Você está na página 1de 17

UNIVERSIDAD NACIONAL DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E


HISTOPATOLÓGICO

TERAPIA TRANSFUSIONAL
SISTEMA DE COMPLEMENTO

5to Semestre
DOCENTE: Msc. Fernando Jaramillo

REALIZADO POR: CARLOS ERAZO

PERIODO ACADEMICO: ABRIL 2019 - AGOSTO


2019
SISTEMA DE COMPLEMENTO

 Definicion

El sistema de complemento como se dijo antes cuando fue descubierto es el encargado de


complementar la actividad antibacteriana de anticuerpos y de ahí proviene su nombre
(Murphy, Travers, & Mark, 2008). El sistema de complemento consta de un gran número
de proteínas plasmáticas que interactúan entre sí tanto para opsonizar patógenos como
para inducir la serie de respuestas inflamatorias que ayudan a combatir una infección. El
sistema de complemento hace parte de una de las primeras líneas de defensa contra las
infecciones, lisa microorganismos y células extrañas, refuerza la fagocitosis, incrementa
los mecanismos de inflamación, crea un puente entre la inmunidad innata y la adquirida,
refuerza la inmunidad humoral al estimular a los LsB a producir más Acs y ayuda a la
eliminación de complejos inmunes y de cuerpos apoptóticos (Rojas, Juan, Aristizábal,
Luz, & Gómez, 2015).

 Composicion

El sistema del complemento está constituido por una serie de proteínas solubles,
receptores de membrana para esas proteínas una vez son activadas y moléculas
reguladoras que frenan su activación cuando ha cumplido su función. La mayoría de los
factores solubles son de tipo enzimático y son transportados por la sangre en forma
inactiva hasta que la presencia de PAMPs, de uniones Ag-Ac o de proteínas de la fase
aguda inducen la activación secuencial del sistema (Murphy, Travers, & Mark, 2008).

Las distintas proteínas que integran el sistema, unas 37, se conocen como factores y
representan el 10% de las proteínas presentes en el plasma, tres g. por litro, lo cual indica
su importancia. Aproximadamente 20 de ellas pertenecen al circuito de activación, nueve
al sistema de control y ocho sirven de receptoras a las moléculas originadas durante el
proceso de activación (Rojas, Juan, Aristizábal, Luz, & Gómez, 2015).
Fig. 1: Factores del complemento y su concentración Sérica. (Rojas, Juan,
Aristizábal, Luz, & Gómez, 2015, pág. 70)

 Activación

El sistema puede ser activado por tres vías diferentes:clásica, alterna o del properdín y la
de las lectinas, que difieren en el estímulo inicial que activan la cascada y en los
componentes que reconocen dichos estímulos. En la etapa final estas tres vías convergen
en una sola para formar poros en la membrana de las células o gérmenes sobre las que
actúan generando su lisis. Si la activación del complemento tiene lugar en forma
extemporánea o se prolonga innecesariamente, su acción puede ser nociva para el
hospedero como en las enfermedades autoinmunes (Berrón-Pérez, Martin, Juan, &
Rodriguez, 2003).

La cascada de activación se desarrolla en tres fases: reconocimiento, activación y ataque


a la membrana. En la fase inicial de cada vía de activación participan factores diferentes.
C1q, C1r, C1s, C2 y C4 para la vía clásica. Factores B, D y properdín, para la vía alterna
y la lectina ligadora de manosa (MBL), ficolinas y proteasas de serina, MASP1 y MASP2,
para la vía de las lectinas. La fase de activación es diferente en las tres vías, pero luego,
para la fase de ataque a la membrana, convergen las tres vías con participación delos
factores C5, C6, C7, C8 y C9 (Rojas, Juan, Aristizábal, Luz, & Gómez, 2015).

Fig. 2: Perspectiva general esquemática de la cascada del complemento


(Murphy, Travers, & Mark, 2008, pág. 62)

VÍA CLÁSICA

Ésta comienza cuando el anticuerpo se une a la superficie celular y termina con la lisis de
la célula. Las proteínas de esta vía son designadas de C1 a C9. Posteriormente se
evidenció que no existe un orden secuencial entre éstas en la reacción, ya que C1 es
seguido por C4, C2, C3 y C5, con recuperación de la secuencia de C6 a C9. La vía clásica
de activación del complemento incluye los siguientes componentes (Berrón-Pérez,
Martin, Juan, & Rodriguez, 2003):

Complejos antígeno-anticuerpo.

La activación del complemento por la vía clásica requiere de la presencia de complejos


antígeno-anticuerpo. Mientras que los antígenos pueden ser solubles o particulados, los
anticuerpos tienen que ser de las clases IgM e IgG (excepto IgG4).
C1, el componente de reconocimiento.

La activación del complemento se inicia cuando dos o más fragmentos Fc de los


anticuerpos en los complejos inmunes reaccionan con el componente C1; la interacción
ocurre a través del subcomponente C1q, requiriendo para ello al menos una molécula de
IgM o dos moléculas de IgG situadas en estrecha proximidad.

Enzimas del complemento. C1 está constituido por 3 subcomponentes (una molécula de


C1q, dos de C1r y dos de C1s, unidas entre sí por iones de calcio). Cr1 y C1s son
proenzimas que al activarse (Al unirse el C1q a los fragmentos Fc de los anticuerpos),
adquieren actividad de proteasa. C1r actúa sobre C1s y, C1s sobre C4 y C2, sus sustratos
moleculares. Los productos formados son C4b, C2a y dos péptidos pequeños (C4a y C2b).
C4b se une firmemente a la superficie del antígeno e incluso al anticuerpo, y junto con
C2a, en presencia de magnesio, forman un complejo enzimático con actividad de C3
convertasa. La C3 convertasa hidroliza a C3, generando C3b y C3a. El fragmento C3b se
une a la C3-convertasa para dar origen a la convertasa de C5 (C4b2a3b), la cual hidroliza
a C5 produciendo un fragmento grande (C5b) y un péptido pequeño (C5a). C3a y C5a
son péptidos con efectos biológicos diversos.

El complejo de ataque a la membrana. El daño celular es causado por el complejo de


ataque a la membrana (MAC), el cual está formado por los componentes C5b, C6, C7,
C8 y un polímero de C9. En los eritrocitos, la formación del MAC ocurre cuando el
complejo C5b6 interacciona con fosfolípidos, gangliósidos y ácido siálico de la
membrana celular. Esto propicia alteraciones en la estructura de la membrana que
facilitan la penetración parcial de C8 y la polimerización e inserción de C9. El MAC
causa la destrucción lítica de las células al favorecer la desorganización de los lípidos de

Fig. 3: La vía clásica de la activación del complemento genera una convertasa de C3


que deposita grandes cantidades de moléculas de C3b sobre la superficie del
patógeno (Murphy, Travers, & Mark, 2008, pág. 62)
la membrana y al producir en ella poros o agujeros a través de los cuales ocurre la salida
y entrada de agua, iones y macromoléculas.

VIA DE LAS LECITINAS

Hace parte de la inmunidad innata y actúa de inmediato,no requiere, como la anterior, de


la presencia de Acs. Se inicia con el reconocimiento de monosacáridos expresados en la
membrana de microorganismos, tales como manán y N-acetil-glucosamina.

La lectina que se une a la manosa (LUM, MBL) se parece estructuralmente y


funcionalmente al subcomponente C1q y es un miembro de la familia de las lectinas
calcio-dependientes, las colectinas. La LUM que es una molécula de reconocimiento del
sistema inmune innato, se une a grupos terminales de manosa de una variedad de
bacterias. Esta proteína activa al complemento a través de dos proteasas con serina
conocidas como MASP1 y MASP2 (Mannose Associated Serine Porteases 1 and 2), las
cuales a su vez funcional y estructuralmente son similares a C1r y C1s, respectivamente.
Las proteínas MASP1 y MASP2 activadas por la proteína MBL unida a azúcares actúan
sobre C4 y C2 para formar C3 convertasa C4b2a que transforma a C3 en C3b y su
fragmento C3a. El complejo C4b2a3b activa a C5 produciendo C5b y C5a; de aquí en
adelante la activación del resto de los componentes del complemento (C6, C7, C8 y C9)
ocurre como en las vías clásica y alterna a ese nivel. Además de su alta afinidad a la
manosa, la lectina MBL también se une a moléculas con residuos de Nacetilglucosamina,
N-acetilmanosamina, fucosa, maltosa y glucosa, presente en la superficie de varios
microorganismos y exhibe actividad microbicida a través del efecto lítico de los últimos
componentes del complemento o al promover su fagocitosis (Berrón-Pérez, Martin, Juan,
& Rodriguez, 2003).

Vía Alterna

El properdín es una proteína cargada positivamente y altamente manosilada, compuesta


por subunidades que forman dímeros, trímeros y tetrámeros. Se sintetiza en Møs, LsT y
PMNs.La vía alterna del complemento es evolutivamente más antigua que la vía clásica.
Puede activarse por la presencia de zimosán (β-glucanes presentes en la pared celular de
levaduras), inulina y lipopolisacáridos. Adicionalmente, la ausencia de ácido siálico en la
pared de muchos microorganismos permite la activación de la vía alterna del
complemento. La activacin de esta vía se inicia a través de dos moléculas de
reconocimiento (iC3b o C3(H2O), y el properdín) y depende de la ausencia de un factor
regulador, factor H, en la membrana de la célula blanco. Es decir, la activación de esta
vía depende de la acción de dos factores del complemento y la ausencia de uno.El
properdin se une al C3b y lo protege de la acción de los reguladores del complemento,
factorH y factor I. Adicionalmente, promueve y estabiliza el C3bB y la convertasa del C3
de la vía alterna,C3bBb. El properdín puede unirse también directamente a células
apoptóticas y necróticas, y a patógenos como Neisseria spp, glucosaminoglucanos
sulfatados como heparina y reguladores séricos.

Fig. 4: Perspectiva de los componentes principales y de las acciones efectoras del


complemento (Murphy, Travers, & Mark, 2008, pág. 63)
CASO CLÍNICO

Deficiencia congénita de complemento: C3 y C4.


Comunicación de un caso clínico

ALEXIS STRICKLER P.*, M. INÉS LAGOS K.* Y BENITO GONZÁLEZ M.**

* Servicio de Pediatría, Hospital Base de Puerto Montt.


** Unidad de Inmunología, Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago.

Resumen

La deficiencia congénita del 3er constituyente del Complemento (C3) es extremadamente


rara, y se expresa clínicamente como un defecto de la inmunidad humoral. Se comunica
un caso de deficiencia C3 y C4 en un lactante de sexo femenino de 1 año de edad, hijo de
padres consanguíneos, que presentó un cuadro de meningoencefalitis aguda de etiología
no precisada, con secuela neurológica severa e infecciones bacterianas recurrentes,
respiratorias y urinarias, septicemia y osteomielitis, con respuesta parcial a
antimicrobianos. El estudio de inmunidad humoral y celular (subpoblaciones
linfocitarias, inmunoglobulinas séricas y subclases de IgG) fue normal, demostrándose
déficit de C3 y C4 con CH50 ausente en la niña y cifras bajas de C3 y C4, cercanas al
50% del valor normal en ambos padres.

Caso Clínico

Lactante de un año de edad, (fecha nacimiento 11/03/2004) sexo femenino, 2ª hija de


padres jóvenes, primos hermanos (padre 31 años, madre 24 años, 1 hermana de 6 años
sana), residencia rural (Isla Marimelli - Sotomó, X región - Chile), consanguinidad alta,
(ambos abuelos hermanos y ambas abuelas hermanas de madre)

El embarazo cursó con hipertensión arterial. Nació por cesárea a las 40 semanas. Líquido
amniótico claro. RNT 40 semanas, 3.040 g/50 cm/34,5 cm, asfixia severa recuperada
(Apgar 3-8, pH 7,08, BE -18 mEq/l, CK 2.683), 4 días de hospitalización en Unidad
Neonatal y alta sin complicaciones.

Es hospitalizada por 2 días a los 2 meses por Influenza A.

Desarrollo psicomotor normal hasta los 8 meses edad.


A los 8 meses (21/11/2004) ingresa por cuadro de 5 días de fiebre, coriza, conjuntivitis,
rechazo alimentario y náuseas. Un día antes de su ingreso presentó polipnea, respiración
estertorosa y paresia braquio-crural derecha.

Al examen físico febril (38,6 ºC), signos meníngeos positivos, desviación de la mirada a
izquierda e hipertonía.

La exploración de laboratorio inicial sugirió meningoencefalitis viral e infección urinaria


por E. coli (Tabla 1).

Se trató con Aciclovir 180 mg cada 8 h ev por 9 días, anticonvulsivantes a permanencia


y Cefuroximo ev (100 mg/kg) por 10 días.

Evolucionó febril, con hipertonía y compromiso de conciencia.

Se repitió la punción lumbar (3/12/2004) = (260 leucocitos/mm3 25% PMN - 75% M,


glucosa 58 mg/dl, proteínas 1,5 g/L, cultivo negativo) que se interpreta como meningitis
bacteriana parcialmente tratada, por lo que recibe Ceftriaxona 100 mg/kg/día fraccionado
c/12 h durante 10 días.

Evolucionó hacia la mejoría, cediendo la fiebre y el compromiso neurológico. Alta el 13


de diciembre de 2004, sin fiebre, sonríe, se sienta y se pone de pie con apoyo.

Reingresó a las 48 h por distonía facial y de extremidades superiores, incapacidad de


recibir alimentos por vía oral, febril (39 ºC) y sin conexión con el medio.
Su cuadro clínico se interpretó como vasculitis postinfecciosa, recibiendo
metilprednisolona ev 30 mg/kg/día por 6 días.

Evolucionó con fiebre persistente (hasta 40 ºC), con movimientos coreicos iterativos e
hipersecreción bronquial, presentando en dos oportunidades un cuadro de apnea y
desaturación de O2 que motivaron el uso de ventilación mecánica por 24 h.

Exámenes microbiológicos, hematológicos e imagenológicos revelan infecciones


bacterianas sucesivas, en tratamiento (Tablas 2, 3, 4 y 5) por lo que se plantea el
diagnóstico de inmunodeficiencia congénita, constatándose deficiencia de C3, C4 y
ausencia de CH50 en la paciente y valores bajos en ambos padres (Tablas 6 y 7).
Su último cuadro infeccioso bacteriano correspondió a septicemia por Staphylococcus
aureus meticilinoresistente, con osteomielitis de tibia izquierda (Tabla 8).

El 16 de Marzo se administró inmunoglobulina 4 g ev y 300.000 U de penicilina


benzatina, manteniendo cotrimoxazol 30 mg cada 12 h oral y rifampicina 125 mg cada
12 h oral con los que se da de alta afebril, con secuela neurológica severa (corea
persistente, desconección con el medio, alimentación por sonda nasogástrica e
hipertonía).

Discusión

La incidencia de las inmunodeficiencias primarias o congénitas es de aproximadamente


1 x 10.000 RN vivos, excluida la deficiencia selectiva asintomática de IgA1.

En forma general se clasifican en deficiencia de células T (inmunodeficiencia


celular), deficiencia de células B(inmunodeficiencia humoral), deficiencia de
fagocitos, deficiencia de complemento y misceláneas2.
El 2% de las inmunodeficiencias primarias (IDP), corresponde a deficiencia de
complemento3. Se estima que la prevalencia de la deficiencia completa de un factor de
complemento heredada, es de 0,03% de la población general, excluyendo la deficiencia
de MBL (mannan-binding lectina), que podría estar presente en la forma homocigota
hasta en un 3% de la población.

El sistema de Complemento es un importante mecanismo de defensa innata, interactúa


con anticuerpos y es un importante mediador humoral de inflamación.

Actualmente se define como un sistema multimolecular compuesto por más de 20


proteínas, 7 séricas, 5 reguladoras de membrana, una proteína reguladora sérica, y 8
receptores de membrana celular que se unen a los fragmentos de Complemento3,4

Actúa como una reacción enzimática en cascada, en que la proteólisis limitada de un


componente, activa al siguiente, produciendo un fenómeno de amplificación4.
El sistema se induce a través de 3 vías: clásica, alternativa y de lectina, en forma diferente
y convergen a nivel de C3, el cual activa el extremo final de la cascada, promoviendo la
inflamación, eliminación de patógenos y facilitando la respuesta inmune5 (Figura 2).

Figura 1. Sistema del complemento (ver texto).

La mayoría de los componentes del complemento se heredan en un modelo autosómico


codominante5. El gen para el C3 se ha localizado en el cromosoma 196. Los defectos de
genes varían desde cambios en un solo nucleótido que podría producir una proteína
disfuncional, hasta la delección completa, en que no se produce proteína5.
Los padres de los pacientes con deficiencia completa de un componente
del Complemento, generalmente tienen concentraciones de ese componente inferiores al
promedio del rango normal5, como se evidenció en el caso presentado, lo que indica una
condición de heterocigoto.

Se han descrito deficiencias completas de la mayoría de los componentes conocidos


de Complemento7.

La deficiencia hereditaria de C3 es raramente encontrada en humanos (aproximadamente


15 casos hasta 1990)6. La última publicación (2003) corresponde a un niño tunesino de 6
años8.

La deficiencia de C3, se transmite como un modelo autosómico recesivo3. C3 es la


principal opsonina y la molécula central más importante del sistema del Complemento.
Es activada tanto por la vía clásica como de lectina y por la vía alternativa, y a su vez los
productos de su activación median la opsonización, actividad anafiláctica y la activación
de los compuestos efectores finales del Complemento. El déficit de C3 se manifiesta por
infecciones piogénicas severas, causadas principalmente por organismos capsulados, que
comienzan poco después del nacimiento, con una presentación clínica y una evolución
similar a la observada en hipogamaglobulinemia5,6, hechos que caracterizaron la
evolución clínica de la paciente presentada. De todos los pacientes notificados 79% tiene
al menos un episodio de infección bacteriana, especialmente sinopulmonar, bacteremia o
meningitis6.

Desde el punto de vista de laboratorio puede distinguirse la deficiencia hereditaria de la


adquirida, por el nivel de CH50, historia familiar y nivel de factor de complemento5, lo
que también es coherente con los resultados encontrados en este caso (Tabla 10).

La presencia de infecciones bacterianas severas recurrentes -incluso durante el


tratamiento antibiótico-, con clínica de fiebre en aguja, leucocitosis elevada, desviación a
izquierda y etiología confirmada desde el punto de vista microbiológico, hizo sospechar
la posibilidad de una inmunodeficiencia primaria de tipo humoral, lo que se descartó por
el recuento normal de linfocitos e inmunoglobulinas normales. Los antecedentes
familiares de alta consanguinidad, sumado a un nivel inicial bajo de C3 y C4, hicieron
plantear el diagnóstico de deficiencia de complemento, la que se confirma con la ausencia
de CH50 y con el estudio de ambos padres cuyos niveles aún estando dentro de valores
normales límite, son bajos y concordantes con lo previamente descrito.

En las publicaciones a las que tuvimos acceso, no se encontró casos con deficiencia de
factor C3 y C4 de complemento simultáneamente.

En Chile existen pocos casos comunicados al registro de inmunodeficiencia y según


nuestra revisión bibliográfica este sería el primer caso publicado en nuestro país.

Bibliografía

 Berrón-Pérez, R., Martin, P., Juan, Z., & Rodriguez, J. (2003). El sistema del
complemento. Vias clásica y de la lecitina que se une a la Manosa. 12, 44-52.
 Murphy, K., Travers, P., & Mark, W. (2008). Inmunobiologia de Janeway.
Mexico: McGrawhill.
 STRICKLER P, ALEXIS, LAGOS K, M. INÉS, & GONZÁLEZ M, BENITO.
(2006). Congenital deficiency of the C3 and C4 fractions of complement: A
clinical report. Revista chilena de enfermedades respiratorias, 22(2), 119-
125. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482006000200008
 Rojas, W., Juan, A., Aristizábal, B., Luz, C., & Gómez, l. (2015). Inmunología
de Rojas. Colombia: CIB Fondo Editorial.

Você também pode gostar