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Indique os processos pelos quais os xenobióticos atravessam as membranas.

Filtração;
difusão passiva; transporte activo; difusão facilitada; fagocitose/pinocitose
Filtração – difusão através de poros na membrana a baixos gradientes de concentração. Passam
apenas moléculas pequenas e hidrofilicas (etanol e ureia p ex). compostos iónicos e pequenos
iões não atravessam os poros
Difusão passiva – tem de haver um gradiente de concentração através da membrana; os
compostos tem de ser lipossoluveis e não ionizados. – não é um processo saturável.
Transporte activo – transportador de membrana especifico; energia; transporte contra
gradiente de concentração, processo pode ser inibido pelo metabolismo de venenos, pode ser
saturado com elevadas concentrações de substrato, substratos podem competir
Antiporte - Na /K+ ATPase antiporte Na+ para dentro mudança conformacional na proteína por
fosforilação via ATP
Simporte – Na+ e glucose para dentro da célula
Difusão facilitada – envolve uma proteina transportadora especifica, o processo pode ser
saturado ou completamente inibido,
Fagocitose / pinocitose – requer energia e pode ser induzido por moléculas ou iões – ex
uranium dioxide and asbestos

Antagonismo funcional – os efeitos são os opostos na mesma função fisiologica


Antagonismo químico – pelo tipo de complexo formado produção de composto menos toxico
Antagonismo disposicional – absorção, distribuição, metabolização ou excreção influenciadas
de modo q o composto permaneça menos tempo no organismo
Antagonismo receptor – interacção das substâncias com o mesmo receptor, competição para o
local de ligação.um químico antagoniza o efeito do outro por se ligar/n ligar

Predizer relaçao dose-resposta


A resposta deve-se ao químico administrado (e não uma associação de factores)- dificuldades
em estudos epidemiológicos; a dose relaciona-se com a rsp: existência de um receptor molecular
com o qual o químico interage p produzir uma resposta; a produção da rsp e o grau desta,
relacionam-se com a [] do agente no local activo; a [] no local activo, por seu lado, relaciona-se
com a dose administrada.

Características físico-quimicas do xenobióticos


Tamanho/forma as moléculas mais pequenas atravessam + fácil/ a bicamada lipídica. A forma
dos xenobioticos tmb é mt imp uma vez que estes tem que interagir de uma forma +- especifica
c a membrana.
Lipossolubilidade/hidrofobicidade: o plasma é aquoso e por isso a hidrossolubilidade favorece
a distribuição sistémica (atraaves de proteínas transportadoras)
estrutura semelhante à de moléculas endógenas
carga/polaridade convem que as susbtstancias sejam o menos carregadas possível. A nível da
pele, a subst n sofre qq aletraçao da carga, no entanto através da abs pêro, a nível do estômago
existem subst cuja carga é alterada. Na dist sistémica é importante a presença de alguma carga p
minimizar a passagem de subst através das mucosas.

Teoria da partição pH = apenas compostos lipossoluveis não ionizados poderão ser absorvidos
por difusão passiva a favor do gradiente de concentração.

DISTRIBUIÇÃO
3 vias principais:
Pele = grande área superficial, pouco vascularizada, não permeável facilmente devido à camada
de células queratinizadas da epiderme.
TGI = sítio majoritário, bem vascularizado, pH variável, grande área superficial devido às
microvilosidades intestinais, presença de bactérias intestinais que podem alterar o xenobiótico e
comida que pode interagir aumentando ou diminuindo sua absorção.
Pulmões = grande área superficial nos alvéolos, ricamente vascularizado e protamente
permeável.
Outras formas = injeções intraperitoneais, intramusculares, subcutaneas, intravenosa.

A distribuição pode ser medida pelos níveis plasmáticos do composto que refletem sua
concentração no receptor/alvo e depende ainda da passagem através das membranas e da ligação
com as proteínas plasmáticas no caso de compostos muito lipofílicos. Essa ligação às proteínas
plasmáticas podem ocorrer por forças ionicas, de van der waals, de pontes de H ou interações
hidrofóbicas; e pode ainda haver saturação, inibição competitiva e displacement.

Os químicos podem ainda ser acumulados nos tecidos dependendo de sua solubilidade pKa, etc.
A distribuição pode variar com o pH do sangue ou tecido. O cérebro é pouco acessível.

Os níveis sanguineos são usados para determinar alguns parametros como tempo de meia-vida
(para predizer a repetição da dose), taxa de eliminação constante, AUC, volume de distribuição,
biodisponibilidade (comparação entre ingestão oral e intravenosa)

Distribuição sistémica: pulmões e intestino


Intestino sofre metabolismo de primeira passagem. Após absorção do composto pela rede de
capilares por difusão este entra no sistema venoso e segue ate a veia porta hepática entrando no
fígado, onde sofrerá metabolizaçao. O sangue venoso parte do fígado e vai ate ao coração pela
veia cava inferior, introduzindo-se assim na aurícula direita (onde termina a grande circulação).
Sendo assim, os composto absorvidos no intestino 1º são metabolizados e só depois são
distribuídos por todo o organismo.
Pulmões qd uma subst é absorvida, através de difusão passiva nos pulmões, antes de ser
metabolizado sofre 1º uma dist sistémica. Sendo assim o composto absorvido segue ate ao
coração (aurícula esquerda9 atraves das veias pulmunares e so dps é distribuído por todo o
corpo p ser metabolizado

EXCREÇÃO
Vias de eliminação de xenobioticos e metabolitos
Excreção urinaria: aplica-se a moléculas solúveis em agua, relativamente pequenas. Envolve 3
mecanismos: filtração do sangue nos poros glomerulares, difusão do fluxo sanguineo para os
tubulos e transporte ativo para o fluido tubular. Moléculas grandes (associadas a proteínas) ou
lipossoluveis não são excretadas por essa via. Moléculas não ionizadas são ainda reabsorvidas.
Assim, moléculas hidrossoluveis e ionizadas são excretadas na urina. No rim estão presentes os
4 tipos de transportadores ABC. Quanto maior a concentração do composto no sangue, maior a
taxa de eliminação do mesmo. Contudo, se a excreção é mediada por transportadores
especificos, a taxa de eliminação é constante, o que pode causar saturação do transportador e
aumentar a toxicidade do composto. Neste caso, ocorre a eliminação de compostos ligados a
proteínas, que não ocorre quando há difusão passiva. O pH da urina ainda é muito importante
para a excreção devido à ionização ou não do composto.
Excreção biliar especialmente substancias polares grandes e anfipaticas. É normalmente através
de transporte ativo e há 3 sistemas de trsnportadores específicos, um para compostos neutros,
um para anions e um para cátions. Uma consequencia da excreção biliar é que os compostos
interagem com a microflora intestinal, que por sua vez os metaboliza transformando-os em
compostos mais lipossoluveis. Este fato causa uma reabsorção na circulação entero-hepática que
leva a um aumento da toxicidade. Se ocorrer essa interação, portanto, há um aumento da meia-
cida do composto, possivel produção de metabolitos toxicos, aumento da exposição hepática via
recirculação netero-hepática e saturação que leva ao dano hepático.
Factores de eliminação biliar peso molecular, carga, espécie animal

Excreção pulmunar compostos voláteis, gasosos e metabolitos voláteis de certos compostos. A


excreção é por difusão passiva. É uma via rápida para excreção de compostos lipossoluveis. A
taxa de excreção também depende da taxa de solubilidade do gás. Outro fator que afeta a
excreção pelos pulmões é o rápido fluxo sanguineo para os pulmões.

Excreção gastrointestinal compostos como bases fracas q não são ionizados no plasma mas sim
no estômago (compostos altamente lipofilicos)

Leite materno especialmente substancias lipofilicas

Outras vias como suor, lagrimas, semen ou saliva, por difusão passiva, dependendo da
lipofilicidade do composto.

METABOLIZAÇÃO
Os 3 objectivos da biotransformaçao
-compostos mais polares, normalmente pela adição de grupos ionizaveis;
-tanto o peso molecular como o tamanho dos compostos são aumentados,
-há o aumento das condioes para a excreção

Como consequencia tem-se que: o tempo de meia-vida diminui, a duração da exposição reduz-
se, evita-se a acumulação do composto, altera-se a atividade biológica e sua duração.

O metabolismo é importante determinante da atividade de um composto, a duração dessa


atividade e o tempo de meia-vida do composto no organismo. Este metabolismo é catalisado por
enzimas.

O que determina que tipo de transformação sofrerá o composto é: sua estrutura e propriedades
físico-químicas e as enzimas disponíveis no tecido alvo. Além disso, o coeficiente de partição, a
estereoquímica e os grupos funcionais presentes na molécula influenciarão um tipo particular de
transformação metabólica.

O órgão envolvido na biotransformação é o fígado devido a sua posição, fornecimento de


sangue e função. A maioria das enzimas envolvidas na biotransformação está presente no
retículo endoplasmático liso, umas poucas no citosol e poucas em mitocondrias.

Fase I = a função da fase I é modificar a estrutura do xenobiótico, introduzindo um grupo


funcional compatível para uma futura conjugação na fase II (com ácido glicuronico, sulfato ou
outra molecula mais polar) para assim deixar a molécula mais hidrossoluvel. Sistema
enzimático = P450

As reações majoritárias são = oxidação, redução e hidrólise.

1. Oxidação = RE liso, mitocondria e citosol. Enzimas = citocromo P450 monooxigenases


(enzimas microssomais). Etapas: adição do substrato a P450, doação de um eletron,
adição de um oxigenio, rearranjo, doação de um segundo eletron e perda de água.
2. Redução = fração microssomal e celular solúvel. Enzimas = citocromo P450 redutases
3. Hidrólise = citosol, microssomos. Enzimas = carboxilesterases e amidases. Substancias
que podem ser metabolizadas = esters, amidas, hidrzinas e carbamatos.

Fase II = reações de conjugação. Envolve a adição de grupos endógenos que geralmente são
polares e disponíveis in vivo. Com exceção da acetilação e da metilação, a conjugação deixa a
molécula mais polar e hidrofilica, o que facilita a excreção e reduz a toxicidade. São reações
mais rápidas que as da fase I. Sistema enzimático = Transferases.

1. Formação de glucuronidio = substrato: ácido uridina difosfato glicuronico (UDPGA).


Enzima: UDP-gucuronil transferase (UGT)
2. Conjugação com sulfato = substrato: 3’fosfoadenosil-5’ fosfosulfato (PAPS). Enzima:
sulfotransferases
3. Conjugação com glutatião = gama-glutamilcisteinilglicina. Enzima: glutatião-S-
transferase
4. Acetilação = substrato: acetil coA. Enzima: N-acetiltransferases
5. Metilação =5-adenosil metionina. Enzima: metiltransferases
6. Conjugação com aminoácidos (taurina, glutamina e glicina)
7. Conjugados de Cisteina b-liase

Principal sistema enzimático q catalisa processos metabólicos da fase I e tipo de enzimas


envolvidos na fase II.
Citocromo p450; família das transferases

Controle do metabolismo
- disponibilidade de cofatores como NADPH (importante na fase I)
- disponibilidade de co-substratos como o oxigenio e o glutatião
- nível de enzimas particulares (que podem estar envolvidas em outros processos endógenos
como metabolização de esteróides, heme catabolismo e metabolismo do ácidos graxos, etc.).

Factores que influenciam a disposição e toxicidade dos xenobioticos

Químicos
lipofilicidade; estrutura; pKa; ionização; quiralidade; tamanho.
Quiralidade
Os efeitos quirais no metabolismo são:
- estereoseletividade do substrato
- estereosseletividade do produto
- inversão da configuração
- perda da quiralidade como resultado do metabolismo
Isto porque a disposição estereo espacial do composto afeta sua interação com receptores
prejudicando ou aumentando sua distribuição, excreção e/ou metabolização.

Biolgicos
Especie, raça, factores genéticos, doenças e condições patológicas, influencia hormonal (idade,
stress,dieta), especificidade dos orgaos e tecidos(dose), indução e inibição enzimática

- Espécie = diferenças na fase II. Há ainda diferenças no pH gastrointestinal e na anatomia,


diferenças no fluxo sanguineo e taxa respiratoria, tipos de pele, etc.
- Raça = diferenças nas rotas e taxas metabólicas
- Fatores genéticos = uma enzima não funcional, menos funcional ou instável produz um
fenótipo alterado. Pode afetar a toxicidade por 2 fatores: influenciando a resposta ao tóxico e
influenciando sua disposição
- Sexo = diferenças enzimáticas. Ex: alguns homem não possuem a enzima glicose-6-fosfato
dehidrogenase.
- Idade = capacidade metabólica nos extremos das idades são reduzidas, assim como a função
do rim também diminui em idade avançada. Compostos que ncessitam metabolização são
menos tóxicos para neonatos devido aos niveis reduzidos de atividade enzimatica, caso
contrário, são tóxicos. A distribuição também é diferenciada uma vez que os niveis de proteinas
plasmaticas e os tipos variam com a idade. A barreira hemato-encefálica é ainda mais suscetivel
em neonatos. A excreção renal é reduzida na idade avançada, o que leva a uma acumulação do
tóxico, aumento do tempo de meia-vida e maior exposição.
- Efeitos hormonais = muitos hormonios influenciam o metabolismo (frequentemente
aumentando-o)
- Condição patológica/doença = doença hepática diminui o metabolismo, doença renal cronica,
etc (esta ultima diminui a ação do citocromo P450 hepático).
- Especificidade órgão/tecido
- Dose = a toxicidade pode aumentar ou se limitar pela saturação/inibição do metabolismo ou
outro processo.
- Stress = aumenta o metabolismo de xenobióticos
- Dieta = os constituintes e a quantidade de comida influencia a disposição do tóxico. Falta de
proteinas ou vitaminas diminui a capacidade metabólica. Influência: altera o metabolismo pelo
baixo nivel de enzimas ou cofatores, altera a distribuição do xenobiotico (diminui a capacidade
de ligação da proteinas plasmaticas), diminui o nivel de substancias protetivas como a
glutationa e a vitamina E.
- Indução enzimática = enzimas responsaveis pela biotransformação podem ser induzidas pela
exposição repetitiva a um xenobiotico.
- Inibição enzimática = enzimas são inibidas pela simples exposição ao xenobiotico. Isso ocorre
pela formação de complexos, competição entre substratos, destruição da enzima, sintese
reduzida da enzima, efeitos alostericos e falta de cofatores.

Idade influencia disposição e toxicidade


Factor bastante imp p a act metabólica. Intensa nas primeiras fases da vida. Desde a fecundação
a fase adulta e necessário a produção de moléculas estruturais. Na fase adulta ocorre a fase
estacionaria de crescimento. O metabolismo tem a capacidade de repor aquilo que é degradado
ou o que esta em falta. Como é evidente em idd de extremos a act metabólica do xenobiotico
esta normal/ enfraquecida. A capacidd das proteínas transportadoras plasmáticas de se ligarem é
alterada e a remoção dos xenobioticos do organismo é – eficiente. A fase de distribuição tmb
varia com a idd resultando em diferenças de toxicidade. É mais tóxico 10x p ratos recem
nascidos do q p ratos adultos. É de realçar que a remoção/eliminação dos xenobioticos nos
idosos é menor devido. Á redução do fluxo sanguíneo que passa no fígado; extracção hepática
reduzida; diminuição do metabolismo. Existem sistemas enzimáticos que ficam em decadência
nos idosos (ex:elasticidd da pele) por baixo da pele existem subst e sist enzimáticos q permitem
manter a elasticidd da pele. Esta elasticidd perde-se ao longo do tempo uma vez que a velocidd
metabólica vai diminuindo. Metabolizaçao + lenta--> como tal o efeito tóxico prevalece mais
tempo em pessoas mais idosas. No entanto, ambos os processos de metabolizaçao e eliminçao
ocorrem simultânea nos idosos. Este facto é benéfico uma vez que protege o idoso de
acumulação do xenobiotiico no seu organismo. Ou seja à medida que o xenobiotico é
mmetabolizado vai sendo tmb eliminado. Por isso a idade avançada pode ser “bom” qd o
metabolito é + tooxico que o xenobiotico já que os processos de metabolizaçao e eliminação
ocorrem simultânea.

Diferentes tipos de resposta tóxica que xenobioticos podem causar


Acção tóxica directa; efeitos fisiológicos, farmacológicos e bq;teratogenese; imunotoxicidade;
mutagenese; carcinogenese.

Formas de detecção da toxicidade


1º qd o individuo morre(detecção da DL50);
2º alterações patológicas (audição, medição de enzimas no sangue, desenvolvimento de um
tumor ou destruição de tecidos)
3º- alterações bioquímicas (inibição/sobreexpressao de um enzima; disrupçao de uma via
metabólica; libertação de um enzima apos lesão tecidular)
4º alteração fisiologica (mudança na pressão sanguínea, alteração da T no sangue, diminuição
da rsp a um estimulo)
5º-aletreçao no estado normal (variação do peso, alteração na ingestão de alimentos e agua, qtdd
de urina expelida, aumento/diminuição do tamanjo/peso dos orgaos)

Factores pq um orgao pode ser alvo de xenobioticos


A dist no organismo é feita pelo sangue (disponibidade de sangue no orgao); presença de um
enzima ou via metabólica particular num determinado orgao; vulnerabilidade p provocar a
desregulaçao dos processos metabólicos ou o grau de especialização do orgao; aumento da
intoxicação; capacidade de um orgao p reparar dnos (há que equilibrar os fenómenos de
intoxicação/desintoxicação); presença de determinados vias de entrada nesse mesmo orgao; a
possiblidade de ligação do tóxico a det macromoleculas presentes no orgao.

Diferenttes respostas tóxicas no fígado


Fígado gordo; danos citotoxicos; alterações colestalicas;cirrose hepática;destruição ou lesões
musculares;proliferação de peroxissomas.

Formas de detecção de lesões renais: determinação enzimática na corrente sanguínea, por


exempli de gama-glutamiltransferase; medição do volume de urina excretada e das suas acaract
apresentadas ph viscosidd presença de compostos estranhos ou proteínas e células; medição de
ureia ou creatina (compostos c amoníaco) no sangue. O seu aumento indica dano renal.
Factores pq o pulmão pod ser orgao alvo
Por este orgao passa todo o sangue do organismo, estando exposto a compostos tóxicos
presentes na correente sanguínea; está exposta a substancias presentes no ar; nele existe uma
elevada [] de O2, podendo o orgao ser danificado por espécies de oxigénio reactivas.
Razoes para o fígado ser um orgao alvo
-as grandes e diversas capacidades metabólicas do fígado permitem que este metabolize uma
serie de diferentes compostos. –a excrecçao biliar de xenobioticos leva à existência de elevadas
concentrações tornando-o num orgao alvo. –o fornecimento sanguíneo do fígado assegura que
este orgao seja exposto a concentrações relativamente elevados de subst absorvidos do tacto
gastointestinal.

Diferentees eventos resultantes da exposição celular a um tóxico


Dps da exposição celular a um tóxico ocorre uma serie de eventos. Os eventos primários são
aqueles que resultam no dano inicial das células, nomeadamente peroxidaçao lipídica, ligação
covalente a macromoleculas, inibição enzimática e isquemia. Os eventos secundários precedem
os primários e resultam em alterações celulares. Tais alterações afectam a estrutura e
permeabilidade membranar, o citoesqueleto,ocorrem danos no mitocondrio ou inibição da
função deste organelo, depleção de atp e outros cofactores, aletraçoes na []ca2+, danos no DNA,
destabilização lisossomal, estimulação de apoptose e danos no RE. Por fim, os eventos
terciários resultam em alterações observáveis, tal como alterações nos ac gordos (fígado gordo),
degeneração hidrofóbica, apoptose e necrose.

Teratogenia e mutagenese
Enqt que o efeito teratogenico resulta na alteração da formacao do ser vivo, tanto a nível
embrionário como a nível fetal, ou seja actua em células q estão no processo de diferenciação, o
efeito de mutagenese ocorre qd existe interacção do xenobiotico (mutagenico) com o material
genético, mas em células somáticas

Caracteristicas Taretogenica (7)


1. Selectividade (especifico do feto/embria –
2. Factores genéticos n afecta mae
3. Susceptibilidade e estádio de desenvolvimento
4. Especificidade
5. Manifestacçoes anormais de desenvolvimento
6. Acesso ao embrião e feto
7. Dose-resposta

Mecanismos de teratogenia
Citotoxicidade (causa danos directos, necrose); teratogeneicidade mediada por receptores
(talidamida); mutações;interferência mitotica (inibição formação do fuso); interferência c os ac
nucleicos; deficiência de susbtrato; deficiência do fornecimento de E; inibição enzimática;
alterações na osmolaridade; alterações na permeabilidd membranar.

Formas de interacção dos xenobioticos c o sistema imunitário


a)imunossupressao: drogas e outros compostos estranhos podem inibir a função do sistema
imunitário b)estimulação da resposta imune: ocorre devido a rx alérgicas ou hipersensibilidade
tipos de efeitos da interacção dos xenobioticos com o material genetico aneuploidizaçao;
clastogenese; mutagenese

tipos de carcinogenese e exemplos


genotoxica: rx c ac nucleicos; epigenetica: hormonas, imunossupressores, etc; não classificada:
proliferação de peroxissomas.

Xenobiotico a excolha
Mptp (1-metil-4-fenil-1,2,3,6,-tetrahidropiridina) o mptp é um contaminante análogo a
meperidina, o qual foi sintetizado ilicitamente por drogados. Alguns dos drogados que
utilizaram esta droga apresentaraam sintomas semelhantes a doença de Parkinson. Foi
descoberto que o mptp causa a destruição das células produtores do neurotransmissor dopamina
na subst negra do cérebro. No entanto, o mptp n é directamente neurotóxico, devendo primeiro
ser metaboliccamente activado a mpp+. Esta activação deve ocorrer já no cérebro pois o mpp+,
devido a sua carga não atravessa a barreira encefálica. Assim sendo o mptp atravessa a barreira
encefálica e nos astrocitos é metabolizado pela monoamina oxidase B a mpdp + e dps oxidado a
mpp+. No entento o mpp+ é formado no exterior do neurónio. Portanto é levado pelo sistema da
reascençao da dopamina e pode associar-se a neuromelanina. Já nos neurónios dopaminergicos,
o mpp+ é concentrado no mitocondrio. Aqui o mpp+ interage com o enzima nadh desifrogenase
e este inibe a fosforilaçao oxidativa e a produção de atp. Os níveis reduzidos de glutationa são
ainda diminuídos e existem alterações na [ca2+ intracelular. Estas perturbações bq “presentem”
a morte celular e portanto os neurónios dopaminergicoos são destruídos.

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