Explorar E-books
Categorias
Explorar Audiolivros
Categorias
Explorar Revistas
Categorias
Explorar Documentos
Categorias
net/publication/8379526
CITATIONS READS
8 14,224
2 authors:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
All content following this page was uploaded by Pedro Chaná on 31 October 2014.
en el envejecimiento normal como en el patológico, frecuentemente, Desenvolvimento. Quer no envelhecimento normal, quer no patoló-
la primera disfunción cognitiva en aparecer es la pérdida de memoria, gico, frequentemente a primeira disfunção cognitiva a aparecer e a
y esta función es la más afectada. El trastorno de la memoria asociado mais afectada é a memória. A perturbação da memória associada à
con la edad (TMAE) es un estado clínico que se caracteriza por la idade (PMAE) é um estado clínico que se caracteriza por perda de
pérdida de la memoria en personas de 50 o más años de edad sin otra memória em pessoas com 50 ou mais anos de idade sem outra causa
causa que lo explique, y que puede ser bastante común por el hecho explicável e que pode ser bastante comum pelo facto de se vincular
de vincularse con el envejecimiento normal. La atención de estos com o envelhecimento normal. O cuidado destes doentes comporta
pacientes comporta elevados costos económicos para la familia y la uma elevada carga económica para a família e a sociedade. Embora
sociedad. Aunque los defectos conductuales asociados con el TMAE os defeitos comportamentais associados à PMAE sejam ligeiros, em
son leves, en comparación con los encontrados en las demencias, son comparação com os encontrados nas demências, são incómodos e
molestos y difíciles para muchos adultos de la mediana y tercera edad difíceis para muitos adultos de meia e terceira idade que realizam
que realizan actividades intelectuales; sin embargo, el trastorno de la actividades intelectuais. Contudo, a perturbação da memória que se
memoria que se observa en los ancianos no siempre es benigno, ya que observa nos idosos nem sempre é benigna, uma vez que pode progre-
puede progresar hacia una demencia, y existe la posibilidad de que se dir para uma demência e existe a possibilidade de que se trate de duas
trate de dos entidades diferentes. Conclusiones. Es importante la entidades diferentes. Conclusões. É importante a detecção precoce
detección precoz de los trastornos de memoria, como signos frecuen- das perturbações de memória como sinais frequentes e iniciais das
tes e iniciales de los síndromes demenciales. La relativa facilidad de síndromas demenciais. A relativa facilidade do seu diagnóstico faz
su diagnóstico hace que pueda ser una herramienta eficaz en manos com que possa ser uma ferramenta eficaz nas mãos dos médicos de
de los médicos de familia, para el control y atención del adulto mayor família, para o controlo e dispensa do adulto maior nas suas comu-
en sus comunidades. [REV NEUROL 2004; 38: 57-61] nidades. [REV NEUROL 2004; 38: 57-61]
Palabras clave. Adulto mayor. Atención primaria de salud. Demen- Palavras chave. Adulto maior. Cuidados de saúde primários. Demên-
cia. Enfermedad de Alzheimer. Envejecimiento. Trastornos de la me- cia. Doença de Alzheimer. Envelhecimento. Perturbações da memó-
moria asociados con la edad. ria associadas à idade.
INTRODUCCIÓN de la sustancia negra (pars compacta). Se sabe que, para que los
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neu- signos clínicos se hagan evidentes, se requiere una pérdida supe-
rodegenerativa en frecuencia, y afecta al 1-2% de la población de rior al 80% de las neuronas de esta área [2].
más de 65 años [1]. Es una enfermedad progresiva y crónica,
causada por la lenta degeneración de las neuronas cerebrales de
un grupo específico: de forma clara, las neuronas dopaminérgicas DIAGNÓSTICO POR CRITERIOS CLÍNICOS
El diagnóstico de la EP se considera comúnmente simple; pero, en
Recibido: 10.06.03. A ceptado tras revisión externa sin modificaciones:22.10.03.
realidad, sólo el 75% de los diagnósticos clínicos de EP se confir-
a
man por estudios anatomopatológicos en la autopsia de pacientes
Unidad de Neurología. Universidad de Chile. Campus Centro. b Departa-
mento de Neurociencias. Universidad Santiago de Chile (USACH). cCentro que recibieron este diagnóstico [3,4]; esto se debe al hecho de que
de Estudios de Trastornos del Movimiento (CETRAM). Santiago, Chile. los signos característicos de la EP –llamados signos extrapirami-
Correspondencia: Dr. John Tapia-Núñez. CETRAM. Belisario Prats 1597 B. dales– también pueden encontrarse frecuentemente en otras enfer-
Independencia. Santiago, Chile. Fax: 5 627 326 101. E-mail: jtapian@ medades, que se han llamado ‘parkinsonismos atípicos’ –atrofia
hotmail.com multisistémica (AMS), parálisis supranuclear progresiva (PSP),
2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA degeneración corticobasal (DCB), enfermedad de cuerpos de Lewy
difusos (DLBD) y otras degeneraciones multisistémicas– o, de Tabla I. Criterios para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson.
forma más genérica, ‘síndromes parkinsonianos’ –incluyendo tam-
bién las formas secundarias a hidrocéfalo normotensivo, lesiones Posible Presencia de al menos dos de los cuatro signos cardinales
(de los cuales uno debe ser temblor o bradicinesia)
vasculares, encefalitis y uso de fármacos neurolépticos, entre otros.
Del análisis retrospectivo de las casuísticas clínicas de las Ausencia de síntomas atípicos
cuales se disponía del resultado de la autopsia, se han desarrolla-
Respuesta al uso de levodopa o dopaminérgicos (o ausencia
do criterios para el diagnóstico clínico de la EP idiopática. Entre de un adecuado tratamiento con levodopa o dopaminérgicos)
aquellos utilizados más comúnmente, se consideran importantes
los criterios de la United Kingdom Parkinson’s Disease Society Probable Presencia de al menos tres de los cuatro signos cardinales
Brain Bank [5], que identifican: Ausencia de síntomas atípicos durante al menos 3 años
1. Síntomas esenciales para el diagnóstico del síndrome parkin-
soniano. Respuesta al uso de levodopa o dopaminérgicos
2. Criterios de exclusión para el diagnóstico de la EP. Definitiva Presencia de todos los criterios posibles para el diagnóstico
3. Criterios de apoyo del diagnóstico de la EP. de la enfermedad de Parkinson
su asociación con signos parkinsonianos o cerebelosos hace –signos de atrofia del puente y del cerebelo, con aumento del
el diagnóstico de AMS ‘probable’. tamaño del IV ventrículo–, la PSP –signos de atrofia troncome-
– DCB. En este trastorno, el cuadro clínico puede ser polimór- sencefálicos asociados a la afectación de los colículos superio-
fico, y comprende: un síndrome acinético-hipertónico (típi- res–. En estas formas de parkinsonismo no existe todavía acuerdo
camente asimétrico), signos de disfunción cortical (apraxia, sobre la especificidad y sensibilidad de los estudios por neuro-
alteraciones afásicas, alteraciones sensitivas, signos de libe- imágenes, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad.
ración frontal, plantar extensor), movimientos involuntarios
(temblor posturocinético, distonía segmentaria, mioclono fo- Tomografía computarizada
cal), afectación cognitiva. Esta heterogeneidad puede hacer por emisión de fotones (SPECT cerebral)
particularmente difícil el diagnóstico de la DCB, por lo que Este tipo de estudio ha tenido una amplia difusión, sobre todo por
frecuentemente se subdiagnostica. Entre los signos clínicos la introducción comercial de marcadores específicos para las ter-
más predictivos del diagnóstico de la DCB deben considerar- minales dopaminérgicas, que permiten su uso en los casos en los
se: parkinsonismo asimétrico (sin afectación de la deambula- que el diagnóstico clínico de la EP no es seguro.
ción), apraxia ideomotora, mioclono y distonía [11]. El [ 123 I]-FP-βCIT es un marcador que se liga selectivamente
– DLBD. Los criterios diagnósticos [12] se basan en la presen- al transportador cerebral de dopamina (DAT) en el estriado y
cia de un cuadro clínico con disminución cognitiva (funcio- puede considerarse como un indicador de la degeneración del
nes de atención y visuoespaciales) fluctuante y frecuentes sistema dopaminérgico. Varios estudios han demostrado que dicho
manifestaciones alucinatorias-delirantes, asociado a un sín- marcador permite discriminar –con una especificidad superior al
drome parkinsoniano de modesta importancia; el diagnóstico 95%– entre los pacientes con parkinsonismo, pacientes con TE o
lo corroboran la presencia de caídas, los episodios sincopales sujetos de control sanos. Una reducción bilateral en la captación
y una intolerancia relevante a los neurolépticos. de al menos un 40% respecto a los sujetos de control, se puede
encontrar ya desde las primeras fases de la enfermedad, e incluso
Aunque se respeten los criterios clínicos propuestos, el valor pre- también en la fase presintomática [15].
dictivo del diagnóstico clínico del ‘parkinsonismo atípico’ resul- La indicación principal de este tipo de examen, más allá del
ta inferior al de la EP idiopática [8]. diagnóstico diferencial con el TE, está relacionada con pacientes
en los que se presenta el temblor de reposo aislado y en aquellos
pacientes en los que existe la sospecha de que la sintomatología
USO DE MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO extrapiramidal pueda ser secundaria al uso de fármacos (parkin-
Diagnóstico por imágenes sonismo yatrogénico) o a la presencia de alteraciones vasculares.
Los métodos de neuroimágenes estructurales y funcionales han Sin embargo, este examen no permite el diagnóstico diferencial
tenido una rápida difusión y expansión en los últimos años. Ac- entre la EP idiopática y los parkinsonismos atípicos.
tualmente, se puede afirmar que las neuroimágenes desempeñan Otros marcadores de SPECT, como el (99m) Tc-HM-PAO o el
un papel importante en el diagnóstico, ya sea en confirmar el (99m) Tc-ECD, valoran el flujo cerebral, que puede considerarse
diagnóstico clínico de la EP, a través de la cuantificación del un indicador de la actividad sináptica neuronal. Este tipo de mar-
grado de degeneración neuronal del sistema dopaminérgico es- cadores permiten evaluar directamente el grado de afectación neu-
triatal –también en la fase precoz de la enfermedad–, ya sea en el ronal estriatal y, de esta forma, proporcionan indicaciones impor-
diagnóstico diferencial con otras formas de parkinsonismo [13]. tantes en aquellos pacientes en los que la presencia de alteraciones
del sistema nervioso autónomo o la respuesta farmacológica insu-
Tomografía computarizada ficiente a la terapia dopaminérgica hagan sospechar una AMS del
La tomografía computarizada cerebral (TC) no evidencia altera- tipo de la degeneración negroestriatal [16]. Por esta misma indica-
ciones específicas en la EP; sin embargo, su uso permite excluir ción, puede también hacerse una medición de la densidad de los
el posible origen secundario del cuadro clínico (hidrocéfalo nor- receptores dopaminérgicos D 2 en el estriado, empleando el marca-
motensivo, lesiones vasculares o de otra naturaleza). dor [ 123 I]IBZM. La presencia de una densidad normal de los recep-
tores dopaminérgicos estriatales puede predecir la respuesta a la
Resonancia magnética terapia farmacológica en pacientes de novo [17] y afianzar el diag-
La resonancia magnética (RM) cerebral es generalmente normal nóstico diferencial entre la EP y parkinsonismos atípicos.
en la EP idiopática; sin embargo, es posible observar a veces una
hipointensidad de la pars compacta de la sustancia negra (en la Tomografía por emisión de positrones (PET cerebral)
secuencia T 2 ) en pacientes con la EP o con parkinsonismo atípico. La PET cerebral con el marcador [ 18 F-6]fluorodopa ha proporcio-
Tienen una mayor relevancia clínica los estudios en pacientes con nado la primera demostraciónin vivo del daño del sistema dopa-
AMS del tipo degeneración estriatonígrica. Se ha demostrado minérgico en pacientes con EP. El marcador lo captan las termi-
que la presencia de gliosis en la porción lateral del putamen con naciones dopaminérgicas negroestriatales y, posteriormente se
bandas hipointensas en la secuencia T 2 e hiperintensa en la den- metaboliza a [ 18 F]dopamina, por lo cual refleja la actividad de la
sidad protónica, puede considerarse específica y exclusiva de esta dopa-descarboxilasa y la capacidad de almacenamiento de dopa-
forma. Este dato puede ser de importancia clínica, dado que con mina de las terminales dopaminérgicas en el estriado. Este método
la utilización de RM a 1,5 T y cortes finos de 3 mm de los ganglios puede identificar de forma fiable la reducción de la captación del
basales, la sensibilidad puede aumentar hasta el 90%, en tanto que marcador, estrechamente relacionada con el número de células en
la especificidad es del 100% [14]. Otros cuadros específicos se la sustancia negra y con la gravedad de la afectación motora. Se ha
descrito en diversos síndromes parkinsonianos, como el parkin- observado que las manifestaciones clínicas aparecen cuando la
sonismo vascular –con áreas de señal alterada en la sustancia reducción de la captación del marcador supera el 50% de los va-
blanca y los ganglios de la base–, la atrofia olivopontocerebelosa lores normales y, ya que la PET logra revelar reducciones también
inferiores, podría estar capacitada para identificar la presencia de Tabla II. Genes responsables de EP o parkinsonismo.
un parkinsonismo en fase precoz o, de hecho, preclínica [18,19].
Gen Locus Herencia Fenotipo Cuerpos
Otro marcador PET utilizado en la práctica clínica es el [ 11 C] de Lewy
raclopride, que se liga selectivamente a los receptores estriatales
dopaminérgicos D2 . De forma análoga al marcador [ 123 I]IBZM/ α-sinucleína 4q21-q23 AD Inicio ligeramente precoz +
SPECT, éste puede coadyuvar a la distinción de los pacientes con Parkina 6q25.2-q27 AR Inicio juvenil –
parkinsonismo de aquellos con EP idiopática, y mostrar la degene-
ración de las neuronas gabérgicas estriatales [20]. UCH-L1 4p14-15.1 AD EP típica ?
Finalmente, con el marcador [ 18 F]FDG puede demostrarse la ? (PARK3) 2p13 AD EP típica +
presencia de alteraciones del metabolismo cerebral cortical –en
pacientes con demencia de cuerpos de Lewy difusos– o de daño ? (PARK4) 4q15 AD EP/temblor esencial ?
estriatal –en pacientes con AMS o PSP. ? (PARK6) 1p35-p36 AR Inicio precoz ?
Sin embargo, se recuerda que, a diferencia de la SPECT, la
PET es un examen que requiere una instrumentación costosa que ? (PARK7) 1p35-p36 AR Inicio precoz ?
se encuentra en pocos centros y que, por esta razón, no es posible SCA3 14q32.1 AD a
Aparente EP ?
usarla como método de diagnóstico en la población general.
a b
SCA2 12q23-q24.1 AD EP/ataxia/PSM ?
Otros métodos de diagnóstico a
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; AD : aparentemente au-
Al no disponer todavía de marcadores biológicos de la enferme- tosómica recesiva; PSM b: parálisis supranuclear de la mirada; ?: información
dad –con excepción de las investigaciones genéticas en los par- todavía no conocida.
Tabla III. Características clínicas sugestivas del diagnóstico de ‘enferme- La proteína codificada, la parkina, tiene una función de ubi-
dad de la parkina’. quitina-ligasa y, por lo tanto, participa en los procesos de modi-
ficación de otras proteínas mediante ubiquitinación. Una isofor-
Parkinsonismo con presentación precoz (menos de 45 años)
ma normal glicosilada de la α-sinucleína se ubiquitina por medio
Parkinsonismo ‘esporádico’ con presentación antes de los 30 años de la parkina en el encéfalo [39]. Se ha establecido una relación
directa entre los productos de dos genes implicados en las formas
Consanguinidad entre los padres del afectado
mendelianas de la EP. Esta reacción podría tener un importante
Frecuente en pacientes de origen alemán con padres sanos papel en la formación de los cuerpos de Lewy en la EP clásica. La
proteína parkina, como la α-sinucleína, la ubiquitina y la UCH-L1,
Presentación con distonía en la extremidad inferior
se presenta en los cuerpos de Lewy.
Reflejos profundos vivos El fenotipo clínico de la ‘enfermedad de la parkina’ se carac-
teriza por un parkinsonismo de inicio precoz –con una media de
Fluctuaciones matinales de la gravedad de los síntomas
± 30 años en las casuísticas europeas, con una amplia variabi-
Efecto de ‘beneficio del sueño’ lidad y con casos de presentación tardía hasta más allá de los 60
años–, una óptima respuesta a la levodopa, una progresión lenta
Excelente respuesta a la levodopa
con posible desarrollo de fluctuaciones motoras y discinesias
Progresión lenta con el uso de levodopa. Las alteraciones cognitivas y vegetati-
vas graves son raras. Otras características frecuentes son: la
Presencia de fluctuaciones motoras inducidas por la levodopa
presentación con distonía de la extremidad inferior, las fluctua-
Presencia de discinesias inducidas por la levodopa ciones diurnas de los síntomas (no inducidas por levodopa), el
efecto de ‘beneficio del sueño’ y la presencia de reflejos osteo-
Ausencia de trastornos cognitivos graves
tendinosos vivos. El cuadro clínico es indistinguible de la clá-
Ausencia de grave disautonomía sica EP idiopática en los casos con presentación tardía. En los
casos de presentación más precoz, el cuadro puede, en cambio,
simular la distonía respondedora a la levodopa.
Las mutaciones del genparkina son una causa importante de
sencia de cuerpos de Lewy. Es importante subrayar que en algu- parkinsonismo recesivo, y deben considerarse en el diagnóstico
nos casos se ha descrito un fenotipo clínico menos grave, similar de los casos con presentación juvenil. Además, la enfermedad de
a la EP esporádica. En la práctica clínica cotidiana la mutación en la parkina, que es de línea recesiva, puede presentarse como par-
el gen α-sinucleína se debe buscar sólo en pacientes con historias kinsonismo juvenil aislado, es decir, en ausencia de familiaridad.
familiares indicativas de herencia autosómica dominante de ele- Entre los casos aislados de EP juvenil, la posibilidad de la enfer-
vada penetrancia. medad de la parkina resultada elevada, sobre todo con presenta-
La afectación del genα-sinucleína en raras formas familiares ción antes de los 30 años. En una serie de 100 pacientes con EP
de la enfermedad ha llevado al descubrimiento que la proteína esporádica de presentación antes de los 45 años, se observaron
α-sinucleína es uno de los principales constituyentes de los cuer- mutaciones del gen parkina en el 75% de los casos de presenta-
pos de Lewy en todos los casos de la EP esporádica –en los cuales ción antes de los 20 años y en el 25% de aquellos que se presen-
no se presentan las mutaciones en el gen– y en los casos de la taron entre los 21 y 30 años, y sólo raramente en aquellos con
DLBD –demencia con cuerpos de Lewy–. Esta proteína se en- presentación posterior a los 30 años [38].
cuentra, además, en las inclusiones gliales citoplasmáticas en los En la tabla III se describen las principales características clí-
casos de AMS. En consecuencia, la agregación de la proteína nicas sugestivas de diagnóstico de ‘enfermedad de la parkina’,
α-sinucleína se presenta como un proceso asociado a un impor- que pueden ser útiles para seleccionar los casos en los que se debe
tante grupo de enfermedades neurodegenerativas, llamadas hacer una deteccióngenética.
‘α-sinucleopatías’ [35]. Modelos experimentales en animales Dos nuevos loci (PARK6 y PARK7) asociados a formas au-
transgénicos sugieren la hipótesis de que un aumento en la expre- tosómicas recesivas de la EP se han cartografiado recientemente
sión de α-sinucleína o un defecto en su degradación ppodrían en el brazo corto del cromosoma 1 [31-34]. Para estas nuevas
estar implicados en la patogénesis de la EP esporádica [36]. Ac- formas no se dispone de datos de autopsia. Los estudios de liga-
tualmente, se estudian diversas moléculas que interaccionan se- miento sugieren que PARK6 y PARK7 son dos loci frecuentes.
lectivamente con la α-sinucleína, y factores que pueden inducir El fenotipo asociado al PARK6 y PARK7 es similar al de la
su agregación in vitro; por tener una posible implicación en la enfermedad de la parkina, por la presentación precoz –en general,
patogénesis de la EP [26,37]. antes de los 40 años–, la buena respuesta a la levodopa y la lenta
progresión. La presentación parece ser levemente más tardía en
PARK2, parkina las familias con mutación en ellocus PARK6 respecto a aquellas
Mutaciones en el genparkina, localizado en el cromosoma 6, cau- con mutación en PARK2 o PARK7. Además, se ha descrito que
san una forma autosómica recesiva de parkinsonismo con presen- en las ataxias espinocerebelosas (SCA), pueden existir elementos
tación precoz [28]. En esta forma, los cuerpos de Lewysuelen estar parkinsonianos, especialmente en la SCA2 y SCA3, y éstas tie-
ausentes, aunque pueden darse excepciones. Las mutaciones son nen también un origen genético [40,41].
muy heterogéneas, y se distribuyen en todos los segmentos del gen.
Por tanto, su detección sistemática diagnóstica resulta bastante
compleja. Más allá de las mutaciones puntiformes, el genparkina CONCLUSIONES
presenta frecuentemente un reordenamiento de los exones y, para – El diagnóstico clínico de la EP se basa en la identificación de
su estudio, se necesitan delicadas técnicas de dosificación [38]. algunas combinaciones de signos y síntomas motores cardi-
nales. El diagnóstico clínico puede no ser simple y debe tomar se, de momento, para el estudio de los casos con manifesta-
en consideración la exclusión de formas de parkinsonismos ciones clínicas atípicas.
atípicos y secundarios; la seguridad diagnóstica sólo se obtie- – La etiología de la EP es heterogénea y se han identificado
ne del estudio anatomopatológico en la autopsia, o puede algunas raras formas genéticas mendelianas (α-sinucleína,
obtenerse de la verificación en el tiempo de la corresponden- parkina). En la mayoría de los casos de la enfermedad, las
cia con los criterios clínicos. causas se desconocen, y los modelos monogénicos resultan
– La realización de la TC cerebral o de la RM encefálica debe inadecuados para explicar la EP típica; por tanto, probable-
considerarse como una investigación de rutina, con la fina- mente interviene una compleja interacción multifactorial de
lidad de excluir posibles causas secundarias; sin embargo, el tipo genético y no genético.
diagnóstico de la EP idiopática permanece, esencialmente,
clínico. La existencia de un daño dopaminérgico puede con- Las mutaciones en el gen α-sinucleína son muy raras, y se investi-
firmarse con el uso de la SPECT con [ 123 I]-FP-βCIT, que, gan sólo en pacientes muy seleccionados, con historia familiar in-
lamentablemente, todavía no permite el diagnóstico dife- dicativa de herencia autosómica dominante de elevada penetrancia.
rencial entre la EP idiopática y parkinsonismos atípicos. La Las mutaciones del genparkina son una causa importante de
realización de estudios instrumentales (PET, SPECT, exá- parkinsonismo recesivo, y deben considerarse en el diagnóstico
menes neurofisiológicos y neurovegetativos) debe reservar- de los pacientes en los que se presente un parkinsonismo juvenil.
BIBLIOGRAFÍA
1. De Rijk MC, Tzourio C, Breteler MM, Dartigues JF, Amaducci L, 17. Schwarz J, Tatsch K, Gasser T, Arnold G, Oertel WH. [123] IBZM
López-Pousa S, et al. Prevalence of parkinsonism and Parkinson’s dis- binding predicts dopaminergic responsiveness in patients with par-
ease in Europe: the EUROPARKINSON Collaborative Study. Europe- kinsonism and previous dopaminomimetic therapy. Mov Disord 1997;
an Community Concerted Action on the Epidemiology of Parkinson’s 12: 898-902.
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 10-5. 18. Snow BJ, Tooyama I, McGeer EG, Yamada T, Calne DB, Takahashi H, et
2. Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O, Jellinger K, Seitelbel- al. Human positron emission tomographic [18F] fluorodopa studies corre-
ger F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Hunting- late with dopamine cell counts and levels. Ann Neurol 1993; 34: 324-30.
ton. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol 19. Morrish PK, Sawle GV, Brooks DJ. Clinical and [18F] dopa PET find-
1973; 20: 415-55. ings in early Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;
3. Rajput AH, Rozdilsky B, Ang L, Rajput A. Clinicopathologic ob- 59: 597-600.
servations in essential tremor: report of six cases. Neurology 1991; 20. Antonini A, Leenders KL, Vontobel P, Maguire RP, Missimer J, Psylla
41: 1422-4. M, et al. Complementary PET studies of striatal neuronal function in
4. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diag- the differential diagnosis between multiple system atrophy and Parkin-
nosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of son’s disease. Brain 1997; 120: 2187-95.
100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181-4. 21. Abbruzzese G, Marchese R, Trompetto C. Sensory and motor evoked
5. Gibb WR, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogene- potentials in multiple system atrophy: a comparative study with Par-
sis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry kinson’s disease. Mov Disord 1997; 12: 315-21.
1988; 51: 745-52. 22. Kofler M, Muller J, Wenning GK, Reggiani L, Hollosi P, Bosch S, et
6. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. al. The auditory startle reaction in parkinsonian disorders. Mov Disord
Arch Neurol 1999; 56: 33-9. 2001; 16: 62-71.
7. Albanese A, Bonuccelli U, Brefel C, Chaudhuri KR, Colosimo C, Eich- 23. Vodusek DB. Sphincter EMG and differential diagnosis of multiple
horn T, et al. Consensus statement on the role of acute dopaminergic system atrophy. Mov Disord 2001; 16: 600-7.
challenge in Parkinson’s disease. Neurology 1996; 46: 922-30. 24. Stocchi F, Carbone A, Inghilleri M, Monge A, Ruggieri S, Berardelli
8. Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ. The accuracy of diag- A, et al. Urodynamic and neurophysiological evaluation in Parkinson’s
nosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder ser- disease and multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry
vice. Brain 2002; 125: 861-70. 1997; 62: 507-11.
9. Litvan I, Agid Y, Jankovic J, Goetz C, Brandel JP, Lai EC, et al. 25. Holmberg B, Kallio M, Johnels B, Elam M. Cardiovascular reflex test-
Accuracy of clinical criteria for the diagnosis of progressive supranu- ing contributes to clinical evaluation and differential diagnosis of par-
clear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome). Mov Disord kinsonian syndromes. Mov Disord 2001; 16: 217-25.
2001; 16: 197-201. 26. Mouradian MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of
10. Gilman S, Low PA, Quinn N, Albanese A, Ben-Shlomo Y, Fowler CJ, Parkinson disease. Neurology 2002; 58: 179-85.
et al. Consensus on the diagnosis of multi-system atrophy. Neurologia 27. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra
1999; 14: 425-8. A, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families
11. Litvan I, Agid Y, Goetz C, Jankovic J, Wenning GK, Brandel JP, et al. with Parkinson’s disease. Science 1997; 276: 2045-7.
Accuracy of the clinical diagnosis of corticobasal degeneration: a clini- 28. Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Mi-
copathologic study. Neurology 1997; 48: 119-25. noshima S, et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal reces-
12. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K, Perry EK, Dickson DW, Hansen sive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: 605-8.
LA, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagno- 29. Gasser T, Muller-Myhsok B, Wszolek ZK, Oehlmann R, Calne DB,
sis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the Consortium on Bonifati V, et al. A susceptibility locus for Parkinson’s disease maps to
DLB International Workshop. Neurology 1996; 47: 1113-24. chromosome 2p13. Nat Genet 1998; 18: 262-5.
13. Brooks DJ. Neuroimaging of movement disorders. In Watts RL, Koller 30. Farrer M, Gwinn-Hardy K, Hutton M, Hardy J, Farrer M, Gwinn-Hardy
WC, eds. Movement disorders: neurological principles and practice. 1 K, et al. The genetics of disorders with synuclein pathology and parkin-
ed. New York: McGraw-Hill; 1997. p. 31-48. sonism. Hum Mol Genet 1999; 8: 1901-5.
14. Righini A, Antonini A, Ferrarini M, de Notaris R, Canesi M, Triulzi F, 31. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH, Ferraris A, Ialongo T, Fron-
et al. Thin section MR study of the basal ganglia in the differential tali M, et al. Localization of a novel locus for autosomal recessive
diagnosis between striatonigral degeneration and Parkinson disease. J early-onset parkinsonism, PARK6, on human chromosome 1p35-p36.
Comput Assist Tomogr 2002; 26: 266-71. Am J Hum Genet 2001; 68: 895-900.
15. Berendse HW, Booij J, Francot CM, Bergmans PL, Hijman R, Stoof 32. Valente EM, Brancati F, Caputo V, Graham EA, Davis MB, Ferraris A,
JC, et al. Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Par- et al. PARK6 is a common cause of familial parkinsonism. Neurol Sci
kinson’s disease patients’ relatives with a decreased sense of smell. 2002; (Suppl 2): 117-8.
Ann Neurol 2001; 50: 34-41. 33. Van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V, Galjaard RJ, Houwing-Duis-
16. Feigin A, Antonini A, Fukuda M, De Notaris R, Benti R, Pezzoli G, et termaat JJ, Snijders PJ, et al. Park7, a novel locus for autosomal reces-
al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diag- sive early-onset parkinsonism, on chromosome 1p36. Am J Hum Genet
nosis of parkinsonism. Mov Disord 2002; 17: 1265-70. 2001; 69: 629-34.
34. Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, Saito M, Tsuji S, Obata F. A new tions in the parkin gene. French Parkinson’s Disease Genetics Study
locus for Parkinson’s disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2- Group. N Engl J Med 2000; 342: 1560-7.
q13.1. Ann Neurol 2002; 51: 296-301. 39. Shimura H, Schlossmacher MG, Hattori N, Frosch MP, Trockenbacher
35. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goed- A, Schneider R, et al. Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein
ert M. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997; 388: 839-40. by parkin from human brain: implications for Parkinson’s disease. Sci-
36. Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I, Mallory M, Hashimoto M, Take- ence 2001; 293: 263-9.
da A, et al. L Dopaminergic loss and inclusion body formation in 40. Gwinn-Hardy K, Chen JY, Liu HC, Liu TY, Boss M, Seltzer W, et al.
alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders. Spinocerebellar ataxia type 2 with parkinsonism in ethnic Chinese.
Science 2000; 287: 1265-9. Neurology 2000; 55: 800-5.
37. Lucking CB, Brice A. Alpha-synuclein and Parkinson’s disease. Cell 41. Gwinn-Hardy K, Singleton A, O’Suilleabhain P, Boss M, Nicholl
Mol Life Sci 2000; 57: 1894-908. D, Adam A, et al. Spinocerebellar ataxia type 3 phenotypically re-
38. Lucking CB, Durr A, Bonifati V, Vaughan J, De Michele G, Gasser T, sembling Parkinson disease in a black family. Arch Neurol 2001;
et al. Association between early-onset Parkinson’s disease and muta- 58: 296-9.