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ANTIBIÓTICOS AB1

Eduardo Oliveira • 2019

INIBIDORES DO METABOLISMO:
• Sulfonamidas VANCOMICINA: glicopeptídeo tricíclico usado em bactérias gram-positivas
resistentes à beta-lactâmicos por ligação no ponto D-LA-D-LA, impedindo a
INIBIDORES DA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: formação das ligações cruzadas de peptideoglicano.
• Beta-lactâmicos • Administrada por via IV.
• Vancomicina
• Daptomicina TEICOPLANINA: semelhante à vancomicina, mas mais lipossolúvel.

INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA: INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA: Agem nos ribossomos bacterianos.
• Tetraciclinas (30s)
• Glicilciclina (30s) TETRACICLINAS: bacteriostáticos que apresentam amplo espectro G+ e G-.
• Aminoglicosídeos (30s) • Representantes: tetraciclina, doxiciclina e minociclina.
• Macrolídeos (50s) • Ação: penetram na bactéria por difusão passiva, atingindo a
• Estreptograminas (50s) subunidade 30s dos ribossomos, onde bloqueia a ação do RNAt de
se ligar ao RNAm, impedindo a síntese proteica.
INIBIDORES DA SÍNTESE OU FUNÇÃO DE ÁCIDOS NUCLEICOS: • Resistência: bomba de efluxo que expele a tetraciclina para fora
• Fluroquinolonas da célula, inativação enzimática e proteínas de inativação.
• Rifampicina • Farmacocinética: Ingestão oral, metabolismo hepática e renal e
eliminação na urina.
INIBIDORES DA FUNÇÃO DA MEMBRANA PLASMÁTICA: • Efeitos adversos: desconforto TGI, depósito em tecidos,
• Isoniazida hepatotoxicidade, efeitos teratogênicos.
• Não devem ser administradas em gestantes e lactantes.

GLICILCICLINAS:
INIBIDORES DA PAREDE CELULAR: beta-lactâmicos, vancomicina e • Representantes: Tigeciclina.
daptomicina. • Ação: liga-se à subunidade 30s do ribossomo bacteriano, inibindo
a síntese proteica.
• Resistência: resistência à bomba de efluxo, mas não à
BETA-LACTÂMICOS: superexpressão da bomba de efluxo.
• Farmacocinética: ingestão oral e eliminação renal/fecal.
Penincilinas: • Efeitos adversos: náusea e êmese.
• Ação: bactericidas que inativam as proteínas ligadoras de
penicilina, envolvida na síntese da parede celular e formação das
pontes cruzadas e ativam as autolisinas. AMINOGLICOSÍDEOS: Usados para tratamento de infecções graves por
• Espectro: gram-positivos (preferencialmente), acessando as gram- bacilos gram-negativos aeróbicos QUE ATUAM COMO BACTERECIDA.
negativas através de porinas. • Representante: estreptomicina
• Classificação: • Ação: penetram na bactéria por canais de porina, fixam na
▪ Penicilinas naturais: penicilina G (Benzilpenicilina) e subunidade 30s dos ribossomos e impedem a síntese proteica.
V, sendo suscetíveis à resistência por beta-lactamase. • Resistência: bomba de efluxo, diminuição da captação e inativação
▪ Penicilinas antiestafilocócicas: meticilina, nafcilina, enzimática.
oxacilina e dicloxacilina são resistentes à beta- • Farmacocinética: Todos (exceção neomicina) são absorvidos por
lactamase, sendo usadas para tratar Staphylococcus via parenteral.
aureus sensíveis à meticilina. Tem atividade nula contra
gram-negativos. MACROLÍDEOS:
▪ Penicilina de espectro estendido: ampicilina e • São bacteriostáticos, mas podem ser bactericidas em dosagens
amoxilina são eficazes contra gram-positivo e negativo. elevadas.
Para driblar as beta-lactamases, é associada a ácido • Representante: eritromicina, claritromicina e azitromicina.
clavulânico ou sulbactam. • Ação: se ligam irreversivelmente à subunidade 50s dos ribossomos
▪ Penicilina antipseudomonas: piperacilina e ticarcilina bacterianos, inibindo a síntese proteica.
combatem bacilos gram-negativos Pseudomonas • Resistência: incapacidade de captação, bomba de efluxo e
aeruginosa. diminuição da afinidade pela subunidade 50s.
• Resistência: beta-lactâmicos, PLPs alteradas e alteração de • Farmacocinética: a eritromicina é destruída pelo suco gástrico,
permeabilidade. sendo administrada por comprimidos entéricos. As demais são
• Farmacocinética: estáveis.
▪ Administração de associações IV ou IM, sendo • Efeitos: irritação gástrica, icterícia, ototoxicdade, contra-indicado
amoxicilina disponível oral em jejum, com exceção da para pacientes hepáticos.
amoxicilina.
▪ Distribuição: passam a placenta, mas não há atividade CLINDAMICINA:
teratogênica. • Mesmo mecanismo de ação dos macrolídeos, atuando na
• Reações adversas: hipersensibilidade, diarreia, nefrite e subunidade 50s.
neurotoxicidade. • Usado para infecções graves por anaeróbios, ginecológicas,
abcessos pulmonares e gangrena gasosa.
• Podem selecionar o Clostridium difficile, levando à colite
Cefalosporinas: beta-lactâmicos estruturalmente semelhantes às penicilinas, pseudomembranosa.
tendo o mesmo mecanismo de ação, mas é mais resistente aos beta-
lactâmicos. CLORANFENICOL:
• Espectro: primeira à quinta geração com base no espectro e • Antibiótico de amplo espectro, restrito a infecções de alto risco,
resistência à beta-lactamase. quando não há outra alternativa.
▪ Primeira: (cefazolina)semelhante à benzilpenicilina e
• Ação: se liga à subunidade 50s e inibe a síntese proteica. Tem ação
resistente à penicilase do S. aureus (gram-positivo).
bacteriostático, mas dependendo da dose pode ser bactericida.
▪ Segunda: (cefuroxima) atividade em gram-negativos
• Farmacocinética: administrado na forma IV.
mais forte.
▪ Terceira: (cefixima) atividade em gram-negativos ainda • Efeitos: anemias, síndrome do bebê cinzento (acúmulo do fármaco
mais forte. nos neonatos).
▪ Quarta: cefepina, que atua contra gram-positivos
(estreptococcus e staphylococcus).
▪ Quinta: ceftarolina indicada para tratamento de S.
areus multirresistente.
• Resistência: Beta-LEE (beta-lactamase de espectro estendido).

Carbapenemos: Imipenem, meropenem, doripenem e ertapenem.


• Fármacos de amplo espectro devido à resistência a beta-lactamase
(não a B-LEE).
• Espectro estendido.

Monobactamos: aztreonam
• Não é resistente à B-LEE.
• É usado em pacientes alérgicos à penicilina, cefalosporinas e
carbapenemos.
FARMACOLOGIA DE TRATAMENTO DA TUBERCULOSE: ▪ Podem ocorrer efeitos adversos no sistema nervoso
central (SNC), incluindo convulsões em pacientes
Após 40 anos de uso do tradicional esquema tríplice de tratamento, as propensos.
recomendações de tratamento de TB propostas pelo Programa Nacional de ▪ Reações de hipersensibilidade incluem urticária e febre.
Controle da Tuberculose/ Ministério da Saúde, sofreram modificações recentes, Como a isoniazida inibe a biotransformação de
conforme nota técnica publicada em agosto de 2009. Tais mudanças são carbamazepina e da fenitoína, ela pode potencializar os
aplicáveis a adolescentes e adultos, isto é, indivíduos com diagnóstico de TB efeitos adversos desses dois fármacos (p. ex., nistagmo
com idade maior ou igual a 10 anos. Para crianças até 10 anos, continuará e ataxia).
sendo preconizado o tratamento antigo com 3 drogas.
2. RIFAMICINAS: RIFAMPICINA, RIFABUTINA E RIFAPENTINA:
• Os fármacos de primeira linha – isoniazida, rifampicina, etambutol e Rifampicina, rifabutina e rifapentina são todas consideradas rifamicinas – um
pirazinamida – são os preferidos, por sua eficácia alta e incidência grupo de antimicrobianos macrocíclicos estruturalmente similares e que são
de toxicidade aceitável. fármacos de primeira escolha contra a TB.
• Os fármacos de segunda linha são, normalmente, menos eficazes, Rifampicina: Rifampicina tem atividade antimicrobiana mais ampla do que a
mais tóxicos e menos estudados. Eles são usados em pacientes da isoniazida e pode ser usada como parte do tratamento contra diferentes
que não toleram os fármacos de primeira linha ou que estão infecções bacterianas. Como rapidamente surgem cepas resistentes no
infectados por micobactérias resistentes. monotratamento, ela nunca é usada como único fármaco para tratar a TB ativa.
• Mecanismo de ação: A rifampicina bloqueia a transcrição do RNA,
O tratamento contra a TB suscetível aos fármacos dura no mínimo 6 interagindo com a subunidade β da RNA-polimerase DNA-
meses, ao passo que o tratamento da TB multiresistente (TBMR) dependente da micobactéria.
geralmente dura 2 anos. • Espectro bacteriano: A rifampicina é bactericida para
• A 1ª mudança consiste na introdução do etambutol como 4º fármaco micobactérias intra e extracelulares, incluindo M. tuberculosis, e
na fase intensiva de tratamento (2 primeiros meses) do esquema MNTs, como M. kansasii, e para o complexo M. avium (MAC, do
básico e tem como justificativa a constatação do aumento da inglês M. avium complex). Ela é eficaz contra vários microrganismos
resistência primária à isoniazida (de 4,4 para 6%) e a resistência Gram-positivos e Gram-negativos e é usada profilaticamente por
primária à isoniazida associada à rifampicina (de 1,1 para 1,4%). indivíduos expostos a meningite causada por meningococos ou
• A 2ª mudança consiste em introduzir a apresentação em Haemophilus influenzae. A rifampicina também é altamente ativa
comprimidos com dose fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) contra a M. leprae.
para a fase intensiva do tratamento, o que aumenta a adesão ao • Resistência: A resistência à rifampicina é causada por mutações
tratamento que, quando não é adequada, representa a principal na afinidade do gene da RNA-polimerase DNA-dependente pelo
causa de falha no tratamento. fármaco.
• Os comprimidos são formulados com doses reduzidas de • Farmacocinética:
isoniazida, pirazinamida e etambutol em relação às utilizadas ▪ Administração oral.
anteriormente. A dose reduzida destes fármacos diminui os efeitos ▪ A distribuição da rifampicina ocorre para todos os
colaterais (principalmente hepatotóxicos) dos medicamentos e ao órgãos e líquidos do organismo.
mesmo tempo não aumenta o risco de resistência, dada a ▪ O fármaco é captado pelo fígado e sofre circulação
associação de 4 e não 3 medicamentos. êntero-hepática. A rifampicina pode induzir as enzimas
• A aderência do paciente ao tratamento pode ser baixa se o regime CYP450 e os transportadores hepáticos, levando a
de multifármacos durar 6 meses ou mais. Uma estratégia de numerosas interações medicamentosas. Sem relação
sucesso para obter melhores taxas de tratamentos completos é o com os efeitos nas enzimas CYP450, a rifampicina sofre
tratamento observado diretamente, também conhecido como TOD: autoindução, resultando em diminuição da meia-vida na
os pacientes tomam o medicamento enquanto são observados por primeira ou segunda semanas de administração.
um membro da equipe de saúde. O TOD revelou redução da ▪ A eliminação da rifampicina e de seus metabólitos é
resistência aos fármacos, bem como aumentou as taxas de cura. primariamente feita por meio da bile nas fezes; pequena
Nos EUA, a maioria dos departamentos de saúde públicos oferece fração é excretada pela urina.
o TOD. ▪ (Nota: os pacientes devem ser avisados de que
urina, fezes e outras secreções coram-se de
TERAPIRA: R (rifampicina) – H (isoniazida) – Z (pirazinamida) – E vermelho-alaranjado. A secreção lacrimal pode até
(etambutol) manchar dessa cor as lentes de contato flexíveis.)
• Fase intensiva: A quimioterapia padrão de curta duração contra a • Efeitos adversos: reações adversas mais comuns incluem
TB inclui isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida por 2 náuseas, êmese e urticária. Hepatite e morte por insuficiência
meses. hepática são raras. Contudo, o fármaco deve ser usado
• Fase de continuação: seguida de isoniazida e rifampicina por 4 cautelosamente em pacientes idosos, alcoolistas ou que sofrem de
meses. doença hepática crônica. Há aumento modesto na incidência de
O tratamento de segunda linha contra a TBMR (TB resistente pelo menos a disfunções hepáticas quando a rifampicina é coadministrada com a
isoniazida e rifampicina) inclui, normalmente, um aminoglicosídeo isoniazida. Quando a rifampicina é dosificada de modo intermitente,
(estreptomicina, canamicina ou amicacina) ou capreomicina (todos fármacos especialmente com doses de 1,2 g ou mais, pode ocorrer síndrome
injetáveis), uma fluoroquinolona (geralmente levofloxacino ou moxifloxacino), tipo gripe, com febre, calafrios e mialgia, às vezes estendendo-se a
qualquer fármaco de primeira linha que permaneça ativo e um ou mais dentre insuficiência renal aguda, anemia hemolítica e choque.
ciclosserina, etionamida ou ácido paraminossalicílico.
Contra a TB ainda mais resistente (XTBMR) podem ser empregados, Rifabutina: A rifabutina, um derivado da rifampicina, é usada,
empiricamente, clofazimina, linezolida e outros fármacos. preferencialmente em pacientes com TB coinfectados com o vírus da
imunodeficiência humana (HIV) e que estão recebendo inibidores de proteases
1. ISONIAZIDA: ou vários dos inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos
• Mecanismo de ação: A isoniazida é um pró-fármaco ativado pela (ITRNNs). A rifabutina é um indutor menos potente (cerca de 40% a menos)
catalase-peroxidase micobacteriana (KatG). A isoniazida atinge as das enzimas CYP450, o que diminui certas interações de fármacos. Os efeitos
enzimas proteína transportadora acilredutase (InhA) e β-cetoacil- adversos da rifabutina são similares aos da rifamicina, mas também podem
ACP sintetase (KasA), essenciais para a síntese do ácido micólico. ocorrer uveíte, hiperpigmentação cutânea e neutropenia.
A inibição do ácido micólico resulta em ruptura da parede celular Rifapentina: A rifapentina tem maior atividade do que a rifampicina nos estudos
bacteriana. em animais e in vitro, e também tem meia-vida mais longa. Em combinação
• Espectro bacteriano: A isoniazida é específica para o tratamento com a isoniazida, a rifapentina pode ser usada uma vez por semana em
de M. tuberculosis, embora o M. kansasii possa ser suscetível em pacientes com ITBL e em pacientes HIV-negativos selecionados com TB
concentrações mais elevadas. A maioria das MNTs são resistentes pulmonar mínima.
à isoniazida. O fármaco é particularmente eficaz contra os bacilos
em crescimento rápido e também é ativa contra organismos 3. PIRAZINAMIDA:
intracelulares. • A pirazinamida é um fármaco sintético, ativo por via oral, de curso
• Resistência: A resistência resulta de mutações cromossomais, curto, usado em associação à isoniazida, à rifampicina e ao
incluindo 1) mutação ou eliminação do KatG (produzindo mutantes etambutol.
incapazes de ativar o pró-fármaco); 2) mutações variadas das • Seu metabolito, ácido propiônico reduz o pH para um nível que
proteínas acil transportadoras; ou 3) expressão aumentada da impede o crescimento de M. tuberculosis. A pirazinamida apresenta
enzima-alvo InhA. Pode ocorrer resistência cruzada entre isoniazida concentrações bacteriostáticas ou bactericidas de acordo com a
e etionamida. dose e susceptibilidade do microorganismo. Os seus efeitos mais
• Farmacocinética: significativos ocorrem quando a bactéria cresce lentamente no
▪ Rapidamente absorvida oralmente. interior de macrófagos, nas fases iniciais da doença, provavelmente
▪ Absorção comprometida em caso de ingestão com devido ao menor número de macrófagos existentes no momento.
alimento, principalmente os ricos em gorduras. M.tuberculosis é o único microorganismo susceptível a
▪ Excreção renal. pirazinamida.
• Efeitos adversos: • A pirazinamida precisa ser hidrolisada pela pirazinamidase a ácido
▪ Hepatite. pirazinoico, que é a sua forma ativa.
▪ Neuropatia periférica devido à deficiência de piridoxina, • Algumas cepas resistentes não têm a enzima pirazinamidase.
o que pode ser evitado pela suplementação de 25-50 • A pirazinamida é ativa contra o bacilo da TB em lesões acídicas e
mg por dia de piridoxina (vitamina B6). em macrófagos. Ela é distribuída por todo o organismo e entra no
LCS.
• A pirazinamida pode contribuir para a toxicidade hepática.
• A retenção de ácido úrico é comum, mas raramente ocorre ataque
de gota.
• A maior parte do benefício clínico da pirazinamida ocorre no
princípio do tratamento. Por isso, seu uso é interrompido, em geral,
após 2 meses de um tratamento de 6 meses.
• Também atravessa a placenta e passa para o leite materno.

4. ETAMBUTOL:
• O etambutol é um bacteriostático específico contra micobactérias.
• Ele inibe a arabinosiltransferase, enzima importante para a síntese
da parede celular das micobactérias.
• É usado em combinação com pirazinamida, isoniazida e rifampicina,
dependendo de dados de cultura e suscetibilidade. (Nota: o
etambutol pode ser suspenso ao se determinar que o isolado é
suscetível a isoniazida, rifampicina e pirazinamida.)
• O etambutol é bem distribuído pelo organismo.
• A penetração no SNC é mínima, e é questionável sua adequação à
meningite tuberculosa. O etambutol e seus metabólitos são
excretados principalmente na urina.
• O efeito adverso mais importante é a neurite óptica, resultando em
diminuição da acuidade visual e perda da capacidade de diferenciar
o verde e o vermelho.
• O risco de neurite óptica aumenta com a dosagem e em pacientes
com insuficiência renal.
• A acuidade visual e a discriminação de cores devem ser testadas
antes de iniciar o tratamento e periodicamente daí por diante.
• O etambutol diminui a excreção de ácido úrico, por isso é preciso
ter cautela com pacientes com gota.

FÁRMACOS ALTERNATIVOS DE SEGUNDA LINHA:

• Aminoglicosídeos: estreptomicina.
• Ácido paraminossalicílico.
• Capreomicina: É um peptídeo que inibe a síntese proteica, de
administração parenteral. A capreomicina é reservada
primariamente para o tratamento da TBMR. É necessária
monitoração cuidadosa para evitar a nefro e a ototoxicidade.
• Ciclosserina: É um tuberculostático eficaz por via oral que
interrompe a incorporação de d-alanina na parede celular
bacteriana. Ela é bem distribuída pelos líquidos orgânicos, incluindo
o LCS. A ciclosserina é primariamente eliminada, inalterada, na
urina. Ocorre acúmulo na insuficiência renal. Os efeitos adversos
incluem distúrbios do SNC (p. ex., letargia, dificuldade de
concentração, ansiedade e tendência suicida) e convulsões.
• Etionamida: É um análogo estrutural da isoniazida, que também
interrompe a síntese do ácido micólico. O mecanismo de ação não
é idêntico ao da isoniazida, mas há certa sobreposição nos padrões
de resistência. A etionamida é distribuída amplamente pelo
organismo, incluindo o LCS. A biotransformação é extensa, mais
provável no fígado, a metabólitos ativos e inativos.
• Fluoroquinolonas: entram na bactéria através de canais de porina
e exibem efeitos antimicrobianos na DNA-girase (topoisomerase
bacteriana II) e topoisomerase bacteriana IV. A inibição da DNA-
girase resulta em relaxamento do DNA superespiralado,
promovendo quebra da fita de DNA. A inibição da topoisomerase IV
impacta a estabilização cromossomal durante a divisão celular,
interferindo com a separação do DNA recém-replicado. Em
microrganismos gram-negativos (p. ex., Pseudomonas aeruginosa),
a inibição da DNA-girase é mais significativa do que a da
topoisomerase IV, ao passo que, nos gram-positivos (p. ex.,
Streptococcus pneumoniae), é o contrário. Fármacos com maior
atividade na topoisomerase IV (p. ex., ciprofloxacino) não devem
ser usados contra infecções por S. pneumoniae, e aqueles com
maior atividade na topoisomerase II (p. ex., moxifloxacino) não
devem ser usados contra infecções por P. aeruginosa.
• Macrolídeos