DISEÑO Y DESARROLLO DE LIGANDOS

EN FUNCIÓN DEL
SUSTRATO DE ACUERDO CON EL
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
ASISTIDO POR COMPUTADORA

A. F. Serna1, A. J. Avendaño1, S. Gómez1, C. H. Gómez1c

1Universidad del Valle, Sede Yumbo
c carlos.h.gomez@correounivalle.edu.co
Introducción
La generación de nuevos
fármacos es un proceso costoso
y complejo por lo cual es
necesario que converjan
diversas áreas del conocimiento.
Actualmente el desarrollo de
computadoras más eficientes ha
permitido generar metodologías
y simulaciones que han
optimizado y en cierto modo
modificado el panorama
farmacéutico.

2
Objetivos DIFAC

Identificar nuevos compuestos

Descubrir o diseñar nuevas
estructuras con efecto biológico en
una categoría terapéutica deseada Seleccionar candidatos
Evaluar la identidad del “líder
ganador “ (o eliminar rápidamente a
“lideres perdedores”)
Optimizar líderes
Optimizar al compuesto líder para
mejorar las propiedades deseadas y
disminuir los efectos adversos

3
4
Metodología

Biblioteca de Descriptores Cumplimiento de

compuestos moleculares filtros

Tratamiento Selección de
Docking
estadístico moléculas

Modelaje de
prototipos
fármacos

5
Herramientas de computación

▪ Análisis de estructuras ▪ Modelaje molecular

6
Estructura topoisomerasa

Topoisomerasa ll con
sus dos isómeros,
donde el fragmento de
color verde representa
al isómero alfa, y el
color azul al beta

7
Esqueleto base (target)

Potenciales anticancerígenos y
citotóxicos
8
9
10
 6. Fragmentación de las estructuras
Para la selección de las
variables implicadas en el
análisis, la estructura
molecular de cada uno de los
ligandos de cada familia,
fueron fragmentados en una
serie de grupos estructurales
que al combinarse forman el
compuesto.

11
 Tabla 1. tratamiento estadístico del docking molecular por regresión múltiple fase 1

Grupo Aporte MAX MIN R2 ecuación

- OH nAr 0,187682808 3 0 ec [ ] vs Ea 27,6522 95,08242979
-N- Ar 0,38415882 1 0 ecuación[ ] 21,9407 -35,00849731
(CH2)2OH 0,887459382 2 0 49,5929 37,52810237
pentil 0 1 0
hexil 0,407792472 1 0 []1 0,557583848
tirano 1,283872674 2 0 []2 0,442416152
-Cl 0,292860025 1 0
- OH Ar 2,521086892 3 0 ecuación Ea con[ ] 20,6601 -7,84661938
Ar 2,905245712 8 2 ecuación Ea alfa 80,2422 -7,763213981
n Ar 3,059667363 9 1 100,9023 -7,780291529 <-8,1

porcentaje 1 0,204753509
porcentaje 2 0,795246491

ecuación Ea beta 60,215 -7,939370186

60,215 -7,939370186 >-8

porcentaje 1 1
porcentaje 2 0
12
 Tabla 2. Relación grupo funcional vs variables de respuesta fase 1.

OH Ea topoisom. Ea topoisom. α Dosis

N Ar (CH2)2OH pentil hexil tirano Cl OH Ar
nAr Β (kcal/mol) (kcal/mol) (ppm)
3 0 1 0 1 1 1 3 -8 -8,47 94,42
3 0 0 0 1 1 1 3 -8,52 -8,58 94,41
2 1 1 0 1 1 0 2 -7,55 -7,95 84,07
2 0 2 0 1 1 0 2 -7,41 -8,09 78,66
1 0 2 0 1 1 0 2 -7,46 -8,05 69,5
1 1 1 0 1 1 0 2 -7,86 -7,88 60,87
0 0 1 0 0 1 1 2 -7,96 -8,1 46,46
0 0 2 0 1 1 0 3 -7,42 -7,78 43,75
0 0 2 0 1 1 0 3 -7,38 -7,65 43,23
0 0 2 0 0 1 1 3 -7,73 7,84 34,09
1 0 2 0 1 1 0 2 -7,29 -7,74 70,93
1 0 2 0 0 1 0 2 -7,31 -7,76 66,09
1 0 2 0 0 1 0 2 -7,34 -7,8 70,75
0 0 1 0 0 1 0 3 -7,93 -7,78 37,52
0 0 1 0 0 1 1 1 -7,27 -7,12 10,8
13
14
 Tabla 3. tratamiento estadístico del docking molecular por regresión múltiple fase 2

Grupo Aporte MAX MIN alfa R2 ecuación

(CH2)2OH 1,6587 2 1 Ea 40,969 -6,7686
Cl 0,2156 1 0 Ea con[ ] 23,38 -6,8089
OH nAr 0,6855 3 0 64,353 prom -6,7832 <-8,1
Ar 1,6587
n Ar 0,9011 porcentaje 1 0,637
porcentaje 2 0,3634

[] 89,198 55,248
[ ]con Ea 11,663 59,660
100,861 prom 55,758

porcentaje 1 0,884
porcentaje 2 0,116

beta 58,540 -7,529 >-8

15
 Tabla 4. Relación grupo funcional vs variables de respuesta fase 2.
Ea topoisom. β Ea topoisom. α Dosis
(CH2)2OH Cl OH n Ar
(kcal/mol) (kcal/mol) (ppm)
1 0 0 -8,1 -7,55 46,19
2 0 0 -7 -7,52 44,03
2 0 2 -7 -7,44 78,75
1 0 2 -9 -7,42 83,34
1 0 1 -7,55 -8,47 78,66
2 0 1 -7,42 -7,95 43,23
2 0 1 -7,34 -7,74 66,09
2 0 0 -7,27 -7,12 37,52
1 0 1 -7,43 -7,12 96,93
1 0 1 -8,99 -7,62 59,99
1 0 0 -7,49 -7,69 43,05
1 0 0 -7,4 -7,75 42,108
2 0 0 -7,04 -7,4 45,52
2 0 1 -6,66 -7,53 53,37
2 0 1 -6,78 -7,52 55,75
16
17
Conclusiones
▪ Se logró desarrollar un método estadístico para
optimizar el diseño de nuevos fármacos.
▪ Las Energías de acoplamiento obtenidas
evidencian una mejora al modificar los grupos
funcionales.
▪ Los ligandos empleados en el análisis son posibles
candidatos para evaluarse en posteriores ensayos
experimentales.

18
Agradecimientos
▪ Este trabajo investigativo hizo parte de la
asignatura (electiva tecnológica), introducción a la
química farmacéutica.
Carlos Gómez (docente)
Andrés Felipe Serna
Steven Gómez
Álvaro Avendaño

19
Bibliografía
[1] Jankowski, M. D., Henry, C. S., Broadbelt, L. J., & Hatzimanikatis, V. (2008). Group
contribution method for thermodynamic analysis of complex metabolic networks. Biophysical
journal, 95(3), 1487-1499.
[2] Ballarín, L. P. El ácido desoxirribonucleico (ADN).https://biologia-geologia.com/biologia2/
52_el_acido_desoxirribonucleico_adn.html
[3] N.P. Topoisimerasa. https://biologia.laguia 2000.com/genetica/topoisomerasa
[4] M. Gonzalo Claros. Topoisomerasas: mantenimiento y relajación de las superhélices
http://www.biorom.uma.es/contenido/av_bma/apu ntes/T3/topo.html
[5] Chyuan-Chuan Wu et al. Structural Basis of Type II Topoisomerase Inhibition by the
Anticancer Drug Etoposide. Science 333, 459 (2011)
[6] Chowdhury AR, Mandal S, Mittra B, Sharma S, Mukhopadhyay S, Majumder HK (julio de
2002). «Betulinic acid, a potent inhibitor of eukaryotic topoisomerase I: identification of the
inhibitory step, the major functional group responsible and development of more potent
derivatives». Medical Science Monitor.

20
Gracias

21