El proteasoma o proteosoma es un complejo proteico grande presente en todas las

c�lulas eucariotas y Archaea, as� como en algunas bacterias, que se encarga de

realizar la degradaci�n de prote�nas (denominada prote�lisis) no necesarias o
da�adas. En las c�lulas eucariotas los proteosomas suelen encontrarse en el
citoplasma.1? Los proteosomas representan un importante mecanismo por el cual las
c�lulas controlan la concentraci�n de determinadas prote�nas mediante la
degradaci�n de las mismas.2? Las prote�nas a ser degradadas son marcadas por una
peque�a prote�na llamada ubiquitina. Una vez que una de estas mol�culas de
ubiquitina se ha unido a una prote�na a eliminar, por medio de la enzima ubiquitina
ligasa, se empiezan a agregar m�s prote�nas de ubiquitina dando como resultado la
formaci�n de una cadena poliubiquit�nica que le permite al proteasoma identificar y
degradar la prote�na.2?

Estructuralmente un proteasoma es un complejo con forma de barril que contiene un

"n�cleo" compuesto de cuatro anillos apilados alrededor de un poro central. Cada
uno de estos anillos est� compuesto por siete prote�nas individuales. Los dos
anillos internos contienen subunidades proteicas �, conformando los sitios activos
de las proteasas. Estos sitios se encuentran en las caras internas de los anillos,
de manera que la prote�na a ser degradada tenga que entrar a trav�s del poro antes
de ser procesada. Los dos anillos exteriores contienen subunidades a, cuya funci�n
es mantener una "puerta" por la cual las prote�nas puedan entrar al barril. Las
subunidades a son controladas por regiones reguladoras, a veces llamadas
"pesta�as", que reconocen los compuestos poliubiquit�nicos en los sustratos de las
prote�nas e inician el proceso de degradaci�n. El proceso de ubiquitinaci�n m�s el
proceso de degradaci�n proteos�mica recibe el nombre de sistema ubiquitino-
proteos�mico.

La degradaci�n proteos�mica es un mecanismo esencial en varios procesos celulares,

incluyendo el ciclo celular, la regulaci�n de la expresi�n g�nica y las respuestas
al estr�s oxidativo. La importancia de la degradaci�n proteica dentro de las
c�lulas y el rol de la ubiquitina en dicho proceso fue reconocido con el Premio
Nobel de Qu�mica en 2004, otorgado a Aar�n Ciechanover, Avram Hershko y Irwin
Rose.3?

�ndice
1 Descubrimiento
2 Estructura y organizaci�n
2.1 N�cleo de 20S
2.2 Part�culas reguladoras de 19S
2.3 Part�culas reguladoras de 11S
3 Armado
4 Evoluci�n
5 Control del ciclo celular
5.1 Regulaci�n del crecimiento en plantas
5.2 Apoptosis
6 Respuesta al estr�s celular
7 Rol en el sistema inmunitario
8 Inhibidores proteos�micos
9 Referencias
10 V�ase tambi�n
11 Enlaces externos
Descubrimiento
Antes del descubrimiento del sistema ubiquitino proteos�mico, se pensaba que la
degradaci�n de prote�nas se llevaba a cabo principalmente en los lisosomas,
org�nulos cuyo interior es �cido y rico en proteasas que pueden degradar y reciclar
prote�nas ex�genas y otros org�nulos da�ados.2? Sin embargo, un trabajo de Alfred
Goldberg en 1977 donde se estudiaba la degradaci�n de una prote�na dependiente de
ATP en reticulocitos, los cuales carecen de lisosomas, suger�a la existencia de un
segundo sistema intracelular de degradaci�n.4? En 1978 se demostr� que este sistema
contaba con varias cadenas distintas de prote�nas, algo totalmente novedoso en
cuanto a proteasas se refiere.5? Posteriores trabajos en la modificaci�n de
histonas llevaron a la inesperada identificaci�n de una modificaci�n covalente
presenta en las histonas, que consist�a en un enlace ramificado de un residuo de
lisina de la histona con el residuo de glicocola del extremo C-terminal de la
ubiquitina, de funci�n desconocida.6? Fue entonces cuando se descubri� que la
prote�na ya identificada como factor proteico dependiente de ATP 1 (FPA 1),
involucrada en la degradaci�n proteica, era la ubiquitina.7? M�s tarde se descubri�
el complejo proteol�tico dependiente de ATP que era responsable de la degradaci�n
de prote�nas dependiente de ubiquitina, siendo denominado proteasoma 26S.8?9?

La mayor parte del trabajo que llev� al descubrimiento del sistema ubiquitino
proteos�mico tuvo lugar al final de los a�os 70 y principios de los 80, en el
Instituto Tecnol�gico de Israel, concretamente en el laboratorio de Avram Hershko,
donde Aar�n Ciechanover trabajaba como estudiante graduado. Hershko pas� un a�o
sab�tico en el laboratorio de Irwin Rose, en el Fox Chase Cancer Center de
Filadelfia, Estados Unidos, concibiendo las ideas principales de la teor�a. El
papel de Rose en el descubrimiento tambi�n fue decisivo.10? Los tres cient�ficos
compartieron el Premio Nobel de Qu�mica en 2004 por el descubrimiento de este
sistema.3?

Aunque la microscop�a electr�nica revelaba los anillos apilados del proteosoma a

mediados de los a�os 80,11? la primera estructura del n�cleo proteos�mico no fue
resuelta hasta 1994 por medio de la cristalograf�a de rayos X.12? Y no fue hasta
2006 que se resolvi� la primera estructura del n�cleo formando un complejo con las
zonas reguladoras.

Estructura y organizaci�n

Esquema del n�cleo 20 S de un proteosoma en vista lateral. Las subunidades a

conforman los aros externos (verdes) mientras que las subunidades � conforman los
aros internos (azul).

Vista superior del anterior proteosoma, que ilustra la simetr�a heptagonal de los
anillos.
Las subunidades de los proteosomas son normalmente referidas seg�n su coeficiente
de sedimentaci�n svedberg (S). La forma m�s com�n de proteosoma denominada 26S, que
tiene alrededor de 2.000 kilodalton (kDa) de masa molecular, presenta un n�cleo 20S
y dos subunidades reguladores 19S. El n�cleo, que es hueco, presenta una cavidad
cerrada donde las prote�nas son degradadas. Las aberturas en los extremos del
n�cleo sirven de entrada a las prote�nas. Las subunidades reguladoras 19S situadas
en los extremos del barril presentan m�ltiples sitios con actividad ATPasa y sitios
de uni�n a ubiquitina, conformando as� la estructura que se encarga tanto de
reconocer a las prote�nas poliubiquitinadas, como de transferirlas al n�cleo
catal�tico. Tambi�n existe una subunidad reguladora 11S alternativa, que
b�sicamente act�a de la misma manera que las subunidades 19S. Se supone que las
subunidades 11S juegan un papel fundamental en la degradaci�n de p�ptidos ex�genos
producidos despu�s de haber sufrido una infecci�n viral.13?

N�cleo de 20S
El n�mero y la diversidad de las subunidades de los n�cleos de 20S dependen del
organismo. Las subunidades especializadas son mayores en n�mero en los organismos
multicelulares que en los unicelulares, y son mayores en las c�lulas eucariotas que
en las procariotas. Todas los n�cleos de 20S consisten de 4 anillos heptagonales
apilados, compuestos por dos tipos distintos de subunidades; subunidades a, de
naturaleza estructural y subunidades �, generalmente de naturaleza catal�tica. Los
dos anillos exteriores est�n compuestos de subunidades a, que sirven de anclaje a
las part�culas reguladoras y sirven de puerta evitando la entrada arbitraria de
prote�nas a la cavidad interior. Los dos anillos internos, compuestos de
subunidades �, albergan los sitios activos de las proteasas que realizan las
reacciones catal�ticas. El tama�o de los protesomas es relativamente conservado y
suele ser de 150 angstrom (�) a 115�. La c�mara interior es como mucho de 53� de
ancho, aunque la entrada puede ser de casi 13�, dando a suponer que los substratos
prote�nicos deben ser desdoblados para poder entrar.

Los organismos Archaea tienen todas las subunidades proteos�micas a y � id�nticas,

mientras que los proteosomas eucariontes tienen 7 tipos distintos de subunidades.
En los mam�feros, las subunidades �1, �2 y �5 son catal�ticas, y aunque presentan
un mecanismo com�n, presentan 3 tipos distintos de sustratos espec�ficos, uno sobre
la base de quimotripsina, otro con base en tripsina y el otro con base en PHGH.

Otras formas de subunidades � existen en �1i, �2i, y �5i, pudiendo expresarse en

c�lulas hematopoy�ticas, en respuesta a exposici�n de se�ales proinflamatorias,
como las citocinas, en especial, el interfer�n gama. Los proteosomas que presentan
estas subunidades especiales son conocidos como inmunoproteosomas.

Part�culas reguladoras de 19S

En los eucariotas, las part�culas reguladoras de 19S, o pesta�as, consisten de 19
prote�nas individuales pudiendo dividirse estas en dos grupos; una "base" de 10
prote�nas, que se une directamente al anillo a exterior del n�cleo de 20S y una
"tapa" de 9 prote�nas donde se une el complejo poliubiquit�nico.

De las 10 prote�nas de la base, 6 presentan sitios activos de ATPasa. La asociaci�n

entre el n�cleo de 20S y las part�culas reguladoras de 19S entre s�, requiere de la
uni�n de ATP a los sitios activos de uni�n de ATP en las part�culas de 19S. La
hidr�lisis de ATP es necesaria para que el complejo entero pueda degradar una
prote�na doblada y ubiquitinizada. Aun as�, no est� claro si la energ�a resultante
de la hidr�lisis es utilizada para el desdoblamiento del sustrato, o para permitir
la entrada hacia el n�cleo o ambos. Hasta el 2006 todav�a no se ha resuelto la
estructura de los proteosomas de 26S, pero se supone que tanto las part�culas
reguladoras de 19S y como las de 11S se unen de manera similar al anillo a del
n�cleo de 20S.

Algunos componentes individuales de las part�culas de 19S, tambi�n tienen su

participaci�n en otros sistemas reguladores. Por ejemplo, Gankyrin es una reci�n
descubierta prote�na oncog�nica, que forma parte de la part�cula reguladora de 19S,
que une a la ciclina dependiente de kinasa CDK4, y tambi�n juega un rol importante
en el reconocimiento de la prote�na P53 ubiquitinizada, gracias a su afinidad a la
ligasa de ubiquitina MDM2. Esta prote�na es antiapopt�sica y se ha demostrado su
exceso en algunas c�lulas tumorales como las del carcinoma hepatocelular.

Part�culas reguladoras de 11S

Los n�cleos de 20S tambi�n se pueden asociar a un segundo tipo de part�culas
reguladoras, denominadas de 11S, con forma de estructura heptagonal que no
contienen sitios activos de ATPasa, siendo capaces de promover solo la degradaci�n
de peque�os p�ptidos y no de prote�nas enteras. Se supone que esta incapacidad esta
derivada de la imposibilidad de desdoblar sustratos mayores. La estructura reci�n
mencionada es conocida con el nombre de PA28 o REG. Los mecanismos por los cuales
se une al n�cleo central a trav�s de las terminales-C de sus subunidades proteicas,
que inducen cambios en la conformaci�n de los anillos a para abrir las part�culas
de 20S, parecer�an ser similares a los de las part�culas de 19S. La expresi�n de
las part�culas de 11S es inducida por el interfer�n gama y es responsable, junto
con las subunidades � del inmunoproteosoma, de la generaci�n de p�ptidos que se
unen al complejo mayor de histocompatibilidad.

Armado
El armado del proteosoma es un proceso complejo debido a la cantidad de subunidades
que se deben unir para formar el complejo activo. Las subunidades � son
sintetizadas con una terminal-N "pro-pept�dica" que es modificada post-
traduccionalmente durante el armado de las part�culas de 20S para no exponer el
sitio activo. Las part�culas de 20S son armadas con dos mitades, cada una de ellas
consiste en 7 partes pro � adheridas a un anillo de 7 partes a. La asociaci�n de
los anillos � de las 2 mitades proteos�micas dispara la autolisis dependiente de
treonina de los prop�tidos para exponer el sitio activo. estas interacciones entre
part�culas � son mediadas por uniones i�nicas e hidrof�bicas donde se conservan las
h�lices alfa, que de ser corrompidas por mutaciones da�ar�an la capacidad de armado
del proteosoma. La uni�n de las dos mitades, se inicia con la formaci�n de las
subunidades a en forma de anillo heptagonal, formando el marco para la asociaci�n
de los correspondientes anillos �. Poco se sabe de la formaci�n de los anillos a.

En general, es poco lo que se sabe del armado y la maduraci�n de las part�culas

reguladoras de 19S. Se cree que son armadas en dos distintos subcomponentes, la
base contenedora de ATPasas y la tapa identificadora de prote�nas ubiquitinizadas.
Las 6 ATPasas en la base deben armarse en pares mediante interacciones Coiled coil.
El orden en que los 19 componentes de la part�cula reguladora son ensamblados,
probablemente sea un mecanismo que evita la exposici�n de los sitios activos hasta
que el armado sea completo.

Evoluci�n

El complejo armado de hs1V (azul) y hs1U (rojo) de una �'�'. Este complejo �'�' se
supone como el ancestro de la proteosoma moderna.
La proteosoma de 20S es tanto ubicua como esencial en los eucariontes. Algunos
procariontes, incluyendo alguans bacterias del orden actinomycetales tienen
hom�logos del proteosomas de 20S, mientras que la mayor�a de las bacterias posee
los genes hsIV y hsIU, cuyos productos gen�ticos son una proteasa �'�' conformada
por �'�' anillos y ATPasa. la prote�na del hsIV es considerada como el ancestro del
proteosoma de 20S. El hsIV, por lo general, no es esencial en las bacterias y no
todas las bacterias lo poseen. Algunos protistas poseen tanto el sistema del
proteosoma de 20 S y el hsIV.

An�lisis de secuencia�'�' sugieren que las subunidades catal�ticas � divergieron

evolutivamente antes que las subunidades de predominancia estructural a. En
bacterias con proteosomas de 20S, las subunidades � tienen mayor coincidencia
secuencial con respecto a subunidades � de archaeas y eucariontes, mientras que las
subunidades a la coincidencia es menor. La presencia de proteosomas de 20S en
bacterias se podr�a adjudicar a transferencias horizontales gen�ticas�'�' mientras
que la diversificaci�n entre las subunidades eucariotas se adscriben a eventos
m�ltiples de duplicaci�n g�nica�'�'.

Control del ciclo celular

La progresi�n del ciclo celular es controlada por la acci�n ordenada de kinasas
dependientes de ciclinas (CDK) activadas por ciclinas espec�ficas que demarcan las
fases del ciclo celular. Las ciclinas mit�ticas que persisten en la c�lula por unos
pocos minutos, tienen uno de los tiempos de vida m�s cortos de todas las prote�nas
intracelulares. Una vez que el complejo de CDK + ciclina ha realizado su funci�n,
la ciclina asociada es poliubiquitinizada y degradada por el proteosoma, d�ndole
continuidad al ciclo celular. Particularmente, la salida de la mitosis requiere la
disociaci�n dependiente de proteosomas del componente regulador ciclina B del
complejo factor de promoci�n de mitosis. En c�lulas de vertebrados �'�'.

checkpoints tempranos como el �'�' entra la fase G1 y la fase S similimarmente

involucran la degradaci�n proteos�mica de la ciclina A, cuya ubiquitinizaci�n es
promovida por el complejo promotor de anafase (APC), un E3 ligasa de ubiquitina. El
APC y el �'�' complejo prote�nico (complejo SCF) son 2 reguladores �'�' de la
degradaci�n ciclina y el checkpoints. El SCF es regulado por el APC mediante la
ubiquitinizaci�n del componente �'�', que previene la actividad SCF antes de la
transici�n de la fase G1 a la fase S.

Regulaci�n del crecimiento en plantas

En las plantas, la utilizaci�n de auxinas o fitohormonas, que ordenan la direcci�n
y el tropismo del crecimiento, induce el marcado para la degradaci�n proteos�mica
una clase de factor de transcripci�n represivo conocido como prote�nas Aux/IAA.
Estas prote�nas son ubiquitinizadas mediante SCFTIR1 o SCF en complejo con el
receptor de auxinas TIR1. La degradaci�n de las prote�nas Aux/IAA libera los
factores de transcripci�n en el auxin response factor (ARF) family�'�' e induce la
expresi�n de genes relacionados con el ARF. Las consecuencias a nivel celular de la
activaci�n del ARF depende del tipo de planta y de la etapa de desarrollo de la
misma, pero en general dirigen el crecimiento de ra�ces y venas de hojas �'�'. La
especifidad de la respuesta de la liberaci�n del ARF se piensa que es mediada por
la especificidad de la respuesta en el apareamiento de prote�nas individuales de
ARF y Aux/IAA.

Apoptosis
Tanto se�ales internas como externas pueden inducir la apoptosis, o muerte celular
programada. La consecuente deconstrucci�n de los componentes celulares es llevada a
cabo principalmente por proteasas espec�ficas llamadas caspasas, pero el proteosoma
tambi�n juega diversos e importantes roles en los procesos apopt�sicos. Durante la
apoptosis, se ha observado a los proteosomas cercanos al n�cleo trasladando al
exterior a los blebs�'�' de la membranas, caracter�sticas de la apopt�sis.

La inhibici�n proteos�mica tiene diferentes efectos en la inducci�n apopt�sica de

diferentes tipos celulares. El proteosoma, generalmente, no es requerido para la
apoptosis, aunque su inhibici�n es pro- apopt�sica en la mayor�a de los tipos
celulares que han sido estudiados. Sin embargo, algunas especies celulares- en
especial tejidos primarios de c�lulas en fase estacionaria y diferenciadas como los
linfocitos T y las neuronas, no inducen la apoptosis ante la exposici�n a
inhibidores proteos�micos. El mecanismo de este efecto no est� del todo claro, pero
se supone que es espec�fico en c�lulas en estados estacionarios o del resultado de
una actividad distinta de la quinasa proapopt�sica JNK. La habilidad de los
inhibidores proteos�micos de inducir la apopt�sis en c�lulas de r�pida divisi�n ha
sido explotada �ltimamente en el desarrollo de agentes quimioterap�uticos.

Respuesta al estr�s celular

En respuesta a situaciones de estr�s celular, como pueden ser infecciones, cambios
bruscos de temperaturas o da�o oxidativo, se expresan prote�nas de choque t�rmico,
que identifican prote�nas mal o no dobladas y las marca para la degradaci�n
proteos�mica. Tanto Hsp27 como Hsp90 -prote�nas chaperonas son implicadas en el
incremento de la actividad del sistema ubiquitino proteos�mico, aunque no sean
participantes directos del proceso. Por el otro lado la prote�na Hsp70 �'�' en la
superficie de las prote�nas mal dobladas y utiliza ligasas de ubiquitina E3 como
CHIP para marcar prote�nas para la degradaci�n proteos�mica. La prote�na CHIP
(t�rmino carboxilo de la prote�na interactuante con Hsp70) es regulada mediante la
inhibici�n de las interacciones entre la enzima E3 CHIP y su compa�ero de �'�' E2.

Mecanismos similares existen para promover la degradaci�n de prote�nas altamente

da�adas por oxidaci�n�'�' mediante el sistema proteos�mico. En particular, los
proteosomas localizados cerca del n�cleo son regulados por PARP y activados suelen
degradar histonas oxidificadas�'�' inapropiadas. Las prote�nas oxidificadas �'�'
suelen formar gigantes agregados amorfos en la c�lula, pueden ser degradados
directamente por el n�cleo de 20S sin la regulaci�n de la part�cula de 19S y no
requieren hidrolizaci�n de ATP o ubiquitinizaci�n, como sea, altos niveles de da�o
oxidativo, incrementan el grado de cruzamiento �'�' entre fragmentos de prote�nas,
�'�' resistentes a la prote�lisis. Gran cantidad y tama�o de esos agregados
altamente oxidificados est�n relacionados con el envejecimiento.
La deteriorada actividad proteos�mica ha sido sugerida como una explicaci�n para
algunas de las enfermedades neurodegenerativas de avanzada edad que comparten la
presencia caracter�stica de prote�nas mal dobladas, como la Enfermedad de Parkinson
o el Mal de Alzheimer. En estas enfermedades, grandes agregados insolubles de
prote�nas mal dobladas pueden formarse y causar neurotoxicidad, a trav�s de
mecanismos que todav�a no son bien entendidos. El descenso de la actividad
proteos�mica ha sido sugerido como una de las causas de la agregaci�n y formaci�n
de cuerpos de lewi en la Enfermedad de Parkinson. Esta hip�tesis es avalada por la
observaci�n que modelos de levaduras de Parkinson son m�s susceptibles a la
toxicidad de a-sinuclein, la principal prote�na componente de los cuerpos de lewy,
bajo condiciones de baja actividad proteos�mica.

Rol en el sistema inmunitario

Los proteosomas juegan un rol secundario pero a la vez cr�tico en el funcionamiento
del sistema inmune adaptativo. Los p�ptidos ant�genicos son presentados por las
prote�nas del sistema mayor de histocompatibilidad clase I (MHC I) en la superficie
de todas las c�lulas nucleadas del organismo. Estos p�ptidos son productos de la
degradaci�n proteaos�mica de prote�nas originadas por el pat�geno invasor. Aunque
los proteosomas comunes pueden participar de este proceso, un complejo
especializado compuesto de prote�nas, cuya expresi�n est� inducida por el
interfer�n gamma y el factor de necrosis tumoral alfa, se encarga de producir
p�ptidos con la composici�n y tama�os �ptimos para la uni�n del MHC I. De entre las
prote�nas que aumentan su expresi�n ante la respuesta inmunol�gica, se encuentran
la part�cula reguladora de 11S, cuya principal funci�n biol�gica conocida es la
regulaci�n de la producci�n de ligandos de MHC y las subunidades � especializadas
llamadas �1i, �2i y �5i con afindades de sustrato espec�ficas. El complejo formado
con las subunidades � especializadas es llamado inmunoproteosoma.

La fuerza de la uni�n MHC clase I y su ligando depende de la composici�n del

extremo C-Terminal del ligando, los p�ptidos se unen mediante uniones puente de
hidr�geno y mediante el contacto cercano con la regi�n llamada "B pocket" de la
superficie del MHC I. Varios alelos de MHC clase I presentan mayor afinidad por los
residuos C-terminales hidrof�bicos de los p�ptidos; el inmunoproteosoma tiende a
generar p�ptidos con extremos C-terminales hidrof�bicos.

Debido a su rol en la generaci�n de la forma activada de NF-kB, un regulador

antiapopt�tico y pro-inflamatorio de la expresi�n de citoquinas, la actividad
proteaos�mica ha sido relacionada con las enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Niveles altos de actividad proteos�mica est�n correlacionados con la presencia de
enfermedades y han sido implicados en enfermedades autoinmunes como el lupus
eritematoso y la artritis reumatoide.

Inhibidores proteos�micos

Estructura qu�mica del Bortezomib, inhibidor proteos�mico usado en la quimioterapia

que es especialmente efectivo con el mieloma m�ltiple.

Bortezomib enlazado a la part�cula nuclear en un proteosama de levadura. La

mol�cula de bortezomib est� en el centro coloreada seg�n el tipo de �tomo (Carbono
= rosa, nitr�geno = azul, ox�geno = rojo y boro = amarillo), rodeada por la
superficie de la prote�na local�'�'. El remiendo azul es el reisudo catal�tico de
treonina cuya actividad est� bloqueada por la presencia del bortezomib.
Los inhibidores proteos�micos tienen una efectiva actividad antitumoral en cultivos
celulares, induciendo la apoptosis por la disrupci�n de la degradaci�n reguladora
de prote�nas claves para ciclo celular. Este acercamiento a la selecci�n inducida
de la apoptosis en c�lulas tumorales ha probado efectividad en modelos animales y
pruebas en humanos. Bortezomib, una mol�luca desarrollada por millenium
pharmaceuticals y conocida comercialmente como velcade, es el primer inhibidor
proteos�mico en alcanzar el uso cl�nico como agente quimioterap�utico. Bortezomib
es usado en el tratamiento del mieloma m�ltiple. El mieloma m�ltiple ha sido
observado incrementando el nivel de proteosomas en el plasma sangu�neo, que
disminuye al realizarse una quimioterapia efectiva. Estudios en animales indicar�a
que bortezomib podr�a tener un efecto cl�nico significativo en el tratamiento de
c�ncer pancre�tico. Estudios precl�nicos y cl�nicos tempranos han empezado a
investigar la efectividad del uso de bortezomib en otros c�nceres relacionados con
c�lulas B, en especial algunos tipos de linfomas no hodgkinianos.

La mol�cula ritonavir, llamada comercialmente Norvir, fue desarrollada como un

inhibidor prote�sico para atacar la infecci�n del VIH. Sin embargo, se ha
demostrado que inhibe proteosomas as� como proteasas libres; espec�ficamente, la
actividad proteos�mica de la quimotripsina, mientras la actividad de la tripsina de
alguna forma se ve aumentada. Estudios en animales sugieren que el ritonavir quiz�
tenga efectos inhibitorios en el crecimiento de las c�lulas de gliomas�'�'.

Los inhibidores proteos�micos tambi�n han mostrado promesas en el tratamiento de

enfermedades autoinmunes en estudios en animales. Por ejemplo, estudios en ratones
con trasplantes de piel humana, descubrieron una reducci�n en el tama�o de las
lesiones de psoriasis, despu�s del tratamiento con un inhibidor proteos�mico. Los
inhibidores proteos�micos tambi�n han mostrado efectos positivos en roedores con
asma.

El marcado y la inhibici�n del proteosoma es de inter�s en el laboratorio, tanto

para estudios in vivo o in vitro de la actividad proteos�mica celular, el m�s com�n
inhibidor proteos�mico usado en laboratorio es la Lactacystin, un producto natural
sintetizado por la bacteria Streptomyces. Inhibidores fluorescentes tambi�n han
sido desarrollados para poder marcar espec�ficamente los sitios activos del
proteosoma armado.