TRANSLATE

Patofisiologi dan Etiologi Asma serta Fenotipnya

Asma adalah penyakit saluran napas kronis berbagai patofisiologi, yang meliputi
eosinofilik, neutrofilik, campuran granulositik, dan jalur paucigranulocytic. Jalur klasik asma
melibatkan pelepasan limfopoietin stroma timus oleh sel-sel epitel ketika alergen atau agen
infeksi memasuki jalan napas. Peristiwa ini kemudian diikuti dengan respons imun sel helper
T-2 (Th2), yang khas pada kondisi atopik lainnya. Pemicu asma yaitu termasuk alergi
(misalnya, tungau debu rumah, residu kecoak, bulu binatang, jamur, dan serbuk sari) dan
rangsangan non-alergi (misalnya, infeksi virus, paparan terhadap asap tembakau, udara dingin,
olahraga), yang menghasilkan urutan peristiwa yang menyebabkan munculnya peradangan
saluran napas kronis. Peningkatan kadar sel Th2 di saluran udara melepaskan sitokin spesifik,
termasuk interleukin (IL) -4, IL-5, IL-9 dan IL-13, dan mempromosikan peradangan eosinofilik
dan produksi immunoglobulin E (IgE). Aktivasi sel mast melalui lampiran IgE ke reseptor IgE
afinitas tinggi menyebabkan pelepasan histamin, sisteinil leukotrien, dan prostaglandin, yang
juga terlibat dalam bronkokonstriksi (kontraksi otot polos di saluran udara), edema, dan
peningkatan sekresi mukosa, yang mengarah pada gejala khas asma.

Gambar 2: Patogenesis Th2 Asma.

ILC2: Type 2 innate lymphoid cells; TSLP: thymic stromal lymphopoietin.

Mediator dan sitokin dilepaskan selama fase awal respon imun terhadap pemicu yang
memicu lebih lanjut terjadinya respon inflamasi (respon asma fase akhir) yang mengarah pada
inflamasi jalan napas progresif dan hiperreaktivitas bronkus. Seiring waktu, remodelling jalan
nafas yang terjadi dengan eksaserbasi asma sering menyebabkan penurunan fungsi paru-paru
yang lebih besar dan obstruksi jalan nafas yang lebih parah. Hal ini menyoroti pentingnya
penilaian kontrol asma yang sering dan pencegahan terjadinya eksaserbasi.
 Bukti menunjukkan bahwa mungkin ada kecenderungan genetik terhadap terjadinya
perkembangan asma. Beberapa daerah kromosom yang terkait dengan kerentanan asma telah
diidentifikasi, seperti yang terkait dengan produksi antibodi IgE, ekspresi hiperresponsif jalan
napas, dan produksi mediator inflamasi. Namun, studi lebih lanjut diperlukan untuk
menentukan gen spesifik yang terlibat dalam asma serta interaksi gen-lingkungan yang dapat
menyebabkan ekspresi penyakit asma.
Tinjauan literatur yang luas yang dilakukan sebagai bagian dari pengembangan studi
Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD, sebuah penelitian observasional
nasional multisenter yang sedang berlangsung) meneliti faktor-faktor risiko untuk
pengembangan alergi dan asma pada anak usia dini. Faktor risiko prenatal berkaitan dengan
pengembangan asma dini, meliputi: merokok pada ibu, penggunaan antibiotik dan persalinan
melalui operasi caesar. Sehubungan dengan diet prenatal dan nutrisi, asupan ikan atau minyak
ikan yang lebih tinggi selama kehamilan serta tingkat vitamin E dan zinc prenatal yang lebih
tinggi berkaitan dengan risiko yang lebih rendah dari pengembangan mengi pada anak kecil.
Kemudian di masa kanak-kanak, faktor risiko untuk pengembangan asma meliputi: sensitisasi
alergi (terutama tungau debu rumah, alergen kucing dan kecoa), paparan asap tembakau
lingkungan, menyusui (yang awalnya dapat melindungi dan kemudian meningkatkan risiko
sensitisasi), penurunan fungsi paru-paru di masa kanak-kanak, penggunaan dan infeksi
antibiotik, dan jenis kelamin. Hasil dari CHILD diharapkan dapat membantu menjelaskan
faktor risiko terjadinya pengembangan asma.
Meskipun asma telah lama dianggap sebagai penyakit tunggal, penelitian terbaru
semakin berfokus pada heterogenitasnya [12]. Karakterisasi heterogenitas ini telah mengarah
pada konsep bahwa asma terdiri dari berbagai "fenotip" atau pengelompokan karakteristik yang
konsisten. Menggunakan analisis subjek cluster hirarkis dari Severe Asthma Research
Programme (SARP), Moore dan rekan telah mengidentifikasi lima fenotipe klinis asma yang
berbeda berdasarkan fungsi paru-paru, usia awitan dan durasi asma, atopi dan jenis kelamin.
Jalur asma non-eosinofilik melibatkan aktivasi sel epitel saluran napas dan makrofag
oleh TLR4 dan CD14, yang mengarah pada produksi NFkB dan IL-8, yang selanjutnya
mengaktifkan neutrofil. Ada banyak fenotipe dan endotipe asma, masing-masing dengan
presentasi klinis dan patofisiologi yang berbeda. Penelitian besar sebelumnya telah
menggunakan presentasi klinis seperti jenis kelamin, usia onset, status alergi, fungsi paru-paru,
dan gejala asma untuk mengkategorikan pasien asma menjadi kelompok. Banyak fenotipe yang
berbeda telah dideskripsikan tetapi kebanyakan dapat dibedakan dengan onset dini atau lambat,
adanya atopi dan gejala alergi yang signifikan, keparahan penurunan fungsi paru-paru, dan
respons terhadap pengobatan.
Pada anak-anak dengan asma, tiga fenotip mengi telah diidentifikasi: (1) mengi awal
sementara; (2) mengi non-atopik; dan (3) mengi yang diperantarai IgE (atopik). Fenotip mengi
sementara terkait dengan gejala yang terbatas pada 3-5 tahun pertama kehidupan; hal tersebut
tidak terkait dengan riwayat keluarga asma maupun sensitisasi alergi. Faktor risiko untuk
fenotipe ini termasuk penurunan fungsi paru-paru yang didiagnosis sebelum penyakit
pernapasan terjadi, ibu merokok selama kehamilan, dan paparan saudara kandung atau anak-
anak lain di pusat penitipan anak.
Fenotip mengi non-atopik mewakili sekelompok anak yang mengalami episode mengi
hingga remaja yang tidak terkait dengan atopi atau sensitisasi alergi. Alih-alih, mengi tersebut
berkaitan dengan infeksi pernafasan virus [khususnya dengan virus pernafasan syncytial
(RSV)] yang dialami dalam 3 tahun pertama kehidupan. Anak-anak dengan fenotipe ini
cenderung memiliki asma yang lebih ringan daripada fenotipe atopik. Mengi yang diperantarai
IgE (atopik) (juga disebut sebagai "fenotipe asma klasik") ditandai dengan munculnya mengi
terus-menerus yang berhubungan dengan atopi, sensitisasi alergi awal, kehilangan fungsi paru-
paru yang signifikan pada tahun-tahun pertama kehidupan, dan hiperresponsivitas jalan napas.
Fenotip alergi awal termasuk mereka yang datang dengan gejala di awal masa kanak-
kanak yang berlangsung hingga dewasa. Pasien-pasien ini sering mengalami peningkatan IgE
bersama dengan gejala alergi dan atopik terkait dan merespon dengan baik terhadap
pengobatan yang menargetkan respon Th2 dan penurunan regulasi IgE. Pasien dengan fenotip
eosinofilik onset lambat, di sisi lain, datang dengan gejala persisten yang lebih parah dan tidak
terlalu alergi. Pasien-pasien ini sering tidak merespon terhadap kortikosteroid juga, dan proses
penyakit mereka terutama melibatkan peningkatan jalur cysteinyl leukotriene. Fenotipe
Eosinofilik mencakup pasien yang menunjukkan eosinofil dahak yang signifikan (> 2%) dan
memiliki respons yang baik terhadap kortikosteroid. Fenotip asma yang diinduksi olahraga
melibatkan sel mast dan aktivasi sitokin Th2, sering dengan gejala intermiten ringan yang
terjadi selama latihan.
Pasien dengan fenotip terkait obesitas kekurangan biomarker Th2 dan memiliki jalur
yang kurang jelas untuk hiper-responsif jalan napas. Fenotip neutrofilik termasuk pasien
dengan asma persisten yang kurang responsif terhadap kortikosteroid. Pasien-pasien ini sering
mengalami peningkatan neutrofil dengan eksaserbasi dan cenderung merespon lebih baik
terhadap pengobatan biologis dan alternatif, termasuk terapi makrolida. Pasien dengan
sensitivitas aspirin, asma yang diinduksi olahraga, dan mikosis bronkopulmoner akan
memerlukan perawatan tambahan yang menargetkan setiap penyebab non-alergi.

Klasifikasi asma menurut fenotipe memberikan dasar dalam meningkatkan pemahaman

kausalitas penyakit dan pengembangan pendekatan yang lebih spesifik dan personal untuk
manajemen yang dapat mengarah pada peningkatan kontrol asma. Dengan berkembangnya
ilmu terkait fenotip asma, diharapkan terapi medis terkait asma menjadi lebih tepat dan dapat
mengembangkan agen baru yang lebih menargetkan jalur patologis spesifik asma. Penelitian
tentang klasifikasi fenotip asma dan pengobatan yang sesuai untuk fenotip ini sedang
berlangsung.