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AULA 5: Aminoglicosídeos

*Aminoglicosídeos são glicosídeos aminados ou aminas glicosiladas. É uma estrutura complexa formada por
açúcares e grupamentos amina. O primeiro deles foi descoberto em 1944, que foi a estreptomicina (extraída
do fungo Streptomyces griseus). Depois, a partir do momento em que foi identificada essa classe, buscou-se
novas classes. Porém, ainda nessa classe surgiram muitos outros agentes: neomicina, tobramicina e
gentamicina (Micromonospora purpurea) e, depois, a amicacina, que é um derivado semi-sintético derivado
da canamicina.

Obs: A canamicina é um antimicrobiano antigo que se parece muito com a neomicina. Se uma bactéria for
resistente a um, será ao outro. Neomicina, apesar de não ser um antibiótico para tratar infecções rotineiras,
ele será encontrado na indústria, em gado. Encontramos também a neomicina associada a muitos outros
medicamentos. Alguns descongestionantes nasais têm neomicina, porque é um antibiótico bom, de amplo
espectro e que não tem absorção oral. Como não tem absorção oral, qual a vantagem dele na indústria de
alimentos? Ele mata as bactérias que estariam contaminando aquele alimento, evitando o botulismo e outras
infecções letais, mas sem ser absorvido. O problema é que essa neomicina está matando a microbiota
intestinal, causando tolerância, resistência nessas bactérias intestinais, o que pode gerar algum problema.

*A amicacina é uma droga bem mais eficaz do que as drogas antigas.

*Gentamicina ainda é usada.

*Espectinomicina foi colocado na classe, mas ele não é um aminoglicosídeo. Ele não tem uma estrutura
aminoglicosídica, mas possui uma molécula aminociclitol, que está presente nos outros componentes da
classe.

*São substâncias solúveis em água, estáveis em pH 6 a 8 e com estrutura polar de cátions. Essa sua grande
polaridade impede sua absorção via oral. Inclusive eles são usados com várias outras finalidades. Por
exemplo, em uma cirurgia em que o paciente está com o abdome aberto ou o tórax aberto, há risco de
contaminação; portanto, costuma-se jogar aminoglicosídeo para que ele faça destruição das bactérias naquela
região, sem que elas caiam na circulação sanguínea. Ele não é a droga melhor distribuída que nós
conhecemos.

*Exerce então sua ação preferencialmente é em um meio com pH alcalinao e que seja aeróbio, pois ele
precisa de oxigênio para entrar nas bactérias.

*Em coleções purulentas, pode haver boa ação de aminoglicosídeo, mas é preciso que haja a quantidade de
oxigênio necessário. Se a quantidade de oxigênio for muito baixa, por exemplo, em uma infecção por
microaeróbicos, a eficácia desse medicamento não será importante.

*Basicamente são BACTERICIDAS atuando na subunidade 30S. Então, a ação deles é tão marcante, que
mesmo atuando em ribossoma, eles são bactericidas acima de tudo, ou seja, levam a bactéria à morte. Como
isso ocorre? Eles vão modificar a bactéria de tal maneira, que ela vai acabar evoluindo para a morte. Eles vão
interferir com a subunidade 30S, impedindo a continuação da síntese protéica e impedindo a iniciação.
Então, não inicia-se síntese e aquela que tiver começado é interrompida no meio. Assim, são formadas
proteínas que não têm a forma adequada, nem o objetivo necessário para a replicação bacteriana. Essas
proteínas, muitas vezes podem acabar destruindo a bactéria.

*Aminoglicosídeos podem agir em vários grupos de bactérias, mas principalmente aeróbicos. Anaeróbicos
têm uma resistência natural, porque para entrar na bactéria, essa entrada é por transporte ativo, o qual é
aumentado pela presença de oxigênio. Então, o oxigênio é importantíssimo na entrada do antibiótico na
bactéria. Inclusive em alguns casos, quando há uma resistência da bactéria ao aminoglicosídeo, isso é
conseguido porque a bactéria impede o aminoglicosídeo de entrar. Então, nós usamos um esquema de
administrar aminoglicosídeo com penicilina. A penicilina destrói a parede e o aminoglicosídeo entra na
bactéria, voltando a funcionar.

*O aminoglicosídeo vai se ligar à subunidade 30S do ribossoma, formando uma proteína de maneira errada.
Isso que será formado não é a proteína correta, mas com certeza essa outra sequência vai dar origem a uma
proteína anômala, que pode acabar destruindo a bactéria, o que ocorre na maioria das vezes. Então, tem-se
um efeito bactericida. Além disso, impede-se a iniciação da formação de uma nova cadeia de proteínas.

*A membrana vai sofrer alteração, porque está ocorrendo modificação de proteínas que interferem na parede.
Não é que ele esteja atuando na parede. Ele está atuando no ribossoma, mas como há interferência na
formação da membrana e da parede, essa membrana estará sendo modificada. Tudo que estará sendo
fabricado na célula bacteriana, estará sendo fabricado errado, porque a célula tem suas proteínas com uma
sequência lógica. A diferença de um aminoácido na sequência gera proteínas com comportamento diferente.

*Então o aminoglicosídeo se liga à subunidade 30S e como outros que já vimos, ele impede a formação de
proteínas.

*Quando a síntese protéica já iniciou e é interrompida, se o objetivo inicial era formar uma proteína de 130
aminoácidos, mas só foi possível inserir 128 deles, a proteína liberada será diferente da esperada.

*Ligam-se a superfície bacteriana e passam para dentro por um mecanismo ativo de transporte associado a
diferença de potencial elétrico.

*Por ser dependente de oxigênio a atividade destas drogas em meio de anaerobiose é baixa – resistência
natural dos anaeróbios e bactérias aeróbias facultativas.

*No interior da célula os aminoglicosídeos ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do ribossomo que
une aminoácidos que irão formar proteínas de maneira errada à codificada no RNAm, essas proteínas
“erradas” formam bactérias defeituosas.

*Membrana celular defeituosa que provoca a saída de Sódio, Potássio, Aminoácidos e outros constituintes
essenciais da célula, resultando em morte do microorganismo.

*Outra coisa a respeito dos aminoglicosídeos é o preço, que é baixo. São as drogas mais baratas do mercado,
depois das penicilinas.

*Enquanto penicilina causa muita alergia, aminoglicosídeos causa baixa incidência de alergias. Raramente
alguém é alérgico a um aminoglicosídeo, por isso, inclusive, a neomicina, é a “campeã” de uso em
alimentos.

# Mecanismo de resistência:

*As bactérias ficam resistentes a um aminoglicosídeo através de fatore intrínsecos, por exemplo, as bactérias
anaeróbias. Se é preciso haver oxigênio para a droga entrar na bactéria, se não houver esse oxigênio, a droga
não entra. Assim, a bactéria, por si só, já é resistente a esse antibiótico.

*As bactérias também podem ficar resistentes ao aminoglicosídeo por meio de um fator adquirido, o que é
gerado pela transmissão de plasmídeos. Então, basicamente, teremos plasmídeos sendo passados de uma
bactéria a outra. O que esse plasmídeo leva de informação?

1) Leva informação para a bactéria mudar o receptor ribossomal. Isso ocorre por mutação cromossômica.
Temos alguns casos, como enterococos resistentes a estreptomicina. A estreptomicina foi muito usada no
passado para tratar tuberculose, hoje ela encontra-se no esquema final desse tratamento, porque é uma droga
injetável e acaba sendo inviável administrá-la uma vez ao dia por 4 meses.

2) Diminuição da penetração do antibiótico no interior da bactéria, porque muda a membrana e, com isso,
afeta-se o transporte. Esse mecanismo pode ser burlado pela penicilina e pela cefalosporina. Então, apesar de
não poder misturar aminoglicosídeo e penicilina na mesma vasilha por serem incompatíveis, essas drogas
podem ser misturadas in vivo, ou seja, podem ser aplicadas no mesmo indivíduo. A penicilina vai aumentar a
penetração do aminoglicosídeo.
Obs: As bactérias envolvidas são P. aeruginosa, enterobactérias (com menor frequência) e estreptococos.
3) Produção de enzimas que modificam e inativam o antibiótico. São aminoglicosidases produzidas por
algumas bactérias. Essas aminoglicosidases não são muito importantes para alguns antibióticos, mas para
outros elas são muito importantes, como para canamicina, gentamicina. Então, tem bactérias que ficam
resistentes a essas drogas e, portanto, não conseguimos mais usá-las.
Obs: esse mecanismo é o mais frequente e o mais importante na prática clínica.

# Espectro:
(é bem grande esse espectro)

*Bactérias gram-negativas aeróbias: Klebsiela, E. coli, Enterobacter, Proteus, Morganella, Serratia,


Citrobacter e Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica e Y. Pseudotuberculosis. A maioria dessas bactérias
não são rotineiras; a única mais comum é a E. coli.
P. Aeruginosa - exceto: estreptomicina e espectinomicina.

*A espectinomicina não tem esse espectro tão grande. Ela foi lançada no mercado para tratar gonorréia. Esse
lançamento ocorreu numa época em que ainda não havia probenecida associado a penicilina. Quando
descobriu-se a probenecida, ninguém mais continuou o tratamento de gonorréia com espectinomicina
injetável, a preferência passou a ser de penicilina oral com probenecida, que é muito mais eficiente e, por ser
de administração oral, é mais viável.

*Gentamicina: maior potência contra bactérias sensíveis.

*Amicacina: tem maior eficácia dentre as bactérias resistentes aos aminoglicosídeos, porque é uma das
últimas a que as bactérias adquirem resistência.

*Não são isoladamente efetivos no combate aos estreptococos e enterococos; é preciso utilizar seu
sinergismo com penicilinas.

*Ativos contra Staphylococcus aureus e S. epidermidis, exceto estreptomicina. Então, são usados para
sinusite, rinossinusite, abscessos de parede, infecção pós-operatória, etc.

*Mycobacterium tuberculosis: estreptomicina e amicacina são as melhores; aminosidina também pode ser
usada, mas não tem no Brasil. Estreptomicina e amicacina entrariam no esquema 4 de tuberculose, que é um
sistema para bactérias multirresistentes. Nesse esquema, utiliza-se a rifambutina ao invés de rifampicina,
além de ofloxacina.

*Durante muito tempo o tratamento para infecção urinária era bactrim (que é uma sulfa) ou aminoglicosídeo.
Caso fosse uma infecção urinária de causa inespecífica era usado penicilina ou cefalosporina. Com o
surgimento da quinolona, esta subiu à direção desse tratamento.

# Farmacocinética:

*Aminoglicosídeos não têm absorção oral. Via injetável é usual. Então, a via preferencial de um
aminoglicosídeo é sempre intramuscular, mesmo que seja dolorosa. A via venosa é sempre perigosa.

*Não são absorvíveis por via oral. A utilização ocorre apenas para descontaminação da flora intestinal
(técnica chamada de esterilização intestinal). Com isso diminui-se a quantidade de bactérias no intestino.
Isso é associado a uma lavagem intestinal ou a um clister, a fim de que haja menor risco de evolução para um
abscesso/infecção abdominal quando for feito um procedimento invasino envolvendo o intestino.

*Concentrações terapêuticas são encontradas em fígado, baço, pulmões, rins, linfa, líquido sinovial, bile,
líquido amniótico e feto. Isso é um problema, porque esse medicamento não poderá ser utilizado por
grávidas, já que existirão reações adversas. Grávidas que usam aminoglicosídeos, principalmente após ter
formado ou durante a formação do sistema auditivo, terão bebês que provavelmente apresentarão surdez.

Obs: essas reações adversas são bem antigas e bem conhecidas, além de desagradáveis. Uma delas é a
surdez. Não costuma evoluir para óbito.

Obs: Existe a diálise arteriovenosa, que é a hemodiálise, e a diálise peritoneal. Esta última é feita da seguinte
forma: coloca-se um “cano” no peritônio e através dele é jogado um líquido, a fim de que ocorra troca com
os vasos peritoneais. Isso pode gerar infecção, a qual pode causar peritonite. Por isso, era comum colocar,
junto com aquele líquido, aminoglicosídeo, porque como esta droga tem baixa absorção, ela impedia a
infecção e não seria capaz de causar um dano sistêmico. Porém, foi observado que isso causa uma perda
auditiva média de 3 a 4 pontos por mês ou mais.

*Nos líquidos peritoneal, pleural, pericárdico e ascítico é inferior a 50% plasma.

*Insolúveis nos lipídeos, portanto, não são encontrados nem no líquor nem próstata, a não ser que sejam
injetados. Então, se deseja-se tratar uma meningite bacteriana com aminoglicosídeo, a única maneira é injetar
essa droga no líquor.

*Secreção brônquica 20% da concentração sérica.

Obs: estamos falando de drogas com distribuição bastante desigual.

*Estreptomicina concentra-se muito bem em lesão caseosa, sólida e cavernas tuberculosas com
concentrações maiores e mais duradouras.

*Estreptomicina e gentamicina têm ligação de 30% às proteínas plasmáticas, o que não é um valor
importante.

*Demais drogas com ligação às proteínas séricas desprezível.

*Meia-vida de 2 a 3 horas, portanto, devemos trabalhar com uma dose que seja suficiente para manter a
concentração sanguínea por, pelo menos, 8 horas.

*Exemplo: Gentamicina (nome comercial: Garamicina ®). Usa-se muito colírio de garamicina quando tem
conjuntivite bacteriana. A dose, normalmente, é de aproximadamente 5 mg/Kg (podendo ser um pouco mais
ou um pouco menos). Isso é feito de 8 em 8 horas. Então, um indivíduo que tem 70 Kg deve receber 350 mg.
Mas esse valor é dividido para um dia. O que faremos será administrar cerca de 120 mg de 8 em 8 horas,
para que possamos manter a concentração sanguínea dentro do padrão. Mas temos um problema: como essa
droga não é metabolizada, ela será excretada obedecendo ao clearance da creatinina, portanto é preciso
sempre saber qual é a dose de creatinina em um indivíduo antes de fazer um tratamento com
aminoglicosídeo. Então, vamos supor que a pessoa citada acima, com 70 Kg, na dose de 5 mg/Kg, recebesse
120 mg de 8 em 8 horas. Vamos supor que a creatinina plasmática está igual a 3. Isso significa que a função
renal está 1/3 do que deveria. Então, como estará a meia-vida da gentamicina? Estará 3 vezes maior.
Portanto, vamos precisar adequar a dose desse tratamento. Então, vamos multiplicar o tempo por esse
resultado (então, ao invés de administrar 120 mg de 8 em 8 horas, iremos administrar 120 mg a cada 24
horas), ou vamos dividir a dose administrada pelo resultado (assim, iremos administrar 40 mg a cada 8
horas). Com isso, estaremos adequando a dose para causar menos danos sistêmicos. A primeira opção, de
aumentar o tempo, não é muito indicada, pois pode ocorrer algum evento ao longo desse tempo e a
concentração da droga acabar aumentando, resultando em um valor muito maior do que o necessário.

*Não sofrem metabolização.

*Difundem-se pela linfa e entram no peri-linfático do ouvido interno, mantendo meia-vida de 11 a 12 horas
no líquido do labirinto (tempo muito maior do que o que ele fica na corrente sanguínea). Então, a lesão
auditiva é o ponto mais marcante, havendo lesão coclear e vestibular. A lesão vestibular leva o indivíduo a
apresentar um quadro que se parece com a labirintite (desmaios, tontura). A lesão coclear leva a redução da
audição, podendo chegar à surdez completa, seja de um ou de ambos os ouvidos. A maior incidência é na
vida intra-uterina, mas também pode ocorrer na vida adulta. Quando uma criança nasce com surdez causada
por aminoglicosídeo, não há chances de ela voltar a ouvir.
*Marcada afinidade pelo tecido renal cortical, fixando-se às células corticais e acumulando-se em
concentrações 10 a 50 X maiores que no sangue.

*A eliminação renal é a principal. Apenas 1% corresponde à eliminação pelas fezes.

Obs: Iremos ajustar a dose de acordo com o padrão renal. Diante de um tratamento prolongado, é preciso
acompanhar o paciente, pois ele pode vir a ter um dano renal.

Obs: Aminoglicosídeo causa lesão renal, principalmente se for usado com furosemida.

*40% da eliminação urinária completa é após 20 a 30 dias da última dose.

*Doses tóxicas pouco maiores que a terapêutica.

*Ajuste conforme função renal.


– Redução da dose a cada 24h;
– Manutenção da dose elevada fixa aumentando o intervalo.

# Reações adversas:

*Pode existir hipersensibilidade (apesar de rara), enduração local, erupção maculopapular e urticariforme;

*Febre e eosinofilia: 1 a 3%;

*Casos de agranulocitose, púrpura trombocitopênica, aplasia de medula e anafilaxia são bem raros.

*Colite pseudomenbranosa e diarréia: modificação da microbiota digestória (da colonização intestinal)


quando o medicamento for usado por via oral, pois ele mata muitas bactérias intestinais, permitindo apenas
que as mais resistentes sobrevivam.

→ Nefrotoxicidade:

*Reversível com a retirada do aminoglicosídeo ao surgirem os primeiros sinais de injúria renal (reduz a
filtração glomerular em 5 a 25%).

*Creatinina começa a aumentar 5 a 10%. Percebe-se, então, que há lesão renal.

Obs: Então, paciente que usa aminoglicosídeo é importante que tenha sempre o parecer da audiometria, do
otorrino, do nefrologista, etc.

→ Necrose tubular renal:

Obs: não é reversível.

*Manifestações: poliúria, glicosúria, proteinúria, microglobulinúria, excreção aumentada de sódio e


diminuição da osmolaridade urinária.

*Não oligúrica.

*Não há correlação entre concentração sanguínea alta e nefrotoxicidade. Ao que parece,


a repetição das drogas é mais importante.

*O emprego de doses menores, repetidas em intervalos mais curtos tem maior nefrotoxicidade.

→ Ototoxicidade:

*Geralmente são irreversíveis: especialmente alto com uso tópico no ouvido principalmente quando há
perfuração da membrana timpânica: lesões destrutivas do sáculo e cóclea. Se não houver perfuração
timpânica, não haverá perigo algum.

*Referida em 0,5% a 25%.

*Alterações do equilíbrio e alteração da audição.

*Lesão do 8° par craniano: alteração da função vestibular e/ou auditiva. Podendo causar alteração do
equilíbrio. Em geral, o paciente começa, com o tempo, a corrigir essa alteração do equilíbrio, mas ele corrige
com funções cerebelares e não com função local.

Obs: usa-se muito medicamento em gota junto com aminoglicosídeo para tratar otite.

→ Neurotoxicidade:

*Bloqueio neuromuscular ocorre só quando a administração do medicamento é intravenosa.


Aminoglicosídeo é curarizante, portanto, não pode ser feito em um paciente após ele ter operado e ter usado
curare, pois irá deslocar o curare da proteína plasmática e, então, pode causar aumento do bloqueio
neuromuscular, levando o indivíduo à óbito. Além disso, o uso do aminoglicosídeo por via venosa tem que
ser extremamente cauteloso, bem diluído e administrado lentamente, porque se for feito rapidamente, irá
ocorrer a inibição da liberação pré-sináptica de acetilcolina causando um bloqueio neuromuscular muito
violento. Além disso, ele se liga ao receptor, funcionando como curare e bloqueando o receptor; tanto que o
antídoto que nós usamos é o mesmo antígeno do curare, do bloqueador neuromuscular, que é a neostigmina,
a qual reverte o bloqueio neuromuscular rapidamente.

*Interferem com a ação do cálcio no neuroreceptor.

# Indicações clínicas:

*Ação sistêmica (gentamicina, tobramicina, amicacina e metilmicina): infecções urinárias, biliares,


pulmonares e peritonites.

Obs: é excelente para pneumonias por gram-negativos e também para diabéticos com pneumonia.

Obs: infecções respiratórias com risco de sepse → o aminoglicosídeo mata a bactéria sem liberar o LPS (e
ele é bactericida).

*Neomicina, soframicina e aminosidina: somente tópicos (pele, mucosas e luz intestinal).

*Aminosidina alternativa para leishmaniose cutaneomucosa e calazar.

*Espectinomicina é usada na gonorréia como alternativa e na endocardite no tratamento empírico


(enterococos e estreptococos viridans) associada.

*Estreptomicina: tuberculose, peste, tularemia, brucelose e infecções intra-abdominais – associado.

Obs: O antibiótico usado em alimentos ainda é a neomicina, pelo preço e por não ser absorvida.

→ GENTAMICINA:

*Infecções por bacilos gram-negativos, com ação contra P. aeruginosa ou S. marcescens.

*Esquemas combinados com ß-lactâmicos para infecções mais graves por enterococos.

→ AMICACINA:

*Maior espectro de ação do grupo. É a mais usada. Sua administração pode ser por via venosa ou por via
intramuscular.

*Infecções por bacilos gram-negativos resistentes a gentamicina e na terapia empírica de infecções


relacionadas à assistência à saúde.

*Útil na terapia das micobacterioses, em casos específicos de infecções por M. tuberculosis ou no tratamento
de infecções pelo M. fortuitum e M. avium.