BUENAS PRACTICAS DE

FABRICACION EN LA INDUSTRIA
FARMACEUTICA

Marzo 2016
Javier Santamaría
HISTORIA DE LAS BPM
Si se conoce el “porqué” vivir, se puede soportar cualquier “cómo”.
Friederich Nietzche
• Todos los farmacéuticos deben conocer la historia de las Buenas Practicas de
Manufactura (BPM )
• Para llegar y mantener el cumplimiento de las BPM, todo gerente, jefe o
supervisor debe entrenar y desarrollar a sus empleados en el cumplimiento de la
normativa.
• La alta dirección debe establecer públicamente, y demostrar con acciones que las
BPM son la única vía en que su compañía hace negocios.
1900´s
• EEUU shows de medicinas de ciudad en ciudad
• Elixir milagroso: dolores y molestias del catarro,
reumatismo, gota, por su puesto curaban
completamente el cáncer.
• También servían para curar caballos…
1900´s
• En 1905 libro “The jungle” de Upton Sinclair catapultó
la opinión publica americana
• Industria empacadora de carne en Chicago
• Condiciones no sanitarias en que los animales eran
sacrificados y procesados
• Practica de vender carne podrida o de animales
enfermos
• Carne molida con restos de ratas envenenadas e
incluso desafortunados obreros que cayeron en la
maquinaria
• Principal interés de Sinclair fue atraer atención sobre
las terribles condiciones de los migrantes que
laboraban en esas industrias
1900´s
The Pure Food and Drug act
• El libro tuvo alto impacto en la opinión publica
• 1906 Congreso pasa el acta de Pureza de alimentos
y medicamentos
• Por vez primera es un crimen vender comida
adulterada
• Por vez primera se legisla sobre el etiquetado,
prometer “el cielo y las estrellas”
• Jarabes para el cólico de bebes y “tónicos” para
adultos con alcohol, opio y morfina.
http://www.pharmacytechs.net/blog/old-school-medicine-ads/
1900´s
• Acta de 1906, también requería que los
ingredientes peligrosos sean declarados
• El etiquetado falso o impreciso fue
prohibido
• Antes de la publicación del libro se
había tratado de pasar la ley durante 25
años.
• El acta dio paso a la creación de la
ahora llamada FDA ( Food and Drug
Administration )
1900´s
• Los productos biológicos fueron
regulados unos pocos años antes:
12 niños murieron por antitoxina tetánica
contaminada con bacilos tetánicos vivos
• Acta de control Biológico de 1902
• Inspección de fabricantes y vendedores de
productos biológicos
• Análisis de pureza y potencia
1930´s
• 1933 la FDA exhibe “Cámara de los horrores”:
• Soporte de Útero ( también contraceptivo), capaz de perforarlo
• Medicamento para bajar peso que causa la muerte
• Removedor de cabello que causa calvicie aun si no se coloca en la
cabeza
• Lociones y cremas que causan envenenamiento por mercurio
• Tintura para el cabello que podía causar envenenamiento por plomo
• Tinte para pestañas que causa ceguera
• Eleanor Roosvelt llevo esta exhibición a la casa blanca.
1930´s
• Para los años 30, el acta de 1906 estaba obsoleta, la legislación estaba en
discusión hasta que…
• Septiembre – Octubre de 1937, 107 personas fallecieron ( falla renal ) en
15 estados por consumir un Elixir de Sulfanilamida.
• Al Dr. Watkins (Massengill) le pidieron formular sulfanilamida pediátrica y
el utilizó DIETILENGLICOL.
• 240 gal se produjeron, luego de muchos esfuerzos, se recuperaron 234. AÑO PAIS MUER
• Unos pocos tests en animales o la revisión de la información existente a al TOS
época habría evitado la tragedia.
1986 India 14
• En 1937 la ley no prohibía vender medicamentos sin los estudios
adecuados. 1992 Bangladesh 50
• El propietario de la Cia., declaró que todo se había hecho de acuerdo a la 1992 Nigeria 50
normativa; Watkins se suicidó.
1992 Argentina 25
• 1938 Federal Food, Drug and Cosmetic Act: mayor control de
medicamentos, estudios toxicológicos. SEGURIDAD 1995 Haití 80
1998 India 30
2006 Panamá 130
1940´s – 1950’s
• 1941: mas de 300 personas resultaron muertas o
gravemente enfermas por comprimidos de Sulfatiazol
contaminadas con Fenobarbital
• 350 mg/comp.( sedante 100 -150 mg)
• Winthrop producía Sulfatiazol y Fenobarbital
comprimidos en la misma sala, en equipos adyacentes
que eran frecuentemente intercambiables.
CONTAMINACION CRUZADA
• FDA revisa drásticamente los requerimientos de
Manufactura y Control de Calidad de los medicamentos:
origen de las GMP ( Good Manufacturing Practices )
1940´s – 1950’s
• 1944, Public Health Services Act, cubriendo un
amplio rango de aspectos, incluso los productos
biológicos y la comunicación de las enfermedades.
• Durante la WWII la certificación de lotes de ciertos
productos fue obligatoria: Insulina 1941, Penicilina
1945. Luego se amplió a todos los antibióticos.
• 1955, una compañía falló en inactivar virus de la
Polio para producir vacunas: 60 individuos inoculados
desarrollaron la enfermedad, y a través de ellos 89
familiares.
1960´s
• Thalidomida se comercializó en Europa como píldora para dormir y
contra las nauseas matutinas.
• Cuando se consume en el primer trimestre del embarazo tiene efectos
teratogenicos, deformidades en brazos y piernas.
• Se estima que hubieron 10.000 casos ligados a la Talidomida
• Frances Kelsey, revisora de la FDA, impidió que se comercialice en
EEUU, requiriendo al fabricante estudios adicionales para explicar
ciertos efectos secundarios en el sistema nervioso.
• Legislación para que las compañías demuestren que sus productos no
solo son seguros sino eficaces.
• Regulación de estudios clínicos, pruebas en animales antes que en
humanos.
• Reportar efectos adversos
• Regulación en etiquetado
• 1963, primera versión de las BPM
1970´s
• 1975, cGMP’s para sangre y componentes de la sangre.
Mínimo de prácticas para establecimientos donde se
colectan, procesan, analizan, almacenan y distribuyen
sangre o sus componentes.
• 1976, enmiendas para dispositivos médicos: diseño,
manufactura, empaque, etiquetado, almacenamiento,
instalación y servicio.( Dalkon shield IUD; infecciones
pélvicas e infertilidad)
• 1978, cGMP para medicamentos y dispositivos:
Seguridad y Eficacia.
• 1979, GLP (Good Laboratory Practices): Calidad e
integridad de los datos presentados para obtener
Registro Sanitario.
1980´s - 1990’s
• 1980, requerimientos nutricionales para formulas
infantiles.
• 100 niños seriamente enfermos por falta de cloruro en 2
formulas infantiles basadas en soya.
• Fabricantes deben analizar cada lote, en cuanto a nivel
de nutrientes y hacer chequeos de seguridad.
• Realizar estudios de estabilidad
• Codificar un numero de lote en cada recipiente
• Mantener registros detallados de la manufactura y los
análisis.
1980´s - 1990’s
• 1982, Mary Kellerman ( 12 años ), muere
pocas horas después de tomar Tylenol
• 6 personas mas murieron en similares
circunstancias ( 3 de una misma familia ).
• Johnsson & Johnsson recogió del mercado 31
millones de frascos.
• Se descubrió manipulación criminal de los
frascos contaminándolos con cianuro.
• Revisión de GMP requiriendo sellado anti
manipulación para OTC
1980´s - 1990’s
• 1983, Guía para la inspección de sistemas
computarizados en el procesamiento de
medicamentos
• 1985, Guía de Validación de Procesos
• L-triptófano, suplemento dietético: insomnio,
depresión, obesidad, síndrome de déficit de
atención.
• 1500 casos de Sindrome de Eosinofilia Mialgia, tal
vez 38 muertes. Pico “X”?
• 70 – 80 % de API’s son importados
• ICH Q 7A : Good Manufacturing Practices for
Active Pharmaceutical Ingredients.
1980´s - 1990’s
• 1996, Catéteres ilegales
• Caso claramente criminal: 3 ejecutivos fueron
sentenciados a 18 meses de prisión por
comercializar catéteres cardiacos de balón.
• Se rediseñaron y vendieron sin aprobación de la
FDA
• Algunos catéteres frecuentemente fallaron, pero
la Cia. No dió aviso a la FDA.
• La compañía supo durante estudios clínicos
ilegales que los catéteres tendían a romperse
durante la inserción.
• Al menos una muerte y 20 cirugías de emergencia
1980´s - 1990’s
• Válvulas Cardiacas defectuosas
• Bjork-Shiley Convexo Concave mechanical heart
valve, fue vendida hasta 1986.
• Hasta 1998 se reportaron 620 fracturas
estructurales que requirieron cirugía de
reemplazo.
• La Cia. Productora cubre los gastos asociados a los
problemas.
• 1990 Congreso EEUU pasó la Safe Medical Devices
Act, que permite inspeccionar regularmente las
fases de I &D.
• Un alto porcentaje de “Re calls” se debe a
problemas de DISEÑO ( QbD )
1980´s - 1990’s
• Armonización Internacional
• International Conference on Harmization (ICH)
genera guías en Calidad, Seguridad y Eficacia
para la industria. USA, CE, Japón.
• En 1996 se publican la ICH E6 Good Clinical
Practices.
• Las guías no son “ley”, pero representan la
manera de pensar actual en torno a un tema
en particular. La tendencia es que se adopten
rápidamente o se convierten en práctica
industrial usual.
1980´s - 1990’s
• Escándalo de los Medicamentos Genéricos
• Soborno de ejecutivos de compañías de genéricos
a revisores de la FDA
• Fraude en presentar datos analíticos de productos
innovadores como si fueran de los genéricos.
• Falsificación de CoA, destrucción de muestras,
falsificar registros, ocultar o encubrir cambios en
los procedimientos de manufactura.
• Fraude: registro falso, falsificar datos, backdating,
firmar por otra persona, maquillar datos, firmar
por algo que no se ha hecho.
• Individuos encontrados culpables fueron
“excluidos” de la industria.
http://www.nytimes.com/1989/09/10/business/exposing-the-fda.html?pagewanted=1
1980´s - 1990’s
• Realizando mejores cambios
• SUPAC (Scale Up and Post Approval Changes)
• Guía sobre lo que se necesita antes de
implementar cambios en medicamentos
aprobados
• Tipo de información o estudios requeridos en
base al riesgo del cambio propuesto. ( RISK
ANALYSIS )
DEFINICION
• Industria altamente regulada: aliviar el
sufrimiento y curar enfermedades SEGURIDAD
• Las regulaciones lamentablemente se han ido
construyendo a base de tragedias.
• Informe 32, OMS, respecto de las BPM: MEDICAMENTOS

“son una parte de la función de garantía de

calidad de una empresa dedicada a la EFICACIA CALIDAD
elaboración de productos farmacéuticos, que
asegura que dichos productos se fabriquen de
manera uniforme y controlada, de acuerdo con
las normas adecuadas al uso que se les pretende
dar y conforme a las condiciones exigidas para su
comercialización.”
NORMATIVA
• Informe 32. Anexo 1 ( 1992 )
OMS, Serie de informes técnicos. 823
• 2015: Informe 49 (http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/en/# )

• REGLAMENTO SUSTITUTIVO DEL REGLAMENTO DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANU

FACTURA (BPM) PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS ( Acuerdo 760 )
Art.2.-
“Se adopta oficialmente las normas de Buenas Prácticas de Manufactura de
productos farmacéuticos, informe 32 de la Organización mundial de la Salud, OMS,
documento WHO serie de informe técnicos No. 823, Anexo 1, que forma parte
indisoluble del presente reglamento, el cual será de obligatorio cumplimiento por
parte de los laboratorios farmacéuticos.”

http://www.controlsanitario.gob.ec/wp-content/uploads/downloads/2014/12/A-0760-Reglamento-
sustitutivo-del-reglamento-de-BPM-para-laboratorios-farmac%C3%A9uticos.pdf
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
INTRODUCCION PRIMERA PARTE SEGUNDA PARTE TERCERA PARTE

CONSIDERACIONES
GENERALES Administración de la
Prácticas adecuadas Pautas
Calidad en la
GLOSARIO de Fabricación y Complementarias y
Industria
Control de Calidad de Apoyo
Farmacéutica
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
• Primer borrador Prácticas Adecuadas de Fabricación (PAF) en 1967
• Primer texto en informe 22 en 1968
INTRODUCCION
• Versiones revisadas se aceptaron en la Asamblea Mundial de Salud en 1975:
aplicada también a p. veterinarios para animales de consumo humano, mat.primas
para uso farmacéutico, inocuidad y eficacia.
• 80’s – 90’s guías de BPM en varios países.
CONSIDERACIONES • PAF para productos farmacéuticos al granel
GENERALES • ISO 9000 a 9004
• Revisión PAF
• 1ra Parte: Adm. de la Calidad en la Ind. Farm.: filosofía y elementos esenciales
• Conceptos de la Garantía de la Calidad / Componentes o Subsistemas
• 2da Parte: Prácticas adecuadas en la Fabricación y Control de Calidad
GLOSARIO • Puesta en práctica de Principios generales
• 3ra Parte: Pautas complementarias
• Biológicos y Ensayos clínicos
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
• Productos Farmacéuticos autorizados deben ser producidos solo por
INTRODUCCION fabricantes registrados regularmente inspeccionados por la autoridad
• PAF (BPM) son Patrón indispensable del Sistema OMS de Certificación de la
Calidad de Productos Farmacéuticos
• Base para evaluación de solicitudes de autorización de fabricación (Reg.San.)
• Inspección instalaciones de Fabricación
CONSIDERACIONES
• Capacitación
GENERALES
• Inspectores ( Autoridad sanitaria)
• Personal Producción
• Personal Control de Calidad
• Se aplica a producción a gran escala, incluyéndola de hospitales, y E. clínicos
• Guías generales adaptadas a necesidades individuales ( Qué pero no Cómo)
GLOSARIO • No cubre seguridad del personal involucrado.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
Autorización para comercialización: Registro Sanitario
Contaminación cruzada: Contaminación de materia prima, producto intermedio o
INTRODUCCION producto terminado, con otro material de partida o producto durante la fabricación.
Cuarentena: mp, mee, se o pt, aislado en espera de decisión
Esclusa de Aire: lugar, 2 o mas puertas, separa áreas de diferente grado de limpieza,
controla el flujo de aire.
Lote: cantidad definida de mp, mee, se en un solo proceso o una serie de procesos,
CONSIDERACIONES que se espera que sea homogéneo.
GENERALES Persona autorizada: responsable de autorizar un pt para su venta.
Procedimiento de Operación Normalizado: POE, SOP. Instrucciones operaciones
generales.
Producto Farmacéutico: medicamento uso humano, o veterinario para animales
alimento humano, presentado en su f.f. definitiva o como ingrediente activo (API)
GLOSARIO Recuperación: introducción total o parcial de lotes anteriores en otro.
Reprocesado: Reelaboración de todo o parte de un lote de calidad inaceptable, de tal
manera que cumpla especificaciones, por medio de una o mas operaciones.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
INTRODUCCION PRIMERA PARTE SEGUNDA PARTE TERCERA PARTE

CONSIDERACIONES
GENERALES Administración de la
Prácticas adecuadas Pautas
Calidad en la
GLOSARIO de Fabricación y Complementarias y
Industria
Control de Calidad de Apoyo
Farmacéutica
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
1. Garantía de la Calidad
2. Prácticas Adecuadas de Fabricación
3. Control de Calidad
PRIMERA PARTE 4. Saneamiento e Higiene
5. Validación
6. Quejas
Administración de la 7. Retiro del Producto
Calidad en la 8. Producción y Análisis por Contrato
Industria 9. Autoinspección y Auditorías de Calidad
Farmacéutica 10. Personal
11. Instalaciones
12. Equipo
13. Materiales
14. Documentación
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

PRIMERA PARTE
1. Garantía de la Calidad
1.1 Principio
Administración de la • Aspectos que influyen en la Calidad de los Producto Farmacéuticos (PF)
Calidad en la • Medidas para asegurar que los PF tengan calidad necesaria para uso previsto
Industria • GC incorpora BPM y otros fuera de esta guía: Diseño y Elaboración del Producto
Farmacéutica
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
1. Garantía de la Calidad
1.2 El Sistema de GC debe asegurar:
a) PF diseñados y elaborados bajo requisitos de BPM, BPL y BPC
b) Operaciones de Producción y C. Calidad especificadas por escrito y según BPM
PRIMERA PARTE
c) Responsabilidades gerenciales especificadas en descripciones de trabajo
d) Medidas necesarias para Fabricación, provisión y uso de mp y mee
e) Controles necesarios de mp, se y granel, y otros controles, calibraciones y
Administración de la comprobaciones
Calidad en la f) Que pt sea procesado y controlado correctamente y según procedimientos
Industria g) PF no sean suministrados antes que Persona Autorizada haya certificado que
Farmacéutica cada lote de producción se ha fabricado y controlado según requisitos
h) Tomado medidas asegurar que PF sea almacenado, distribuido y manejado para
que la calidad se mantenga durante todo el período de vida útil
i) Establezca procedimiento de Autoinspección para evaluar regular eficacia y
aplicabilidad del Sistema de Garantía de Calidad
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
1. Garantía de la Calidad
1.3 Fabricante debe asumir la responsabilidad de la calidad de los medicamentos
para asegurar que:
PRIMERA PARTE • sean apropiados para el uso previsto
• Reúnan requisitos para autorizar comercialización
• No sean riesgosos: seguridad, calidad y eficacia adecuadas
Administración de la Autoridades administrativas son responsables del cumplimiento de estos objetivos
Calidad en la Compromiso de todos los departamentos y de Proveedores y Distribuidores
Industria Se debe contar con un Sistema de Calidad correctamente aplicado:
Farmacéutica • Incorpore BPM y Control de Calidad
• Plenamente documentado y de eficacia controlada
• Atendido por Personal competente
• Infraestructura, equipos e instalaciones adecuadas
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

2. Prácticas Adecuadas de Fabricación

PRIMERA PARTE Asegurar que los productos se fabriquen de manera uniforme y controlada
Según normas de Calidad y según exigencias para su comercialización
Disminuir los riesgos inherentes a la fabricación de PF que no pueden prevenirse con
Administración de la el control final.
Calidad en la Riesgos son esencialmente de 2 tipos:
Industria CONTAMINACION CRUZADA
Farmacéutica CONFUSIONES

Las Practicas Adecuadas de Fabricación (BPM ) exigen:

 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
2. Prácticas Adecuadas de Fabricación
a) Procesos definidos, revisados sistemáticamente a la luz de la experiencia,
comprobados en generar PF de la calidad especificada
b) Se comprueben las etapas críticas del proceso de fabricación y todo cambio
PRIMERA PARTE
significativo introducido en tal proceso
c) Se dispongan de los medios necesarios
i) Personal Calificado y capacitado
Administración de la ii) Infraestructura y espacio apropiados
Calidad en la iii) Equipos y servicios adecuados
Industria iv) Materiales, envases y etiquetas correctas
Farmacéutica v) Procedimientos e instrucciones aprobados
vi) Almacenamiento y transporte apropiados
vii) Personal, laboratorio y equipo para Control en proceso bajo G. Producción
d) Instrucciones y procedimientos claros, inequívocos y aplicables a los medios
disponibles
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

2. Prácticas Adecuadas de Fabricación

PRIMERA PARTE e) Operadores capacitados para aplicar procedimientos

f) Registros durante la fabricación evidenciar que se siguieron los procedimientos,
cantidad y calidad del producto es la prevista. Cualquier desvío debe registrarse e
Administración de la investigarse
Calidad en la g) Registros, historia completa del lote, se mantengan completos y accesibles
Industria h) Almacenamiento y distribución adecuados reducir riesgos de disminución calidad
Farmacéutica i) Sistema de retiro de producto del mercado
j) Investiguen quejas sobre producto comercializado, investiguen causas de defectos
de Calidad, se adopten medidas sobre los productos defectuosos para prevenir
que los defectos se repitan
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
3. Control de Calidad
3.1 Parte de las PAF (BPM ) que se refiere a:
• Muestreo
PRIMERA PARTE
• Especificaciones
• Ensayo ( análisis )
• Procedimientos de organización
Administración de la • Documentación
Calidad en la • Autorización
Industria Que aseguren que los ensayos pertinentes y necesarios se realicen.
Farmacéutica No se permita circulación de materiales ni liberación de PT al mercado si no se han
aprobado.
No son solo operaciones de laboratorio, esta presente en todas las decisiones de
calidad del producto.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

3. Control de Calidad
3.2 Todo fabricante debe tener un Departamento de Control de Calidad.
PRIMERA PARTE
Independiente de Producción y otros departamentos.
Bajo la autoridad de una persona calificada y experimentada
Tenga a disposición uno o mas laboratorios
Administración de la Recursos suficientes para asegurar que procedimientos de C. Calidad son eficaces y
Calidad en la confiables.
Industria Requisitos básicos de Control de Calidad son:
Farmacéutica a) Instalaciones adecuadas, personal capacitado y procedimientos aprobados, para
que muestro, inspección y ensayo de mp, mee, se, granel y pt sea adecuado;
adicionalmente condiciones ambientales referidas a BPM
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
3. Control de Calidad
3.2 Requisitos básicos de Control de Calidad son:

PRIMERA PARTE b) Obtenerse muestras de mp, mee, se, con métodos y personal aprobado por C.C.
c) Métodos ensayo Validados
d) Registros para evidenciar que muestreo, inspección y ensayo se han realizado
Administración de la según procedimientos. Cualquier desviación ha sido plenamente identificada e
Calidad en la investigada.
Industria e) pt tengan componentes adecuados en calidad y cantidad a los descritos en el Reg.
Farmacéutica San. Pureza exigida, envases adecuados, etiquetas.
f) Registrarse resultados de inspección y ensayo, para verificar si cumplen con
especificaciones.
Examen de un producto debe incluir evaluación de la documentación de Producción y
estudio de las desviaciones.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

3. Control de Calidad
PRIMERA PARTE 3.2 Requisitos básicos de Control de Calidad son:

g) NO se debe autorizar a la venta ningún lote de producto antes que la persona

Administración de la autorizada certifique que cumple con los requisitos exigidos en la autorización de
Calidad en la comercialización.
Industria En algunos países se requiere autorización conjunta con responsable de la Producción
Farmacéutica
h) Retenerse cantidad suficiente de mp y pt para un examen futuro si fuera necesario.
Deben almacenarse en condiciones adecuadas y los pt en el empaque final.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
3. Control de Calidad

3.3 Departamento de Control de Calidad tiene otras atribuciones:

PRIMERA PARTE
• Establecer, comprobar y poner en práctica procedimientos de Control de Calidad
• Evaluar, mantener y almacenar substancias de referencia normalizadas
Administración de la • Asegurar correcto etiquetado de envases de materiales y productos
Calidad en la • Control de estabilidad de ingredientes activos
Industria • Investigación de quejas de calidad del producto
Farmacéutica • Vigilancia del medio ambiente en el ámbito de BPM

Todas estas operaciones conforme a procedimientos escritos y en caso necesario

registradas.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
3. Control de Calidad

3.4 Evaluación del pt debe abarcar todos los factores pertinentes:

PRIMERA PARTE
• Condiciones de Producción
• Resultados de Controles en Proceso
• Fabricación, Envase y Empaque
Administración de la • Documentación
Calidad en la • Cumplimiento de especificaciones del pt
Industria • Examen del empaque final
Farmacéutica
3.5 Personal de Control de Calidad debe tener acceso a las áreas de producción para
muestreo, inspección, ensayo e investigación.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

4. Saneamiento e Higiene
5. Validación
PRIMERA PARTE
6. Quejas
7. Retiro del Producto
8. Producción y Análisis por Contrato
Administración de la 9. Autoinspección y Auditorías de Calidad
Calidad en la 10. Personal
Industria 11. Instalaciones
Farmacéutica 12. Equipo
13. Materiales
14. Documentación
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
INTRODUCCION PRIMERA PARTE SEGUNDA PARTE TERCERA PARTE

CONSIDERACIONES
GENERALES Administración de la
Prácticas adecuadas Pautas
Calidad en la
GLOSARIO de Fabricación y Complementarias y
Industria
Control de Calidad de Apoyo
Farmacéutica
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION

15.1 PRINCIPIO : Conforme a la Autorización de fabricación ( Certificado de BPM ) y

de comercialización ( Reg.San.) las operaciones de Producción deben cumplir con
SEGUNDA PARTE
Procedimientos definidos para obtener producto de la calidad exigida.
Generalidades
15.2 operaciones de manejo de materiales y productos: cuarentena, muestreo,
Prácticas adecuadas almacenamiento, etiquetado, despacho, procesado, envasado y distribución, de
de Fabricación y conformidad con Procedimiento y/o Instrucciones , y registrarse.
Control de Calidad 15.3 Evitar desvíos de instrucciones o procedimientos. Cuando sean inevitables,
deben estar aprobadas por la persona designada y por C.C. si es apropiado
15.4 Control de rendimientos y conciliación de cantidades, explicar discrepancias con
limites aceptables
15.5 No operaciones simultaneas con productos diferentes o de diferente lote en una
misma área . Contaminación cruzada.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION

SEGUNDA PARTE
15.6 Durante todo el proceso materiales, recipientes, equipos y áreas deben estar
identificadas con producto, lote y etapa si corresponde
Prácticas adecuadas 15.7 Acceso limitado solo a personal autorizado
de Fabricación y 15.8 No deben fabricarse productos no medicamentosos en áreas o con equipos
Control de Calidad dedicados a ellos
15.9 Controles en proceso preferiblemente dentro del área de Producción . No deben
representar riesgo para la Calidad del producto.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION
Prevención de la Contaminación cruzada y contaminación bacteriana en la
Producción
15.10 Cuando se usen materiales secos, prevenir generación de polvo y diseminación.
SEGUNDA PARTE
15.11 Evitar contaminación de una mp, mee o pt con otro mp, mee o pt.
• Generación incontrolada de gases, polvos, vapores aerosoles u organismos
• Residuos en equipos
Prácticas adecuadas • Insectos que ingresan en el área de producción
de Fabricación y • Contaminantes en ropa de operarios
Control de Calidad • Piel de operarios
Contaminantes mas peligrosos: Inyectables
• Materiales altamente sensibilizantes Aplican en heridas
• Productos biológicos, organismos vivientes, hormonas abiertas
• Citotóxicos y otros de alta potencia Grandes dosis
Productos mas sensibles Largo tiempo
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION
Prevención de la Contaminación cruzada y contaminación bacteriana en la
Producción
SEGUNDA PARTE
15.12 Medidas técnicas y Administrativas para evitar Contaminación cruzada
a) Producción en áreas segregadas: penicilínicos, vacunas vivas, preparados
bacterianas vivos, biológicos, y por campañas, con limpieza adecuada.
Prácticas adecuadas b) Áreas herméticas, diferenciales de presión y extractores de aire.
de Fabricación y c) Reducir contaminación por recirculación o reingreso de aire no tratado
Control de Calidad d) Vestimenta apropiada, en espacial productos de mayor riesgo.
e) Limpieza y descontaminación de eficacia conocida
f) Sistema cerrado de Producción
g) Pruebas para verificar residuos
h) Etiquetas que indiquen estado de limpieza de los equipos y áreas
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION
Prevención de la Contaminación cruzada y contaminación bacteriana en la
Producción
SEGUNDA PARTE
15.13 Verificarse periódicamente eficacia de medidas para prevenir contaminación
cruzada, según Procedimientos de Operación Normalizados
15.14 Áreas donde se producen productos susceptibles deben ser sometidas a
Prácticas adecuadas operaciones de control microbiológico.
de Fabricación y Operaciones de Procesado: Productos intermedios y a granel
Control de Calidad 15.15 Antes de iniciar procesos, áreas y equipos deben estar limpios y libres de mp,
mee, se, pt o documentos que no sean propios del proceso. No debe existir nada que
no sea absolutamente necesario para la operación.
15.16 llevarse a cabo todos los controles en proceso y controles de ambiente, y
registrarse.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION

Operaciones de Procesado: Productos intermedios y a granel
15.17 Medidas indicativas de fallo en equipos o servicios (agua, aire, etc.). Equipos
SEGUNDA PARTE
defectuosos deben retirarse del uso hasta que el daño sea corregido.
15.18 material de envase debe limpiarse antes de usarse. Inspeccionarse por
fragmentos de vidrio o metálicos.
Prácticas adecuadas 15.19 Cualquier desviación significativa al rendimiento debe ser registrada e
de Fabricación y investigada
Control de Calidad 15.20 Tuberías y equipos de transporte de producto deben estar conectados
correctamente
15.21 Tuberías para agua purificada deben ser desinfectadas de conformidad a
procedimientos que detallen límite de contaminantes y medidas
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION

SEGUNDA PARTE
Operaciones de Procesado: Productos intermedios y a granel
15.22 Equipos e instrumentos de medición, pesaje, registro y control deben tener
servicios de mantenimiento y calibración periódicos, y registrarse tales operaciones.
Prácticas adecuadas Para asegurar su funcionamiento satisfactorio, deben ser controlados diariamente
de Fabricación y antes de su utilización. Sus etiquetas deben indicar claramente las fechas de
Control de Calidad mantenimiento y calibración.
15.23 Las operaciones de mantenimiento y calibración no deben presentar ningún
riesgo para la calidad de los productos.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION
Operaciones de Envasado
15.24 Reducir al mínimo el riesgo de contaminación cruzada, confusiones y
SEGUNDA PARTE sustituciones. Envasado no debe hacerse junto al de otro producto.
15.25 Antes de empezar envasado áreas y equipos deben estar libres de productos,
materiales y documentos de otro producto o lote. Se debe usar una lista de
verificación para liberar el área para el proceso.
Prácticas adecuadas 15.26 El nombre del producto y número de lote debe ser exhibido en cada línea
de Fabricación y 15.27 Etiquetado debe hacerse lo mas pronto posible luego del envase y sellado. Se
Control de Calidad deben adoptar medidas para evitar confusiones o errores de etiquetado.
15.28 Verificar y registrar correcta impresión: códigos, lotes, fechas.
15.29 Preferible usar etiquetas en rollos que sueltas, verificar sistemas eléctricos de
control si existen ( lector de códigos ópticos o de barra )
15.30 Impresión debe ser clara y no borrarse con facilidad.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION

SEGUNDA PARTE
Operaciones de Envasado
15.31 Control de Productos en línea debe incluir:
a) Apariencia general
Prácticas adecuadas b) Contenido
de Fabricación y c) Identidad de productos y envases
Control de Calidad d) Impresión adecuada
e) Funcionamiento de controles en línea( lectores, balanzas, etc.)
Muestras recogidas de la línea de envasado deben ser devueltas
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

15. PRACTICAS ADECUADAS DE PRODUCCION

SEGUNDA PARTE Operaciones de Envasado
15.32 Productos involucrados en un evento inusual durante el envasado , deben re
introducirse al proceso solo luego de ser inspeccionados, investigados y aprobados
por C. Calidad. Se debe registrar esta operación.
Prácticas adecuadas 15.33 Si en la conciliación se encuentra discrepancia significativa o inusual, el hecho
de Fabricación y debe investigarse y explicarse satisfactoriamente entes de liberar el producto
Control de Calidad 15.34 Al finalizar el proceso, los materiales codificados deben destruirse y registrarse.
Material impreso no codificado debe ser devuelto a inventario, siguiendo
procedimiento escrito y registrarse el proceso.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

16. PRACTICAS ADECUADAS DE CONTROL DE CALIDAD

SEGUNDA PARTE
Principio
16.1 C. C. se involucra en muestreo, especificaciones, y pruebas; así como: proced. De
organización, documentación y autorización que aseguren que todas las pruebas se
Prácticas adecuadas realizan correctamente, y que se autorice la circulación y el uso de materiales ni
de Fabricación y productos sin que se haya certificado su calidad.
Control de Calidad C.C. no se limita solo al laboratorio, esta involucrado en todas las decisiones de
calidad.
Es fundamental que sea independiente de la Producción.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

16. PRACTICAS ADECUADAS DE CONTROL DE CALIDAD

Control de materias primas y productos intermedio, granel y productos terminados
SEGUNDA PARTE
16.2 Pruebas debe cumplir instrucciones escritas. El resultado verificado por un
supervisor antes de que sea autorizado o rechazado.
16.3 muestras deben ser representativas de los lotes de las que han sido tomadas,
Prácticas adecuadas según procedimiento escrito
de Fabricación y 16.4 muestreo debe evitar contaminación u otros problemas que afecten producto
Control de Calidad 16.5 evitar confusión o contaminación de las muestras. Equipos de muestreo limpios
16.6 equipos de muestreo de limpiarse y esterilizarse de ser necesario; almacenarse
por separado de los otros implementos de laboratorio.
16.7 Etiqueta de muestra: nombre, lote, # muestra, firma y fecha
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

16. PRACTICAS ADECUADAS DE CONTROL DE CALIDAD

Requisitos exigidos en las Pruebas.
SEGUNDA PARTE
Materiales de partida y envases

16.8 Antes de autorizar su uso, Jefe de C.C. debe asegurarse que se ha comprobado
Prácticas adecuadas identidad, actividad, pureza, y otros indicadores de calidad
de Fabricación y 16.9 Una muestra proveniente de cada contenedor de material debe someterse a
Control de Calidad prueba
16.10 cada lote de material de envase impreso debe ser examinado inmediatamente
después de su recepción.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
16. PRACTICAS ADECUADAS DE CONTROL DE CALIDAD
Requisitos exigidos en las Pruebas.
Materiales de partida y envases
SEGUNDA PARTE
16.11 En reemplazo de las pruebas realizadas por el fabricante se puede aceptar el
CoA suministrado por el proveedor siempre que se establezca confiabilidad en base a:
• Comprobación periódica de los resultados
Prácticas adecuadas • Auditoría in situ del proveedor
de Fabricación y Los certificados deben ser originales o copias certificadas y deben contener:
Control de Calidad • Identificación del proveedor, firma de funcionario competente y declaración de
idoneidad
• Nombre y numero de lote del material
• Especificaciones y método utilizado
• Resultados y fecha de obtención de los mismos
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

16. PRACTICAS ADECUADAS DE CONTROL DE CALIDAD

Requisitos exigidos en las Pruebas.
SEGUNDA PARTE
Materiales de partida y envases

16.12 Mantenerse registros de los Controles en Proceso, los cuales formarán parte de
Prácticas adecuadas los registros de lotes.
de Fabricación y 16.13 Antes de autorización de liberación de un lote de PF al mercado, debe
Control de Calidad certificarse que cumple con las especificaciones establecidas.
16.14 Los productos no conformes con las especificaciones de calidad deben ser
rechazados. Pueden luego reprocesarse si es viable.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

16. PRACTICAS ADECUADAS DE CONTROL DE CALIDAD

Examen de Registros de Producción
SEGUNDA PARTE
16.15 Registros de Producción y Control deben examinarse, si un lote no cumple debe
levantarse una investigación completa. Esta investigación puede extenderse a otros
lotes del mismo producto u otros productos si es necesario. Investigación debe
Prácticas adecuadas registrarse por escrito, incluyendo conclusiones y seguimiento.
de Fabricación y 16.16 Muestras de cada lote deben ser retenidas mínimo un año luego de su
Control de Calidad caducidad, en su envase final y en las condiciones recomendadas. Las muestras de
principios activos deben mantenerse al menos un año después de la caducidad del
correspondiente pt. Otras materias primas al menos 2 años.
Cantidad suficiente para al menos 2 nuevos exámenes completos.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
16. PRACTICAS ADECUADAS DE CONTROL DE CALIDAD
Estudios de Estabilidad
16.17 C.C. debe llevar a cabo evaluación de la estabilidad de productos terminados, y
cuando sea necesario de mp y se.
SEGUNDA PARTE 16.18 C.C. debe establecer fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de
conservación, en base a las pruebas de estabilidad.
16.19 Programa de estabilidades:
a) Descripción completa del medicamento objeto del estudio
Prácticas adecuadas b) Parámetros y pruebas, así como evidencia de que son indicativas de estabilidad
de Fabricación y c) Disposición de que se incluya # suficiente de lotes
Control de Calidad d) Cronograma de pruebas para cada medicamento
e) Condiciones especiales de almacenamiento
f) Numero de muestras
g) Resumen de datos, evaluación y conclusiones
16.20 Estabilidad se determina antes de comercialización y después de
modificaciones significativas
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
INTRODUCCION PRIMERA PARTE SEGUNDA PARTE TERCERA PARTE

CONSIDERACIONES
GENERALES Administración de la
Prácticas adecuadas Pautas
Calidad en la
GLOSARIO de Fabricación y Complementarias y
Industria
Control de Calidad de Apoyo
Farmacéutica
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

TERCERA PARTE 17. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES

Incluyen todo lo anterior, mas puntos específicos para reducir al mínimo riesgos
específicos de contaminación microbiológica, partículas y pirógenos
17.1 Producción de Productos Estériles en áreas limpias, el ingreso a las cuales, tanto
Pautas de materiales como personal, a través de cierres herméticos. Aire exclusivamente a
Complementarias y través de filtros de comprobada eficiencia.
de Apoyo 17.2 Operaciones de preparación de componentes ( recipientes y cierres), preparación
de productos, llenado y esterilización, en zonas separadas dentro del área limpia.
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
17. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES
17.3 áreas limpias se clasifican en

TERCERA PARTE

Pautas
Complementarias y
de Apoyo
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
17. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES
17.3 Para conseguir este tipo de aire:
• Sistemas de aire laminar de velocidad homogénea (0,30 m/s vertical y 0,45 m/s
TERCERA PARTE horizontal). Presión depende del equipo.
• B,C y D mas de 20 cambios por hora, y filtros HEPA
• Valores bajos de contaminados son fiables solo si se toman un número suficiente
de muestras.
Pautas • Patrón federal de los EUA 209E (1992):
Complementarias y • CLASE 100: AyB
de Apoyo • CLASE 10 000: C
• CLASE 100 000: D

• No siempre se puede cumplir un patrón determinado durante el llenado (partículas

o gotículas )
 Informe 32. Anexo 1
PRACTICAS ADECUADAS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS
18. PRACTICAS ADECUADAS DE FABRICACION PARA INGREDIENTES FARMACEUTICOS
ACTIVOS (Substancias farmacéuticas a granel)
TERCERA PARTE
• Diferencias fundamentales entre la fabricación de Ingredientes Farmacéuticos
Activos y la formulación de Productos Farmacéuticos terminados. No siempre es
conveniente ni necesaria la aplicación estricta de lo descrito en esta guía.
Pautas • Los fabricantes de IFAs deben asegurar que métodos, instalaciones y controles sean
Complementarias y operados y manejados para que los productos posean la calidad y pureza
de Apoyo apropiados para su uso en PF terminados.
• Fabricante debe evidenciar cumplimiento de las BPM a partir de la etapa en que el
proceso o los materiales de partida influyen significativamente en la calidad del IFA
Otras Normativas
• FDA
Current Good Manufacturing Practices (cGMP) for Drugs: Reports,
Guidances and Additional Information
http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/manufacturing/questionsandanswersoncurrentgood
manufacturingpracticescgmpfordrugs/default.htm

Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century — A Risk-Based Approach: Second

Progress Report and Implementation Plan (issued September 3, 2003)

Current Good Manufacturing Practices (CGMPs)/Compliance

Otras Normativas
• Eudralex
EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines.
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

• PARTE I Requerimientos básicos para productos medicinales

• PARTE II Requerimientos básicos para substancias activas
• PARTE III Documentos relacionados a las BPM
• Site Master file
• Risk Analysis
• Pharmaceutical Quality system
Otras Normativas
• ICH
http://www.ich.org/products/guidelines.html
10 Mandamientos de las BPM
1- ESCRIBIRAS TODOS LOS PROCEDIMIENTOS Y NORMAS
2- SEGUIRAS LOS PROCEDIMIENTOS ESCRITOS
3- DOCUMENTARAS EL TRABAJO CON LOS REGISTROS CORRESPONDIENTES
4- VALIDARAS LOS PROCEDIMIENTOS
5 -DISEÑARAS Y CONSTRUIRAS LAS INSTALACIONES Y EQUIPOS ADECUADOS
6- DARAS MANTENIMIENTO A LAS INSTALACIONES Y EQUIPOS
7- SERAS COMPETENTE COMO RESULTADO DE EDUCACIÓN ADIESTRAMIENTO Y EXPERIENCIAS
8- MANTENDRAS LIMPIAS LAS INSTALACIONES Y EQUIPOS
9- CONTROLARAS LA CALIDAD
10- FORMARAS Y EXAMINARAS AL PERSONAL PARA EL CUMPLIMIENTO DE LO ANTERIOR.
Estudios de Caso
Intoxicación por Dietilenglicol en Panamá
• Entre agosto y septiembre de 2006, los primeros pacientes con náuseas, vómitos, diarrea y
debilidad general en las extremidades, que progresaban hacia la imposibilidad de orinar,
comenzaron a ingresar a los hospitales de salud pública.
• La comunión de estos esfuerzos nacionales e internacionales hizo que el Ministerio de Salud
identificara la posible causa del síndrome a once días de arrancar la investigación. Las diversas
pruebas y análisis hechos, evidenciaron que un jarabe para la tos, encontrado en el botiquín de
algunos afectados, mostraba la presencia de un alcohol industrial solvente:
https://cursos.campusvirtualsp.org/pluginfile.php/21203/mod_page/content/2/documentos_modulos/M2_Estudio_de_caso.pdf

PREGUNTAS GUIA
1. Identifique los principios de las BPM que no fueron aplicados adecuadamente. Sustente su
respuesta
2. Describa las acciones que deberían tomarse para evitar que la situación descrita se repita