IMUNOLOGIA BÁSICA

AULA 8: Ativação de Células B e Imunidade contra Microrganismos.

A célula B reconhece antígenos que não são de natureza proteica, podendo também ser
ativados pela célula T, sendo essa resposta chamada de T dependente, que ocorre
quando o antígeno é proteico.

Assim que a célula B é ativada, ocorre a expansão clonal para que surjam células com
especificidade semelhante àquela que interagiu com o antígeno. Depois da expansão
clonal, as células se diferenciam em plasmócito, ou seja, o plasmócito é uma célula B
que se diferenciou e que agora tem a capacidade de secretar anticorpos. Existem células
B que produzem apenas IgM, ou seja não apresentam troca de classe, mas também há
casos em que o plasmócito passa a produzir anticorpos de outros isotipos, por exemplo,
um anticorpo que antes produzia IgM, passa a produzir IgG, ou seja, houve a troca de
classe que ocorre quando a célula B interagiu com a célula T efetora.
 RESPOSTA T INDEPENDENTE

Ocorre como se fossem dois sinais de ativação: O 1° sinal de ativação é a ligação

cruzada do antígeno ao BCR, ou seja, um antígeno se ligando a pelo menos 2
anticorpos ou duas moléculas de BCR, para isso, o antígeno deve ter repetição de
epítopo, ou seja, o antígeno deve ser polivalente. O antígeno que vai realizar esse tipo
de reposta é aquele de natureza polissacarídica ou lipopolissacarídica (Não proteicos).
Esse tipo de reposta ocorre nas células B da zona marginal do baço e os linfócitos B-1
presentes na mucosa e no peritônio. Essas células que são ativadas via T independente
secretam apenas IgM como anticorpo, ou seja, não há troca de classe. O 2° sinal pode
ser de duas formas:

- Respostas T independente do tipo 1: O 2° sinal vai ser a ligação à PRRs,

principalmente à TOLL LIKE, presente na membrana da célula B, pelo antígeno
(mesmo sendo um receptor da imunidade inata, o antígeno não pode ser chamado de
PAMP. Contudo, pode se dizer que no antígeno existe a presença de PAMP.)

- Respostas T independente do tipo 2: O 2° sinal vão ser receptores de fragmentos

do complemento, ou seja, se o antígeno estiver opsonizado por um fragmento do
complemento, a célula B reconhece o fragmento do complemento, principalmente C3d,
opsoniza principalmente em carboidratos, que se liga à CR2 da membrana da célula B.
Quando os 2 sinais ocorrem, a célula B sofre expansão clonal, seguida de diferenciação
em plasmócito secretor de IgM.

RESPOSTA T DEPENDENTE

Ocorre nas células B foliculares do folículo linfóide do órgão linfóide secundário,

sendo eles ativados apenas por antígenos proteicos, necessitando de ativação pela célula
T nos órgãos linfóides secundários, sendo elas as que secretam outros tipos de
anticorpos, pois ocorre a mudança de classe.

Nesse tipo de resposta, os anticorpos produzidos são “melhores”, pois eles têm funções
diversificadas, sendo os mais eficazes da imunidade humoral. O tipo de anticorpo
produzido depende da citocina que será secretada pela célula T efetora.

Na interação de T com B ocorre a apresentação de antígenos pela célula B pelo MHC-2,

necessitando da endocitose do antígeno, que ocorre quando este se liga ao BCR da
célula, sendo internalizado juntamente com o BCR. Esse antígeno é processado e o
peptídeo é apresentado à célula T efetora.

A interação da célula B (APC) com a célula T efetora ocorre por meio de citocinas e via
CD40 (na célula B) - CD40L (na célula T). Ou seja, a interação da célula B com a célula
T ocorre por meio de TCR-MHC-2-PEPTÌDEO, CD40-CD40L e citocinas, sendo a
interação CD40-CD40L a responsável por sinalizar a troca de classe, e a citocina a
responsável por predizer qual a classe do anticorpo.

Obs.: É por causa da ausência dessas interações que na resposta T independente não
ocorre a troca de classe do anticorpo.

Inicia-se a ativação da célula T que estão na zona de célula T dos órgãos linfóides
secundários, estando lá por ação das quimiocinas CCL19 e CCL21 que se ligam ao
receptor CCR7. Essas células T apresentam CD40L e a produção de citocinas. Quando
esta célula precisa ativar a célula B, ocorre a redução da expressão de CCR7 e o
aumento da expressão de CXCR5, para que esta migre dessa zona em busca da zona de
células B (folicular).

A célula B está na zona folicular, pois esta expressa CXCR5, que é o receptor de
quimiocinas CXCL13. Quando a célula B NAIVE interage com o antígeno por meio
dos 2 sinais ela é ativada, reduzindo a quantidade de CXCR5 e aumentando a
quantidade de CCR7, sendo que a B é estimulada a migrar para a zona de células T.

As duas células se encontram em um local chamado de Foco Extrafolicular, mas ainda

não interagiram.
1° CONTATO: É na zona extrafolicular que ocorre a primeira interação da célula B
com a célula T, em que a célula B vai mostrar o antígeno para a célula T pelo MHC-2.
(Tudo isso ocorre no linfonodo mais próximo, chamado de drenante). Nessa primeira
interação do TCR com o MHC-2 e o peptídeo, algumas células B vão se diferenciar em
plasmócitos de vida curta, que não fazem troca de classe, ou seja, secretam apenas IgM.
É por esse motivo que em infecções agudas, busca-se detectar IgM, enquanto na
infecção crônica busca-se detectar IgG, que é um anticorpo que precisa de mudança de
classe para ser produzido, uma sinalização mais complexa e demorada. Outras células
B, as que não se diferenciaram em plasmócitos de vida curta, retornam para o folículo
linfóide.

Obs.: Esses plasmócitos de vida curta podem ir para o local de infecção e secretar IgM.

Obs.: O primeiro sinal da ativação da célula B é a ligação do BCR com o antígeno,

sendo ela ativada fracamente daí ela se dirige para a zona extrafolicular para receber o
2° sinal da interação com a célula T.

2° CONTATO: São formados nessa etapa os plasmócitos de vida longa, que migram
para a medula óssea e secretam anticorpos pelo resto de nossas vidas sem a necessidade
de um antígeno. Para gerar plasmócitos de vida longa são necessários antígenos
proteicos, que necessitam da célula T, daí o porquê pelo qual “bons anticorpos
necessitarem da célula T.” Nessa etapa a célula T deve entrar na zona folicular para
interagir novamente com a célula B, sendo essas células T agora chamadas de Células
Th Folicular, que vão induzir a mudança de classe e a formação de plasmócitos de vida
longa. Essas células Th folicular aumentam mais ainda a expressão de CXCR5,
podendo agora entrar no folículo.

Quando as células B que não se diferenciaram no foco extrafolicular e retornam para a

zona folicular e passam a se proliferar, formando uma estrutura chamada de Região do
Centro Germinativo, chamada de Zona Escura, que se encontra dentro da zona folicular.

Essas células da zona escura interagem com as células Th foliculares por CD40-CD40L
e por citocinas (NÃO DEVE ESQUECER QUE TAMBÉM OCORRE A
APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO E INTERAÇÃO TCR-MHC-2-PEPTÍDEO),
sinalizando a troca de classe, sendo essas reações chamadas de Reações do Centro
Germinativo. (A TROCA DE CLASSE OCORRE NO CENTRO GERMINATIVO).
 MUDANÇA DE ISOTIPO (CLASSE) DA CADEIA PESADA

Para mudar o isotipo do anticorpo, é necessário mudar os domínios constantes da cadeia

pesada, que são codificados pelos genes C, ou seja, para mudar o isotipo do anticorpo é
necessário mudar o tipo de gene C que está combinado com os segmentos V-D-J. Para
que haja a mudança de classe, ocorre a sinalização por citocinas secretadas pela célula
Th, em que essas identificam os loci da cadeia pesada que participarão da mudança de
classe/isotipo, processo chamado de Recombinação de troca.

- INF-ɣ vai expor o gene Cɣ, originando IgG;

- IL-4 vai expor o gene Cε, originando IgE;

- TGF-β vai expor o gene Cα, originando IgA;

Para que os fragmentos sejam unidos, o DNA que está entre os genes que agora deverão
ser unidos são eliminados por enzimas denominas AID (Deaminase Induzida por
Ativação), que é expressa após a ligação de CD40-CD40L, esse é mais um motivo pelo
qual na ativação de célula B independente de T não ocorre mudança de classe, ou seja, a
enzima recombinante não é induzida.

Em resumo, a mudança de classe é dependente de AID e de citocinas.

Além disso, a AID vai gerar mutações pontuais na região V-D-J para aumentar
afinidade do anticorpo ao antígeno. No entanto, pode ocorrer uma mutação que elimine
um aminoácido essencial para a especificidade àquele antígeno, o anticorpo vai perder a
sua função. A essa mutação, dá-se o nome de Hipermutação Somática (Maturação da
afinidade). Depois que houve essa mutação, a afinidade da célula B (que teve seu BCR
modificado) na produção daquele anticorpo com especificidade para o antígeno é
testada por meio da Célula Dendrítica Folicular (totalmente diferente das outras
dendríticas, pois essa não apresenta o antígeno via MHC, mas por receptores FcR e
receptores do complemento), mostrando os antígenos opsonizados na sua superfície
para testar a afinidade de ligação dos anticorpos produzidos. Se os anticorpos
produzidos se ligarem com alta afinidade, são desencadeados sinais de sobrevivência.
Contudo, se a afinidade for perdida, a célula entra em apoptose. Esse processo de Teste
ocorre na zona clara do folículo linfóide.
Depois que a afinidade dos anticorpos for testada, a célula que sobrevive se diferencia
em plasmócitos de vida longa, que se dirigem à medula óssea para produzir anticorpos
pelo resto da vida.

Obs.: Os plasmócitos de vida longa são diferentes das células de memória, pois ele vai
para a medula e produz anticorpos por sinais desencadeados pela própria medula óssea
(citocinas-BAFF), não sendo necessária a presença do antígeno, enquanto as células de
memória produzem anticorpos apenas quando há o reconhecimento do antígeno. No
entanto deve-se ressaltar que os anticorpos produzidos pelos plasmócitos de vida longa
apenas neutralizam o antígeno até que as células de memória produzam mais anticorpos,
pois são estes os principais componentes da resposta.

Obs.: Deve-se lembrar que os plasmócitos de vida curta são gerados contra antígenos
T-independentes ou nos focos extrafoliculares contra antígenos T-dependentes, estando
eles nos órgãos linfóides secundários e nos tecidos não linfóides. Enquanto os
plasmócitos de vida linga são gerados contra antígenos T-dependentes nos centros
germinativos, estando eles na medula óssea, sendo eles mantidos por longos períodos de
tempo sem circular na corrente sanguínea.

Obs.: No final do processo inflamatório, os anticorpos produzidos são de maior

afinidade, pois a célula dendrítica folicular vai conseguindo se ligar cada vez mais
fortemente, sendo a célula B produtora desse anticorpo, a que recebe os sinais de
sobrevivência.

EFEITO HAPTENO-CARREADOR

É o modo como conseguimos gerar uma resposta T dependente quando o antígeno não é
proteico, por exemplo, em pessoas que têm alergia a medicamentos, pois este está
ligado à uma proteína para ser transportado, como é o caso da albumina.

- Hapteno: Molécula não proteica conjugada ao carreador, ou seja, à proteína.

Quando o complexo Hapteno-carreador penetra no organismo, uma célula dendrítica vai

capturar, processar e apresentar na sua superfície o carreador. Esse MHC na dendrítica
com o peptídeo do carreador ativa a célula Th. A célula B quando seu BCR interagir
com o carreador, do hapteno e do hapteno-carreador vai endocita-los, processa-los e
apresenta-los no seu MHC. Essa célula B vai apresentar os fragmentos do carreador
para a célula T, que por meio de citocinas e de CD40-CD40L, vai fazer com que a
célula B produza anticorpos contra o carreador, mas também contra o hapteno e contra o
hapteno-carreador. Em suma, uma resposta T dependente (a que produz melhores
anticorpos) pode ser ativada contra uma molécula não proteica quando esta é associada
a uma molécula proteica.
 IMUNIDADE AOS AGENTES INFECCIOSOS

- Primeira linha de defesa: Barreiras Mecânicas (Células Epiteliais, movimentação de

cílios e fluxo de fluido pelo epitélio), sendo a pele intacta uma barreira impenetrável
para a maioria dos agentes infecciosos; Barreiras Químicas (Ácidos graxos da pele,
lisozima, pepsinas, criptidinas e pH ácido do estômago). Além disso, a microbiota
compete por nutrientes e adesividade ao epitélio, produzindo substâncias
antibacterianas;

- Segunda linha de defesa: Mecanismos da Imunidade Inata;

- Terceira linha de defesa: Mecanismos da Imunidade Adaptativa;

- Mecanismos de imunopatogenicidade das bactérias: Ocorre por meio de toxinas

(Clostridium diphtheriae, Clostridium tetani e Vibrio cholerae), invasão de
tecidos/células (Hanseníase wirchowiana) e pela invasão+toxinas (Sthaphylococcus
aureus e Clostridium perfringens).