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Sintetizadas en el hipotálamo
y secretadas por la neurohipófisis
a la circulación general:
VASOPRESINA
OXITOCINA
Sintetizadas en el hipotálamo
y secretadas al plexo venoso portal
que las
l lleva
ll a la
l adenohipófisis
d hi ófi i
GHRELINA > estimula GH
SOMATOSTATINA > inhibe GH
DOPAMINA > inhibe PRL
G RH
GnRH > estimula
i l LHLH, FSH
TRH > estimula TSH, PRL
CRH > estimula ACTH, vasopresina
HORMONAS
hormao u ormao = “yo excito”
Excitar = “estimular
estimular una respuesta
respuesta”
DEFINICIONES :
- En los comienzos:
Sustancias químicas que median la comunicación intercelular.
- Luego se agregó:
Productos de glándulas endocrinas liberadas a la circulación general en respuesta a
cambios en la homeostasis.
EFECTO ENDOCRINO
‐ actúan sobre células blanco distantes
de su sitio de síntesis
‐usualmente transportadas en la sangre
Algunas
Al veces las
l h
hormonas actúan
tú l
localmente
l t en
células cercanas al sitio de liberación.
- Se unen a receptores presentes en células HORMONAS
vecinas:
EFECTO PARÁCRINO
(Distancia corta- afecta células blanco dentro de la
proximidad de la célula que sintetizó la molécula.
Usualmente por neurotransmisores y algunos
factores de crecimiento)
-La
La hormona unida a una célula interactúa
con un receptor de una célula yuxtapuesta:
EFECTO YUXTACRINO
-Muchos compuestos pueden actuar a través de dos o tres tipos de señalización celular
Hay sustancias hormonales liberadas por un animal que influencian respuestas en otro
animal: FEROMONAS
HORMONAS
Actualmente:
• Susta c as liberadas
Sustancias be adas po
por u
una
a cé
célula
u a que p
provocan
ovoca uuna
a respuesta
espuesta een la
a misma
s a cé
célula
ua
o en otra célula, aún cuando estas sustancias no alcanzan la circulación general.
Hormonas de
H d respuesta
t rápida
á id y de
d corta
t duración:
d ió segundos
d o minutos.
i t Ej adrenalina,
Ej: d li
prostaglandinas, hormonas hipotalámicas, insulina, glucagon, calcitonina, hormonas
gastrointestinales.
Hormonas de respuesta
p lenta y p
persistente: horas y días. Ej:
j hormonas tiroideas,,
hormonas esteroideas, hormona de crecimiento, gonadotrofinas.
Hormonas:
Hormonas:
‐ hidrosolubles
‐ liposolubles
Hormonas Hidrosolubles
Derivados de
de aminoácidos,
de aminoácidos
aminoácidos, péptidos
péptidos
pequeños y
y hormonas
hormonas proteicas
– Hormonas peptídicas
• Insulina yy glucagon
g g
– Aminoácidos modificados o
aminoácidos ensamblados
• serotonina, melatonina
serotonina, melatonina, , histamina
histamina, ,
epinefrina
Eicosanoides
– Derivados de de ácido araquidónico
de ácido
(ácido graso
graso))
– prostaglandinas o o leucotrienos
leucotrienos
– Prostaglandinas, a
Prostaglandinas , a pesar
pesar de ser
de ser
lipofílicas – se
se unen
unen a
a receptores
receptores en
la superficie
la superficie celular
Hormonas Liposolubles
Esteroides
• lípidos derivados de
de colesterol
colesterol en REL
• Diferentes grupos funcionales unidos al
núcleo estructural proveen la
individualidad
• Interactúan con
con receptores
receptores
intracelulares para activar o inhibir
o inhibir
genes específicos
genes específicos
genes
• Efecto puede durar horas o o días
días
Hormonas tiroideas
• El anillo tirosina más los
El
El anillo los iodos unidos
los iodos
son liposolubles
son liposolubles
• activan enzimas involucradas en el
catabolismo de grasas
de grasas y glucosa
y glucosa
• Ayudan a a nuestra
nuestra tasa metabólica
basal
Retinoides
• Derivados de
de vitamina
vitamina A
• Efectos dramáticos sobre proliferación
y diferenciación
y diferenciación, , muerte
muerte celular por
apoptosis
SÍNTESIS DE HORMONAS PROTEICAS
SÍNTESIS DE HORMONAS PROTEICAS
Splicing alternativo:
-Proceso regulado que
resulta en un unico
gen codificando para
multiples proteinas.
proteinas
-Exones particulares
pueden ser incluidos o
excluidos del RNAm
procesado de ese gen
Etapas:
• Agregación de
las subunidades
ribosomales e
iniciación de la
traducción del
RNAm (codón de
iniciación AUG)
• Elongación de
la cadena
polipeptídica.
• Terminación de
la síntesis
proteica.
SÍNTESIS DE POLIPÉPTIDOS Y PROTEÍNAS DE SECRECIÓN
En ribosomas unidos a la membrana del retículo endoplásmico.
Etapas:
- Agregación de las subunidades ribosomales y comienzo de la traducción del RNAm (codón de
iniciación AUG)
- La partícula de reconocimiento de la secuencia señal (SRP) se une a la “secuencia
secuencia señal
señal” del
polipéptido naciente.
- Posteriormente SRP se une al receptor de SRP ubicado en la membrana del RE. Receptores
ribosomales (también en la membrana del RE) estabilizan la interacción
SÍNTESIS DE POLIPÉPTIDOS Y PROTEÍNAS DE SECRECIÓN
Hormona
Vesículas La hormona
secretorias madura es
almacenada
l d
dentro de la
célula en
Golgi gránulos
g
Prohormona
secretorios
que luego
será liberada
por
exocitosis.
Prehormona
Retículo
endoplasmático
mRNA NÚCLEO
Ejemplo de prohormona:
Insulina
Ejemplo de prohormona
precursora de múltiples péptidos:
proopiomelanocortina
- Receptores de superficie: se
ubican en la membrana celular y
actúan para traducir una señal
extracelular en una intracelular.
- Receptores intracelulares:
residen dentro de la célula y
actúan como reguladores directos
de la expresión génicas.
Receptores intracelulares
• Hormona liposoluble difunde a
través de la bicapa fosfolipídica y
través de la bicapa fosfolipídica y
dentro de la célula
• Se une al receptor y activa o
inhibe genes específicos
inhibe genes específicos
• Se forma nuevo ARN y se dirige la
síntesis de nuevas proteínas
• Las proteínas alteran la actividad
í l l d d
celular
Receptores de superficie
• Los receptores
Los receptores hormonales son proteínas
son proteínas
integrales de membrana
MEDIO
EXTRACELULAR DOMINIO DE UNIÓN
A LIGANDO
TRANSDOMINIOS
MEMBRANA
DOMINIO EFECTOR
CITOPLASMA REGULADO POR LIGANDO
-Unión
Unión del ligando cambia la conformación del receptor de manera que iones
específicos fluyen a través del mismo .
-El movimiento iónico resultante altera el potencial eléctico a través de la
membrana plasmática.
Se encuentran:
-en número elevado en la membrana plasmática de neuronas:
canales disparados por ligando para sodio y potasio
-en la membrana plasmática de células musculares:
la unión de acetilcolina resulta en movimiento iónico y la
eventual contracción del músculo
Cuatro clases de receptores de superficie celular
RTK
Cascada de
transducción
de la señal
Ejemplos: insulina,
glucagon, adrenalina.
Ej de fosforilación:
regulación del
metabolismo del
glicógeno en hígado y
páncreas.
páncreas
Adrenalina se une a
receptor 2-adrenérgico,
produce aumento de AMPc,
quien estimula PKA,, la cual
q
fosforila a Fosforilasa
kinasa, quien fosforila a
Fosforilasa que transforma
el glicógeno en glucosa.
B) Efectos en membrana:
Las hormonas regulan el movimiento de moléculas (iones, metabolitos y precursores
biosintéticos) a través de la membrana por al menos 4 mecanismos:
- Alteración de la afinidad de mecanismos de transporte por la molécula a ser
transportada
- Activación de un mecanismo de transporte inactivo presente en la membrana
- Inserción en la membrana plasmática de mecanismos de transporte
preexistentes
i d
dentro d las
de l células
l l
- Síntesis de nuevos transportadores Ejemplos:
La glucosa atraviesa la membrana plasmática por
medio de un transportador.
transportador
Insulina (redistribución del transportador Glut4
desde el citoplasma hacia la membrana), TSH y
Colecistoquinina estimulan el transporte de glucosa.
Los aminoácidos se incorporan a las células por
difusión facilitada a través de transportadores.
Insulina, Glucagon, GH aceleran el transporte de
aminoácidos (mediante cotransporte con Na+).
El balance iónico celular es en gran parte regulado
por la bomba Na+-K+ ATPasa.
Aumentan la actividad de Na+-K+ ATPasa: Insulina
(efecto rápido) y hormonas tiroideas 8efecto lento,
requiere
q síntesis de esta bomba))
Aumento de la captación de I- por TSH.
Regulación por AMPc de un canal de Cl- (CFTR)
que se abre en respuesta a Protein Kinasa A (PKA).
C) Activación de la transcripción génica:
Ciertas hormonas incrementan el número de unos pocos tipos de mRNA específicos, lo
cual lleva a un aumento en los niveles de las proteínas codificadas por los mismos. Este
aumento en la cantidad de mRNA presente puede deberse a :
- la activación mediante fosforilación, de factores de transcripción o proteínas que se
unen al DNA (alteración de la tasa de transcripción del gen).
- una disminución en la degradación de las moléculas de mRNA (aumenta la estabilidad).
Ejemplos:
j p
PKA fosforila factores de
transcripción activados por
AMPc.
GH y Prolactina estimulan la
transcripción génica por
fosforilación de factores de
transcripción STAT (mecanismo
de los receptores que se unen a
tirosinquinasas).
-Las hormonas también
afectan la traducción
ribosomal de mRNA
preexistente.
Ejemplos:
Insulina aumenta el
ensamblado de polisomas
(músculo, hígado y grasa de
animales diabéticos tienen
síntesis proteica disminuida).
GH aumenta la tasa de
síntesis proteica de ribosomas
aislados de músculo.
FUNCIÓN DE LAS HORMONAS
Condiciones que debe reunir una molécula para ser considerada segundo
mensajero en la acción hormonal:
PKA
PKC
GRKs
Receptor -adrenérgico
PROTEÍNAS G:
Familia de proteínas heterotriméricas que interactúan con múltiples efectores celulares
(enzimas, canales iónicos) a quienes estimulan o inhiben su actividad. Ej: con Adenilato
Ciclasa (AC) que cataliza la conversión de ATP en AMPc (segundo mensajero).
Formadas por 3 subunidades: y (heterotriméricas).
La subunidad es capaz de unir GTP e hidrolizar GTP.
Receptores acoplados a
proteína G (GPCR)
Componentes del sistema GPCR:
•Receptor
•Proteína G
•Proteína efectora
pirofosfato
La subunidad s estimula la
producción de AMPc a partir de (Adenosín trifosfato)
ATP, en presencia del cofactor,
por la AC:
3´,5´-AMPAMPc
Cíclico
AC (3´,5´-AMP cíclico)
Señalización mediante Gs
Isoformas de PKCs:
•cPKCs: clásicas.
clásicas Se activan por DAG,
DAG fosfolípidos y Ca2+
• nPKCs: nóveles. Se activan por DAG y fosfolípidos pero no por
Ca2+
• aPKCs: atípicas. Son independientes de DAG y Ca2+. Se activan
por fosfolípidos y mecanismos de transfosforilación
PKC modifica actividad enzimática por
fosforilación y puede:
a corto plazo:
- regular los procesos de secreción y
exocitosis celular
- regular la actividad de bombas y
canales iónicos y de receptores 7DTM
por fosforilación
f f il ió directa
di t
La subunidad i /o:
- inhibe la AC
Señalización mediante Gi/o
La subunidad i /o:
- inhibe la AC
- activa canales de K+
- inactiva canales de Ca++
- activa fosfolipasa C
Canales de K+
Canales de Ca2+
Existen mecanismos para regular los niveles o la actividad de los receptores de superficie
celular y que permiten así la modulación o la terminación de la respuesta hormonal:
1) biosíntesis de los receptores altamente regulada de manera tal que receptores
adicionales
di i l se generan sólo l cuandod son requeridos.
id
2) endocitosis del receptor mediada por ligando. El complejo hormona-receptor
es internalizado en vesículas recubiertas de clatrina que se acidifican formando endosomas
(pierden
p el recubrimiento) y el complejo
p j se disocia. El ligando
g es ggeneralmente degradado
g
(removiendo la señal) y el receptor: - es reciclado a la superficie celular
- es degradado en lisosomas
GRK: kinasas de
receptores acoplados a
Proteínas G
Arrestinas: sirven de
adaptadores para clatrina,
clatrina
ayudando a dirigir a los
receptores a coated pits
recubiertos por clatrina para
su internalización .
Mecanismos de regulación del número de receptores en membrana
3) desensibilización de los receptores regulando la capacidad de unir la
hormona o subsecuentemente de transducir la señal:
- desensibilización
d ibili ió ddell receptor
t mediado
di d por fosforilación
f f il ió en residuos
id
Ser/Thr citoplasmáticos (proceso reversible) por kinasas: PKA, PKC, GRK, ARK
(kinasa del receptor -adrenérgico). Ahora no se acopla a Proteínas efectivamente.
La posterior unión de proteínas de la familia de la arrestina, promueven un mayor
d
desacople
l suprimiendo
i i d aúnú másá lla señal.
ñ l
Puede ser homóloga o heteróloga
PKC
Mecanismos subyacentes a la
desensibilización:
- pérdida de receptores para IP3
PKC
- depleción
d l ió d de reservorios
i
intracelulares de Ca 2+
GMPc :
GMP
- activa canales iónicos
- modula PDE (fosfodiesterasas)
-activa la enzima : Protein Kinasa
activada
i d por GMPc
GMP (PKG) la
l cuall es
una serina/ treonina kinasa que activa
otras enzimas en forma similar a PKC
y PKA.
Clases de receptores GC
GC-A,
GC A B y C: Son
S receptores
t para péptidos
é tid natriuréticos
t i éti (ANP BNP y CNP)
(ANP, CNP).
También se unen a enterotoxinas termoestables que producen diarrea.
GC-D: Se encuentran en neuronas sensoras del olfato. No se conocen los ligandos.
Están moduladas una familia de p
proteínas accesorias reguladas
g por Ca2+ : GCAPs
p
GC-E y F: Se encuentran en ojo y tampoco se conocen los ligandos.
GC solubles: No son receptores de membrana. Son blanco de señalización de Óxido
Nítrico (NO).
Receptor GC soluble
El receptor del NO tiene actividad guanilato ciclasa y produce GMPc como 2º
mensajero para inducir la relajación del músculo liso de las arterias.
Síntesis del NO
Receptor GC de membrana
Fotón
Regulador de la
conductancia Receptor GC de
transmembrana de
la fibrosis quística membrana
Regulación de la
secreción
intestinal por ST
(enterotoxina
termo-estable)
y GC-C.
GC C
Bacteria containing plasmids encoding homologous peptide family of STs colonize the intestine. Bacterial colonization leads to production of
ST in the gut lumen, which specifically recognizes and binds to the GC-C, expressed in the brush border membranes of intestinal mucosa cells
from the duodenum to the rectum. Interaction of ST and GC-C is translated into activation of the cytoplasmic catalytic domain resulting in the
production and accumulation of [cGMP]i. This cyclic nucleotide binds to and activates PKG II, also localized in the intestinal cell brush border
membrane Also,
membrane. Also cGMP may activate PKA, PKA either directly or by inhibiting a cAMP-specific
cAMP specific PDE and inducing the accumulation of cAMP.
cAMP The
CFTR that is colocalized with GC-C and PKG II in brush border membranes is a substrate for that protein kinase and PKA. CFTR is a chloride
channel, and its phosphorylation by PKA or PKG results in a persistent open state, permitting chloride to flow down its concentration gradient
from the intracellular to the extracellular compartment. Other ion channels and transporters in the cell maintain the electroneutrality of ST-
induced chloride efflux. Vectoral water flux from the basolateral to the apical surface is driven by these ionic conductances, resulting in the
accumulation of fluid and electrolytes in the intestinal lumen and secretory diarrhea.
Molecular mechanisms underlying vascular smooth muscle relaxation mediated by cyclic GMP. GMP Cyclic GMP induces smooth muscle
relaxation by reducing [Ca2+]i and desensitizing the contractile apparatus to Ca2+.
Cyclic GMP reduces [Ca2+]i by
1) inhibiting Ca2+ influx through L-type Ca2+ channels;
2) increasing Ca2+ efflux through activation of (2d) the Ca2+-pumping ATPase and (2b) the Na+/Ca2+ exchanger; also, cGMP may produce
membrane hyperpolarization through activation of (2c) the Na+/K+ ATPase and (2a) K+ channels, thereby increasing Ca2+ extrusion by
th Na
the N +/Ca
/C 2+ exchanger;
h
3) increasing of Ca2+ sequestration through activation of the sarcoplasmic reticulum Ca2+-pumping ATPase [Ph, phospholamban]; and 4)
decreasing of Ca2+ mobilization through inhibition of agonist-induced IP3 formation or inhibition of the IP3 receptor in the
sarcoplasmic reticulum.
Cyclic GMP desensitizes the contractile apparatus to Ca2+ (4) probably by activating myosin light chain phosphatase, resulting in
dephosphorylation of the 20 kDa myosin light chain.
PATOLOGÍAS ASOCIADAS A SISTEMAS DE SEGUNDOS MENSAJEROS
PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS
SUBUNIDAD s:
Mutantes activadas (oncogén gsp)
Adenoma hipofisario (hiperplasia de somatotropos): Mutación somática en células
secretoras de GH: acromegalia y gigantismo.
Hipertiroidismo (adenoma folicular): Mutación somática produce nódulos
hi
hiperplásicos
l i d células
de l l foliculares
f li l d la
de l tiroides
i id con hipersecreción
hi i ded hormonas
h
tiroideas.
Síndrome McCune-Albright: Mutación somática que ocurre en la embriogénesis
temprana afectando a un mosaico de poblaciones.
temprana, poblaciones Fenotipo pleiotrópico:
pigmentación de la piel, pubertad precoz, hipertiroidismo, adenomas hipofisarios
secretores de GH con acromegalia, hiperplasia adrenal autónoma, etc.
Mutantes inactivadas
Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (Síndrome de la osteodistrofia hereditaria de
Albright): Mutación hereditaria que produce resistencia a múltiples hormonas
causando
d síntomas
í t d hipoparatiroidismo,
de hi ti idi hi ti idi
hipotiroidismo, e hipogonadismo:
hi di : baja
b j
estatura, cara redondeada, obesidad y osificación subcutánea.
Toxina Colérica
ADP ribosila la subunidad s disociándola del complejo e inhibiendo su
actividad GTPasa, manteniendo esta subunidad en su forma activa. Aumenta la
activación de AC, lo que aumenta la producción de AMPc que en células
epiteliales intestinales causa aumento de la secreción de fluidos (diarrea).
SUBUNIDAD i:
Mutantes activadas (oncogén gip)
Tumores ováricos y de corteza adrenal. Mutación del gen de i2 (gip2).
Toxina Pertussis
ADP ribosila la subunidad i, desacoplando la proteína Gi del receptor e inhibiendo
la disociación de i. Esto lleva a una activación constitutiva de la AC y a un aumento
de AMPc.
Mutantes inactivadas
En ratones con disrupción del gen i2: desarrollo progresivo y letal de colitis
ulcerativa
l i (IgG
(I G en mucosa).
) En
E algunos
l casos, se observó
b adenocarcinomas
d i d colon.
de l
•Luego que la hormona se une a su receptor, se desencadenan múltiples pasos de señalización hasta
que la acción hormonal se alcanza.
•Esta necesidad de efectos múltiples e independientemente controlados es una razón por la cual los
caminos de transducción de la señal son tan diversos y complicados.
CROSSTALK