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Diagnosis of Parkinson's disease

Article  in  Revista de neurologia · January 2004


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2 authors:

John Tapia-Núñez Pedro Chaná


Hospital de Carabineros, Santiago, Chile University of Santiago, Chile
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ENFERMEDAD DE PARKINSON
REVISIÓN

en el envejecimiento normal como en el patológico, frecuentemente, Desenvolvimento. Quer no envelhecimento normal, quer no patoló-
la primera disfunción cognitiva en aparecer es la pérdida de memoria, gico, frequentemente a primeira disfunção cognitiva a aparecer e a
y esta función es la más afectada. El trastorno de la memoria asociado mais afectada é a memória. A perturbação da memória associada à
con la edad (TMAE) es un estado clínico que se caracteriza por la idade (PMAE) é um estado clínico que se caracteriza por perda de
pérdida de la memoria en personas de 50 o más años de edad sin otra memória em pessoas com 50 ou mais anos de idade sem outra causa
causa que lo explique, y que puede ser bastante común por el hecho explicável e que pode ser bastante comum pelo facto de se vincular
de vincularse con el envejecimiento normal. La atención de estos com o envelhecimento normal. O cuidado destes doentes comporta
pacientes comporta elevados costos económicos para la familia y la uma elevada carga económica para a família e a sociedade. Embora
sociedad. Aunque los defectos conductuales asociados con el TMAE os defeitos comportamentais associados à PMAE sejam ligeiros, em
son leves, en comparación con los encontrados en las demencias, son comparação com os encontrados nas demências, são incómodos e
molestos y difíciles para muchos adultos de la mediana y tercera edad difíceis para muitos adultos de meia e terceira idade que realizam
que realizan actividades intelectuales; sin embargo, el trastorno de la actividades intelectuais. Contudo, a perturbação da memória que se
memoria que se observa en los ancianos no siempre es benigno, ya que observa nos idosos nem sempre é benigna, uma vez que pode progre-
puede progresar hacia una demencia, y existe la posibilidad de que se dir para uma demência e existe a possibilidade de que se trate de duas
trate de dos entidades diferentes. Conclusiones. Es importante la entidades diferentes. Conclusões. É importante a detecção precoce
detección precoz de los trastornos de memoria, como signos frecuen- das perturbações de memória como sinais frequentes e iniciais das
tes e iniciales de los síndromes demenciales. La relativa facilidad de síndromas demenciais. A relativa facilidade do seu diagnóstico faz
su diagnóstico hace que pueda ser una herramienta eficaz en manos com que possa ser uma ferramenta eficaz nas mãos dos médicos de
de los médicos de familia, para el control y atención del adulto mayor família, para o controlo e dispensa do adulto maior nas suas comu-
en sus comunidades. [REV NEUROL 2004; 38: 57-61] nidades. [REV NEUROL 2004; 38: 57-61]
Palabras clave. Adulto mayor. Atención primaria de salud. Demen- Palavras chave. Adulto maior. Cuidados de saúde primários. Demên-
cia. Enfermedad de Alzheimer. Envejecimiento. Trastornos de la me- cia. Doença de Alzheimer. Envelhecimento. Perturbações da memó-
moria asociados con la edad. ria associadas à idade.

Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson


J. Tapia-Núñez a,c, P. Chaná-Cuevas b,c

DIAGNOSIS OF PARKINSON’S DISEASE


Summary. Introduction. Presently article carried out an up-to-date revision of the literature on the diagnosis of the Parkinson’s
disease, considering the clinical aspects, those of neuroradiology and the genetic diagnosis. Development. The Parkinson’s
disease is the second most common neurodegenerative disorder and despite of the important development that has taken place
in the last years as much in molecular genetics and neuroradiology, the diagnosis of this disease continuous being eminently
clinical, the appropriate knowledge of the calls ‘cardinal signs’ and its application in the diagnosis increases the possibility that
this it is guessed right, regrettably the definitive approach is only obtained in the autopsy. The genetic studies and of neurora-
diology mainly are presented as tools for a more reliable differential diagnosis with other parkinsonism forms and the knowledge
of these techniques can be useful in the taking of therapeutic decisions or of the affected patient’s integral treatment. They have
also been different monogenics forms in origin to the sporadic form of the illness. Conclusion. The knowledge and search of the
preponderant clinical signs increases the capacity of diagnostic of the illness, in the same way the appropriate use of additional
methods of investigation, mainly in the differential diagnosis. [REV NEUROL 2004; 38: 61-7]
Key words. Atypical parkinsonism. Clinical diagnostic. Differential diagnosis. Neurogenetic. Neuroradiology. Parkinson’s disease.

INTRODUCCIÓN de la sustancia negra (pars compacta). Se sabe que, para que los
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neu- signos clínicos se hagan evidentes, se requiere una pérdida supe-
rodegenerativa en frecuencia, y afecta al 1-2% de la población de rior al 80% de las neuronas de esta área [2].
más de 65 años [1]. Es una enfermedad progresiva y crónica,
causada por la lenta degeneración de las neuronas cerebrales de
un grupo específico: de forma clara, las neuronas dopaminérgicas DIAGNÓSTICO POR CRITERIOS CLÍNICOS
El diagnóstico de la EP se considera comúnmente simple; pero, en
Recibido: 10.06.03. A ceptado tras revisión externa sin modificaciones:22.10.03.
realidad, sólo el 75% de los diagnósticos clínicos de EP se confir-
a
man por estudios anatomopatológicos en la autopsia de pacientes
Unidad de Neurología. Universidad de Chile. Campus Centro. b Departa-
mento de Neurociencias. Universidad Santiago de Chile (USACH). cCentro que recibieron este diagnóstico [3,4]; esto se debe al hecho de que
de Estudios de Trastornos del Movimiento (CETRAM). Santiago, Chile. los signos característicos de la EP –llamados signos extrapirami-
Correspondencia: Dr. John Tapia-Núñez. CETRAM. Belisario Prats 1597 B. dales– también pueden encontrarse frecuentemente en otras enfer-
Independencia. Santiago, Chile. Fax: 5 627 326 101. E-mail: jtapian@ medades, que se han llamado ‘parkinsonismos atípicos’ –atrofia
hotmail.com multisistémica (AMS), parálisis supranuclear progresiva (PSP),
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA degeneración corticobasal (DCB), enfermedad de cuerpos de Lewy

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J. TAPIA-NÚÑEZ, ET AL

difusos (DLBD) y otras degeneraciones multisistémicas– o, de Tabla I. Criterios para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson.
forma más genérica, ‘síndromes parkinsonianos’ –incluyendo tam-
bién las formas secundarias a hidrocéfalo normotensivo, lesiones Posible Presencia de al menos dos de los cuatro signos cardinales
(de los cuales uno debe ser temblor o bradicinesia)
vasculares, encefalitis y uso de fármacos neurolépticos, entre otros.
Del análisis retrospectivo de las casuísticas clínicas de las Ausencia de síntomas atípicos
cuales se disponía del resultado de la autopsia, se han desarrolla-
Respuesta al uso de levodopa o dopaminérgicos (o ausencia
do criterios para el diagnóstico clínico de la EP idiopática. Entre de un adecuado tratamiento con levodopa o dopaminérgicos)
aquellos utilizados más comúnmente, se consideran importantes
los criterios de la United Kingdom Parkinson’s Disease Society Probable Presencia de al menos tres de los cuatro signos cardinales
Brain Bank [5], que identifican: Ausencia de síntomas atípicos durante al menos 3 años
1. Síntomas esenciales para el diagnóstico del síndrome parkin-
soniano. Respuesta al uso de levodopa o dopaminérgicos
2. Criterios de exclusión para el diagnóstico de la EP. Definitiva Presencia de todos los criterios posibles para el diagnóstico
3. Criterios de apoyo del diagnóstico de la EP. de la enfermedad de Parkinson

Confirmación con la autopsia


Una revisión más reciente e interesante de los criterios diagnósticos
de la EP [6] subraya la importancia de que el diagnóstico clínico de
la EP se base en la combinación de algunos signos motores ‘cardi-
nales’ y en la exclusión de síntomas considerados ‘atípicos’. palmente: inestabilidad postural precoz –dentro de los primeros
tres años del inicio–, fenómeno de freezing precoz, alucinaciones
Criterios diagnósticos de la EP [6] no relacionadas con la farmacoterapia, demencia precoz, paráli-
Signos motores cardinales sis de la mirada vertical, disautonomía grave no relacionada con
– Temblor de reposo, distal (3-6 Hz): constituye el tipo de tem- la farmacoterapia, causas claras de parkinsonismo sintomático
blor más frecuente observado en la EP (69-100% de los ca- (lesiones focales o uso de neurolépticos, entre otros).
sos), aunque puede encontrarse también en otros cuadros ex- Ninguna manifestación clínicaresulta suficientementesensible
trapiramidales. y específica por sí misma; por esta razón, Gelb et al han propuesto
– Rigidez: es un signo común a muchos trastornos clínicos, pero varias combinaciones de los parámetros clínicos mencionados an-
está presente en un alto porcentaje en los casos de EP (89-99%). teriormente, con el propósito de identificar diferentes niveles de
– Bradicinesia: se manifiesta en el 77-98% de los casos, pero no diagnóstico: posible, probable y definitivo (Tabla I).
puede considerarse una característica exclusiva de la EP. El cumplimiento riguroso de los criterios clínicos reduce la
– Inicio asimétrico: constituye la forma más frecuente de pre- posibilidad de un diagnóstico errado a menos del 10%, pero tam-
sentación inicial de la sintomatología (72-75% de los casos), poco garantiza la certeza absoluta del diagnóstico [8].
aunque puede ser una característica no exclusiva.
Diagnóstico diferencial
La inestabilidad postural no se considera como un signo cardinal, Entre los cuadros clínicos que con mayor frecuencia se diagnos-
y se encuentra sólo en el 37% de los pacientes con una duración tican erróneamente como EP idiopática, encontramos el temblor
de la enfermedad de cinco años, mientras que, frecuentemente, es esencial (TE) y el parkinsonismo vascular.
el síntoma más común de inicio de los parkinsonismos atípicos. Se distinguen diversas formas de TE con relación a algunos
elementos clínicos: frecuentemente, con antecedentes familiares;
Respuesta a la levodopa temblor predominantemente de acción; ausencia de otros signos
A los signos motores cardinales se suma el criterio de la respuesta ‘extrapiramidales’ (a veces, leve rigidez); escasa o lenta progre-
a la levodopa, que se presenta en el 94-100% de los casos; aunque sión, ausencia de respuesta terapéutica a la levodopa.
con excepciones esporádicas, constituye un requisito necesario El parkinsonismo vascular, así como otras formas de origen
para el diagnóstico, pero no exclusivo, dado que puede encontrar- secundario (hidrocéfalo normotensivo, fármacos neurolépticos,
se también en el inicio de las formas atípicas. tóxicos), al contrario, pueden sospecharse basándose en una ade-
Dado que una respuesta terapéutica favorable a la terapia cró- cuada anamnesis y haciendo uso del diagnóstico a través de neu-
nica con levodopa o dopaminérgicos es uno de los criterios roimágenes.
principales para el diagnóstico de la EP, el suministro de forma Sin embargo, el principal problema del diagnóstico diferen-
aguda de una dosis de levodopa (100-250 mg VO) o de apomor- cial se encuentra en los parkinsonismos atípicos:
fina (50-100 mg/kg SC) puede ser predictiva de la respuesta cró- – PSP. Los criterios para el diagnóstico de la PSP (posible y
nica y representar potencialmente una importante ayuda para el probable) [9] prevén encontrar un cuadro clínico progresivo,
diagnóstico diferencial entre la EP y los parkinsonismos. El valor con inicio después de los 40 años, caracterizado por la presen-
predictivo del test es elevado, de aproximadamente 80-90%; des- cia de un parkinsonismo asociado a la parálisis de la mirada
dichadamente, los falsos negativos pueden ser del 40%, sobre vertical –o disminución de los movimientos sacádicos verti-
todo en los pacientes con EP inicial. Por tanto, la validez del test cales– y a una marcada inestabilidad postural, con caídas en
resulta mayor en los pacientes con parkinsonismo más avanzado el primer año de la enfermedad.
y, de todos modos, en casos de respuesta positiva [7]. – AMS. Los criterios para el diagnóstico [10] de ‘posible’ AMS
incluyen la presencia de signos de al menos dos de las siguien-
Síntomas atípicos tes alteraciones: disfunción autonómica y urinaria, parkinso-
Las manifestaciones clínicas sugestivas de un diagnóstico dife- nismo que responde poco a la levodopa y disfunción cerebe-
rente al de EP idiopática (síntomas atípicos) comprenden princi- losa. Si se presenta una disfunción autonómica documentada,

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

su asociación con signos parkinsonianos o cerebelosos hace –signos de atrofia del puente y del cerebelo, con aumento del
el diagnóstico de AMS ‘probable’. tamaño del IV ventrículo–, la PSP –signos de atrofia troncome-
– DCB. En este trastorno, el cuadro clínico puede ser polimór- sencefálicos asociados a la afectación de los colículos superio-
fico, y comprende: un síndrome acinético-hipertónico (típi- res–. En estas formas de parkinsonismo no existe todavía acuerdo
camente asimétrico), signos de disfunción cortical (apraxia, sobre la especificidad y sensibilidad de los estudios por neuro-
alteraciones afásicas, alteraciones sensitivas, signos de libe- imágenes, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad.
ración frontal, plantar extensor), movimientos involuntarios
(temblor posturocinético, distonía segmentaria, mioclono fo- Tomografía computarizada
cal), afectación cognitiva. Esta heterogeneidad puede hacer por emisión de fotones (SPECT cerebral)
particularmente difícil el diagnóstico de la DCB, por lo que Este tipo de estudio ha tenido una amplia difusión, sobre todo por
frecuentemente se subdiagnostica. Entre los signos clínicos la introducción comercial de marcadores específicos para las ter-
más predictivos del diagnóstico de la DCB deben considerar- minales dopaminérgicas, que permiten su uso en los casos en los
se: parkinsonismo asimétrico (sin afectación de la deambula- que el diagnóstico clínico de la EP no es seguro.
ción), apraxia ideomotora, mioclono y distonía [11]. El [ 123 I]-FP-βCIT es un marcador que se liga selectivamente
– DLBD. Los criterios diagnósticos [12] se basan en la presen- al transportador cerebral de dopamina (DAT) en el estriado y
cia de un cuadro clínico con disminución cognitiva (funcio- puede considerarse como un indicador de la degeneración del
nes de atención y visuoespaciales) fluctuante y frecuentes sistema dopaminérgico. Varios estudios han demostrado que dicho
manifestaciones alucinatorias-delirantes, asociado a un sín- marcador permite discriminar –con una especificidad superior al
drome parkinsoniano de modesta importancia; el diagnóstico 95%– entre los pacientes con parkinsonismo, pacientes con TE o
lo corroboran la presencia de caídas, los episodios sincopales sujetos de control sanos. Una reducción bilateral en la captación
y una intolerancia relevante a los neurolépticos. de al menos un 40% respecto a los sujetos de control, se puede
encontrar ya desde las primeras fases de la enfermedad, e incluso
Aunque se respeten los criterios clínicos propuestos, el valor pre- también en la fase presintomática [15].
dictivo del diagnóstico clínico del ‘parkinsonismo atípico’ resul- La indicación principal de este tipo de examen, más allá del
ta inferior al de la EP idiopática [8]. diagnóstico diferencial con el TE, está relacionada con pacientes
en los que se presenta el temblor de reposo aislado y en aquellos
pacientes en los que existe la sospecha de que la sintomatología
USO DE MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO extrapiramidal pueda ser secundaria al uso de fármacos (parkin-
Diagnóstico por imágenes sonismo yatrogénico) o a la presencia de alteraciones vasculares.
Los métodos de neuroimágenes estructurales y funcionales han Sin embargo, este examen no permite el diagnóstico diferencial
tenido una rápida difusión y expansión en los últimos años. Ac- entre la EP idiopática y los parkinsonismos atípicos.
tualmente, se puede afirmar que las neuroimágenes desempeñan Otros marcadores de SPECT, como el (99m) Tc-HM-PAO o el
un papel importante en el diagnóstico, ya sea en confirmar el (99m) Tc-ECD, valoran el flujo cerebral, que puede considerarse
diagnóstico clínico de la EP, a través de la cuantificación del un indicador de la actividad sináptica neuronal. Este tipo de mar-
grado de degeneración neuronal del sistema dopaminérgico es- cadores permiten evaluar directamente el grado de afectación neu-
triatal –también en la fase precoz de la enfermedad–, ya sea en el ronal estriatal y, de esta forma, proporcionan indicaciones impor-
diagnóstico diferencial con otras formas de parkinsonismo [13]. tantes en aquellos pacientes en los que la presencia de alteraciones
del sistema nervioso autónomo o la respuesta farmacológica insu-
Tomografía computarizada ficiente a la terapia dopaminérgica hagan sospechar una AMS del
La tomografía computarizada cerebral (TC) no evidencia altera- tipo de la degeneración negroestriatal [16]. Por esta misma indica-
ciones específicas en la EP; sin embargo, su uso permite excluir ción, puede también hacerse una medición de la densidad de los
el posible origen secundario del cuadro clínico (hidrocéfalo nor- receptores dopaminérgicos D 2 en el estriado, empleando el marca-
motensivo, lesiones vasculares o de otra naturaleza). dor [ 123 I]IBZM. La presencia de una densidad normal de los recep-
tores dopaminérgicos estriatales puede predecir la respuesta a la
Resonancia magnética terapia farmacológica en pacientes de novo [17] y afianzar el diag-
La resonancia magnética (RM) cerebral es generalmente normal nóstico diferencial entre la EP y parkinsonismos atípicos.
en la EP idiopática; sin embargo, es posible observar a veces una
hipointensidad de la pars compacta de la sustancia negra (en la Tomografía por emisión de positrones (PET cerebral)
secuencia T 2 ) en pacientes con la EP o con parkinsonismo atípico. La PET cerebral con el marcador [ 18 F-6]fluorodopa ha proporcio-
Tienen una mayor relevancia clínica los estudios en pacientes con nado la primera demostraciónin vivo del daño del sistema dopa-
AMS del tipo degeneración estriatonígrica. Se ha demostrado minérgico en pacientes con EP. El marcador lo captan las termi-
que la presencia de gliosis en la porción lateral del putamen con naciones dopaminérgicas negroestriatales y, posteriormente se
bandas hipointensas en la secuencia T 2 e hiperintensa en la den- metaboliza a [ 18 F]dopamina, por lo cual refleja la actividad de la
sidad protónica, puede considerarse específica y exclusiva de esta dopa-descarboxilasa y la capacidad de almacenamiento de dopa-
forma. Este dato puede ser de importancia clínica, dado que con mina de las terminales dopaminérgicas en el estriado. Este método
la utilización de RM a 1,5 T y cortes finos de 3 mm de los ganglios puede identificar de forma fiable la reducción de la captación del
basales, la sensibilidad puede aumentar hasta el 90%, en tanto que marcador, estrechamente relacionada con el número de células en
la especificidad es del 100% [14]. Otros cuadros específicos se la sustancia negra y con la gravedad de la afectación motora. Se ha
descrito en diversos síndromes parkinsonianos, como el parkin- observado que las manifestaciones clínicas aparecen cuando la
sonismo vascular –con áreas de señal alterada en la sustancia reducción de la captación del marcador supera el 50% de los va-
blanca y los ganglios de la base–, la atrofia olivopontocerebelosa lores normales y, ya que la PET logra revelar reducciones también

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J. TAPIA-NÚÑEZ, ET AL

inferiores, podría estar capacitada para identificar la presencia de Tabla II. Genes responsables de EP o parkinsonismo.
un parkinsonismo en fase precoz o, de hecho, preclínica [18,19].
Gen Locus Herencia Fenotipo Cuerpos
Otro marcador PET utilizado en la práctica clínica es el [ 11 C] de Lewy
raclopride, que se liga selectivamente a los receptores estriatales
dopaminérgicos D2 . De forma análoga al marcador [ 123 I]IBZM/ α-sinucleína 4q21-q23 AD Inicio ligeramente precoz +
SPECT, éste puede coadyuvar a la distinción de los pacientes con Parkina 6q25.2-q27 AR Inicio juvenil –
parkinsonismo de aquellos con EP idiopática, y mostrar la degene-
ración de las neuronas gabérgicas estriatales [20]. UCH-L1 4p14-15.1 AD EP típica ?
Finalmente, con el marcador [ 18 F]FDG puede demostrarse la ? (PARK3) 2p13 AD EP típica +
presencia de alteraciones del metabolismo cerebral cortical –en
pacientes con demencia de cuerpos de Lewy difusos– o de daño ? (PARK4) 4q15 AD EP/temblor esencial ?
estriatal –en pacientes con AMS o PSP. ? (PARK6) 1p35-p36 AR Inicio precoz ?
Sin embargo, se recuerda que, a diferencia de la SPECT, la
PET es un examen que requiere una instrumentación costosa que ? (PARK7) 1p35-p36 AR Inicio precoz ?
se encuentra en pocos centros y que, por esta razón, no es posible SCA3 14q32.1 AD a
Aparente EP ?
usarla como método de diagnóstico en la población general.
a b
SCA2 12q23-q24.1 AD EP/ataxia/PSM ?
Otros métodos de diagnóstico a
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; AD : aparentemente au-
Al no disponer todavía de marcadores biológicos de la enferme- tosómica recesiva; PSM b: parálisis supranuclear de la mirada; ?: información
dad –con excepción de las investigaciones genéticas en los par- todavía no conocida.

kinsonismos monogénicos–, se han valorado numerosas técnicas


neurofisiológicas y estudios de análisis funcional del sistema
nervioso autónomo con por su posible relevancia diagnóstica. En (PARK3, PARK4 y PARK8), el defecto genético se ha localizado,
general, tales investigaciones no parecen proporcionar resultados pero los genes responsables se desconocen [29-34] (Tabla II). Otras
típicos o exclusivos de la EP; Se han señalado, sin embargo, formas monogénicas se identificarán probablemente en el futuro.
algunos hallazgos que deben hacer poner en duda el diagnóstico En las formas no mendelianas de la enfermedad, que se pre-
de la EP idiopática. En particular, los signos electromiográficos sentan normalmente de forma esporádica, las causas se descono-
(EMG) de denervación crónica con reducción de la amplitud de cen, y los modelos monogénicos parecen inadecuados para expli-
los potenciales de acción –compatibles con un sufrimiento neu- carlas. En estas formas, una compleja interacción de muchos fac-
ropático subclínico– se han descrito en el 40% de los pacientes tores de tipo genético y no genético está probablemente en la base
con AMS; las modificaciones de la conducción motora central se de la enfermedad. Sin embargo, el estudio molecular de las for-
han observado en diversas formas de parkinsonismo atípico [21]; mas mendelianas muestra algunos mecanismos que tienen im-
diferentes alteraciones de la ‘reacción de sobresalto’ se han co- portantes implicaciones en la patogénesis de las formas comunes
municado en las diversas formas de parkinsonismo [22]. no mendelianas de la EP. Además, se comienza a disponer de
En la AMS, frecuentemente se encuentran alteraciones fun- muchos datos obtenidos con estudios genómicos en las formas
cionales, también subclínicas, en diversos segmentos autonómi- comunes no mendelianas de la enfermedad. Esta aproximación
cos: signos de denervación de la musculatura del suelo perineal podrá conducir de forma rápida a la identificación de diversas
(EMG del esfínter anal) [23], modificaciones de los tests uridiná- regiones genómicas en las que residen probablemente factores de
micos [24], afectación de la respuesta simpaticocutánea, altera- riesgo genético o que modifican el riesgo o el fenotipo de la EP
ciones de los reflejos cardiovasculares [25]. Debe recordarse, sin clásica.
embargo, que tales alteraciones pueden encontrarse en otras for- Finalmente, los estudios de farmacogenética buscan posibles
mas de parkinsonismo y, ocasionalmente, también en la EP idio- asociaciones entre el polimorfismo genético y el patrón de res-
pática –sobre todo en la fase más avanzada de la enfermedad–. La puesta farmacológica, con posibles implicaciones para la práctica
sensibilidad y la especificidad de estos estudios instrumentales clínica.
permanece, hasta el momento, todavía incierta.
PARK1, α-sinucleína
Una primera forma de la EP autosómica dominante con elevada
DIAGNÓSTICO GENÉTICO penetración la causan mutaciones puntiformes en el gen de la
La aproximación geneticomolecular ha permitido en los últimos α-sinucleína, una proteína neuronal implicada probablemente en
años importantes progresos en la comprensión de las causas y los el control de la funcionalidad sináptica [26,27].
mecanismos de la EP y de muchas otras enfermedades neurode- Los casos de la EP debidos a una mutación del genα-sinucleí-
generativas. El escenario que se encuentra se caracteriza por una na son muy raros. Sólo se han identificado dos mutaciones hasta
notable heterogeneidad etiológica [26]. ahora: la primera, en un grupo de familias de origen mediterráneo
Se han encontrado algunas raras formas mendelianas de la EP, (Grecia e Italia), relacionados con un progenitor común; la segun-
y el gen defectuoso que se ha identificado puede tener una transmi- da, en una familia alemana.
sión autosómica dominante ( α-sinucleína/PARK1) [27] o una for- En el plano clínico, esta forma se caracteriza por la precocidad
ma recesiva (parkina/PARK2) [28]. Se ha identificado también de su inicio –alrededor de los 45 años, pero con amplia variabi-
una mutación en el genubiquitina-hidroxilasa-C-terminal-L1 lidad– y la mayor agresividad de la progresión respecto a la forma
(UCH-L1/PARK5) en una familia con la EP, pero todavía no se ha clásica de la EP. La respuesta a la levodopa se presenta, al menos
demostrado un seguro papel patógeno. En dos formas autosómicas al inicio de la enfermedad; algunos individuos pueden presentar
recesivas (PARK6 y PARK7) y tres formas dominantes de la EP demencia. En el plano histopatológico se ha encontrado la pre-

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

Tabla III. Características clínicas sugestivas del diagnóstico de ‘enferme- La proteína codificada, la parkina, tiene una función de ubi-
dad de la parkina’. quitina-ligasa y, por lo tanto, participa en los procesos de modi-
ficación de otras proteínas mediante ubiquitinación. Una isofor-
Parkinsonismo con presentación precoz (menos de 45 años)
ma normal glicosilada de la α-sinucleína se ubiquitina por medio
Parkinsonismo ‘esporádico’ con presentación antes de los 30 años de la parkina en el encéfalo [39]. Se ha establecido una relación
directa entre los productos de dos genes implicados en las formas
Consanguinidad entre los padres del afectado
mendelianas de la EP. Esta reacción podría tener un importante
Frecuente en pacientes de origen alemán con padres sanos papel en la formación de los cuerpos de Lewy en la EP clásica. La
proteína parkina, como la α-sinucleína, la ubiquitina y la UCH-L1,
Presentación con distonía en la extremidad inferior
se presenta en los cuerpos de Lewy.
Reflejos profundos vivos El fenotipo clínico de la ‘enfermedad de la parkina’ se carac-
teriza por un parkinsonismo de inicio precoz –con una media de
Fluctuaciones matinales de la gravedad de los síntomas
± 30 años en las casuísticas europeas, con una amplia variabi-
Efecto de ‘beneficio del sueño’ lidad y con casos de presentación tardía hasta más allá de los 60
años–, una óptima respuesta a la levodopa, una progresión lenta
Excelente respuesta a la levodopa
con posible desarrollo de fluctuaciones motoras y discinesias
Progresión lenta con el uso de levodopa. Las alteraciones cognitivas y vegetati-
vas graves son raras. Otras características frecuentes son: la
Presencia de fluctuaciones motoras inducidas por la levodopa
presentación con distonía de la extremidad inferior, las fluctua-
Presencia de discinesias inducidas por la levodopa ciones diurnas de los síntomas (no inducidas por levodopa), el
efecto de ‘beneficio del sueño’ y la presencia de reflejos osteo-
Ausencia de trastornos cognitivos graves
tendinosos vivos. El cuadro clínico es indistinguible de la clá-
Ausencia de grave disautonomía sica EP idiopática en los casos con presentación tardía. En los
casos de presentación más precoz, el cuadro puede, en cambio,
simular la distonía respondedora a la levodopa.
Las mutaciones del genparkina son una causa importante de
sencia de cuerpos de Lewy. Es importante subrayar que en algu- parkinsonismo recesivo, y deben considerarse en el diagnóstico
nos casos se ha descrito un fenotipo clínico menos grave, similar de los casos con presentación juvenil. Además, la enfermedad de
a la EP esporádica. En la práctica clínica cotidiana la mutación en la parkina, que es de línea recesiva, puede presentarse como par-
el gen α-sinucleína se debe buscar sólo en pacientes con historias kinsonismo juvenil aislado, es decir, en ausencia de familiaridad.
familiares indicativas de herencia autosómica dominante de ele- Entre los casos aislados de EP juvenil, la posibilidad de la enfer-
vada penetrancia. medad de la parkina resultada elevada, sobre todo con presenta-
La afectación del genα-sinucleína en raras formas familiares ción antes de los 30 años. En una serie de 100 pacientes con EP
de la enfermedad ha llevado al descubrimiento que la proteína esporádica de presentación antes de los 45 años, se observaron
α-sinucleína es uno de los principales constituyentes de los cuer- mutaciones del gen parkina en el 75% de los casos de presenta-
pos de Lewy en todos los casos de la EP esporádica –en los cuales ción antes de los 20 años y en el 25% de aquellos que se presen-
no se presentan las mutaciones en el gen– y en los casos de la taron entre los 21 y 30 años, y sólo raramente en aquellos con
DLBD –demencia con cuerpos de Lewy–. Esta proteína se en- presentación posterior a los 30 años [38].
cuentra, además, en las inclusiones gliales citoplasmáticas en los En la tabla III se describen las principales características clí-
casos de AMS. En consecuencia, la agregación de la proteína nicas sugestivas de diagnóstico de ‘enfermedad de la parkina’,
α-sinucleína se presenta como un proceso asociado a un impor- que pueden ser útiles para seleccionar los casos en los que se debe
tante grupo de enfermedades neurodegenerativas, llamadas hacer una deteccióngenética.
‘α-sinucleopatías’ [35]. Modelos experimentales en animales Dos nuevos loci (PARK6 y PARK7) asociados a formas au-
transgénicos sugieren la hipótesis de que un aumento en la expre- tosómicas recesivas de la EP se han cartografiado recientemente
sión de α-sinucleína o un defecto en su degradación ppodrían en el brazo corto del cromosoma 1 [31-34]. Para estas nuevas
estar implicados en la patogénesis de la EP esporádica [36]. Ac- formas no se dispone de datos de autopsia. Los estudios de liga-
tualmente, se estudian diversas moléculas que interaccionan se- miento sugieren que PARK6 y PARK7 son dos loci frecuentes.
lectivamente con la α-sinucleína, y factores que pueden inducir El fenotipo asociado al PARK6 y PARK7 es similar al de la
su agregación in vitro; por tener una posible implicación en la enfermedad de la parkina, por la presentación precoz –en general,
patogénesis de la EP [26,37]. antes de los 40 años–, la buena respuesta a la levodopa y la lenta
progresión. La presentación parece ser levemente más tardía en
PARK2, parkina las familias con mutación en ellocus PARK6 respecto a aquellas
Mutaciones en el genparkina, localizado en el cromosoma 6, cau- con mutación en PARK2 o PARK7. Además, se ha descrito que
san una forma autosómica recesiva de parkinsonismo con presen- en las ataxias espinocerebelosas (SCA), pueden existir elementos
tación precoz [28]. En esta forma, los cuerpos de Lewysuelen estar parkinsonianos, especialmente en la SCA2 y SCA3, y éstas tie-
ausentes, aunque pueden darse excepciones. Las mutaciones son nen también un origen genético [40,41].
muy heterogéneas, y se distribuyen en todos los segmentos del gen.
Por tanto, su detección sistemática diagnóstica resulta bastante
compleja. Más allá de las mutaciones puntiformes, el genparkina CONCLUSIONES
presenta frecuentemente un reordenamiento de los exones y, para – El diagnóstico clínico de la EP se basa en la identificación de
su estudio, se necesitan delicadas técnicas de dosificación [38]. algunas combinaciones de signos y síntomas motores cardi-

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J. TAPIA-NÚÑEZ, ET AL

nales. El diagnóstico clínico puede no ser simple y debe tomar se, de momento, para el estudio de los casos con manifesta-
en consideración la exclusión de formas de parkinsonismos ciones clínicas atípicas.
atípicos y secundarios; la seguridad diagnóstica sólo se obtie- – La etiología de la EP es heterogénea y se han identificado
ne del estudio anatomopatológico en la autopsia, o puede algunas raras formas genéticas mendelianas (α-sinucleína,
obtenerse de la verificación en el tiempo de la corresponden- parkina). En la mayoría de los casos de la enfermedad, las
cia con los criterios clínicos. causas se desconocen, y los modelos monogénicos resultan
– La realización de la TC cerebral o de la RM encefálica debe inadecuados para explicar la EP típica; por tanto, probable-
considerarse como una investigación de rutina, con la fina- mente interviene una compleja interacción multifactorial de
lidad de excluir posibles causas secundarias; sin embargo, el tipo genético y no genético.
diagnóstico de la EP idiopática permanece, esencialmente,
clínico. La existencia de un daño dopaminérgico puede con- Las mutaciones en el gen α-sinucleína son muy raras, y se investi-
firmarse con el uso de la SPECT con [ 123 I]-FP-βCIT, que, gan sólo en pacientes muy seleccionados, con historia familiar in-
lamentablemente, todavía no permite el diagnóstico dife- dicativa de herencia autosómica dominante de elevada penetrancia.
rencial entre la EP idiopática y parkinsonismos atípicos. La Las mutaciones del genparkina son una causa importante de
realización de estudios instrumentales (PET, SPECT, exá- parkinsonismo recesivo, y deben considerarse en el diagnóstico
menes neurofisiológicos y neurovegetativos) debe reservar- de los pacientes en los que se presente un parkinsonismo juvenil.

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

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DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON DIAGNÓSTICO DA DOENÇA DE PARKINSON


Resumen. Introducción. En el presente artículo se realiza una revisión Resumo. Introdução. No presente artigo realiza-se uma revisão ac-
actualizada de la literatura sobre el diagnóstico de la enfermedad de tualizada da literatura sobre o diagnóstico da doença de Parkinson,
Parkinson, y se consideran los aspectos clínicos, la neuroimagen y el e consideram-se os aspectos clínicos, de neuroimagem e o diagnós-
diagnóstico genético. Desarrollo. La enfermedad de Parkinson es la tico genético. Desenvolvimento. A doença de Parkinson é a segunda
segunda enfermedad neurodegenerativa más común y, a pesar del im- doença neurodegenerativa mais comum e, apesar do importante
portante desarrollo que se ha producido en los últimos años, tanto en desenvolvimento que se tem verificado nos últimos anos, tanto em
genética molecular como en neurorradiología, el diagnóstico de esta genética molecular como na neuro-radiologia, o diagnóstico desta
enfermedad es todavía eminentemente clínico; el conocimiento ade- doença permanece eminentemente clínico; o reconhecimento ade-
cuado de los llamados ‘signos cardinales’ y su aplicación en el diag- quado dos chamados ‘sinais cardinais’ e a sua aplicação no diag-
nóstico aumentan la posibilidad que éste acierte; lamentablemente, el nóstico aumentam a possibilidade que este acerte.; lamentavelmen-
criterio definitivo sólo se obtiene en la autopsia. Los estudios genéticos te, o critério definitivo apenas se obtém na autópsia. Os estudos
y de neurorradiología, sobre todo, se presentan como herramientas genéticos e de neuro-radiologia, sobretudo apresentam-se como
para un diagnóstico diferencial más fiable con respecto a otras formas ferramentas para um diagnóstico diferencial mais fiável com outras
de parkinsonismo, y el conocimiento de estas técnicas puede resultar formas de parkinsonismo, e o conhecimento desta técnicas pode ser
útil en la toma de decisiones terapéuticas o en el tratamiento integral útil nas decisões terapêuticas ou de tratamento integral do doente
del paciente afectado. Además, se han encontrado formas monogénicas envolvido. Além disso, encontraram-se formas monogénicas dife-
diferentes en origen a la forma esporádica de la enfermedad. Conclu- rentes na origem à forma esporádica da doença. Conclusão. O con-
sión. El conocimiento y búsqueda de los signos clínicos preponderantes hecimento e busca dos sinais clínicos preponderantes aumentam a
aumenta la capacidad de diagnóstico de la enfermedad, e, igualmente, capacidade de diagnóstico da doença e, da mesma forma, o uso
el uso adecuado de métodos adicionales de investigación, sobre todo en adequado de métodos adicionais de investigação, sobretudo no diag-
el diagnóstico diferencial. [REV NEUROL 2004; 38: 61-7] nóstico diferencial. [REV NEUROL 2004; 38: 61-7]
Palabras clave. Diagnóstico clínico. Diagnóstico diferencial. Enfer- Palavras chave. Diagnóstico clínico. Diagnóstico diferencial. Doen-
medad de Parkinson. Neurogenética. Neurorradiología. Parkinso- ça de Parkinson. Neurogenética. Neurorraidologia. Parkinsonismo
nismo atípico. atípico.

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