Você está na página 1de 3

Document downloaded from http://www.analesdepediatria.org/, day 12/07/2019. This copy is for personal use.

Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

EDITORIAL

Farmacogenética en el tratamiento del asma


J.J. Tellería Orriols y A. Blanco Quirós
Área de Pediatría de la Universidad de Valladolid. Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM).
Universidad de Valladolid. CSIC. España.

El término farmacogenética se aplica al estudio de la Los mecanismos por los cuales los polimorfismos gené-
contribución de las diferencias genéticas entre individuos ticos causan diferentes respuestas a fármacos, pueden ser
a la variabilidad en la respuesta a fármacos y su objetivo diferentes. En primer lugar, hay variantes genéticas aso-
es identificar la asociación entre una característica genéti- ciadas con alteraciones de la absorción, la distribución o el
ca y una determinada respuesta. La farmacoterapia basada metabolismo de la droga, lo que provocaría un incremen-
en la constitución genética individual puede repercutir de to o disminución de su acción, que puede llegar en casos
forma importante en la reducción de las reacciones adver- extremos a alcanzar el grado de toxicidad o su inactiva-
sas y ofrece una oportunidad evidente para una terapia ción. En otros casos, determinados polimorfismos pueden
más eficaz. estar asociados a la existencia de efectos indeseados inde-
Esta respuesta variable se refiere habitualmente a la efi- pendientes de su indicación o acción terapéutica 2. Final-
cacia o a la toxicidad del fármaco y la característica gené- mente, otro de los mecanismos por los que la respuesta
tica suele ser un polimorfismo en un gen o en un determi- puede variar entre diferentes pacientes son las variantes
nado locus de los conocidos como SNP (single nucleotide genéticas en la diana sobre la que actúa el fármaco. Estas
polymorphism) que se reparten a lo largo del genoma con variaciones pueden influir en la eficacia del mecanismo fi-
una periodicidad aproximada de 1 cada 1.000 pares de siológico modificado por la acción del fármaco, así como
bases. en los fenómenos de sensibilidad y taquifilaxia.
El número de SNP identificados se incrementa rápida- Los genes relacionados con la variabilidad en la res-
mente y la información relativa a estos polimorfismos se puesta a la administración de un determinado medica-
puede encontrar en bases de datos online como la SNP mento pueden identificarse por los mismos métodos que
Consortium Database (http://snp.csl.org). los relacionados con cualquier otro rasgo fenotípico: el
Para una enfermedad determinada, se pueden observar estudio de genes candidatos y los estudios de desequili-
diferencias en la respuesta a un fármaco, tanto entre indi- brio de ligamiento a SNP. Los individuos portadores de
viduos (variabilidad interindividual), como en un paciente un determinado alelo de un gen relacionado con una de-
determinado al repetir el tratamiento (variabilidad intrain- terminada respuesta al tratamiento heredan al mismo
dividual). En general, la variabilidad interindividual es la tiempo que este alelo, otras variantes específicas de SNP
mayor de las dos. Entre las posibles explicaciones para cercanas que constituyen un haplotipo. El fenómeno del
esta variabilidad en la respuesta a una terapia concreta, desequilibrio de ligamiento consiste en que determinadas
además de la diferente constitución genética de cada in- combinaciones de alelos en diferentes loci se encuentran
dividuo, se incluyen aspectos como la gravedad de la en- con mayor frecuencia de la esperada según una distribu-
fermedad, factores ambientales, interacción con otros me- ción aleatoria. Estos estudios permiten la construcción
dicamentos o con otras enfermedades intercurrentes. de perfiles de SNP en desequilibrio de ligamiento que po-
Sin embargo, en un estudio de respuesta a un ␤2-adre- drán utilizarse en estudios de asociación que permitan
nérgico, a un glucocorticoide y a un antagonista de los predecir la respuesta a un tratamiento concreto.
leucotrienos, el análisis de la repetitividad en la respues- Hasta el presente, son los estudios de genes candidatos
ta definida como la fracción de la variabilidad del total de los que se han utilizado con mayor asiduidad en la iden-
la población que resulta de las diferencias entre indivi- tificación de variantes asociadas a la respuesta a la terapia
duos indica que una fracción de entre el 60 y el 80 % se- antiasmática. Requieren menor número de muestras y de
ría de naturaleza genética1. determinaciones por muestra que las anteriores y son,

Correspondencia: Dr. J.J. Tellería Orriols.


Área de Pediatría. Hospital Río Hortega.
Ramón y Cajal, 5. 47005 Valladolid. España.
Correo electrónico: telleria@med.uva.es

Recibido en enero de 2006.


Aceptado para su publicación en enero de 2006.

An Pediatr (Barc) 2006;64(3):121-3 221


Document downloaded from http://www.analesdepediatria.org/, day 12/07/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

Tellería Orriols JJ y Blanco Quirós A. Farmacogenética en el tratamiento del asma

por tanto, más abordables hoy en día, aunque la auto- los pacientes corticorresistentes 9,10. Es decir, el beneficio
matización progresiva de los procesos, los chips para del uso de un fármaco podría estar ligado a la implica-
análisis de ADN y el abaratamiento del precio por deter- ción en cada paciente de la ruta patogénica sobre la que
minación harán que los estudios de desequilibrio de li- actúa; por ejemplo, los antagonistas de los leucotrienos y
gamiento sean utilizados con mayor asiduidad. la síntesis de estos mediadores, o la eficacia del tratamien-
Los estudios de genes candidatos se suelen dirigir al es- to esteroideo y la síntesis de determinadas citocinas.
tudio de los polimorfismos en genes relacionados direc- La ineficacia de un medicamento en determinados pa-
tamente con la respuesta de una determinada terapia cientes resistentes podría estar relacionada tanto con una
contra el asma, como pueden ser los esteroides inhala- actividad excesiva de la ruta patogénica sobre la que ac-
dos, los antagonistas o inhibidores de los leucotrienos o túa como, por el contrario, que sean otros los mecanis-
los ␤2-adrenérgicos. Entre estos polimorfismos, se deben mos patogénicos implicados.
incluir tanto los que pueden modificar el sitio de acción Las principales dificultades que presenta la realización
del fármaco (el receptor), como su disponibilidad (como de estudios de asociación entre polimorfismos genéticos
los genes del grupo del citocromo P-450). y respuesta a fármacos son dos: por una parte la defini-
Así, los pacientes homozigotos para arginina en la po- ción del fenotipo por estudiar, tanto el del paciente
sición 16 del receptor para los ␤2-adrenérgicos (ADRB-2), (edad, gravedad de la enfermedad, edad al diagnóstico,
se han relacionado con una mayor respuesta broncodila- evolución, etc.) como de la respuesta, todos ellos son as-
tadora 3,4, mientras que el haplotipo arginina 16 glutamina pectos difíciles de clasificar por ser variantes cuantitativas,
27 parece asociarse con la probabilidad de desarrollar ta- no cualitativas. Dado que el asma es una enfermedad
quifilaxia 5 a este grupo de fármacos. compleja, es indudable que la población estudiada será
En este mismo sentido, determinados polimorfismos en siempre heterogénea. Si se restringe en exceso el fenoti-
los receptores muscarínicos M2 y M3 modularían la res- po objeto de estudio, la muestra será más homogénea,
puesta a anticolinérgicos 6, o los de la fosfodiesterasa pero será más difícil reclutar casos; si, por el contrario, los
PDE4D, estarían relacionada con la acción broncodilata- criterios de inclusión son poco restrictivos, la muestra
dora de la teofilina, sin afectar su efecto antiinflamatorio 7. será más heterogénea y será necesario un número eleva-
Por su parte, el citocromo P-450 interviene en el metabo- do de casos para obtener resultados significativos.
lismo de varios de los fármacos más usados en el trata- Por otra parte, a menudo no son polimorfismos concre-
miento del asma, como el salmeterol, la budesonida, la tos los que modulan la respuesta a una droga, sino deter-
teofilina y el montelukast. minadas combinaciones de éstos (haplotipos). Su estudio
Sin embargo, la variabilidad a algunas drogas, aunque obliga a subdividir la muestra en subgrupos y, por tanto, a
aparentemente de causa genética, dada la escasa variabi- aumentar el tamaño de la muestra.
lidad intraindividual, no se ha podido explicar satisfacto- El abordaje farmacogenético del asma tiene como obje-
riamente por ninguno de estos mecanismos. En un estu- to la identificación de marcadores que sean capaces de
dio 8 reciente, un tercio de los pacientes mostraron una ser utilizados para el mejor control de la enfermedad.
respuesta deficiente (medida como variación de volu- Como la respuesta al tratamiento parece ser específica
men forzado en el primer segundo [FEV1] o respuesta al para cada parámetro, se deberá evaluar el éxito o no del
test de metacolina) a esteroides inhalados. Lo más intere- tratamiento para cada parámetro. Entre ellos, los más va-
sante de este trabajo es el hecho de que una mala res- liosos para monitorizar la respuesta son la intensificación
puesta para uno de los parámetros no implica otro tanto de la terapia y la disminución del porcentaje de FEV1.
para el otro parámetro. Esta observación sugiere que el Ambos medidos a lo largo del tiempo, permiten un ade-
origen de variabilidad en la respuesta a fármacos que no cuado control del progreso de la enfermedad y de la res-
ha podido ser explicada aún, como la corticorresistencia, puesta al tratamiento11.
o la ausencia de respuesta al tratamiento con antagonistas Los objetivos de la farmacogenética en relación con la
de los leucotrienos, por lo que debe buscarse en la va- enfermedad asmática son: identificar pacientes de riesgo
riabilidad de la propia enfermedad. de enfermedad progresiva, definir el mejor tratamiento en
El asma es una enfermedad compleja en la que pueden cada caso e identificar predictores de respuesta inmediata
verse involucradas diferentes rutas patogénicas, relacio- y a largo plazo (taquifilaxia). Toda la información deberá
nadas, a su vez, con otros rasgos asociados al asma, como permitir un abordaje más preciso en la selección del trata-
la hiperreactividad bronquial o la respuesta mediada por miento adecuado para cada paciente y cada tipo de asma.
inmunoglobulina E (IgE) a determinados alérgenos. Así, la Si este abordaje es útil en la práctica clínica o no de-
interleucina 4 (IL-4), mediadora de la respuesta IgE, actúa penderá por una parte de la relación coste-beneficio, y
sobre su receptor IL-4R, una de cuyas subunidades es por otra, de los beneficios que los nuevos conceptos
compartida por la IL-13, y ésta se ha relacionado con la re- y puntos de vista de la farmacogenética sean capaces de
sistencia a corticoides. El estudio de los polimorfismos de proporcionar para el mejor control de la enfermedad en
IL-4R como los de IL-13 puede por tanto ser de interés en los pacientes asmáticos.

222 An Pediatr (Barc) 2006;64(3):221-3


Document downloaded from http://www.analesdepediatria.org/, day 12/07/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

Tellería Orriols JJ y Blanco Quirós A. Farmacogenética en el tratamiento del asma

BIBLIOGRAFÍA asthmatic patients could be modulated by ␤2-adrenoceptor


gene polymorphisms. Resp Med. 2006. En prensa.
1. Drazen JM, Silverman EK, Lee TH. Heterogeneity of therapeu-
tic responses in asthma. Br Med Bull. 2000;56:1054-70. 6. Fenech A, Hall IP. Pharmacogenetics of asthma. Br J Clin Phar-
macol. 2002;53:3-15.
2. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common
genetic variation in the 3’-untranslated region of the pro- 7. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and ch-
thrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin ronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2005;365:167-75.
levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88: 8. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, Boushey HA, Cherniack RM,
3698-703. Chinchilli VM, et al. Significant variability in response to inha-
3. Martínez FD, Graves PE, Baldini M, Solomon S, Erickson R. As- led corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immu-
sociation between genetic polymorphisms of the ␤2-adreno- nol. 2002;109:410-8.
ceptor and response to albuterol in children with and without 9. Martínez FD. Maturation of immune responses at the begin-
a history of wheezing. J Clin Invest. 1997;100:3184-8.
ning of asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;103:355-61.
4. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, Chinchilli VM, Fahy JV, Fish
10. Spahn JD, Szefler SJ, Surs W, Doherty DE, Nimmagadda SR,
JE, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed
Leung DY. A novel action of IL-13: Induction of diminished
use of albuterol in mild asthma. Asthma Clinical Research Net-
monocyte glucocorticoid receptor-binding affinity. J Immunol.
work. N Engl J Med. 1996;335:841-7.
1996;157:2654-9.
5. Tellería JJ, Blanco-Quirós A, Muntión S, Garrote JA, Arranz E,
11. Szefler SJ. Pediatric asthma: An approach to pharmacogenetics
Armentia A, et al. Tachyphylaxis to ␤2-agonists in Spanish
analysis. Chest. 2003;123 Suppl 3:434-8.

An Pediatr (Barc) 2006;64(3):221-3 223