Clase 21 de noviembre de

2017
Dr. Javier Pilcante
Hematólogo Hospital Clínico Herminda Martin
Docente Facultad de Medicina. UCSC
Linfomas
Dr. Javier Pilcante
Hematólogo Hospital Clínico Herminda Martin
Docente Facultad de Medicina. UCSC
 Linfoma: origen latino

Lymph + ō-ma
Agua, linfa Tumor
Linfomas

Primeras
descripciones de la
enfermedad, año
1666 (Malpighi)
 Linfoma de Hodgkin

Thomas Hodgkin (1798-1866)

describió 7 casos de pacientes
con grandes adenopatías
cervicales y abdominales

Cien años después, se

describió la enfermedad
propiamente tal
 Linfoma de Hodgkin

- Samuel Wilks, junto con Greenfield (1878)

determinaron la naturaleza patológica de
ciertas células en pacientes con LH

- Dorothy Reed en 1902 (dibujo) y Karl

Sternberg, lograron demostrar la célula
patológica y relacionarla con descripción
de Hodgkin
 Linfoma no Hodgkin

Virchow (1845) demostró los

primeros casos de leucemia, algunos
descritos como “linfosarcomas”

Julius Cohnheim (1865) describió cuadro de

“pseudoleucemia”, caracterizado por células en
sangre, adenopatías y esplenomegalia
 Linfoma no Hodgkin

Desde Kundrat (1893), Brill (1925)

y Symmers (1927), se fue
modificando terminología desde
linfosarcoma a linfoma
folicular/nodular

No es sino hasta la década del 40,

donde se postula la primera
clasificación de los linfomas no
Hodgkin (Mallory, 1942)
 Clasificación de clasificaciones en linfomas
- Linfoma de Hodgkin
a. Jackson & Parker (1945)
b. Luke, Butler y Hich (1966)
c. OMS (1999) Principales clasificaciones
- Linfoma no Hodgkin
utilizadas en la práctica
a. Gall y Mallory (1942)
clínica mundial
b. Rappaport (1966) y modificada (1977)
c. Kiel (Alemania, 1974)
d. Working Formulation (1980)
e. REAL (1994)
J.A. Moreno-Nogueira y col. Clin. Oncol.147-153, 1980.
Linfomagénesis:
Factores de transcripción/ genética
Linfoma no Hodgkin estirpe B: BCL-6, MYC, BCL-2, NF-
кβ
Linfoma no Hodgkin T: traslocaciones del receptor de célula
T (TCR), transcripción de moléculas por virus (HTLV-1,
Epstein-Barr)
Linfomas de Hodgkin: similar a los linfomas B
 Mecanismos
conocidos de
linfomagénesis B
en el centro
germinal
Diferencias en la
expresión de ciertos
factores de transcripción,
dentro de un mismo
tumor, alteran su biología
y, por ende, su
comportamiento
biológico y respuesta a
tratamiento.

Ejemplo: LNH DCGB

Linfomas y VIH

Pérdida de la vigilancia inmunológica y predisposición a

infecciones con potencial oncogénico son las causas
frecuentes de cáncer en pacientes con VIH
Fenómenos patológicos: desregulación de células dendríticas,
aumento en citokinas, adhesión de linfocitos malignos al
endotelio, transformación viral, desregulación de factores de
transcripción (BCL-6).
Linfomas:
Manifestaciones clínicas
Anamnesis  síntomas B (fiebre, baja de peso, diaforesis
nocturna), síntomas constitucionales, aumentos de volumen
en zonas de adenopatías, síntomas relacionados con
compresión, prurito (LH)

Examen físico  adenopatías patológicas, síndrome

consuntivo, masas evidentes en imágenes o al examen físico
Adenopatía visible Rx. Sugerente de SLP
 Adenopatías en linfomas

TAC convencional PET-CT

Linfomas:
Diagnóstico
Todo paciente con sospecha de linfoma debe ser derivado a
centro resolutor GES, donde se tomará la BIOPSIA
GANGLIONAR/ MASA

El diagnóstico preciso de linfomas es con biopsia sin

excepción (¿rol del inmunofenotipo?). Derivar a todo
paciente con adenopatía que no responde a terapia
c/AINES o de rápido crecimiento.
 Linfomas:
Clasificación pronóstica

Clasificaciones y scores Patrones de expresión

genética
- LH (Ann Harbour,
Hasenclever) - GEP
- LNH (RIPI, IPI, FLIPI, - Citogenética
MIPI)
- Biología molecular (RT-
- Lugano PCR, FISH)
Linfomas:
Tratamiento
Individualizado según tipo de linfoma presente:

a. Linfoma de Hodgkin: Quimioterapia + radioterapia (según

clasificación)
TCH
 Linfoma de Hodgkin

Nuevas terapias:

- Brentuximab vedotin (Ac anti

CD30)
- Pabinostat (histona deacetilasa)
- Lenalidomida
(inmunomodulador)

¿Rituximab?
Linfomas:
Tratamiento
Individualizado según tipo de linfoma presente:

b. Linfoma no Hodgkin: Quimioterapia c/s radioterapia

(según clasificación)
Linfomas:
Tratamiento
Linfoma no Hodgkin:
a. Folicular: Tratamiento va desde sólo observación hasta
quimioterapia
b. Difuso de células grandes B: Tratamiento con QT de alta
intensidad
c. Células del manto: Quimioterapia de alta intensidad (LLA-
like)
Gene expression profiling (GEP) como marcadores de
subtipos de enfermedad, con pronósticos diferentes,
que determinan diferencias en el tratamiento (¡alta
intensidad?, ¿nuevas drogas?)
Trasplante de células
hematopoyéticas
Lo actual en tratamiento de linfomas
Algunos agentes nuevos en el tratamiento de linfomas
agresivos:
- Fostamatinib (inhibidor Syk kinasa)
- Temsirolimus (inhibición mTOR)
- Pembrolizumab (inhibidor PD-1), Atezolizumab (inhibidor
PD-L1)
- Enzastaurin (inhibidor PKC)
- Lenalidomida (inmunomodulador), Bendamustina,
Bortezomib
- Anticuerpos monoclonales humanizados (obinutuzumab)
Lo actual en linfomas

Inmunoterapia
celular
(“sinapsis inmune”)
Linfomas:
Pronóstico
LNH  según IPI

Sobrevida global 
60% a 5 años
promedio
LNH DCGB doble HIT: pronóstico
Linfomas:
Pronóstico
LH  según la etapa

Localizado: OS >90% a 5 años

Avanzado: 98-67% a 5 años

ALTAMENTE CURABLE!!!!!
Mieloma múltiple
Dr. Javier Pilcante
Hematólogo Hospital Clínico Herminda Martin
Docente Facultad de Medicina. UCSC
Introducción:
Definición MM

Proliferación neoplásica de células plasmáticas, asociado a

componente monoclonal (anticuerpos), que origina invasión
medular con consecuencias en el esqueleto óseo (fracturas,
osteopenia) y en otros sistemas
Introducción:
Epidemiología

1% de los cánceres; 10% de los hematológicos. Incidencia

anual 4-5/100 mil (USA, UK). Sin predilección por raza o
región geográfica. Levemente mayor en hombres, mediana
presentación 60 años
Chile: incidencia 2.9/100 mil hombres; 2.5/100 mil mujeres
Introducción:
Epidemiología

Incidencia ajustada por edad:

- 1/100 mil <40 años
- 40/100 mil >80 años
Prevalencia anual 31/100 mil 65-74 años y 45/100 mil en
>75 años
 Fisiopatología MM:
Célula de origen

Todas las células plasmáticas provienen del

linfocito B post centro germinal, y las
células patológicas mutan en el CG
Migración de plasmoblastos a MO 
crecimiento por interacción con el
microambiente medular
Fisiopatología MM:
Vías metabólicas

Sobreexpresión de la vía NF-Κβ  capacidad de

crecimiento y sobrevida (50% MM demostrada como evento
driver), expresión de citokinas paracrinas (IL-6, BAFF)
Activación de vías metabólicas (MAPK, JAK/STAT, AKT,
PKC) dan ventaja proliferativa, de sobrevida e inmortalidad
al plasmoblasto patológico
Fisiopatología MM:
Alteraciones cromosómicas

40-50% de los pacientes tienen una alteración que incide en

la génesis de la enfermedad
- t(4;14)  15% de los casos. Expresión MMSET (upregulation ciclina D1)
- t(11;14)  17% de los casos. Mal pronóstico
- MYC  t(8;14) presente en el 50% de los MM avanzados. Confiere muy mal
pronóstico
Fisiopatología MM:
Alteraciones cromosómicas

Ganancia o pérdida de cromosomas generan disrregulación

de los genes supresores de tumores, aumento de expresión
de oncogenes o de activadores de oncogenes
- Hiperdiploidía (50% de los casos demostrados asociados a trisomías)
- Ganancia del 1q
- Pérdida de 1p
- Deleción del 17p (pérdida del TP53)
Fisiopatología MM:
Inmunofenotipo MGUS

 Se detectan dos poblaciones en MO,

la normal y la monoclonal, que
expresa marcadores de MM
 50% de los pacientes con MGUS
expresan CD117 (c-KIT), asociado a
buen pronóstico
Diagnóstico de MM y
otras gamapatías
 Diagnóstico de MM:
Smoldering MM

 Variante asintomática del MM, con

componente monoclonal demostrado,
sin daño de órgano blanco. Corresponde
al 15% de los pactes con MM
 Progresión a MM  10% x año (5 años),
5%/año (5 años) y luego 1% anual,
media progresión 4.8 años
Diagnóstico de MM:
Smoldering MM
 Diagnóstico de MM:
Manifestaciones clínicas

 Componente monoclonal + síntomas y daño de

órganos definen el MM.
─ Síntomas comunes  Anemia (73%), dolor óseo (58%),
falla renal (48%), fatiga (32%), hipercalcemia (28%)
─ Síntomas menos comunes  parestesias, hepatomegalia,
esplenomegalia, linfadenopatías, fiebre, derrame pleural
 7% se manifiesta como plasmocitoma
extramedular
Diagnóstico de MM:
Anemia

 Normocítica y normocrómica (73% al diagnóstico; >90% durante

evolución) de magnitud variable (Hb<12g/dL) de etiología
multifactorial
 En caso de VCM elevado evaluar niveles de B12 (asociación MM con
anemia perniciosa en algunos estudios)
Diagnóstico de MM:
Compromiso óseo

 Compromiso en el 60% de los casos, al inicio como dolor óseo

durante movimiento, localizado en esqueleto axial, y de intensidad
mayor en la noche.
 Dolor localizado en casos de plasmocitoma
 Daño óseo es por incremento en la actividad osteoclástica por sobre la
osteoblástica, asociadas a inhibición de la remineralización ósea por
citokinas
Diagnóstico de MM:
Tipos de enfermedad renal

 Riñón de mieloma: saturación de cadenas livianas en asa de Henle

(inflamación y obstrucción)
 Amiloidosis AL: residuos de fagocitosis de cadenas livianas que se
depositan en intersticio, formando fibrillas tipo amiloide
 Depósito de inmunoglobulina monoclonal: Rojo Congo (-), depósito
de inmunoglobulinas en glomérulo, detectables por inmunofijación en
orina (síndrome nefrótico)
Diagnóstico de MM:
Tipos de enfermedad renal

 Otras alteraciones renales en MM:

─ Disfunción tubular (síndrome de Fanconi)
─ Nefropatía por hipercalcemia
─ Nefropatía por contraste endovenoso
─ Nefropatía por AINES y bifosfonatos
─ Nefropatía por hiperuricemia
Diagnóstico de MM:
Hipercalcemia

 En el 28% de los casos se presenta al diagnóstico de MM (niveles

sobre 11 mg/dL) y generalmente sintomático (anorexia, náuseas,
vómitos, poliuria, polidipsia, constipación, debilidad muscular, estado
confusional)
 Causado principalmente por patología ósea
Estudio del MM:
Exámenes de laboratorio

 Paraproteína  97% presenta componente M en sangre, detectado

por EFP e IF en sangre y orina. Se ve en región gamma (beta y alfa-2).
Patrón clásico 82% de los casos; 93% si EFP + IF en sangre; 97% si se
agrega razón cadenas livianas
 Habitualmente hay hipogammaglobulinemia residual en el 91% de los
casos. Atentos a la diferencia albúmina y proteínas totales. Casi un 1-
3% de los pacientes tiene MM no secretor (sin componente M).
 Componente M

Componente M en
inmunofijación en sangre
 Estudio del MM:
Mielograma/Inmunofenotipo

 Diagnóstico  demostración de >10% de

células plasmáticas en MO, habitualmente de
características patológicas

 Inmunofenotipo confirma clonalidad de las

células patológicas (no incide en el
diagnóstico)
Estudio del MM:
Citogenética

 Hasta 30% de los pacientes son (+) para alguna alteración relacionada
con MM, con las técnicas convencionales.
 FISH ha demostrado en la actualidad ser una herramienta útil para
caracterizar mejor a los pacientes con MM, ya que la presencia de
traslocaciones incide en el pronóstico
 Traslocaciones de mal pronóstico: t(4;14), t(14;16) y del(17p) 
sobrevida 25 meses
Estudio del MM:
Otros exámenes

 β2 microglobulina se encuentra elevada en el 75% de los pacientes

con MM sintomático. Útil en pronóstico (parte del score ISS) y refleja
carga tumoral y compromiso renal

 Células plasmáticas circulantes sólo se ven en la leucemia de células

plasmáticas en el 100% de los casos y en 80% de los pacientes con
MM activo.
Estudio de imágenes en MM:
Rx convencional

 80% de los pacientes tiene compromiso óseo demostrado por

imágenes; 60% de lesiones focales son detectables por Rx.

 Imágenes más complejas reservadas para casos con dolor óseo y Rx.(-),
aquellos con fracturas patológicas, pacientes con déficit neurológico y
aquellos sin claro compromiso óseo
Lesiones líticas en calota

Osteopenia asociada a lesiones

líticas en MM
Estudio de imágenes en MM:
RM, PET-CT

 Resonancia magnética: detecta lesiones 50% no vistas en Rx. Se

evalúa mejor MO; en pacientes asintomáticos da información
pronóstica (predice MM sintomático)
 PET-CT: útil en MM activo para evaluar lesiones líticas y tiene mayor
rol en pacientes con smoldering MM por dar mayor información
pronóstica. Tiene falsos positivos (inflamación).
Lesiones líticas y
activas en MM
Estratificación de riesgo del MM:
ISS
 International staging system (ISS)  Score creado a partir de
estudio multicéntrico, para simplificar la información pronóstica lo
más objetiva posible.
Estratificación de riesgo del MM:
Durie-Salmon/ISS
Estratificación de riesgo del MM:
Factores del paciente

 Mal pronóstico en MM relacionados con el paciente:

- Edad >70 años

- Performance status ECOG >2
- Albúmina <3g/dL
Estratificación de riesgo del MM:
Biología tumoral
Tratamiento del MM:
Consideraciones generales

 Verificar bien el diagnóstico y la estratificación de riesgo con todas las

herramientas disponibles
 Evaluación pre tratamiento incluye elementos básicos (exámenes de
laboratorio, imágenes), estudio del componente monoclonal (cadenas
livianas en caso de MM no secretor)
 Evaluar si el paciente es o no candidato a trasplante de células
hematopoyéticas
Tratamiento del MM:
Objetivos del tratamiento

I. Prolongar la sobrevida
II. Retardar la progresión de la enfermedad
III. Mejorar la calidad de vida de los pacientes, principalmente debido a la
mejora de los síntomas asociados a la enfermedad
Tratamiento del MM:
Smoldering MM

 En este subgrupo de pacientes, las recomendaciones internacionales

(IMWG, Mayo Clinic) señalan que no aporta mayor beneficio el tratar
pacientes asintomáticos, salvo en situaciones de elevado riesgo de
progresión

 Control debe ser estricto cada 2-3 meses en este grupo de pacientes
Tratamiento del MM:
Smoldering MM

Pacientes con estas

características deben ser
tratados como si tuvieran
MM sintomático
Tratamiento del MM:
Inicio de terapia

 Uno o más de los siguientes:

- Hipercalcemia (>11.5 mg/dL)
- Insuficiencia renal crónica (MDRD <40 ml/min; Cr 2 mg/dL)
- Anemia <10g/dL
- Lesiones líticas u osteopenia
- Infecciones a repetición, amiloidosis e hiperviscosidad
Tratamiento del MM elegible TCH:
Esquema general de inducción (IMWG)
Tratamiento del MM no elegible TCH:
Esquema general de inducción (IMWG)
Tratamiento del MM no elegible TCH:
Evaluación del paciente fit
Tratamiento del MM:
Consolidación y mantención

 Principales guías internacionales no recomiendan terapia de

consolidación (IMWG, Mayo Clinic).

 Mantención post trasplante  Bortezomib por un año. Talidomida

muy mal tolerado. Mantención post QT sin TCH no recomendada
(IMWG). Mayo Clinic  evaluar cada caso en particular.
 Recomendación de la IMWG para
el diagnóstico y el seguimiento de
los pacientes con MM

MO  sólo para documentar recaída

Peak monoclonal  principalmente con EFP.

Usar IF al final de terapia o detección de recaída.
Razón cadenas livianas en MM CL.

Imágenes  sólo al diagnóstico, salvo sospecha

de enfermedad extramedular
Tratamiento del MM:
Recaída y/o refractariedad

 Múltiples alternativas de tratamiento (quimioterapia convencional o

nuevos agentes, trasplante)
 Recaída post año de terminada la QT, se puede ofrecer esquema
similar al inicial; recaída antes del año exige cambio de fármacos
utilizados, con énfasis en terapias nuevas (carfilzomib, bortezomib,
pomalidomida)
 Pronóstico variable (SLP 9 meses) especialmente recaída precoz antes
del año de terapia de inducción (comorbilidades asociadas en esta fase)
Tratamiento de MM:
Nuevos agentes
Actualmente disponibles en
Chile (importación):

- Bendamustina
- Carfilzomib
- Pomalidomida
- Daratumumab
Tratamiento del MM:
Manejo de complicaciones

 Enfermedad ósea  QT, bifosfonatos en MM sintomático (lesiones

líticas, hipercalcemia, osteopenia, osteoporosis) por al menos 2 años.
De debe ajustar terapia a función renal

 Profilaxis TVP  mayor riesgo asociado a la enfermedad y la terapia

(inmunomoduladores). Pacientes de bajo riesgo no requiere profilaxis;
riesgo standard y alto requiere profilaxis (cualquier alternativa válida)
 0-1 factor de riesgo: Aspirina

2 o más factores de riesgo:

HBPM o warfarina full dosis

Esquemas de profilaxis de TVP en

pacientes con MM sintomático en
tratamiento con IMiD
Tratamiento del MM:
Manejo de complicaciones

 Tratamiento de la TVP  se basa en las recomendaciones standard

para el manejo de trombosis. Se deben mantener con TACO a los
pacientes un mes posterior al término de terapia con IMiD
Tratamiento del MM:
Manejo de complicaciones

 Infecciones  mayor riesgo durante los dos meses de terapia,

aquellos pacientes con insuficiencia renal y MM refractario/recaído.
No hay evidencia de profilaxis ATB en MM. Antivirales en caso de
uso de inhibidores de proteosoma. Tratamiento agresivo SOS.
 Insuficiencia renal  usar dosis altas de dexametasona mejora
función renal, al igual que usar dosis no modificada de bortezomib.
Los pacientes con proteinuria <1 g/24h y aquellos con creatinina <4
mg/dL pueden recuperar falla (10% requiere HD al dg)
Tratamiento del MM:
Manejo de complicaciones

 Neuropatía periférica: producida por la enfermedad o por el

tratamiento (talidomida, lenalidomida en menor grado, bortezomib),
éste último dosis dependiente (efecto acumulativo). Se debe
interrumpir terapia en caso de neuropatía grado 1/ dolor grado 2
 Reducir dosis de QT es alternativa válida en muchos casos (dosis
semanal de bortezomib, por ejemplo, vs bisemanal). Talidomida
muchas veces se debe suspender para prevenir daño irreparable
Tratamiento del MM:
Manejo de complicaciones

 Radioterapia  utilizada en lesiones localizadas (plasmocitomas) con

intención curativa, o paliativa en lesiones más extensas (manejo de
dolor, prevención de fracturas y prevención de daño neurológico por
fracturas)
 Dosis RT:
- Óseo  40-50 Gy 4-5 semanas
- Extramedular  45-60 Gy 4-6 semanas
- MM  15-20 Gy 5 sesiones; amiloidosis localizadas 20-36 Gy
Clase 21 de octubre de
2017
Dr. Javier Pilcante
Hematólogo Hospital Clínico Herminda Martin
Docente Facultad de Medicina. UCSC