PROINBIO

ANALISIS DE SOBREVIDA

Departamento de Métodos Cuantitativos

Facultad de Medicina
Universidad de la República
2018
INTRODUCCION
 INTRODUCCION

• Analiza el tiempo entre determinado

momento inicial y la ocurrencia de cierto
evento.
• Suponemos que cada individuo tiene una
sola vez el evento
 INTRODUCCION

• Aprovecha las observaciones en las cuales

el evento aun no se ha producido.
• Se caracteriza por distribuciones
asimétricas y positivas.
 DEFINICIONES
• Fecha de inicio: Comienzo del estudio.

• Fecha de inclusión: fecha de ingreso al estudio de

cada paciente al momento del evento de inclusión.
– Evento de inclusión: por ej. diagnóstico, cirugía, etc.
• Fecha de últimas novedades.
– Evento final: muerte, recaída, aparición primeras
complicaciones etc.

• Fecha de cierre: fin del estudio

• Ejemplo: Duración de la sobrevida después de cirugía

en hombres con cáncer de pulmón, etc.
 TIPO OBSERVACIONES

Ultimas
novedades
F

Inicio Cierre tiempo

 TIPO DE OBSERVACIONES
• Observaciones Completas
• Observaciones Censuradas:
Censuradas a la derecha:
(Cuando a la “fecha de cierre” o de “últimas novedades” , el
sujeto se encuentra vivo)
– Excluido vivo
– Perdido de vista o abandono
Censuradas a la izquierda:
cuando el tiempo de sobrevida es menor al de seguimiento
Ej: el evento final es la aparición de hiv

Consideraremos sólo las censuras a la derecha.

 TIPO DE OBSERVACIONES

Exc. V
Tiempo de seguimiento
Perdido
de vista

F? Censura
a Izq.
Tiempo de sobrevida
F Observación
Completa
F

Inicio Cierre tiempo

CARACTERIZACIÓN
 FUNCION DE SOBREVIDA
S(t)

Es una función no creciente

1.0

0.5

tiempo(t)
FUNCION DE SOBREVIDA
FUNCION DE SOBREVIDA
 MÉTODOS PARA ESTIMAR
FUNCIONES DE SOBREVIDA

• Paramétricos: asumen distribuciones

conocidas para los datos
• No paramétricos:
1) Producto Momento (Kaplan Meier):
intervalos de tiempo variables.
2) Método Actuarial: intervalos de tiempo
determinados a priori.
MÉTODOS PARAMETRICOS
MÉTODOS NO PARAMETRICOS
 EJEMPLO (7 PACIENTES) cierre

1987(meses) 1988(meses)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 5 6 7

I F
II V
III V
IV F
V V
VI F
VII V

tiempo
 EJEMPLO (7 PACIENTES)

F.Inicio: 1.1.87
F.cierre: 1.6.88
Paciente Fecha de F.últimas Estatus al Tiempo de
inclusión novedades cierre Seguimiento
I 1.87 10.87 F 9
II 3.87 7.88 V 15 censura
III 5.87 2.88 ? 9 censura
IV 5.87 8.87 F 3
V 6.87 5.88 ? 11 censura
VI 7.87 1.88 F 6
VII 8.87 3.88 ? 7 censura
I F
II V
III C
IV F
V C
VI F
Original
VII C

IV x
VI x Reordenado
VII C
I x
III C

V C

II V

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 tiempo
 PRODUCTO-MOMENTO
(KAPLAN MEIER)
• Primer intervalo va desde el inicio del seguimiento hasta
un instante anterior a la ocurrencia del primer
fallecimiento.
• Intervalos: [to-t1). La probabilidad del primer intervalo es 1
• Tiempo dividido en intervalos desiguales que comienzan
cuando ocurre el evento y finalizan justo antes del
siguiente evento.
• Si=(n-d)/n ;
PRODUCTO-MOMENTO (KAPLAN MEIER)

N: expuestos, D: fallecidos; S: sobrevida

PRODUCTO-MOMENTO (KAPLAN MEIER)

Estatus [ti,ti+1) ni di S (ti, ti+1) Sti

[0-3) 7 0 1 1
F [3-6) 7 1 (7-1 ) / 7 = 0.857 0.857
F [6-7) 6 1 (6-1)/6=0.833 0.714
C [7-9) 5 0 (5-0)/5=1 0.714

F [9-11 ) 4 1 (4-1)/4=0.75 0.536

C [11] 2 0 (2)/2=1
C [11-15 ) 1 0 1/1=1 0.536

0.833x0.857=0.714
 PRODUCTO-MOMENTO (KAPLAN MEIER)
St
1.0

0.857

0.714

0.536

Expuestos 7 6 5 4 32 1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
x
x C Reordenado
x
C
C
V
 RESULTADO
desde un software

Tabla de supervivencia

Proporción acumulada
que sobrevive hasta el Nº de casos
momento Nº de eventos que
Tiempo Estado Estimación Error típico acumulados permanecen
1 3.000 1.00 .857 .132 1 6
2 6.000 1.00 .714 .171 2 5
3 7.000 .00 . . 2 4
4 9.000 1.00 .536 .201 3 3
5 9.000 .00 . . 3 2
6 11.000 .00 . . 3 1
7 15.000 .00 . . 3 0
Varianza
Intervalo de confianza
Mediana
 Ejercicio
TA Estatus

3 F
6 F
7 V
9 F
9 V
11 V

15 V
 MÉTODO ACTUARIAL
• Es originario de la demografía.
• La sobrevida es estimada por el cálculo de las
probabilidades condicionales pero los intervalos de
tiempo son arbitrariamente definidos a priori.
• Para cada [ti,ti+1) de definen:
• Vi = nro. sujetos vivos al comienzo del int.
• Di = nro. muertos en el intervalo
• Li = nro. Obs. censuradas al final en ese intervalo
 MÉTODO ACTUARIAL
• Debido que la duración de los intervalos es
arbitraria ,el número de sujetos expuestos
puede variar a lo largo del intervalo.
• Se asume que los sujetos censurados en
(ti,ti+1), están expuestos en promedio, la
mitad del intervalos => ni = Vi - Li/2
• Li+numero de censuradso en ese intervalo
 METODO ACTUARIAL (EJEMPLO)

IV F
VI F
VII C
I F
III C
V
C
II
V

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
tiempo
 METODO ACTUARIAL
(EJEMPLO)

Int Vi Di Li ni Si St

0-4 7 1 (IV) 0 7 0.857 0.857

4-8 6 1 (VI) 1 (VII) 6-1/2= 5.5 0.818= 0.857x0.818
(5.5-1)/5.5 =0.701
8-12 4 1 (I) 2 (III,V) 4-2/2=3 0.667 0.468

12-16 1 0 1 (II) 0.5 1 0.468

St
MÉTODO ACTUARIAL
1.0

0.86
0.70

0.47

Tabla de mortalidada

Proporción
acumulada
Número que Número que Número Número de que sobrevive
Momento de inicio entra en el sale en el expuesto eventos Proporción Proporción al final del
del intervalo intervalo intervalo a riesgo terminales que termina que sobrevive intervalo
.000 7 0 7.000 1 .14 .86 .86
4.000 6 1 5.500 1 .18 .82 .70
8.000 4 2 3.000 1 .33 .67 .47
12.000 1 1 .500 0 .00 1.00 .47
a. La mediana del tiempo de supervivencia es 11.4444

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
 COMPARACIÓN DE CURVAS DE
SOBREVIDA

• Cuando interesa comparar la totalidad de las

curvas y no solo la sobrevida a un determinado
tiempo específico

• El método mas difundido es el test de logrank

 TEST DE LOGRANK

• Se testea la hipótesis nula (grupos A y B)

• Ho) S(t)A=S(t)B

• Se compara el número observado de

muertes en el periodo estudiado con el
número esperado en el caso de igualdad de
mortalidad en los grupos
 TEST DE LOGRANK-CÁLCULO

• En cada intervalo en el que ocurre una

muerte se consideran los expuestos y los
fallecidos.

• Se calculan las muertes esperadas en cada

instante que ocurre el evento
 TEST DE LOGRANK - CÁLCULO

intervalo grupo A grupo B

muertos OAi OBi Di
vivos NAi-OAi NBi-OBi Ni-Di
NAi NBi Ni
NAi, NBi=sujetos expuestos a morir en ese intervalo
OAi, OBi=sujetos muertos en ese intervalo
intervalo grupo A grupo B
muertos EAi EBi Di
vivos NAi-EAi NBi-EBi Ni-Di
NAi NBi Ni
 LOG-RANK (EJ)

• Supongo 2 grupos de N=7

 TEST DE LOGRANK-CÁLCULO
TA Estatus SA

3 M 0.857
6 M 0.714
7 V GRUPOA
9 M 0.536 N=7
9 V
11 V

15 V

TB E statu s Intervalo Ni S (ti,ti + 1 ) SB

GRUPO B
0-2 7 1 1
2 M 2-4 7 .8 5 7 .857
4 M 4-7 6 .8 3 3 .833
7 V 7-8 6
8 M 8-9 4 .7 5 0 .535
9 M 9-11 3 .6 6 6 .357
11 M 11 -1 2 2 .5 0 0 .178
12 V 12 -1 5
15 +
St SE CALCULA EN TODOS LOS INSTANTES

1.0

0.857

0.714
A
0.536

B 0.357

0.179

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
 VALORES OBSERVADOS Y ESPERADOS

ESPERADOS
intervalo grupo A grupo B
muertos 0 1 1 EA(t=2)=7*1/14=0.5
t=2
vivos 7 6 13
7 7 14 EB(t=2)=7*1/14=0.5
intervalo grupo A grupo B
muertos 1 0 1 EA(t=2)=7*1/13=0.53
vivos 6 6 12 t=3
7 6 13 EB(t=2)=6*1/13=0.46
intervalo grupo A grupo B
muertos 0 1 1 EA(t=2)=6*1/12=0.5
vivos 6 5 11 t=4
6 6 12 EB(t=2)=6*1/12=0.5
intervalo grupo A grupo B
muertos 1 0 1 EA(t=2)=6*1/11=0.54
vivos 5 5 10 t=6
6 5 11 EB(t=2)=5*1/11=0.45
ESTADÍSTICO DE PRUEBA
2
(O − E )
X2 = A A
→ χ12
Var (OA − E A )

OA = ∑ OAi ; OB = ∑ OBi Suma de los fallecidos observados

E A = ∑ E Ai ;EB = ∑ EBi ; Suma de los fallecidos esperados

N Ai N Bi ( N i − Di ) Di
Var (OA − E A ) = ∑
N i2 ( N i − 1)
 EN EL EJEMPLO

2 2
(O − E ) (3 − 4.226)
X2 = A A
= = 0.790 → χ12
Var (OA − E A ) 1.905

Comparaciones globales

Chi-cuadrado gl Sig.
Log Rank (Mantel-Cox) .790 1 .374
Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia para
diferentes niveles de grupo1.
 Log-rank

• Testea la hipotesis: Ho) S(t)A=S(t)B

• El estadistico es con k-1 grados de libertad

• Curvas que se cruzan cambiando de signo

 OTRAS FORMAS DE CARACTERIZAR LA
SOBREVIDA-HAZARD

• Función de riesgo instantáneo-hazard:

h(t) = lím Prob [muera entre (t, t+dt) | T > t]
dt 0 dt

La función de hazard h(t) indica el potencial instantáneo de

fallo por unidad de tiempo, dado que el individuo sobrevivió
hasta el instante t.
Se llama también tasa condicional de fallo.También es
llamada tasa de incidencia instantánea.Es una probabilidad
por unidad de tiempo.
A diferencia de la función de sobrevida, que se fija en los no
fallos, la h(t) se concentra en los fallos.
HAZARD
 OTRAS FORMAS DE CARACTERIZAR LA
SOBREVIDA-HAZARD

• Sin importar la forma de S(t) y de h(t) hay una relación

definida entre las dos.Conociendo S(t) se podría obtener h(t).
 HAZARD

fuente: Survival analysis- Kleimbaum,

 CONFUSIÓN
Supongase que se tiene dos grupo de tratamiento de
leucemia cuya sobrevida se desea comparar.
Se releva el conteo de globulos blancos (WBC) ya que es
un factor importante en la sobrevida.
El grupo 1 presenta valores de WBC inferiores al grupo 2.
Esta diferencia debe ser considerada en el análisis de la
sobrevida, debido a la confusión incorporada por esa
variable.

WBC.white blood cell

 CONFUSIÓN

La diferencia en sobrevida
puede deberse a la
diferencia en WBC y no al
tratamiento

WBC.white blood cell

Imagen: Survival analysis, Kleimbaum.
 INTERACCIÓN
Otra situación es que el efecto del tratamiento en la
sobrevida sea diferente para aquellos con conteos
bajos de glóbulos que para aquellos con conteos altos

Diferentes efectos a
diferentes WBC

Imagen: Survival analysis, Kleimbaum, WBC(white blood cell)

MODELO MULTIVARIADO

MODELO de COX
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL
(COX)

• Modelo de regresión para el riesgo, o la sobrevida,

en función de variables "explicatorias“.
• Permite comparar 2 o más funciones de sobrevida,
teniendo en cuenta el efecto de otras variables
distintas de la que se utiliza para definir los grupos.
• Utilidad:
– Ajuste sobre variables pronósticas (ensayo clínico)
– Evaluación del riesgo adicional frente a la exposición a un
determinado factor (fines pronósticos)
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL (COX)

Por ejemplo,
La sobrevida a dos tratamientos alternativos puede
depender no sólo del tratamiento, sino también de otras
variables como la edad, el sexo, o la gravedad de la
afección de cada paciente.

- el muestreo aleatorio: ¿grupos homogéneos con

respecto a todas las demás variables?. Sólo garantiza
que las muestras homogéneas sean las más probables!
- A veces interesa estimar la sobrevida para distintos
valores de las otras variables.

Los modelos de regresión permiten hacer ambas cosas.

 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL (COX)

• El modelo más popular, por su sencillez y

facilidad para interpretar los coeficientes α, es el
denominado modelo de riesgo proporcional o
modelo de Cox que es un modelo de la forma:
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL (COX)

• Otra manera equivalente de expresarlo es:

El modelo plantea el logaritmo natural del hazard ratio como

una función lineal
de las variables independientes:
- el HR es constante a lo largo del tiempo (de allí el
nombre)
- αi es el logaritmo del hazard ratio cuando Xi aumenta
una unidad.
- exp(αi ) es el hazard ratio cuando Xi aumenta una
unidad, manteniéndose constantes las demás variables.
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL (COX)

Estimación de los coeficientes y contraste de

hipótesis
• Para estimar los coeficientes por el método de máxima
verosimilitud es necesario construir lo que llamamos la
función de verosimilitud (función de verosimilitud parcial
propuesta por Cox).

• Los contrastes de hipótesis sobre cada coeficiente se hacen

usando su normalidad asintótica (Test de Wald).

• Un intervalo de confianza al (1- α)% para el coeficiente α i

es:
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL (COX)

• En regresión de Cox los estimadores de la

asociación no son los coeficientes ai sino los hazard
ratio (HR), por lo tanto los intervalos de confianza
para el HR están dados por:

• El estadístico para el contraste:

• H0: αi = a
H1: αi ǂa siendo a una constante, es:

y la región crítica: |z| > za/2

 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL (COX)

Estrategias de modelización
Ejemplo: Se desea comparar la sobrevida de 2
grupos de pacientes:
uno tratado con A y el otro Con B.

Definimos la variable dicotómica TRATA

TRATA_A=0 (para los individuos con placebo)
TRATA_B=1 (para los individuos con tratamiento)
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL (COX)

Analizado con la regresión de Cox univariante:

Hay una diferencia estadísticamente significativa

(p=0.0001) y el riesgo relativo es 1.892.

 h( t ) 
 h( t )  In   = 0.638 × TRATA
In   = αi X 1  h0( t ) 
 h0( t )  hB (t )
= e0.638 = 1.89
hA (t )
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL
(COX)
Sin embargo la edad media en ambos grupos es muy distinta (39.8
en los pacientes que reciben el tratamiento A y 64.7 en los que
reciben el tratamiento B; por lo tanto podría ser una variable de
confusión.

En el análisis multivariado:

El término de interacción es “no significativo”(p=0.931) y por lo

tanto se elimina esa variable.
 MODELO DE RIESGO PROPORCIONAL ( COX )

El modelo final:

 h( t ) 
In   = 0.37 × TRATA + 0.011 × EDAD
 h0( t ) 

- La variable EDAD es una variable de confusión: el riesgo relativo

ha disminuido desde 1.892 estimado con el modelo simple a 1.449
y además ha dejado de ser significativo.
- Una vez controlado por la edad, no hay diferencia significativa entre
ambos tratamientos.
 Modelo de Cox- interpretación
variables cualitativas

Un estudio donde se intenta predecir la sobrevida

por cáncer de ovario a partir de diferentes
variables predictoras (covariables)
Modelo de Cox- criterio PH
Consideraciones finales
Consideraciones finales