Volviendo la ecología y la evolución contra el cáncer.

Resumen | La lucha contra el cáncer ha atraído a investigadores de una amplia variedad de disciplinas, que van
desde la biología molecular hasta la física, pero la perspectiva de un teórico ecológico se ha pasado por alto en su
mayoría. Al pensar en las células que forman un tumor como una especie en peligro de extinción, las
vulnerabilidades del cáncer se vuelven más evidentes. Los estudios en biología de la conservación y experimentos
microbianos indican que la extinción es un fenómeno complejo, que a menudo es impulsado por la interacción de
los procesos ecológicos y evolutivos. Los avances recientes en la investigación del cáncer han demostrado que
los tumores, como las especies que luchan por sobrevivir, albergan una compleja dinámica de la población, lo
que sugiere la posibilidad de explotar la ecología de los tumores para el tratamiento.

En un ecosistema estable, las vidas de las especies parecen estar perfectamente coordinadas, como si fueran parte
de un superorganismo más grande. Sin embargo, si una de las especies escapa a sus restricciones ecológicas y
prolifera rápidamente, el equilibrio se destruye, lo que desencadena la extinción de otras especies y posiblemente
el colapso del ecosistema. En medicina, llamamos a este proceso ecológico cáncer. El cáncer es responsable de
aproximadamente una cuarta parte de las muertes en los Estados Unidos, un número que apenas ha cambiado en
los últimos 40 años1. Cuatro factores principales explican por qué curar el cáncer es difícil. Primero, nuestro
conocimiento de los procesos a nivel celular y tisular es aún limitado. Segundo, cancer y las células normales son
similares, lo que dificulta la detección y eliminación selectiva de las células cancerosas. En tercer lugar, las células
cancerosas evolucionan rápidamente, lo que les permite superar los mecanismos supresores de tumores naturales
y desarrollar resistencia a los medicamentos contra el cáncer. Cuarto, los tumores pueden ser muy diversos e
incluyen clones resistentes a la terapia en su composición heterogénea. El diseño de muchas intervenciones
terapéuticas se guía principalmente por los dos primeros factores, lo que a menudo permite la recurrencia del
cáncer después de la remisión. Un tratamiento verdaderamente exitoso debe diseñarse de tal manera que evite o
incluso explote la respuesta evolutiva del tumor y su diversidad clonal, mientras sigue siendo selectivo y se centra
en objetivos moleculares específicos. Los estudios moleculares y epidemiológicos sentaron las bases de la idea
de que la progresión del cáncer se debe a la evolución somática.

Durante una vida humana, las células somáticas se dividen y mueren para mantener los tejidos en funcionamiento.
Inevitablemente, las células acumulan mutaciones puntuales, variaciones en el número de copias u otros cambios
hereditarios, que se denominan colectivamente alteraciones. Algunos de estos cambios, llamados mutaciones de
controlador o, simplemente, controladores, confieren una ventaja selectiva a un linaje clonal. La selección natural
facili8ta la progresión hacia el cáncer porque favorece a los clones con altas tasas de proliferación y mayor
supervivencia. La ventaja selectiva se puede lograr por diversos fenotipos, como la supresión de la apoptosis o la
independencia de las señales de crecimiento, y eventualmente puede conducir al cáncer.

El rápido aumento de la incidencia de cáncer con la edad podría ser una manifestación de la acumulación
secuencial de mutaciones del conductor, aunque el soporte matemático para un modelo de cáncer de múltiples
etapas aún se debate. La naturaleza evolutiva de la oncogénesis también es consistente con los estudios
moleculares y de secuenciación de los cánceres humanos. De hecho, las ideas evolutivas tienen un papel
importante en la investigación actual del cáncer y se utilizan para identificar mutaciones de conductor y el orden
de su llegada; para explicar la inestabilidad genética generalizada; y entender la evolución de la resistencia a la
quimioterapia.

Si bien la naturaleza evolutiva del cáncer dificulta el tratamiento, esta dificultad no es exclusiva del cáncer y
afecta los esfuerzos para combatir algunas infecciones virales, como el VIH, y la propagación de la resistencia a
los antibióticos. Sin embargo, las poblaciones en evolución no son invencibles. Un cóctel de medicamentos que
suprime la evolución de la resistencia ahora puede controlar el VIH, y también se está desarrollando una vacuna
contra el VIH con consideraciones evolutivas en mente. Una evidencia aún mayor de que las poblaciones en
evolución pueden ser destruidas proviene de una larga lista de especies en extinción y en peligro de extinción que
no pudieron adaptarse al entorno cambiante. Entonces, en este artículo de Opinión, nos dirigimos a la biología de
la conservación, la ecología y la evolución para identificar los mecanismos comunes que causan la extinción o
que inhiben la adaptación.
A pesar de la amplia apreciación del cáncer como un proceso evolutivo, se ha trabajado mucho menos para
caracterizar los aspectos ecológicos del cáncer. Por lo tanto, nos centramos en cómo el acoplamiento entre la
evolución y la ecología puede afectar la dinámica del tumor. También recurrimos en gran medida al reciente
trabajo experimental con microorganismos que muestra el rango de posibles dinámicas en las poblaciones que, al
igual que los tumores, evolucionan a través de la competencia entre linajes clonales.

Umbrales de crecimiento

El modelado evolutivo ha proporcionado información importante sobre la progresión del cáncer, pero muchas
suposiciones de los modelos aún no se han probado. En particular, nuestro conocimiento de la dinámica ecológica
dentro de los tumores es limitado, especialmente en tumores pequeños antes de la detección o después del
tratamiento. En ausencia de datos experimentales, la mayoría de los modelos asumen que los tumores (o lesiones
precancerosas) permanecen constantes en tamaño o crecen exponencialmente. Estas dinámicas se pueden
describir mediante una curva de crecimiento logístico en la que una población crece exponencialmente
inicialmente pero luego se estabiliza en la capacidad de carga. Sin embargo, el crecimiento logístico es solo una
de las posibles dinámicas poblacionales que se observan en poblaciones naturales y de laboratorio. Una desviación
frecuente del crecimiento logístico se conoce como efecto de Allee o dependencia de densidad inversa.
(CUADRO 1).

Un fuerte efecto Allee describe una población que puede crecer a una densidad de población intermedia pero que
disminuye cuando el número de organismos es demasiado pequeño o demasiado grande. Es probable que dichas
poblaciones colapsen y se extingan si el tamaño de su población cae por debajo de un cierto umbral. En el contexto
de la biología de la conservación, tales efectos de Allee representan un desafío sustancial, porque puede ser
extremadamente difícil intervenir y salvar a una población que ha caído por debajo de este umbral de tamaño de
la población. Sin embargo, en el cáncer, el efecto Allee implica la existencia de un umbral de crecimiento que
puede explorarse en la terapéutica.

Los efectos de Allee son causados por una gran cantidad de mecanismos, incluidos la alimentación y defensa
cooperativas, que pueden ser relevantes para el cáncer. La cooperación es típicamente ineficiente cuando el
número de organismos es pequeño, lo que lleva a un umbral de crecimiento en la dinámica de la población, porque
se requiere una tasa de crecimiento suficientemente alta para superar las muertes inevitables debidas a factores
ambientales. Las estrategias de alimentación cooperativa son utilizadas por una amplia variedad de organismos,
desde perros salvajes africanos, que cazan y alimentan a sus crías en grandes grupos, hasta la levadura de
panadero, que digiere la sacarosa en una reserva colectiva fuera de la célula. En el cáncer, podría requerirse la
cooperación entre las células para producir una densidad suficiente de factores de crecimiento difusibles
necesarios para la proliferación tumoral o factores de crecimiento proangiogénicos, como el factor de crecimiento
endotelial vascular A (VEGFA), que recluta los vasos sanguíneos para irrigar el tumor. El efecto Allee se ve
comúnmente en los cultivos celulares. Por lo general, es difícil hacer que una sola célula cancerosa crezca de
manera aislada a menos que el medio esté condicionado por las secreciones de otras células. Los umbrales de
crecimiento también están presentes en las micrometástasis, muchas de las cuales pueden permanecer latentes
durante largos períodos de tiempo.

Muchas especies también cooperan para defenderse contra los depredadores o las condiciones ambientales
adversas. Los ejemplos incluyen la evitación de depredadores por parte de los bancos de peces, el calentamiento
colectivo en las colonias del pingüino emperador y la formación de biopelículas protectoras, que son comunidades
de bacterias densamente empacadas y adheridas a la superficie. Al igual que las bacterias en las biopelículas, que
son considerablemente más difíciles de tratar que las bacterias de vida libre, los tumores más grandes son más
difíciles de atacar con medicamentos o radioterapia, y esto resulta en un efecto potencial de Allee. Al igual que
otros aspectos de la dinámica de la población en el cáncer, la presencia y el alcance de los efectos de Allee apenas
se han investigado. Sin embargo, algunos de los estudios existentes son consistentes con los umbrales de
crecimiento en la dinámica poblacional de los cánceres. Por ejemplo, los trasplantes de xenoinjerto de células
cancerosas tienen éxito a un ritmo mayor cuando se inyecta un mayor número de células en un ratón con un
sistema inmunológico completamente funcional. Esto puede indicar que la cooperación entre células facilita la
iniciación exitosa en estos modelos. Los efectos de Allee también podrían explicar las bajas tasas de iniciación,
invasión y metástasis del cáncer. Es posible que se formen muchos tumores pequeños, pero que casi siempre se
"extinguen" antes de que sean clínicamente relevantes, e incluso antes de que sea posible la detección. En
presencia de los efectos de Allee, los tumores con éxito se producen debido a raras grandes fluctuaciones en el
tamaño de la población que llevan a los tumores por encima del umbral de Allee. Otra posibilidad
es que los efectos de Allee se producen después de que se establece el tumor, debido a la aparición de nuevos
subclones de cáncer que se adaptan mejor a densidades más altas, pero que sufren un efecto de Allee a densidades
más bajas.

Algunos cánceres recurren después del tratamiento, incluso si solo queda un número muy bajo de células
malignas. Este fenómeno, que se conoce como enfermedad residual mínima (ERM), implica que para esos
cánceres, los efectos de Allee son despreciables o pueden eliminarse mediante una evolución adicional de las
células cancerosas durante la remisión. De manera similar, el cáncer puede ser potencialmente iniciado desde una
sola célula progenitora en algunos modelos de ratones transgénicos que se crearon para una iniciación robusta del
cáncer y, por lo tanto, podrían ser diferentes de los cánceres humanos que generalmente tardan muchos años en
desarrollarse.

La aparición de los efectos de Allee abriría varias posibilidades nuevas en el tratamiento del cáncer (RECUADRO
2). Primero, los mecanismos responsables del crecimiento o la defensa cooperativa podrían convertirse en
objetivos farmacológicos que podrían complementar las terapias existentes. En segundo lugar, la existencia de un
umbral de crecimiento sugiere que uno no tiene que matar todas las células cancerosas para curar la enfermedad;
en cambio, reducir la densidad de las células cancerosas por debajo de algún valor crítico sería suficiente para
asegurar su extinción final. Sería interesante saber si los tratamientos actuales, como la quimioterapia y la
radioterapia, son más exitosos contra los tumores con umbrales de crecimiento más grandes y si el beneficio de
ajustar la dosis del tratamiento según la magnitud de un umbral de crecimiento en un tumor podría ser beneficioso.
Finalmente, un enfoque radicalmente nuevo de la terapia sería centrarse en el tamaño del umbral, en lugar de en
el tamaño de la población.

Una terapia puede, en principio, aumentar la magnitud del efecto Allee directamente o estimulando la evolución
del tumor hacia este resultado. Un efecto inmediato de tal tratamiento sería una reducción marcada en la
probabilidad de metástasis, que es una terapia que puede, en principio, aumentar la magnitud del efecto Allee
directamente o estimulando la evolución del tumor hacia este resultado. Un efecto inmediato de tal tratamiento
sería una reducción marcada en la probabilidad de metástasis, que es una terapia que puede, en principio, aumentar
la magnitud del efecto Allee directamente o estimulando la evolución del tumor hacia este resultado. Un efecto
inmediato de tal tratamiento sería una reducción marcada en la probabilidad de metástasis, que a menudo es la
causa principal de muerte. De hecho, la metástasis exitosa requiere que uno o
una pequeña cantidad de células cancerosas proliferan y alcanzan un tamaño de población crítico en un
nueva ubicacion. Este proceso es similar al cruce de una barrera de activación en una reacción química, porque
la tasa de crecimiento es negativa por debajo del umbral. Como la tasa. El cruce de la barrera depende
exponencialmente de la altura de la barrera, incluso un aumento moderado en el tamaño del umbral de crecimiento
puede producir una reducción marcada en la probabilidad de formación de metástasis exitosa (RECUADRO 2).
Es importante destacar que este tipo de enfoque no debe seleccionar la resistencia en el tumor primario, porque
el tumor primario ya está muy por encima del umbral, por lo que la aptitud de las células cancerosas primarias
No es necesariamente afectado. Un aumento en el umbral de Allee también podría ser seguido por un tratamiento
tradicional que empujaría el tumor primario por debajo del tamaño crítico de la población y conduciría a una
rápida "fusión" de la población. Aquí, nuevamente, los umbrales de alto crecimiento podrían ser beneficiosos, ya
que dificultan que las nuevas mutaciones rescaten a la población.
BOX 1 - El efecto Allee y los umbrales de crecimiento.

Uno de los objetivos principales de la ecología es comprender el crecimiento o declive de la población.

Comenzando con las obras de Malthus para describir el crecimiento de la población humana y las obras de Lotka
y Volterra para describir las interacciones depredador-presa, los ecólogos han acumulado un rico conjunto de
modelos de dinámica de poblaciones para diferentes organismos. Sin embargo, la mayoría de los estudios
evolutivos, incluidos los de cáncer, se han centrado casi exclusivamente en un solo tipo de crecimiento de la
población: el modelo logístico. El modelo logístico describe cómo el tamaño de la población cambia con el
tiempo, N (t), a través de la ecuación diferencial dN / dt = rN (1 - N / K). Aquí, r es la tasa de crecimiento
exponencial y K es la capacidad de carga. Para N inicial pequeña (N << K), la población crece exponencialmente
a medida que exp (rt), hasta que el tamaño de la población se aproxima a K, que es un equilibrio estable de la
ecuación anterior (también conocido como "punto fijo estable"; vea la figura, parte a).

Sin embargo, el modelo logístico no incorpora los efectos de Allee, que se observan en muchas poblaciones. Un
modelo alternativo, con un fuerte efecto Allee, viene dado por la ecuación diferencial dN / dt = rN (1 - N / K) (N
/ N * - 1), en la que N * es el umbral de Allee (es decir, tamaño de población mínimo requerido para el
crecimiento). Las poblaciones con tamaños superiores a N * crecen hasta la capacidad de carga, mientras que las
poblaciones que se encuentran por debajo de los umbrales de crecimiento están destinadas a la extinción; ver la
figura, parte b.

En ausencia del efecto Allee, la tasa de natalidad de la población es máxima para poblaciones pequeñas y
disminuye a medida que la población se acerca a la capacidad de carga. La población sobrevive siempre que la
tasa de mortalidad sea menor que la tasa de natalidad en tamaños de población pequeños (consulte la figura, la
parte c y la parte d para obtener una comparación). En presencia del efecto Allee, hay un pico en las tasas de
natalidad per cápita en poblaciones de tamaño intermedio. A bajas tasas de mortalidad, la población experimenta
un crecimiento neto mientras N <Kl (la capacidad de carga correspondiente). Con tasas de mortalidad moderadas,
la población experimenta una disminución neta cuando N <N * (el umbral de crecimiento) pero crece a la
capacidad de carga Km. De lo contrario. A altas tasas de mortalidad, la población disminuye para todos los
tamaños de población.

Interacciones de especies

En la naturaleza, las especies rara vez existen de forma aislada; por ejemplo, un gramo de suelo podría contener
más de 10,000 especies microbianas, y el ecosistema aislado más pequeño se creó a partir de tres especies. De
manera similar, las células estromales y las células inmunes constituyen una proporción sustancial de un tumor.
Esta coexistencia de varios tipos de células es indicativa de mutualismo, depredación u otros tipos de interacciones
ecológicas. Por ejemplo, los fibroblastos derivados de tumores pueden promover la tumorigénesis y los
macrófagos pueden ser reprogramados por las células cancerosas para promover la inflamación y facilitar un
microentorno tumoral permisivo. En tales tumores, los macrófagos se transforman de un depredador en un
compañero común de células cancerosas, cambiando así profundamente la ecología del tumor.

Incluso las interacciones más complejas pueden participe en el cáncer de próstata y el mieloma múltiple, donde
los modelos de la teoría de juegos evolutivos sugieren que tres tipos diferentes de células promueven e inhiben el
crecimiento mutuo. En el cáncer de próstata, las células estromales podrían mediar en la competencia entre los
subclones de cáncer dependientes de testosterona y los independientes de testosterona; mientras

En el mieloma múltiple, las células cancerosas pueden cambiar el equilibrio fisiológico que se produce entre los
osteoclastos y los osteoblastos. Este estudio teórico predice que la competencia resultará en pérdida ósea porque
las células cancerosas forjan una relación mutualista con los osteocisternas a través de un intercambio de factores
de crecimiento e inhiben los osteoblastos.
A pesar del importante papel que desempeñan las células estromales e inmunitarias en los tumores, estas células
rara vez son atacadas por medicamentos contra el cáncer que se usan actualmente en la clínica. Una excepción es
el éxito de la terapia dirigida por estroma que inhibe la aparición de metástasis óseas en pacientes con cáncer de
mama.

Además de la terapia regular, los pacientes en estos estudios recibieron dosis diarias de clodronato, que inhibe los
osteoclastos que soportan el cáncer y la adhesión de células tumorales al hueso. De manera similar, estudios
recientes de modelos de ratones mostraron que la inhibición de los macrófagos asociados a tumores conduce a la
regresión del tumor porque los macrófagos proporcionan un ambiente permisivo para el crecimiento del cáncer.

El éxito de los tratamientos con clodronato y macrófagos podría ser un ejemplo de una estrategia general que
busca disminuir la condición física de las células estromales que soportan la tumorigénesis y aumentar la
condición física de las células estromales que compiten con las células cancerosas. Este enfoque

Recientemente se ha explorado en el contexto de mieloma múltiple utilizando Modelos evolutivos de teoría de

juegos. En lugar de explotar las interacciones para matar las células cancerosas, también se podría fortalecer la
dependencia de las células cancerosas de otros tipos de células, evitando así la evolución de células cancerosas
más agresivas que pueden hacer metástasis. Como las mutaciones tienden a variar entre los pacientes, mientras
que las células estromales no lo hacen, las terapias dirigidas al estroma pueden tener una aplicabilidad más amplia
que las terapias dirigidas a las mutaciones somáticas. Además, como las células estromales son genéticamente
estables, es menos probable que cambien durante el tratamiento.

BOX 2 - Dinámica poblacional con umbrales de crecimiento cambiantes.

Se esperaría que el tratamiento contra el cáncer altere tanto la capacidad de carga (K) como el umbral de Allee
(N *) de un tumor. Similar al aumento de las tasas de mortalidad, tal deterioro ambiental conduce a la población
de un comportamiento monoestable a la biestabilidad y, finalmente, a la extinción; ver la figura, partes a, b. En el
lenguaje de la teoría de sistemas dinámicos, las transiciones anteriores corresponden a la aparición de un punto
fijo inestable (para N> 0) y luego su aniquilación con el punto fijo estable, un fenómeno conocido como
bifurcación. A medida que se acerca una bifurcación, la separación entre los puntos fijos estable e inestable
disminuye. Este cambio, sin embargo, puede ser atribuido en su mayoría

al aumento del punto fijo inestable; por ejemplo, vea la figura, parte b, en la que el tamaño de la población
permanece casi constante hasta que la población comienza a colapsarse después de cruzar la bifurcación.

El cambio en el punto fijo inestable afecta profundamente la probabilidad de metástasis, aunque el cambio en el
punto fijo inestable puede tener un efecto muy pequeño en el tamaño del tumor. Vea la figura, partes c – e para
una ilustración de cómo el potencial efectivo cambia con el deterioro ambiental. En ambientes buenos, el potencial
tiene un mínimo único, que corresponde a una población estable en capacidad de carga (Kg). La extinción en
estas condiciones es poco probable porque la población tendría que escalar una barrera de alto potencial. En
ambientes moderados, el potencial tiene dos mínimos: uno correspondiente a una población con capacidad de
carga (Km) y uno correspondiente a una población extinta. La extinción de la población es más probable en estas
condiciones porque tiene que atravesar una barrera potencial más pequeña. Más importante aún, es poco probable
que las metástasis que comienzan como pequeñas poblaciones tengan éxito, ya que tienen que cruzar una barrera
potencial para estabilizarse. Debido a que la probabilidad de que esta barrera se cruce decae como exponente de
la altura de la barrera, incluso un aumento moderado del punto fijo inestable podría proporcionar un beneficio
notable para el paciente. En malos ambientes, la extinción es el único estado estable.

Los cambios en la estabilidad de la población que se describen anteriormente en el contexto de los efectos de
Allee también pueden ocurrir para los umbrales evolutivos si existe una biestabilidad en la capacidad del cáncer
para adaptarse. Es probable que la probabilidad de metástasis se reduzca aún más por las interacciones
cooperativas entre el cáncer y las células inmunes o estromales, así como por las interacciones cooperativas entre
los subclones de cáncer. De hecho, ambos socios cooperantes deben llegar al mismo sitio y en cantidades
suficientes para establecer

Una población en crecimiento. El aumento de los umbrales de crecimiento y el fortalecimiento de la cooperación

reduce el crecimiento de las células cancerosas en los sitios metastásicos y podría ser una estrategia de tratamiento
importante. Las metástasis también crecen y potencialmente superan los umbrales de crecimiento a través de la
reinicialización: es decir, la migración de células cancerosas del tumor primario a las metástasis. Por lo tanto, la
inhibición de la migración celular puede ser importante para prevenir el crecimiento de pequeñas metástasis
además del efecto más conocido de prevenir la formación de metástasis.

Diversidad genetica

Los tumores albergan muchas subpoblaciones genéticamente distintas de células cancerosas. La heterogeneidad
genética es un sello distintivo de las poblaciones en evolución y típicamente resulta de la segregación de muchas
mutaciones en la población al mismo tiempo. Una gran proporción de estas mutaciones es probable que ser
neutral, porque las mutaciones neutrales son comunes y pueden persistir en la población durante mucho tiempo.
Por el contrario, las mutaciones altamente beneficiosas o perjudiciales suelen tener vidas más cortas, ya sea porque
se diseminan rápidamente o son eliminadas por la selección natural. Sin embargo, los tumores grandes con altas
tasas de mutación podrían tener varias mutaciones conductoras segregándose al mismo tiempo. Este fenómeno,
llamado interferencia clonal, se ha observado repetidamente en poblaciones microbianas en evolución. Una
consecuencia importante de la interferencia clonal es una tasa reducida de adaptación, porque los clones que
compiten con un estado físico similar impiden la fijación de los demás. (FIGURA 1).

La heterogeneidad genética es un factor determinante en el potencial evolutivo del tumor. El nivel de

heterogeneidad genética podría ser indicativo de algunos aspectos importantes de la dinámica interna del tumor,
como las tasas de mutación, el tamaño efectivo de la población, el tiempo de generación y la estructura espacial,
que afectan la tasa de evolución del tumor con y sin tratamiento. Por ejemplo, es más probable que los tumores
con más variantes genéticas contengan o generen una mutación que codifique la resistencia al tratamiento.
Estudios recientes de cánceres humanos no solo han encontrado niveles muy altos de diversidad genética dentro
de los tumores, sino que también han demostrado que el nivel de diversidad genética es un factor predictivo de
resultados clínicos. Estos hallazgos tienen paralelos con el campo de la ecología, en el que se sabe que la
biodiversidad promueve la estabilidad y la resistencia de los ecosistemas.

Si bien la segregación transitoria de muchas mutaciones es un importante impulsor de la heterogeneidad tumoral,

la diversidad genética también puede mantenerse mediante la coexistencia a largo plazo de diferentes genotipos
debido a la selección dependiente de la frecuencia. Los modelos de evolución del cáncer a menudo descuidan la
selección dependiente de la frecuencia y asumen que la evolución se desarrolla en un entorno físico, de modo que
cada genotipo tiene un valor físico específico que es independiente de su abundancia relativa en la población. La
naturaleza abunda en situaciones que no se ajustan a este paradigma, en particular, situaciones en las que coexisten
genotipos diferentes porque tienen una mayor aptitud cuando son raras. Por ejemplo, los depredadores tienden a
atacar presas de la apariencia más común; por lo tanto, las presas que no se parecen a las otras tienen una ventaja
de supervivencia. La selección contra la apariencia más común conduce a la coexistencia de algunos fenotipos
que no son excesivamente abundantes. De manera similar, algunas proteínas en el sistema inmunológico (como
el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC)) tienden a ser diversas porque los patógenos evolucionan para
evitar aquellas que son más prevalentes en el sistema inmunitario. Tenga en cuenta que aunque la selección
dependiente de la frecuencia y el efecto Allee son fenómenos diferentes, están relacionados porque las tasas de
crecimiento absolutas o relativas dependen de la abundancia de los organismos en cuestión.

De manera ingenua, se podría pensar que las interacciones complejas que conducen a la selección dependiente de
la frecuencia son bastante raras y que la exclusión competitiva y la selección independiente de la frecuencia son
la norma; sin embargo, los experimentos evolutivos recientes desafían este punto de vista. En particular, un
estudio examinó la dinámica de las mutaciones beneficiosas y examinó casi 600 réplicas de poblaciones de
levadura durante 1.000 generaciones. Muchas mutaciones beneficiosas se propagaron inicialmente pero no se
hicieron cargo de la población; en cambio, persistieron durante mucho tiempo en frecuencias intermedias, lo cual
es indicativo de selección dependiente de la frecuencia. Incluso después de este período relativamente corto de
evolución, se observó una selección de frecuencia dependiente de la estabilización en hasta un 10% de las
poblaciones. En el cáncer, un signo de posibles interacciones entre los subclones es el origen policlonal de los
tumores intestinales en humanos y ratones y la demostración directa en los cánceres de ratones mamarios
impulsados por WNT.

La partición de nicho es un mecanismo ecológico común para la selección dependiente de la frecuencia; En este
escenario, diferentes especies o subpoblaciones se enfocan en diferentes recursos en el ecosistema. La partición
de nichos fue la causa probable de la evolución repetida de la coexistencia en 12 poblaciones de Escherichia coli
replicadas, el experimento de evolución basado en laboratorio de mayor duración. En una población, se desarrolló
una subpoblación de E. coli que podía digerir el citrato. Sin embargo, en lugar de desplazar a la población parental,
los clones nuevos y antiguos coexistían, presumiblemente al enfocarse en diferentes fuentes de energía.

La división del trabajo es otra posible fuente de selección dependiente de la frecuencia en el cáncer. Actualmente
se acepta ampliamente que el cáncer es una enfermedad de evolución clonal (Figura 1) en la que los linajes
celulares adquieren una serie de rasgos, los llamados "sellos distintivos del cáncer" (REFS 8,9). Aunque algunas
de estas características, como las tasas más bajas de apoptosis, benefician a las células individuales, otras
características, como la capacidad de reclutar vasos sanguíneos, beneficiarían al tumor en su totalidad. Estos
rasgos colectivos introducen la posibilidad de que un fenotipo de cáncer sea creado por varios linajes coexistentes
que han adquirido adaptaciones complementarias. Las interdependencias entre las subpoblaciones de tumores
podrían permitirle atacar al subclón de cáncer más débil que apoya el crecimiento de todo el tumor.
Alternativamente, las interdependencias podrían fortalecerse, haciendo así menos probable la metástasis.

La selección dependiente de la frecuencia también puede surgir sin una complementación directa entre los
genotipos. Cuando las células cooperan para crear "bienes públicos", como los factores de crecimiento difusibles,
los productos de la cooperación a menudo están disponibles para las células que podrían no haber participado
directamente en su producción. Esto favorece la evolución de los no productores que se benefician del bien
público sin incurrir en el costo de producción. Aunque es probable que ocurran y se diseminen los no productores,
es posible que no compitan por completo a los productores si estos tienen acceso preferencial a los bienes públicos
que producen. De hecho, se encontró que productores y no productores coexistían tanto en la naturaleza como en
el laboratorio.

También se ha sugerido recientemente que la aparición de no productores tiene un papel importante en el contexto
de la angiogénesis.

Las interacciones complejas que conducen a la selección y coexistencia dependientes de la frecuencia también
pueden tener efectos marcados en la ecología de la población, los umbrales de crecimiento y la resistencia a las
perturbaciones. Esto se demostró recientemente en una población experimental de levadura que crece en sacarosa
que se hidroliza fuera de la pared celular por la enzima invertasa.

El estudio comparó el crecimiento de la población en un cultivo puro de cooperadores que producen invertasa y
un cultivo mixto de productores y no productores. Aunque los no productores solo tuvieron un efecto menor en
el tamaño de la población, aumentaron notablemente el tamaño crítico de la población requerido para el
crecimiento y la hicieron más susceptible a la extinción, un resultado que se espera genéricamente en los juegos
de bienes públicos. Por lo tanto, los tratamientos que promueven la evolución de los no productores en tumores
podrían ser ventajosos porque harán que las células tumorales sean menos resistentes a las perturbaciones y
ralentizarán el crecimiento de los productores al reducir la tasa de producción de factores de crecimiento
exógenos.
En comparación con la dinámica relativamente simple de los productores por sí mismos (RECUADRO 1), la
respuesta de los tumores heterogéneos al tratamiento podría ser más complicada, ya que tanto el tamaño del tumor
como su composición podrían cambiar. Por ejemplo, en el estudio de levadura mencionado anteriormente, el
estrés ambiental resultó en un aumento en la proporción de productores en la población. Esto permitió que la
población sobreviviera perturbaciones más grandes de lo que uno esperaría si la composición de la población no
cambiara. Una consecuencia importante de estas dinámicas es que el curso temporal de la perturbación de la
población fue tan importante como el tamaño de la perturbación. Un aumento gradual en el estrés ambiental
permitió que la composición de la población se ajustara a un estado más favorable y rescatara a la población,
mientras que las perturbaciones repentinas causaron la extinción de la población antes de que su composición
pudiera cambiar. En el contexto de la terapia del cáncer, estos resultados sugieren que un tumor de crecimiento
cooperativo debería ser 'golpear duro'.

Figura 1 | Competencia y cooperación en la progresión del cáncer. un | En el modelo de cáncer como una
enfermedad de evolución clonal propuesta por Nowell, una neoplasia inicialmente benigna (N) acumula
mutaciones que confieren fenotipos de cáncer con una agresividad creciente. Los linajes menos aptos se segregan
temporalmente pero típicamente se pierden a través de la competencia. b | Los linajes clonales con aptitud similar
pueden coexistir y competir dentro de un tumor, un fenómeno conocido como interferencia clonal. c | Dos clones
evolucionan rasgos complementarios. Aunque cada clon no es autosuficiente, su cooperación resulta en
malignidad.

Umbrales evolutivos

Además de los umbrales ecológicos causados por los efectos de Allee y las interacciones entre las especies, los
tumores podrían tener que superar los umbrales evolutivos debido a la acumulación de mutaciones deletéreas
(aunque aún se discute la importancia de las mutaciones deletéreas en el cáncer). Tradicionalmente, los modelos
se centran en las mutaciones que conducen a la progresión del cáncer, ya que son las principales causas de
malignidad. Desde el punto de vista evolutivo, estas mutaciones impulsoras se consideran beneficiosas porque
proporcionan una ventaja selectiva a las células cancerosas. Debido a que las células somáticas están adaptadas
al programa de desarrollo de un organismo multicelular y no están optimizadas para la aptitud de las células
individuales (como para los organismos unicelulares), las células cancerosas tienen "espacio para mejorar". No
obstante, en el vasto espacio de todas las mutaciones posibles, las mutaciones beneficiosas deberían ser un número
pequeño en comparación con las mutaciones neutrales y perjudiciales. El bajo suministro de mutaciones
beneficiosas puede ser una de las razones principales por las que la adaptación evolutiva (incluido el cáncer)
requiere miles

de generaciones. Entonces, no es sorprendente que estudios recientes de secuenciación hayan encontrado miles
de alteraciones genéticas en los genomas del cáncer a pesar del hecho de que solo se cree que son necesarios entre
uno y diez conductores para la tumorigénesis. Aunque estas mutaciones no conductoras a menudo se denominan
pasajeros para indicar su irrelevancia para la tumorigénesis, los recientes modelos evolutivos y análisis genómicos
indican que los pasajeros perjudiciales pueden tener un papel importante en la limitación de la progresión del
cáncer.

Dado que es mucho más probable que las mutaciones sean más perjudiciales que beneficiosas, las poblaciones
siempre corren el riesgo de perder viabilidad debido a un alto número de mutaciones perjudiciales. Se ha
observado "fusión mutacional" en estudios empíricos de virus, mitocondrias y bacterias, y ha atraído una atención
considerable en la evolución teórica y la biología de la conservación. Recientemente, McFarland et al. encontró
que la fusión mutacional es una barrera importante para la progresión del cáncer.

La progresión al cáncer es entonces similar a superar la energía de activación de una reacción química
En tumores muy pequeños con menos de alrededor de 1,000 células madre cancerosas, la deriva genética permite
la fijación estocástica de pasajeros dañinos a una tasa mucho mayor que en tumores grandes, en los cuales la
selección natural

Es más eficiente para eliminar mutaciones perjudiciales. Los tumores más grandes también tienen más
probabilidades de adquirir una mutación conductora porque tienen más células que pueden sufrir la mutación.
Estas dinámicas dan como resultado un proceso descontrolado: los tumores pequeños acumulan mutaciones más
dañinas, pierden la forma física y se vuelven más pequeños, mientras que los tumores grandes acumulan más
conductores, ganan forma física y se hacen más grandes. La progresión al cáncer es similar a superar la energía
de activación de una reacción química, porque los tumores tienen que depender de la estocasticidad de la mutación
para superar el tamaño crítico de la población que es necesario para la expansión determinista.

Similar a los umbrales de Allee, los umbrales evolutivos pueden ser explotados en el tratamiento. El tamaño
crítico de la población, que controla la capacidad del tumor para adaptarse, depende de los parámetros evolutivos
del cáncer, en particular, la tasa de mutación y el costo de la condición física de los pasajeros perjudiciales. El
tratamiento puede, en principio, modificar estos parámetros. Las tasas de mutación se pueden aumentar agregando
un mutágeno o inhibiendo la maquinaria de reparación del ADN. En apoyo de este argumento, los datos clínicos
recientes en pacientes con cáncer de mama sugieren que una alta tasa de mutación se asocia con un mejor resultado
de supervivencia, mientras que los tumores con tasas de mutación intermedias son los más agresivos. Los costos
de acondicionamiento físico de los pasajeros también se pueden aumentar al inhibir la maquinaria celular que
amortigua las perturbaciones. De hecho, los inhibidores del proteasoma han sido aprobados para el tratamiento
del mieloma múltiple, y los inhibidores de la chaperona se encuentran en ensayos clínicos. En ambos casos, el
mecanismo de acción principal podría ser diferente del que sugerimos aquí; por ejemplo, pueden requerirse
chaperras para un plegado adecuado de KRAS mutados, ya que estas intervenciones tienen efectos pleiotrópicos

Detección de umbrales

Si hay umbrales en el crecimiento de la población, ¿cómo pueden detectarse? Esta pregunta ha atraído mucha
atención en ecología y se han desarrollado varios métodos de detección para los diferentes tipos de mediciones
disponibles.

Los umbrales son más fáciles de detectar cuando son grandes, por lo que los efectos estocásticos (deriva genética
o ecológica) pueden ignorarse y las poblaciones de diferentes tamaños pueden estudiarse en experimentos de
réplica casi idénticos. De hecho, los experimentos iniciados con poblaciones por debajo del umbral darían lugar
a la extinción, y los experimentos iniciados con poblaciones por encima del umbral darían como resultado un
crecimiento. Sin embargo, los experimentos con réplicas no son posibles en pacientes humanos y, incluso en
modelos animales, las diferencias en el microentorno del tumor o la evolución divergente pueden complicar la
comparación entre diferentes tumores. Un enfoque alternativo que se puede aplicar, al menos en modelos
animales, es perturbar un tumor (por ejemplo, con una aplicación pulsada de

una droga) y observar su respuesta. Las pequeñas perturbaciones que disminuyen el tamaño del tumor pero no
son suficientes para empujar el tumor por debajo del umbral serán seguidas por un rápido crecimiento del tumor
hasta su tamaño previo a la masturbación. Por el contrario, una gran perturbación que disminuye un tumor por
debajo de su umbral de Allee conducirá a la remisión. Por lo tanto, tal respuesta bimodal es indicativa de un
umbral potencial de Allee.

Las dos estrategias descritas anteriormente solo son apropiadas cuando los efectos estocásticos son despreciables;
de lo contrario, los umbrales pueden cruzarse en cualquier dirección debido a una gran fluctuación. Dado que los
umbrales de crecimiento pueden ser bastante pequeños en los tumores o metástasis tempranas, los efectos
estocásticos pueden tener un papel importante en la detección de umbrales de crecimiento en el cáncer. Cuando
los experimentos de réplica son posibles, una forma directa de determinar un umbral de crecimiento es medir
cómo la probabilidad de remisión depende del tamaño inicial del tumor. Esta probabilidad disminuirá con el
número inicial de celdas, independientemente de si existen umbrales de crecimiento; sin embargo, la forma de
esta disminución permite distinguir entre poblaciones con umbrales y aquellas sin umbrales. Para poblaciones sin
umbrales, la probabilidad de remisión disminuirá aproximadamente exponencialmente a medida que crece el
tamaño inicial de la población, mientras que para poblaciones con umbrales, esta disminución es más modesta y
puede tener una forma sigmoidal.

Saber que un tumor está cerca de un umbral podría ser bastante valioso si se modificara la dosificación del fármaco
para tener en cuenta esta información. En la clínica, la proximidad.

Los umbrales se pueden detectar en principio midiendo el tiempo que tarda un tumor en recuperarse de una
perturbación. Cuando un tumor está cerca de un umbral, la tasa de recuperación de las perturbaciones disminuye,
un fenómeno denominado "desaceleración crítica". Por lo tanto, se espera que el tumor tarde más en recuperarse
de una perturbación si se acerca un umbral.

Incluso en ausencia de perturbaciones definidas, la desaceleración crítica puede indicar que una población está
cerca de un umbral, porque la disminución en la tasa de recuperación también altera las fluctuaciones espaciales
y temporales en el tamaño de la población. Esto se manifiesta como un aumento del tiempo y la autocorrelación
en la dinámica del tamaño de la población, así como un mayor coeficiente de variación. Se han observado estos
indicadores de desaceleración crítica.

en varios laboratorios e incluso en poblaciones naturales antes del colapso de la población debido al deterioro
ambiental. Además, un reciente estudio de modelos sugirió que este enfoque puede predecir con éxito las
transiciones entre distintos estados fenotípicos en un solo nivel de células101. Esta observación es particularmente
interesante en el contexto de células inactivas o inactivas que pueden sobrevivir a la quimioterapia o al paso a
través del torrente sanguíneo y provocar el resurgimiento del cáncer o la metástasis. Los indicadores de que una
célula está a punto de pasar a un fenotipo maligno podrían facilitar la intervención terapéutica temprana.

Dada la complejidad del cáncer, sería notable si tales técnicas simples puede tener éxito en la identificación de
umbrales en la dinámica del cáncer. Sin embargo, su éxito en las poblaciones naturales sugiere que algunos
indicadores de umbrales potencialmente específicos del cáncer se pueden identificar y desplegar en
investigaciones basadas en laboratorio y en la clínica.

Organización espacial

Los tumores a menudo se clasifican por su forma y es probable que la estructura espacial tenga un papel clave en
la evolución del tumor. Sin embargo, la mayoría de los experimentos y modelos evolutivos de cáncer descuidan
la organización espacial. En contraste, los ecólogos han apreciado durante mucho tiempo la importancia del
espacio, porque muchos fenómenos ecológicos tienen manifestaciones espaciales. Las transiciones a un ambiente
más árido están acompañadas por un cambio en los patrones espaciales de la vegetación, las especies invasoras
se propagan como una "ola de población" a través del ecosistema y los gradientes ambientales determinan los
límites de los rangos de especies. Como resultado, los estudios ecológicos han aclarado muchos efectos de la
organización espacial en la dinámica de la población. La mayoría de estos efectos se han observado recientemente
en poblaciones microbianas, que tienen una ecología y una evolución muy similares a las de los tumores.

El cáncer, de hecho, es similar a la expansión geográfica de una especie invasora. Durante una expansión
geográfica (o rango), la selección natural favorece no solo las tasas de crecimiento más rápidas sino también la
dispersión más rápida (FIG. 2). Un ejemplo sorprendente es la rápida evolución de los sapos de caña, una especie
invasora en Australia. La tasa de invasión ha aumentado dramáticamente desde que se introdujo la especie, en
parte debido a la evolución de piernas más largas y mayor resistencia (FIG. 2c). Sin embargo, estas adaptaciones
vinieron con la compensación de un sistema inmunológico más débil que hizo a los sapos más susceptibles a las
infecciones bacterianas. Se observaron fenómenos similares en colonias de bacterias enjambres: se produjeron
mutantes con muchos flagelos y se apoderaron de toda la población debido a su mayor motilidad (Figura 2a), pero
estas bacterias de múltiples flagelados hicieron biopelículas más débiles, que son esenciales para Su supervivencia
en la naturaleza. Las compensaciones son inevitables porque los organismos tienen que asignar recursos limitados
entre varias funciones que afectan la aptitud física; por lo tanto, es probable que los clones agresivos del cáncer
tengan una debilidad que puede ser explotada en el tratamiento. Una de esas posibilidades es una compensación
entre la tasa de crecimiento y la resistencia a los medicamentos.

Otra consecuencia de las expansiones de rango es un marcado aumento de las fluctuaciones demográficas (deriva
genética) y una acumulación de heterogeneidad espacial. Los experimentos con marcadores neutros en sistemas
tan diversos como bacterias, levaduras y amebas sociales muestran que los genotipos se segregan en el espacio a
medida que se expande una colonia (Figura 2b). La segregación (o la mezcla genética) es causada por extinciones
de genotipos locales de genotipos debido a las grandes fluctuaciones demográficas en el frente de expansión. La
mezcla genética da como resultado un agrupamiento espacial de genotipos coexistentes y proporciona una
explicación natural de la heterogeneidad espacial que se observa en los tumores. Los esfuerzos experimentales y
de modelado recientes demostraron cómo los patrones de diversidad espacial se pueden usar para cuantificar la
deriva genética y la selección natural en las poblaciones microbianas, así como la forma en que podrían ser útiles
para modelar tumores. Más importante aún, también se demostró que la deriva genética y las estructuras espaciales
resultantes se pueden controlar mediante la limitación de nutrientes, lo que potencialmente permite alterar los
parámetros de evolución del cáncer que controlan los umbrales de adaptación. La alta deriva genética hace que la
selección natural sea ineficiente, lo que ralentiza la fijación de las mutaciones del conductor y aumenta la tasa de
fijación de los pasajeros perjudiciales. Como resultado, la alta deriva genética debería hacer que los umbrales de
adaptación al cruce sean menos probables tanto en tumores primarios como en metástasis.

Las expansiones de la población también pueden tener un papel en el mantenimiento de los rasgos cooperativos
celulares. Dos experimentos recientes con levadura muestran que la expansión del rango poblacional puede ser
un factor clave para estabilizar la digestión cooperativa de la sacarosa. El primero de estos estudios simuló la
expansión del rango poblacional en una población mixta de productores y no productores utilizando un conjunto
de pozos acoplados por la migración, con grandes tamaños de población y una deriva genética insignificante. Los
resultados mostraron que la expansión del rango favoreció la cooperación, porque los productores se
desempeñaron mejor en el frente de la población y pudieron superar una ola de no productores a medida que la
población se expandía. El segundo estudio investigó una colonia en expansión limitada por nutrientes. Como se
explicó anteriormente, la deriva genética durante la expansión condujo a la separación espacial de productores y
no productores. Los no productores luego fueron eliminados debido a que solo tenían acceso limitado a los bienes
públicos.

Otra consecuencia importante de la estructura espacial es la aparición de gradientes en los factores ambientales.
Por ejemplo, el transporte de nutrientes y productos de desecho dentro y fuera del tumor a menudo es lento, lo
que puede generar gradientes de condiciones de crecimiento en el tumor. Los trabajos teóricos y experimentales
recientes sugieren que la evolución avanza más rápidamente en presencia de un gradiente ambiental porque el
gradiente facilita la adaptación gradual de entornos permisivos a duros. En el interior de los tumores avasculares,
la proliferación celular está limitada por la velocidad a la que los recursos, como el oxígeno o la glucosa, pueden
difundirse en el tumor, y muchas adaptaciones importantes del tumor responden a limitaciones tales como la
hipoxia. La heterogeneidad del tumor no solo puede acelerar la evolución sino también seleccionar directamente
un cáncer más agresivo. Por ejemplo, la acumulación de ácido láctico, un producto de desecho metabólico, puede
provocar acidosis en el interior del tumor y crear una presión selectiva para los clones resistentes a los ácidos, lo
que podría ser más resistente a otras tensiones. Los modelos teóricos también predicen que los duros
microentornos creados por el propio tumor pueden crear una presión selectiva para linajes de cáncer más
agresivos. Este estudio también encontró que los microentornos cada vez más estresantes conducen a una
transformación morfológica del tumor de márgenes suaves y no invasivos a márgenes con protuberancias
similares a los dedos que se asocian con un fenotipo agresivo e invasivo.
Perspectiva: midiendo la dinámica de la población.

El cáncer fue reconocido como un proceso evolutivo hace más de 60 años y, desde entonces, las ideas evolutivas
han tenido un papel importante en la investigación del cáncer. Sin embargo, el pensamiento evolutivo y ecológico
rara vez se utiliza durante el desarrollo de fármacos y en la clínica. Esta situación es desafortunada, ya que la
mayoría de los tratamientos fracasan debido a la evolución del tumor y no se está explorando toda la gama de
estrategias para controlar el crecimiento del tumor. Es probable que los procesos ecológicos discutidos en este
artículo de Opinión estén ocurriendo simultáneamente en el mismo tumor. Por tanto, debe considerarse la
integración de procesos ecológicos. Por ejemplo, la dependencia del tamaño del crecimiento del cáncer que es
capturada por el efecto Allee puede estar vinculada a la diversidad. La alta diversidad clonal se correlaciona con
la agresividad del cáncer y, en muchos ecosistemas, la diversidad se correlaciona con el tamaño de la población,
que en conjunto determinan el potencial de adaptación de la población.

Dado el potencial de las ideas aquí discutidas, creemos que es crucial seguirlas y hacer declaraciones cuantitativas,
probables y eventualmente útiles sobre la dinámica evolutiva y ecológica del cáncer. Desafortunadamente, este
esfuerzo se ve obstaculizado por nuestro conocimiento limitado de la dinámica de la población dentro del tumor.
Todavía no hay acuerdo sobre las tasas de mutación en el cáncer, y las estimaciones de los efectos de la condición
física de las mutaciones del pasajero y del conductor varían según los órdenes de magnitud. De manera similar,
la dinámica de crecimiento durante la iniciación del tumor y la organización espacial de los tumores más grandes
permanecen en su mayoría sin explorar. Los campos de la ecología y la evolución también han luchado para
obtener estimaciones confiables de los parámetros que controlan la dinámica de la población. Las tasas y los
efectos de las mutaciones en el estado físico se midieron hasta varias décadas después de que se investigaron
teóricamente. Esta situación ahora está cambiando rápidamente debido al progreso en las tecnologías de
secuenciación y los experimentos con poblaciones microbianas. Anticipamos que un progreso similar ocurrirá en
la investigación del cáncer.

La aplicación reciente de las técnicas de rastreo del linaje en el cáncer es una posible vía para descubrir la dinámica
de la población dentro del tumor. El trazado de linaje se basa en ratones transgénicos con un gen indicador que
puede activarse estocásticamente en una subpoblación de células. Los cambios en la distribución de tamaño
promedio de los clones marcados se pueden rastrear a lo largo del tiempo, proporcionando así pistas sobre la
dinámica del tejido in vivo. Esta tecnología se ha utilizado para identificar células madre cancerosas, pero es más
prometedora para descubrir diferentes aspectos de la dinámica evolutiva. De hecho, el trazado de linajes es
análogo al etiquetado fluorescente que se usa comúnmente en experimentos microbianos, que se ha utilizado para
medir las tasas de migración, la fuerza de la deriva genética y las ventajas selectivas de las mutaciones
beneficiosas, así como para descubrir dinámicas poblacionales no triviales. Se puede aplicar un principio similar
para investigar la evolución clonal directamente de muestras de cáncer humano, utilizando patrones de metilación
de genes no expresados. Queda por verse si el trazado del linaje, la secuenciación resuelta espacialmente u otras
técnicas experimentales pueden caracterizar completamente la dinámica evolutiva y ecológica dentro del tumor,
lo que abre posibilidades para un modelado preciso de la evolución del tumor y nuevas estrategias de tratamiento.