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02/05/2019

Universidade Federal de Minas Gerais


Faculdade de Farmácia
Farmacognosia I
Profa. Priscilla Rodrigues Valadares Campana

Flavonoides

Flavonoides

Flavus = “o amarelo”
Pigmentos naturais
Compostos fenólicos de ampla distribuição

Grande variedade de substâncias

Núcleo fundamental C6C3C6

2-fenil-cromano

Biossíntese

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Biossíntese

Estrutura química

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Classificação - Baseada no nível de


oxidação do anel C

Flavanona Flavona Flavonol Diidroflavonol Flavan-3,4-diol

Flavan-3-ol Antocianidina

Flavanona
Diidroflavonol
Flavonol
Flavona
Flavan-3-ol
Flavan-3,4-diol
Antocianidina

Classificação

diidroisoflavona isoflavona

diidrochalcona chalcona aurona

Flavonas e flavonóis

Propriedades semelhantes
Coloração branca a amarela
Distribuição ampla no reino vegetal

apigenina

luteolina
miricetina
quercetina

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Diidroflavonoides
Flavanonas, flavanonóis e diidrochalconas

Apresentam centros de assimetria (exceto


diidrochalconas) – ocorrência de isômeros
Geralmente são brancos

Isoflavonoides
Anel B ligado ao carbono 3
Ocorrem em abundancia na família Fabaceae
Variabilidade estrutural – estruturas ciclizadas

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Isoflavonoides
Anel B ligado ao carbono 3
Ocorrem em abundancia na família Fabaceae
Variabilidade estrutural – estruturas ciclizadas

Atividade estrogênica - isoflavonas


Atividade antifúngica e antibacteriana –
isoflavonóis
Atividade inseticida - rotenoides

Chalconas
Núcleo fundamental 1,3-diaril propano
Não se forma o anel C
Precursores dos flavonoides
Coloração amarela – passa a vermelho em meio
alcalino

buteína

isoliquiritigenina

Auronas
Possuem cor de ouro
Possibilidade de isômeros geométricos
 Z-auronas e E-auronas

maritimeína

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Antocianinas
Pigmentos naturais
Importantes na atração de insetos – polinização
Estáveis na forma de sal

OH
OH

+
HO O

OH
HO

Cianidina

Biflavonoides

Flavonoides diméricos
Marcadores de certos gêneros
Atividades biológicas
Citotoxicidade
Atividade no sistema cardiovascular

agatisflavona

Variações estruturais
• Grau de hidroxilação
• Heterosídeos
– O-glicosídeos
• hidrolisáveis com HCl
diluído Rutina
– C-glicosídeos
• menos frequentes

Vitexina
gênero
Passiflora

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Variações estruturais
• Prenilados • Ligados a cadeias 1,3-
diarilpropano

8-prenilnaringenina
Humulus lupulus
Damalachawin
Dracaena cinnabari

• Sulfatados Mansoina A
Mansoa hirsuta

Quercetina-3-sulfato
Cuphea carthagenensis

Localização
• Heterosídeos: vacuolo de células epidérmicas
de folhas e flores
• Agliconas: cutícula foliar

Presentes na superfície – absorção de radiação


UV

Propriedades físico-químicas
• Sólidos de coloração branca a amarela
• Antocianinas: coloração azul-vermelho

• Os heterosídeos são solúveis em água e álcoois diluídos

• Agliconas – pouco solúveis em água, solúveis em solventes


orgânicos menos polares
• Agliconas polihidroxiladas são mais solúveis em água.

• As antocianidinas só são estáveis como sais

• O aquecimento pode levar a hidrólise dos O-heterosídeos

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Propriedades físico-químicas
• São solúveis em solução alcalina e apresentam
coloração amarela intensa neste meio

• Absorção característica no UV
0,70

0,60

0,50

– Ferramenta para identificação estrutural


0,40
AU

255,6
0,30 354,3

0,20

254,4
0,10
354,3

220,00 240,00 260,00 280,00 300,00 320,00 340,00 360,00 380,00


nm

14,868 Extracted
15,274 Extracted

Funções

 Proteção dos vegetais contra a incidência de raios UV e visível


 Proteção contra insetos, fungos, vírus e bactérias
 Atraentes de animais com finalidade de polinização
 Antioxidante
 Controle da ação de hormônios vegetais
 Inibição enzimática e agentes alelopáticos
 Utilizados como marcadores taxonômicos

Interesse econômico

 Pigmentos naturais
 Tanagem do couro
 Composição de bebidas e alimentos:
 chá verde, cacau, vinhos, etc...
 Propriedades farmacológicas

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Extração
 Agliconas: extração com CH2Cl2

 Heterosídeos: Extração com etanol, metanol ou


soluções hidroalcoolicas

 Partições sucessivas
 hexano ou eter de petróleo: eliminação de clorofilas e
lipídeos
 Diclorometano ou eter etílico: extração de agliconas
 Acetato de etila: extração de agliconas polihidroxiladas,
heterosídeos
 n-BuOH: proantocianidinas, heterosídeos mais polares
 Água residual: açúcares

Caracterização na droga vegetal


Análise histoquímica
Observação em luz ultravioleta – reações com
fluoróforos (ex. AlCl3)

Reação com cloreto férrico

Caracterização – reações cromáticas


Reação de Shinoda:

Flavonas e flavonóis – geram a antocianidina


correspondente – redução/eliminação

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Caracterização
Reativo de Wilson: ácido bórico/ácido oxálico
• Flavonas

Produtos
• Flavonois fluorescentes

Caracterização cromatográfica
CCD – sílica-gel; celulose; poliamida

Reveladores:
AlCl3, vapores de NH3, reagente
de produtos naturais (NP – difenil
borinato de aminoetanol)

Caracterização cromatográfica

CLAE-DAD

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Isolamento e purificação
Cromatografia em coluna - sephadex LH-20,
celulose, poliamida, sílica gel, RP-18

Cromatografia em contra-corrente

CLAE em escala preparativa

Doseamento

• CLAE  método rápido e preciso

• Espectrofotômetro  para substâncias isoladas

• Ensaios cromáticos – técnicas espectrofotométricas

OH O
Al Cl
HO O AlCl3 HO O
OH O

HCl
O O
O
OH Al Cl OH
HO O
O
HO O HO O
OH OH

AlCl3 O O HCl
Al O O
OH O Cl Cl Al
Cl Cl
O
OH OH
Al Cl
HO O
HO O O HO O
OH OH
O
OH AlCL3 O HCL O
Al Cl
O O Al Cl
Cl
Cl

Elucidação estrutural

 Métodos espectroscópicos usuais: IV, RMN e


EM (compostos puros)

 Métodos espectrofotométricos: UV com


reagentes de deslocamento

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Elucidação estrutural
Estrutura básica:

Elucidação estrutural
Deslocamentos característicos das bandas I e II flavonoides

Banda II
Glicose-O O
Banda II (nm) Banda I (nm) Tipo de flavonoide
Isoflavona (genisteina)
250-280 310-350 Flavona
OH O Banda I 250-280 330-360 Flavonois (3OH
OH
substituídos
OH
250-280 350-385 Flavonois (3OH livres)
HO O Banda II Flavanona (narigenina) ou245-275 310-330 ombro Isoflavonas
Banda I dihidroflavonol 275-295 300-330 ombro Flavanonas e
OH dihidroflavonois
OH O
Banda II
HO O 230-270 340-390 chalconas
Flavona (apigenina) (baixa intens.)
Banda I
230-270 380-430 Auronas
OH
OH O (baixa intens.)
Banda II
HO O 270-280 465-560 Antocianidinas e
Flavonol (canferol) antocianinas
OH Banda I
OH O

250 300 350 400 450 500  nm

Elucidação estrutural
Uso de reagentes de deslocamento

NaOMe – desprotonação das hidroxilas fenólicas

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Caracterização de flavonoides
Uso de reagentes de deslocamento

NaOAc – desprotonação das hidroxilas fenólicas de caráter ácido acentuado


+ H3BO3 – deslocamento batocrômico em relação a curva original – sistema o-dihidroxi

Elucidação estrutural

AlCl3 – deslocamento batocrômico – presença de sistema o-dihidroxi ou de OH-quelatogênica


+ HCl – desfaz apenas o complexo formado com o sistema o-dihidroxi

Luteolina

Propriedades farmacológicas

 Analgésica Mecanismos de ação:


 Antialérgica
 Anticarcinogênica  Interação com
 Anti-hemorrágica macromoléculas
 Anti-hipertensiva (DNA, enzimas,
 Anti-inflamatória receptores, etc...)
 Antioxidante
 Antiulcerogênica  Captação de
 Antiviral radicais livres que
têm influência no
 Cardioprotetora sistema NFκB,
 Hepato-protetora proteínas quinase

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Ação antioxidante dos flavonoides


 A atividade antioxidante está altamente relacionada à
capacidade de doação de elétrons e a transferência de
hidrogênio
 A estabilização das espécies cátion-radical e radical
formadas também deve ser considerada

Relação estrutura atividade

Drogas vegetais - Maracujá


• Passiflora • Passiflora edulis – • Passiflora alata –
incarnata Maracujá azedo Maracujá doce
espécie listada como Farmacopeia Brasileira, Farmacopeia Brasileira,
segura pelo FDA 5ª ed 5ª ed

Flavonoides C-glicosilados

Droga vegetal: folhas secas contendo, no


mínimo, 1,0% de flavonoides totais, expressos
em apigenina

Maracujá
Principais flavonoides do gênero Passiflora

P. alata diferencia-se de P. edulis pela presença de


isorientina

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Maracujá
Outros constituintes de Passiflora

• Alcalóides indólicos (harman, harmol, harmalol, harmalina,


etc)

• Cumarinas (maltol)

• Óleo essencial (álcool benzílico, linalool, hexanol, anetol,


eugenol, etc.)

linalool
harmol maltol

Maracujá
Atividades farmacológicas de Passiflora

Atividade ansiolítica e sedativa

P. incarnata – mais estudada do ponto de vista


farmacológico

P. edulis – Ansiolítico leve, IN n°. 2, de 13/05/2014

Dose Diária 30 a 120 mg de flavonoides totais expressos


em vitexina

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Maracujá - Autenticação da
droga vegetal

Beraldo, Kato,
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 2010

Maracujá - Autenticação da droga


vegetal

Morfologia e padrão de flavonoides de P.


incarnata e P. edulis f. flavicarpa. A:
morfologia foliar; B: placa de CCD dos
extratos de folhas de espécies de
Passiflora e padrões de flavonoides. 1. P.
edulis f. flavicarpa, 2. P. incarnata, 3.
vitexina, 4. isoorientina, 5. orientina, 6.
isovitexina. Eluente: Acetato de
etila:ácido acético:ácido fórmico:água
(100:11:11:27), revelador NP/PEG,
visualização a λ =365 nm.
Fonte: Adaptado de Silva, 2000.

Drogas vegetais - Calêndula


• Calendula officinalis L.

• Parte utilizada: flores

• Flavonoides totais expressos em hiperosídeos


OH
OH

HO O
Não deve conter menos que 0,4% de
flavonoides totais, calculados como
HO OR
hiperosídeo, em relação ao material
O dessecado.
Quercetina R = H
Hiperosídeo R = b-D-galactosil

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Calêndula
Flavonoides de Calêndula officinalis

quercetina-3-O-neohesperidosídeo
isoramnetina

isoquercitrina
isoramnetina3-O-neohesperidosídeo

Calêndula
Outros constituintes de Calendula officinalis

Triterpenos – calendulosideos

Saponinas

Carotenóides

Polissacarídeos – ramnose, arabinose,


galactose

Óleo essencial: amirina

Calêndula

Atividade farmacológica (IN n. 02, de 13/05/2014):


Cicatrizante, anti-inflamatório

1,6 a 5 mg de flavonoides totais expressos em hiperosídeos por


100 g ou 0,8 a 1 mg de flavonoides totais expressos em
hiperosídeos por mL

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Calêndula
Autenticação da droga vegetal

Calêndula - Autenticação da droga


vegetal
1. 1 μL Rutina, ácido cafeico, hiperosideo, ácido
clorogênico ~ 0.1% em metanol
2. 3 μL Calendula officinalis-1
3. 3 μL Calendula officinalis-2
4. 3 μL Calendula officinalis-3
5. 3 μL Calendula officinalis-3
6. 3 μL Calendula officinalis-4
7. 3 μL Calendula officinalis-5
8. Rutina, ácido cafeico, hiperosideo, ácido
clorogênico ~ 0.1% em metanol

Amostras autenticadas por avaliação macro e


microscópica
Fase estacionária: Silica gel 60, F254, placas de HPTLC 10 x 10 cm
Fase móvel: EtOAc: HCOOH: Acido acético: H2O [10/1.1/1.1/2.4]
Detecção: NP + PEG -> UV 365 nm
Plant Drug Analysis, Wagner, H., 1996

Drogas vegetais - Ginkgo


Ginkgo biloba L. - Ginkgoaceae

 Vivem há mais de 300 milhões de anos


(fóssil vivo) – último membro dessa família.

 Utilizada como espécie ornamental.

 Resistente a ataques de insetos, microrganismos e toxinas


ambientais

 Primeira vegetação a crescer após a bomba atômica em


Hiroshima

Utilizada há 2000 anos na China e Ásia oriental para feridas e


asma brônquica

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Ginkgo
Flavonóides de Ginkgo biloba

22-27 % Glicosídeos flavonoídicos


(determinados como quercetina, canferol, isoramnetina e
seus glicosídeos)

Quercetina Canferol Isoramnetina

Ginkgo
Outros constituintes do Ginkgo biloba

2,8-3,4% de ginkgolídeos A, B e C

2,6-3,2% bilobalídeo

< 5 ppm ácidos ginkgólicos

Outros contituíntes: ácido vanílico, ácido p-


hidroxibenzóicos, ácido chiquímico, etc
Bilobalídeo

Ginkgo
Droga vegetal – folhas

 O maior conteúdo de flavonóides glicosilados são nas folhas


frescas (colhidas em maio, após aparecimento da nova folhagem)

Extrato padronizado: erva bruta/extrato (50:1) – H2O: acetona

Esse tratamento elimina componentes indesejáveis: gorduras,


ceras, taninos, proantocianidinas, biflavonóides, ginkgol, ácidos
ginkgólicos e proteínas

 Os extratos comercializados não contêm ácidos gincólicos (< 5


ppm) e são designados na literatura técnica com EGb 761 e LI 370

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Ginkgo
Propriedades Farmacológicas

 Protege contra a hipóxia cerebral


 Reduz o edema cerebral pós-traumático ou induzido por
toxinas
 Reduz edema e lesões da retina;
 Inibe a depleção de receptores muscarínicos e de receptores
2-adrenérgicos, promove a captação de colina no hipocampo;
 Melhora a memória e a capacidade de aprendizagem;
 Melhora as propriedades reológicas do sangue;
 Seqüestrador de radicais livres;
 Inibe o fator de ativação de plaquetas (PAF) e exerce efeito
neuroprotetor.

Ginkgo

Atividade farmacológica (IN n. 02, de 13/05/2014):


Vertigens e zumbidos (tinidos) resultantes de distúrbios
circulatórios, distúrbios circulatórios periféricos
(claudicação intermitente) e insuficiência vascular cerebral

Dose Diária: 26,4 a 64,8 mg de ginkgoflavonóides e 6 a 16,8 mg


de terpenolactonas

Ginkgo - Autenticação da droga vegetal

A – Epiderme superior com células longas e parede celular ondulada


B – Epiderme superior com estômato anomocítico
C – corte transversal mostrando célula guarda do estômato
inferiorizada. Células da epiderme em forma papilosa proeminente
D – Detalhe da epiderme inferior; cléluas da epiderme em forma
papilosa
E – região dos feixes vasculares com drusas grandes no mesófilo
F – Corte bifacial. Detalhe da glandula secretora esquizogênica
Características microscópicas do pó G – Parenquima paliçádico com gotas de lípides (amarelas)
Agregados de oxalato de cálcio, epiderme superior,
epiderme inferior H – Idioblastos com taninos no parênquima esponjoso

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Ginkgo - Autenticação da droga vegetal

1. Rutina 0,6 mg/mL, ácido clorogênico


0,2 mg/mL, e quercetina
2. Folhas de ginkgo - comercial
3. Folhas de ginkgo - campo
4. Folhas de ginkgo, pó comercial A
5. Folhas de ginkgo, pó comercial A
6. Tintura de folhas de ginkgo, comercial

1 2 3 4 5
6
Fase estacionária: Silica gel 60, F254, placas de HPTLC 10 x 10 cm
Fase móvel: EtOAc: HCOOH: Acido acético: H2O [100:11:11:26]
Detecção: NP + PEG -> UV 365 nm
Plant Drug Analysis, Wagner, H., 1996

Drogas vegetais - Crataegus

• Crataegus monogyna Jacq., Crataegus oxyacantha L.,


Crataegus laevigata (Poir.) DC., Crataegus pentagyna Waldst.
et Kit., Crataegus nigra Waldst. et Kit., Crataegus azarolus L.
OH
OH

HO O Hiperosídeo R = b-D-
galactosil

HO OR
O

Droga vegetal: ramos floridos, incluindo folhas e flores,


contendo no mínimo 1,5% de flavonoides totais expressos
como hiperosídeo.

Crataegus
Principais flavonoides de Crataegus
Flavonas, flavonois e O-heterosídeos

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Crataegus
Flavonas C-heterosídicas

Crataegus
Proantocianidinas oligoméricas

Crataegus

Atividades farmacológicas de Crataegus


 adjuvante no tratamento da insuficiência cardiaca
congestiva

Extrato padronizado em 188,8 g/kg de


proantocianidinas (calculado como epicatequina)
(WS1442) ou 22 g/kg de flavonoides (calculados em
hiperosídeo) (LI123)

Dose Diária: 160-900 mg do extrato padronizado

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Crataegus- Autenticação da droga vegetal

Farmacopeia Brasileira, 5 ed

Crataegus - Autenticação da droga vegetal


1. Rutina, ácido clorogênico, hiperosídeo
2. Vitexina-2”-ramnosídeo, vitexina
3. Folhas de Crataegus
4. Frutos de Crataegus
5. Flores de Crataegus
6. Folhas de Crataegus, fração 1
7. Folhas de Crataegus, fração 2
8. Folhas de Crataegus, fração 3

Fase estacionária: Silica gel 60, F254,


placas de HPTLC 10 x 10 cm

Fase móvel: A: EtOAc: HCOOH: Acido


acético: H2O (100:11:11:26)
B: EtOAc: Acido acético: H2O [100:20:30 –
fase superior]
1 2 3 4 5 6
7 8
Detecção: A: NP + PEG -> UV 365 nm
B: Vanilina – ácido fosfórico

Flavonoides comuns

Rutina - ramnoglicosídeo da quercetina

Diversas atividades farmacológicas


ação venoprotetora

Rutina

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Plantas ricas em rutina

Dimorphandra mollis
Leguminosae

Fagopyrum esculentum
Poligonaceae
Ruta graveolens
Rutaceae

Diosmina e hesperidina
 atividade venotônica,
 anti-inflamatória,
 redução na permeabilidade vascular e
 aumento da resistência capilar

Indicação: tratamento da insuficiência venosa crônica

diosmina
hesperidina

Plantas ricas em hesperidina

Citrus
Rutaceae

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Bibliografia

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