Producción de Penicilina-Proyecto Bioprocesos

UNIVERSIDAD TÉCNICA FEDERICO SANTA MARÍA
CASA CENTRAL
DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA QUÍMICA Y AMBIENTAL
PROYECTO
BIOPROCESOS AVANZADOS
Producción de Penicilina
Profesores: Ricardo Simpson

Alejandra Urtubia
Pedro Valencia
Integrantes: Félix Díaz
Felipe Mondaca
11 de Diciembre de 2018
Universidad Técnica Federico Santa María
Departamento de Ingeniería Química y Ambiental
BioProcesos Avanzado 2018-2
Resumen
Tras ser descubierta en 1929 por Alexander Fleming, la Penicilina ha resultado ser uno de los
antibióticos más importantes de la historia. Es por ello que en este trabajo se ha realizado una revisión del
proceso de producción de Penicilina, considerando las rutas biosintéticas y de bioproceso mediante
fermentación por Penicillium chrysogenum. Se analizan los mecanismos de reacción involucrados en la
producción, junto con la purificación de la Penicilina, y el tratamiento de residuos del proceso.
Además, se hace mención de modelos matemáticos para la simulación y comprensión del proceso
batch a escala de laboratorio, y del proceso industrial a las condiciones y modalidad de operación fed
batch. Junto con esto se plantean algunos desafíos científico-tecnológicos involucrados en base al anális
del proceso productivo, y para finalizar se hace mención a los actuales productores a nivel global de
Penicilina G, junto con un ejemplo destacado.
Índice
1. Introducción ..........................................................................................................................................3
2. Problemática tecnológica ......................................................................................................................5
3. Proceso..................................................................................................................................................5
3.1. Producción de Penicilina...................................................................................................................5
3.2. Tratamiento de Residuos...................................................................................................................8
3.3. Metabolismo Celular .........................................................................................................................9
4. Modelos matemáticos .........................................................................................................................11
5. Condiciones y modalidad de operación ..............................................................................................12
6. Desafíos científico-tecnológicos involucrados ...................................................................................14
7. Productores y grupos de estudio .........................................................................................................14
8. Investigaciones a la fecha ...................................................................................................................14
9. Ejemplo a destacar ..............................................................................................................................16
10. Conclusiones ...................................................................................................................................17
Referencias ................................................................................................................................................18
1
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1. Introducción
Hoy en día la producción de medicamentos es de gran importancia ya que la demanda a nivel mundial ha
aumentado en los últimos años (Noshirvani, 2015), debido al crecimiento de la población y por el
descubrimiento de nuevas enfermedades. En este contexto la industria farmacéutica ha crecido
exponencialmente ya que debe dar abasto a la creciente demanda lo cual significa optimizar los procesos
industriales y generar investigación relacionada a nuevos medicamentos y nuevas formas de obtenerlos.
(Ozcengiz & Demian, 2013)
Dentro de los medicamentos más utilizados se encuentran los antibióticos ya que combaten un gran número
de enfermedades generadas por microorganismos, en donde uno de los más importantes es la penicilina.
La penicilina fue el primer antibiótico natural descubierto, pertenece al grupo de los betalactámicos y es
producida por los hongos del género Penicillum (Ozcengiz & Demian, 2013). En general, a escala
industrial se obtiene la peniclina G, la cual sirve como producto final o como producto intermedio para la
síntesis de las penicilinas semisintéticas, las cuales son obtenidas utilizando enzimas (peniclina acilasa)
que dan origen a la penicilina V, amoxicilina, entre otros. (Pan, Wang, Ye, Qin, & He, 2018)
Desde su descubrimiento por Fleming en 1928 y su posterior producción a escala industrial a mediados
del siglo XX, motivado primeramente por la guerra (Noshirvani, 2015), se ha buscado la forma de generar
de manera más eficiente la penicilina ya sea buscando nuevos procesos de extracción y purificación que
sean más eficientes o buscando nuevas cepas de microrganismos que tengan una mayor capacidad de
generarla (Dayalan,Darwin,&Prakash,2011).
Por otra parte, la resistencia a los antibióticos desarrollada por los microorganismos genera la necesidad
de desarrollar nuevos compuestos que tengan la capacidad de eliminar las nuevas cepas resistentes.
(Laxminarayan, Duse, & Wattal, 2013)
Es por esto, que en la actualidad se busca optimizar el proceso de producción de penicilina, utilizando
conocimientos y herramientas de distintas áreas de la ciencia e ingeniería, en las que destacan la
modelación matemática y simulación escala de plantas de producción de penicilina (Brunet,
GuillénGosálbez, & Jimenez, 2014) (Goldrick, Stefan, Lovett, Montague, & Lennox, 2015), nuevas
investigaciones sobre sustratos (que puedan aprovecharse de otros procesos) que puedan utilizarse o que
aumenten la generación de la misma, microorganismos que tengan la capacidad de tener un mayor
rendimiento en los sustratos ya conocidos y herramientas de ingeniería genética e ingeniería de enzimas
3
que den origen a microorganismos modificados que tengan una mayor tasa de producción y nuevas
enzimas que sean capaces de generar nuevos compuestos derivados. (Pan, Wang, Ye, Qin, & He, 2018)
(Ozcengiz&Demian,2013). Además, hoy en día tanto el proceso de producción y verficicacion como el
tratamiento de los residuos es de suma importancia
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2. Problemática tecnológica
Tras el descubrimiento de la penicilina y de sus propiedades antimicrobianas, comenzaron a realizarse
investigaciones para producir este compuesto con mejor calidad, y mayor rentabilidad. La estructura
molecular de la penicilina producida naturalmente (Penicilina G), fue analizada, y se intentó producir en
laboratorios de manera sintética. Esto se logró en laboratorios del MIT, donde además de Penicilina G,
también se lograron producir y desarrollar otros tipos de penicilina, mejorados en cuanto a su estabilidad
ante medios ácidos, como resulta ser el tracto digestivo, y así generar un producto de administración oral.
Sin embargo, pese al logro de la producción sintética de penicilina G, su producción masiva no resulta ser
rentable ni competitiva en comparación con la producción biológica de ella, debido a la alta complejidad
que implica la ruta sintética. Es por ello que a nivel industrial, la producción de Penicilina G se realiza
mediante el Bioproceso fermentativo, y en casos de desearse producir otras penicilinas como la penicilina
V, lo que se hace es producir penicilina G naturalmente, y luego transformarla en químicamente,
teniéndose compuestos “semisintéticos”. (Sheehan, 1967)
3. Proceso
3.1. Producción de Penicilina
El proceso de producción de penicilina consta de tres etapas: la preparación del inóculo previo al ingreso
al fermentador, la etapa de fermentación y recuperación y finalmente una etapa de purificación del
producto.
La primera etapa o “upstream” (“aguas arriba” en el proceso) consiste en la preparación de los

microorganismos para la etapa de fermentación. Esta etapa comienza con la activación de cepas
liofilizadas o mantenidas en nitrógeno líquido a temperaturas muy bajas (-70 [°C]), esto se realiza a escala
de laboratorio agregando los nutrientes y condiciones necesarias para su desarrollo, es decir, una fuente
carbono (agarosa) y nitrógeno, sales orgánicas y ajuste de pH y temperatura, los cuales alcanzan un óptimo
a pH 6.5 y temperatura de 25 [°C]. A partir de esto, el proceso se va escalando progresivamente
comenzando por cultivos en matraces Erlenmeyer hasta reactores a escala, en donde se le agregan los
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nutrientes para que los microorganismos comiencen su etapa de crecimientos exponencial. Estos
nutrientes son obtenidos a partir de sustratos carbonatados tales como glucosa o sacarosa, y de efluentes
de otros procesos que tengan una concentración de compuestos nitrogenados. (Ertola, Yantorno, &
Mignone, 2006)
Luego, una vez desarrollados los microorganismos estos son agregados al equipo de fermentación en
donde se realizará la producción de penicilina a gran escala. Dado que la penicilina es un metabolito
secundario de los hongos, en la etapa final de preparación se agregan sustratos que activan enzimas que
participan directamente en la ruta sintética del compuesto, ejemplo de ello es la lactosa la cual induce la
producción de B-galactosidasa. Los volúmenes de estos fermentadores se encuentran entre los 40 y 500
[𝑚𝑚3 ] y generalmente operan en la modalidad “Feed Batch” para tener un control del sustrato y nutrientes
necesarios tales como el nitrógeno. La temperatura de la reacción contralados mediante enfriamiento del
reactor utilizando un intercambiador de chaqueta. Posteriormente, el caldo obtenido del reactor que
contiene tanto hongos como penicilina y otros subproductos, es acidificado utilizando acido sulfúrico o
acido fosfórico hasta un pH cercano a 2 o 3 ya que la penicilina es altamente soluble a pH ácidos en los
compuestos orgánicos utilizados en la etapa de purificación, es sometido a una etapa de filtración, en
donde se obtiene como desecho el micelio de los hongos y como producto la penicilina; posteriormente el
caldo va a una etapa de enfriamiento, hasta alcanzar los [5°C] y a su almacenaje en un tanque agitado.
Durante la etapa de filtración el equipo más común es el filtro rotatorio al vacío, tiene un alto costo de
operación, pero su eficiencia en la separación de las partículas suspendidas del producto hace factible su
uso, por otro lado, la etapa de enfriamiento aumenta la vida media de la penicilina la cual es de
aproximadamente 15 [min] a 20 [°C]. (Ertola, Yantorno, & Mignone, 2006) (Waites, Morgan, Rockey, &
Higton, 2001)
Finalmente, la penicilina comienza la etapa de purificación la cual consta de una etapa de extracción por
solventes, etapa de filtración de carbón activado, cristalización mediante sales de sodio y potasio y una
última de etapa de separación y secado de los cristales, obteniendo finalmente penicilina G o V.
Durante el proceso de extracción por solvente se utiliza acetato de butilo como liquido extractor de la
penicilina desde el caldo a un pH acido entre 2 y 3 y una solución buffer de fosforo para la recuperación
de la penicilina en fase acuosa en un pH 5 y 7, para lo cual se agrega hidróxido de sodio o potasio,
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finalmente el solvente es recuperado mediante destilación y posterior condensación. Se utiliza un equipo

Poddieblank debido a su alta eficiencia, bajo tiempo de residencia y pocos problemas operacionales,
Luego, la solución es filtrada para eliminar posibles impurezas en un filtro de carbón activado, cabe
destacar esta etapa no siempre es utilizada debido a la alta eficiencia en la extracción por solvente. En la
etapa de cristalización la penicilina es obtenida en estado sólido, para esto se debe llegar al punto de
supersaturación (punto en el cual la concentración de penicilina es máxima en el solvente) de penicilina
en la solución para así lograr el proceso de cristalización. En general, se utiliza una operación bacth en un
reactor agitado mecánicamente y se agrega acetato de sodio o de potasio para producir una sal de potasio
o sodio de peniclina, además, para aumentar la saturación se aplican procesos de evaporación del solvente
o de disminución de temperatura.
El ultimo proceso de purificación consiste en lavar y secar los cristales de penicilina. En la etapa de lavado
se utilizan solventes en los cuales la penicilina es insoluble como el butanol, mientras que en la etapa de
secado existen varias tecnologías entre las que se encuentran la liofilización, secador espray y secador de
bandas al vacío. La figura 1 muestra el proceso clásico de purificación de la penicilina. (Waites, Morgan,
Rockey, & Higton, 2001)
Figura 1. Proceso de Producción y Purificación de la Penicilina
7
3.2. Tratamiento de Residuos

Los residuos generados en el proceso de la penicilina corresponden principalmente a residuos líquidos
orgánicos producto de las etapas de filtración y de las impurezas provenientes de la etapa de destilación
para la recuperación del solvente utilizado en el proceso de extracción por solvente. (Kumar, Kumar, &
Hung)
Estos residuos se caracterizan por tener una alta carga orgánica y de nutrientes debido a la composición
del caldo obtenido en la etapa de fermentación y la composición celular de las micelas, además, tienden a
tener un pH que va entre 3 y 7. La figura 2 presenta valores de residuos farmacéuticos del caldo de cultivo.
(Kumar, Kumar, & Hung)
Figura 2. Características de residuos de caldo de cultivo.
Los procesos utilizados en el tratamiento de los residuos son procesos fisicoquímicos y biológicos. Tanto
los procesos físicos y químicos cumplen la función de estabilizar el pH y homogeneizar las
concentraciones, mientras que los tratamientos biológicos tienen como objetivo la reducción de materia
orgánica ya sea mediante un tratamiento anaerobio o aerobio. La figura 3 muestra el diagrama de una
planta piloto para el tratamiento de residuos farmacéuticos.
8
Figura 3. Diagrama de Tratamiento de residuos farmacéuticos.
3.3. Metabolismo Celular

Durante la producción de penicilina biosintética no hay reacciones químicas directas en su síntesis, debido
a que son los microorganismos, en este caso hongos de la cepa Penicillum. chrysogenum, quienes realizan
fermentación y sintetizan el producto. La penicilina corresponde a un metabolito secundario, es decir, es
un compuesto producido en el metabolismo del microorganismo durante la fase estacionario de su
crecimiento. La producción de metabolitos secundarios está asociada a mecanismos de supervivencia, es
decir, cuando los microorganismos están sometidos a un ambiente de estrés químico o cuando debe
competir por el sustrato con otros microorganismos.
Los precursores de la síntesis de la penicilina son metabolitos primarios, particularmente aminoácidos que
son los encargados de formar el primer compuesto de la ruta biosintética. En este paso en primer lugar, el
L-a-amino adípico se une al amino acido L-cisteina y luego el aminoácido L-valina se une para formar el
tripéptido por sus siglas ACV -(L-a-aminoadipil) L-cistenil-D-valina. (Ertola, Yantorno, & Mignone,
2006)
9
Figura 4. Primer paso ruta biosintética Penicilina
Luego, a partir del tripéptido ACV se forma el compuesto isopenicilina N la cual a su vez da origen al
compuesto ácido 6-aminopenicilanico (6 A-PA). A partir de esta molécula es posible obtener tanto
penicilina G y V, según sea los precursores, mediante la unión de fenilacetato y fenoxiacetato
respectivamente.
Figura 5. Ruta biosintética Penicilina.
En las figuras 5 y 6 se puede observar la ruta biosintética de la penicilina con sus respectivas moléculas y
enzimas participantes. Cabe destacar que, durante el proceso fermentativo, se añaden químicamente los
precursores fenilacetato y fenoxiacetato según sea el requerimiento de la producción, ya que la penicilina
V tiene una mayor estabilidad a pH bajos lo cual medicamente implica una ventaja ya que puede ser
suministrada vía oral y no ser destruida por los jugos gástricos (pH 2-3) no así la penicilina G la cual debe
ser suministrada únicamente intramuscularmente.
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Figura 6. Ruta biosintética P. chrysogenum
4. Modelos matemáticos
En cuanto al modelamiento del cultivo y producción de penicilina por fermentación de Penicillium
chrysogenum, se han desarrollado diversos estudios y modelos, a fin de poder representar y predecir cómo
será el comportamiento del proceso.
Un modelo básico, utilizado con fines pedagógicos para comprender la fermentación a escala de
laboratorio puede obtenerse a partir de balances de materia en base a cinéticas de crecimiento microbiano
con la ecuación de Monod, teniéndose a modo general para un proceso Batch el sistema de ecuaciones
diferenciales
𝑑𝑑𝑑𝑑 𝐶𝐶𝑠𝑠
= 𝜇𝜇𝜇𝜇 = 𝜇𝜇𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 𝑋𝑋 = 𝑟𝑟𝑋𝑋
𝑑𝑑𝑑𝑑 𝐾𝐾𝑠𝑠 + 𝐶𝐶𝑠𝑠
𝑑𝑑𝐶𝐶𝑠𝑠 1 1
= − �� 𝑟𝑟𝑋𝑋 + 𝑚𝑚𝑆𝑆𝑆𝑆 + � � 𝑟𝑟𝑃𝑃 � = −𝑟𝑟𝑆𝑆
𝑑𝑑𝑑𝑑 𝑌𝑌𝑋𝑋𝑋𝑋 𝑌𝑌𝑃𝑃𝑃𝑃
𝜇𝜇
𝑑𝑑𝑑𝑑 𝐴𝐴 𝑋𝑋 ; 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 𝜇𝜇 < 0,01 ℎ−1
= � 0,01 = 𝑟𝑟𝑃𝑃
𝑑𝑑𝑑𝑑 −1
𝐴𝐴𝐴𝐴 ; 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 𝜇𝜇 ≥ 0,01 ℎ
Siendo X la concentración de P. chrysogenm en el fermentador, 𝐶𝐶𝑠𝑠 la concentración de sustrato,

𝐾𝐾𝑠𝑠 constante cinética, 𝑌𝑌𝑋𝑋𝑋𝑋 la productividad de células por sustrato, 𝑌𝑌𝑃𝑃𝑃𝑃 la productividad de penicilina por
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sustrato, 𝑚𝑚𝑆𝑆𝑆𝑆 es un coeficiente relacionado a metabolismo endógeno, P es la concentración de penicilina

y A es un parámetro que asocia productividad celular y de penicilina. (Voss, 2003)
Este modelo resulta de una simplificación del modelo planteado en 1979 en la Revista de
biotecnoloía y bioingeniería (Heijnen, Roels, & Stouthamer, 1979), donde se consideraba además los casos
de un fermentador batch, y fed batch con flujos de alimentación constantes y variables.
Un modelo considerable a destacar, es el desarrollado en el año 2014 por investigadores de la

universidad de Newcastle y la universidad de Manchester, en conjunto con la empresa Perceptive
Engineering, el cual combinando información experimental y modelos cinéticos asociados, desarrollaron
un simulador para la producción industrial de penicilina en un Fed-Batch de 100[m3], considerando efectos
de concentraciones de sustratos, oxígeno, dióxido de carbono, nitrógeno, aireación, temperatura, pH,
difusión, muerte celular, entre otros factores (Goldrick, Stefan, Lovett, Montaguea, & Lennox, 2015). Este
modelo se destaca pues simula la producción a gran escala, a nivel industrial, a diferencia otros modelos
anteriores que estaban limitados a escalas pequeñas de laboratorio. Los códigos en Matlab del simulador
se encuentran disponibles para su estudio y mejoramiento, en el sitio oficial del producto (IndPenSim,
2014).
La importancia de la modelación matemática es que permitirá predecir el proceso, y en pos de ello,

tomar decisiones que podrían significar mejoras significativas para producir bajo condiciones optimalidad.
5. Condiciones y modalidad de operación

Hoy en día, la forma de producción de penicilina a nivel industrial se realiza utilizando estanques
Batch para el cultivo de las cepas de P. chrysogenum, y posteriormente fermentadores en modalidad Fed-
Batch para el desarrollo de la fermentación donde se generará penicilina como uno de los productos
principales, junto con el ácido penicilánico. En el proceso se deben tener controlados parámetros como los
nutrientes presentes en el medio de cultivo, aireación, agitación de estanques, pH y temperatura de
operación, por medio de sistemas de control, a fin aprovechar al máximo el material disponible (Hussain
& Mujtaba Iqbal, 2001)
Como proceso se suelen usar estanques batch para cultivar el inóculo, el cual es equivalente a un
10% del volumen del reactor. Tras aumentar la población de P.chrysogenum, se lleva a cabo la
12
fermentación, donde se operan los biorreactores como Fed-Batch por periodos de 3 a 5 días. y producen
penicilina a concentraciones de aproximadamente 100[mg/ml]
Algunas características generales que debe tener el medio de cultivo y biorreactor (Cinar,
Parulekar, Undey, & Birol, 2003) son:
• El medio debe tener fuentes orgánicas de nitrógeno (por lo general jarabe de maíz), carbohidratos
fermentables, CaCO3 como buffer, y otras sales inorgánicas.
• El oxígeno añadido no debe superar el 40% de saturación (0.4-0.8 mmol/L/min)
• pH entre 5 y 7, temperatura entre 23 y 28°C
• Volúmenes de biorreactor de entre 40 y 500[m3], agitados con agitadores de turbina
• El volumen del inóculo es app el 10% del volumen del cultivo
• El Biorreactor es operado entre 5 y 6 días en modo Fed-Batch.
El diagrama de proceso clásico para esta producción, incluyendo la purificación del producto final
es el de Crueger & Crueger presentado en 1984
Fig. N° 1: Diagrama de flujo para producción de Penicilina (Hussain & Mujtaba Iqbal, 2001)
13
6. Desafíos científico-tecnológicos involucrados

En base al proceso descrito con anterioridad puede apreciarse que, en la producción industrial de
penicilina, aún existen factores que podrían modificarse a fin de tener un proceso con residuos menos
nocivos, y con un producto de calidad asegurada. En ese margen podría considerarse:
• Utilización de solventes no nocivos al medio ambiente.

• Aseguramiento de la calidad mediante la implementación de sistemas de control automático.
• Disminución costes energéticos en etapas de purificación.
7. Productores y grupos de estudio

En la actualidad, debido al desarrollo de resistencia a la penicilina en los microorganismos y
surgimiento de otros antibióticos más poderosos y de más amplio espectro, la producción de penicilina
como tal ha decrecido respecto a décadas anteriores y hoy en día su producción nivel global, pese a ser
necesaria, es baja y se concentra sólo en cuatro industrias que procesan el principio activo de la penicilina
G, estas son Sandonz GmbH, en Austria, y las empresas chinas CSPC Pharmaceutical Group Ltd., North
China Pharmaceutical Group Semisyntech Co. Ltd, y Jiangxi Dongfeng Pharmaceutical Co. (Caprov,
2017)
8. Investigaciones a la fecha
Desde el punto de vista biotecnológico la producción de antibióticos ofrece una gran oportunidad de
desarrollo ya que se pueden aplicar técnicas de la ingeniería genética que permitan desarrollar organismos
recombinantes que sean capaces de tener un mayor rendimiento en la producción o analizar los flujos
metabólicos que permitan dirigir la reacción la ruta sintética de la penicilina. Ejemplo de aquello, es la
investigación de los genes involucrados en el metabolismo y como mediante la herramienta de modelación
de flujos metabólicos es posible aumentar el rendimiento de la producción en un determinado sustrato.
(González, 2010)
14
Por otro lado, debido a que la penicilina biosintética es la materia prima para la síntesis de antibióticos
betalactámicos mediante la utilización de la enzima penicilina acilasa, hoy en día existen variados estudios
en la búsqueda de nuevas enzimas que puedan dar origen a nuevos antibióticos
Actualmente, se busca optimizar el proceso identificar los equipos principales, para esto se utilizan
herramientas de simulación y de control que permiten reconocer las variables principales del proceso.
(Goldrick, Stefan, Lovett, Montaguea, & Lennox, 2015) (IndPenSim, 2014)Dado que en la producción de
antibióticos el proceso de producción absorbe aproximadamente el 80% de los costos es importante utilizar
adecuadamente los flujos de sustratos y reactivos químicos (Ertola, Yantorno, & Mignone, 2006), ya que
su uso adecuado permitirá generar una menor cantidad de residuos. Así mismo, una parte importante
dentro de los procesos productivos es la gestión y el tratamiento de los residuos. En la industria
farmacéutica la investigación sobre el tratamientos de RILes se ha concentrado principalmente en
optimizar los procesos y en la investigación de nuevas tecnologías que permitan obtener un efluente final
de mayor calidad al final del tratamiento, esto debido a que en las distintas etapas del proceso de
producción se utilizan grandes volúmenes de agua, ya sea para el lavado de equipos, corrientes de servicios
en intercambiadores de calor y durante el mismo proceso del tratamiento de residuos. Por lo tanto, la
reutilización del agua tratada es un camino. La figura 7 muestra un ejemplo de los volúmenes de aguas
utilizadas la producción de penicilina. (Gadipelly, y otros, 2014)
Figura 7.Flujos de agua. Manejo Agua Planta de Penicilina.
15
9. Ejemplo a destacar
Entre todo el desarrollo y mejoras de la producción de Penicilina, se desea destacar un ejemplo de
la optimización de la producción de penicilina. Debido a que esta se produce en un reactor del tipo
Fed-Batch, el flujo de alimentación debe irse modificando continuamente a fin de obtener una
productividad óptima. Para esto, se desarrollaron algoritmos de control predictivo utilizando redes
neuronales y un control adaptivo, a fin de poder controlar el proceso. Esta investigación logró entregar
estimaciones razonables en el comportamiento del sistema, respecto a la concentración de biomasa,
oxigeno disuelto, concentración de sustrato, y de penicilina, utilizando un filtro Kalman, y un tiempo
de muestreo de seis minutos. (Hussain & Mujtaba Iqbal, 2001)
Figura N° 8: Algunos resultados de la implementación de redes neuronales
16
10. Conclusiones
El descubrimiento de la penicilina fue uno de los mayores aportes al mundo de la ciencia y tecnología, por
un lado, abrió una puerta importante en el descubrimiento de nuevos microorganismos y nuevos compuestos
de origen natural, mientras que también significó los primeros pasos en la ingeniería de bioprocesos
impulsando rápidamente la necesidad de investigar a fondo los parámetros importantes del proceso y de
generar nuevas tecnologías que permitieran desarrollar la producción a nivel industrial.
En la actualidad, la producción de penicilina sigue siendo uno de los procesos industriales más importantes
ya que existe una alta demanda de antibióticos por año a nivel mundial, la cual tiene una tendencia al alza
debido al rápido aumento de la población, que implica una cantidad mayor de enfermos, y por la necesidad de
desarrollar nuevos antibióticos debido al desarrollo de resistencia a estos en los microorganismos. Sin embargo,
debido a la complejidad de su proceso y libre patente, las industrias han dejado de producirla a los niveles
esperados, debido a la baja rentabilidad que les produce, lo cual podría traer problemas incluso a la salud
mundial, debido a que continúa siendo uno de los principales componentes para la producción de antibióticos
betalactámicos.
Según lo anterior, tanto el estudio del proceso a escala industrial como la investigación a escala de
laboratorio y modelación computacional sobre la síntesis de penicilina se justifican plenamente, y se convierten
en necesarias para continuar mejorando el bioproceso, controlando de mejor manera las variables del proceso
en conjunto con los aportes de la ingeniería genética que permiten (en una primera instancia) mejorar el
rendimiento en los microorganismos en la producción biosintética de penicilina, y herramientas de ingeniería
de enzimas que permitan obtener nuevas penicilinas semisintéticas a partir de la penicilina natural, lo cual
contribuye enormemente en la búsqueda de nuevos antibióticos que no tengan resistencia en microorganismos
patógenos.
17
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19

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La primera etapa o “upstream” (“aguas arriba” en el proceso) consiste en la preparación de los

finalmente el solvente es recuperado mediante destilación y posterior condensación. Se utiliza un equipo

Figura 1. Proceso de Producción y Purificación de la Penicilina

3.2. Tratamiento de Residuos

Figura 2. Características de residuos de caldo de cultivo.

Figura 3. Diagrama de Tratamiento de residuos farmacéuticos.

3.3. Metabolismo Celular

Figura 4. Primer paso ruta biosintética Penicilina

Figura 5. Ruta biosintética Penicilina.

Figura 6. Ruta biosintética P. chrysogenum

Siendo X la concentración de P. chrysogenm en el fermentador, 𝐶𝐶𝑠𝑠 la concentración de sustrato,

sustrato, 𝑚𝑚𝑆𝑆𝑆𝑆 es un coeficiente relacionado a metabolismo endógeno, P es la concentración de penicilina

Un modelo considerable a destacar, es el desarrollado en el año 2014 por investigadores de la

La importancia de la modelación matemática es que permitirá predecir el proceso, y en pos de ello,

5. Condiciones y modalidad de operación

6. Desafíos científico-tecnológicos involucrados

• Utilización de solventes no nocivos al medio ambiente.

7. Productores y grupos de estudio

Figura 7.Flujos de agua. Manejo Agua Planta de Penicilina.

Figura N° 8: Algunos resultados de la implementación de redes neuronales

Caprov, N. (9 de Mayo de 2017). China domina el mercado internacional de penicilina. Mirada

Ertola, R., Yantorno, O., & Mignone, C. (2006). Microbiología Industrial.

González, J. M. (2010). Tesis Doctoral Un autoinductor de la biosíntesis de penicilina en Penicillium

IndPenSim. (2014). Industrial Penicillin Simulation. Obtenido de

Voss, H. (2003). Determination of the kinetics of Penicillin G fermentation. En M. Schweizer, Methods

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