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AS CONSEQUÊNCIAS DA EXPOSIÇÃO PRECOCE AOS BENZODIAZEPÍNICOS DURANTE A

GRAVIDEZ

RESUMO: Ana Paula

INTRODUÇÃO: Lorena

MATERIAL E MÉTODOS: Maria Eduarda

RESULTADOS: Otávio

DISCUSSÃO: João Victor

CONCLUSÃO: João Victor

REFERÊNCIAS: TODOS

Use of phenytoin, phenobarbital, or diazepam during pregnancy and risk of


congenital abnormalities: a case-time-control study

Resuminho:
Introdução: O uso de anti-epiletitcos e a relação com o risco aumentado de
anormalidades congênitas.

Material e métodos: controle de casos húngaros somente. Identificaram casos de


anormalidades diagnosticadas nos 3 primeiros meses depois do nascimento. A
informação sobre os medicamentos em uso foram tirados dos livro de pré-natal,
resumos de alta do hospital e de questionários.

Resultados: 22 843 casos e 38 151 controles participaram do estudo

entre os usuários de diazepam, encontramos um aumento do risco de defeitos do tubo


neural, fenda labial - com ou sem fissura palatina - e deficiências nos filhotes
expostas no início gravidez.
Discussão: crianças expostas à fenitoína, fenobarbital ou diazepam durante a
organogênese tinham uma prevalência aumentada de anomalias congênitas, como
defeitos do tubo neural, fissura labial com ou sem fenda palatina e deficiências nos
membros.
Fenitoína, fenobarbital e diazepam são categorizados como estando no grupo de risco
de gravidez D (ou seja, há evidência positiva de risco fetal humano, mas os
benefícios do uso em mulheres grávidas podem ser aceitáveis, apesar do risco)

Long-lasting behavioral changes induced by pre- or


neonatal exposure to diazepam in rats
(KJAER et al., 2007)

Resuminho: KJAER, D. et al. Use of phenytoin, phenobarbital, or diazepam during pregnancy and
risk of congenital abnormalities: a case-time-control study. Pharmacoepidemiology and Drug
Safety, v. 16, n. 2, p. 181–188, fev. 2007.

Introdução:

Tem sido demonstrado que a exposição pré-natal ao diazepam pode neutralizar as


mudanças comportamentais induzidas pelo estresse físico aplicado durante a gestação

No entanto, há evidências de que a exposição pré-natal a benzodiazepínicos pode afetar


o desenvolvimento de sítios de ligação de benzodiazepínicos, induzindo efeitos
persistentes no sistema do ácido g-aminobutírico (GABA) que às vezes podem ser
revelados por efeitos comportamentais sobre a capacidade de aprendizado. ,
comportamento social, convulsões. Estes efeitos estão geralmente relacionados com a
administração pré-natal de doses bastante elevadas de diazepam. Avaliar a expresão dos
reflexos com tratamento de diazepam

Embora a exposição pré-natal ao diazepam seja conhecida por aumentar a


suscetibilidade a convulsivos em animais adultos, esse fenômeno pode ser influenciado
por fatores dependentes do sexo (Kokka et al., 1992).

Material e métodos: 16 ratas

Resultados:

Avaliaram a taxa de aparecimento de reflexos neonatais para filhotes expostos in utero ao


diazepam. O curso temporal da aversão do penhasco, colocação do membro anterior,
apreensão do membro anterior e bar segurando reflexos mostra uma incidência tardia de
aparência reflexa em recém-nascidos que foram expostos proximamente ao diazepam
comparados aos controles (efeito significativo de droga, ANOVA de duas vias, p <0,05).
Nenhuma mudança foi encontrada para os reflexos de endireitamento e de sobressalto
(dados não mostrados). Para todos os reflexos, exceto para agarrar o membro anterior, foi
observada uma diferença estatisticamente significativa entre os animais expostos ao
diazepam e veículo começando no dia 1 ou 2 de observação (p <0,05, teste de Dunnett
para comparações múltiplas) que permaneceu até o último dia de observação.

A incidência de aparecimento de reflexos em animais expostos ao diazepam na vida


neonatal precoce foi semelhante à dos animais controle para todos os reflexos (dados não
mostrados). Apenas a aversão à falésia (Fig. 5) e os reflexos de sobressalto (Fig. 6) nos
filhotes expostos neonatalmente ao diazepam mostraram uma aparência
significativamente mais lenta comparada àqueles dos controles (efeito significativo da
droga, ANOVA two-way, p <0,05).

A Tabela 1 mostra os dados (latência e duração total das convulsões) sobre a


suscetibilidade epiléptica de ratos expostos no período pré-natal ao diazepam. A latência
para convulsões induzidas por pentilenotetrazol foi menor e a duração total de convulsões
foi maior em homens expostos no período pré-natal ao diaze- pam em comparação aos
controles. Além disso, a exposição pré-natal ao diazepam foi seguida pelo aumento da
latência para o primeiro jerk nas mulheres em comparação com os homens. A duração
total das convulsões pareceu ser menor nas mulheres expostas no período pré-natal ao
diazepam em comparação aos machos e no controle de ratos do mesmo sexo. Além
disso, mulheres (mas não homens) expostas neonaticamente ao diazepam mostraram-se
menos suscetíveis a convulsões quando comparadas aos controles, na medida em que
exibiram latência aumentada até o primeiro empurrão e duração total reduzida de
convulsões induzidas por pentilenotetrazol em comparação ao controle

Discussão:

As benzodiazepinas inibem as convulsões quimicamente induzidas em ratos neonatais,


mas o perfil de desenvolvimento da sensibilidade aos convulsivos é contestado. Além
disso, as benzodiazepinas estimulam o comportamento motor no rato neonatal
(Pohorecky e Roberts, 1991). Outros autores (Ryan e Pappas, 1986) evidenciaram que os
filhotes previamente expostos ao diazepam apresentavam um déficit de peso ao nascer e
um atraso significativo no crescimento dos pêlos. Eles também observaram uma redução
significativa da dependência da dose, quer no nascimento ou uma semana depois. Não
foram evidenciadas diferenças em termos de erupções dentárias
As benzodiazepinas inibem as convulsões quimicamente induzidas em ratos neonatais,
mas o perfil de desenvolvimento da sensibilidade aos convulsivos é contestado. Além
disso, as benzodiazepinas estimulam o comportamento motor no rato neonatal
(Pohorecky e Roberts, 1991). Outros autores (Ryan e Pappas, 1986) evidenciaram que os
filhotes previamente expostos ao diazepam apresentavam um déficit de peso ao nascer e
um atraso significativo no crescimento dos pêlos. Eles também observaram uma redução
significativa da dependência da dose, quer no nascimento ou uma semana depois. Não
foram evidenciadas diferenças em termos de erupções dentárias

O desenvolvimento físico do rato é perturbado apenas por doses extremamente elevadas


de benzodiazepinas (Tucker, 1985). De fato, a faixa de dose de drogas parece ser crucial
em relação ao tipo de efeito biológico. Em ratos, a exposição pré-natal ao diazepam pode
afetar os parâmetros comportamentais e neuroendócrinos, dependendo da dose e do
período gestacional do tratamento. Nos experimentos atuais, a dose de diazepam e a
duração do tratamento foram selecionadas (2,5 mg / kg / dia desde os dias 14 a 21 de
gestação) na faixa que outros autores utilizaram em estudos similares (Bitran et al., 1991;
Kellogg et al., 1991; Inglefield et al., 1993).
Aqui mostramos que a exposição pré-natal ao diazepam (2,5 mg / kg) reduz a taxa de
aparecimento de reflexos neonatais em ratos. Pequenos efeitos foram observados
quando o diazepam foi administrado no período neonatal (entre o dia 1 do parto e o
desmame às mães lactantes). De fato, a expressão de apenas reflexos de aversão ao
penhasco e de susto pareceu estar atrasada. Estes
Os resultados podem indicar que a exposição precoce a uma grande dose de diazepam
afeta os mecanismos neurais responsáveis pela expressão dos reflexos neonatais. O
efeito é menos evidente quando o diazepam é administrado na vida neonatal, quando
provavelmente os processos de desenvolvimento relativos a esses mecanismos estão
quase completos. Além disso, a sedação induzida pelo diazepam pode desempenhar um
papel neste efeito do fármaco. Além disso, as más mudanças observadas após a
exposição neonatal ao diazepam devem depender de uma escassa carga medicamentosa
dos filhotes. Isso deixa as comparações muito incertas e, portanto, qualquer diferença
entre a exposição pré-natal e a neonatal é difícil de interpretar.

Como os reflexos neonatais podem ser considerados como um índice de maturação


cerebral (Fox, 1965), os presentes achados sugerem que a exposição pré-natal ao
diazepam pode afetar os mecanismos embriológicos responsáveis pelo desenvolvimento
correto do cérebro. Demonstrou-se que diferentes neurotransmissores influenciam o
desenvolvimento do sistema nervoso central por meio de uma interação com seus
próprios receptores cerebrais (Lauder, 1993). Em particular, a expressão da subunidade
do receptor GABAA pode afetar a migração e diferenciação celular e a sinaptogênese
(Barbin et al., 1993; Behar et al., 1994). Também foi definitivamente demonstrado que a
estimulação do receptor GABAA influencia sua expressão de subunidades (Poulter et al.,
1997).

Como os reflexos neonatais podem ser considerados como um índice de maturação


cerebral (Fox, 1965), os presentes achados sugerem que a exposição pré-natal ao
diazepam pode afetar os mecanismos embriológicos responsáveis pelo desenvolvimento
correto do cérebro. Demonstrou-se que diferentes neurotransmissores influenciam o
desenvolvimento do sistema nervoso central por meio de uma interação com seus
próprios receptores cerebrais (Lauder, 1993). Em particular, a expressão da subunidade
do receptor GABAA pode afetar a migração e diferenciação celular e a sinaptogênese
(Barbin et al., 1993; Behar et al., 1994). Também foi definitivamente demonstrado que a
estimulação do receptor GABAA influencia sua expressão de subunidades (Poulter et al.,
1997).

Alguns estudos relataram que o diazepam e outros benzodiazepínicos aumentam em


ratos a sensibilidade a convulsões (Gavish et al., 1985; Bitran et al., 1991; Cannizzaro et
al., 1995a; Koff e Miller, 1995).