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FARMACOLOGIA II

FÁRMACOS USADOS NO
TRATAMENTO DA ASMA
Prof. Jader Campomizzi
Medicina
UniBH
2017
INTRODUÇÃO
Doença inflamatória:

crônica e intermitente das vias aéreas


Caracteriza:

exacerbações de dispneia, tosse, sibilos, obstrução


variável e hiper-reatividade das vias aéreas
Causa de morbidade e mortalidade

em todo o mundo


Brasil: 5 a 10% da população
cerca de 350.000 internações hospitalares por ano
PATOGENIA DA ASMA
Associada a inflamação das vias respiratórias
Células inflamatórias aumentadas:

eosinófilos; monócitos; linfócitos T auxiliares


Correlação direta:

níveis crescentes de IgE


prevalência de asma
Indivíduos não alérgicos:

podem ter asma


PATOGENIA DA ASMA
Bronquite eosinofílica:

controladapelos linfócitos
marca característica da asma
Resposta inflamatória crônica:

desprendimento e reorganização do epitélio


secreção mucosa excessiva
remodelação das paredes das vias respiratórias
 fibrose subepitelial
 hiperplasia dos músculos lisos
PATOGENIA DA ASMA
Crises:

induzidas ou exacerbadas
infecções virais das vias respiratórias
PATOGENIA DA ASMA
Hiperreatividade brônquica

• broncoespasmo por estímulos não-alergênicos


• odor forte, ar frio, poluentes, exercício
Alergênios (estimulam a produção de IgE):

• proteínas dos ácaros da poeira doméstica


• das baratas
• dos pêlos dos gatos
• do mofo
• dos pólens
PATOGENIA DA ASMA
PATOGENIA DA DPOC
PATOGENIA DA ASMA
 Clinicamente:
episódios recidivantes de tosse, falta de ar, constrição torácica e
sibilos
 Fisiopatologicamente:
estreitamentoreversível e generalizado dos brônquios
aumento expressivo da reatividade brônquica aos estímulos
inalatórios
 Patologicamente:
inflamação linfocítica e eosinofílica da mucosa brônquica
 Remodelação da mucosa brônquica
deposição de colágeno sob o epitélio
hiperplasia dos vasos, músculo liso, glândulas secretórias e células
caliciformes
PATOGENIA DA ASMA
Causas do estreitamento das vias respiratórias
durante as crises agudas:
contraçãoda musculatura lisa vias respiratórias
espessamento dos tampões de muco viscoso e
espesso no lúmen das vias respiratórias
espessamento da mucosa brônquica em virtude:
 do edema, da infiltração celular e da hiperplasia:
das células do epitélio secretor
dos vasos sanguíneos
da musculatura lisa
PATOGENIA DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA
Inflamação

predomínio de neutrófilos
afeta pequenas vias respiratórias
 resulta em:
estreitamento, fibrose e destruição alveolar
Fechamento vias respiratórias na expiração

aprisionamento do ar
hiperinsuflação
falta de ar
PATOGENIA DA ASMA
Contração da musculatura lisa:

pode ser revertida pelo tratamento atual


Regressão do edema e da infiltração celular:

depende do tratamento prolongado


com agentes antiinflamatórios
PATOGENIA DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA
Broncodilatadores:

reduzem o aprisionamento de ar
base do tratamento da DPOC
Inflamação em pacientes com DPOC:

mediadores diferentes da asma


resistentes a corticosteroides
Tratamento
o Objetivo do tratamento:
• reduzir a inflamação das vias respiratórias
• redução do broncoespasmo
o Classes de agentes terapêuticos para a asma:
• agonistas dos receptores betaadrenérgicos
• glicocorticoides
• inibidores dos leucotrienos
• cromonas
• metilxantinas
• inibidores da imunoglobulina E (IgE)
• anticolinérgicos
TRATAMENTO DA ASMA
Tratamento está centrado em fármacos que:

 inibem a inflamação
 relaxam a musculatura lisa dos brônquios
TRATAMENTO DA ASMA
 Alívio imediato:
fármacos que relaxam a musculatura lisa respiratórias
para reverter a constrição das vias respiratórias.
 agonistas dos receptores beta adrenérgicos
 metilxantina (teofilina) e agentes anti-muscarínicos

 Controle a longo prazo:


agente anti-inflamatório
 corticosteroides inalatórios
também, mas não tão eficientes:
 antagonista da via dos leucotrienos
 inibidor da degranulação dos mastócitos

l cromoglicato dissódico
TRATAMENTO DA ASMA
Vias de distribuição para os pulmões:

oral
parenteral
inalação
Escolha depende

fármaco e da doença
Via inalatória:

cromoglicato e anticolinérgicos
única via
beta 2 agoniostas e corticosteroides
via preferida
TRATAMENTO DA ASMA
Fármacos por aerossol:

concentrações locais nos pulmões alta;


pouca liberação sistêmica
redução dos efeitos colaterais sistêmicos
início mais rápido da ação
TRATAMENTO DA ASMA
Determinante:

diâmetro da partícula
mais de 10 µm
deposita na boca e orofaringe
menos de 0,5 µm
inaladas até os alvéolos
e exaladas sem depósito pulmonar
entre 1 e 5 µm
depósito dos fármacos nas vias respiratórias de pequeno
calibre
TRATAMENTO DA ASMA
Fatores de eficácia de deposição dos fármacos:

lfrequência respiratória
lsuspensão da respiração depois da inalação

Recomendação:

linalação profunda
lprender a respiração por 5 a 10 segundos

Aumentar a deposição nos pulmões


l50% incorreto
linaladores dosimetrados

lespaçadores
TRATAMENTO DA ASMA
TRATAMENTO DA ASMA
• Dispositivos:
• inaladores dosimetrados
• nebulizadores
• eficazes mesmo em crises asmáticas graves
• Inaladores de pó seco
• necessita fluxos ventilatórios altos
AGONISTAS DOS RECEPTORES β²-
ADRENÉRGICOS
• Classificação:
• ação curta:
• alívio sintomático
• ação longa:
• profilaxia
• Mecanismo de ação:
• relaxamento da musculatura lisa das vias
respiratórias com broncodilatação;
• inibe a liberação de mediadores inflamatórios
• pouca ação em uso prolongado
AGONISTAS DOS RECEPTORES β²-
ADRENÉRGICOS
• Mais eficazes por via inalatória:
• efeitos locais mais intensos na musculatura lisa
das vias respiratórias
• menos toxicidade sistêmica
• Epinefrina:
• ação rápida por via subcutânea ou aerossol
• estimula receptores α, β¹ e β²:
• efeitos adversos
AGONISTAS DOS RECEPTORES β²-
ADRENÉRGICOS
• Fármacos de ação curta:
• salbutamol (albuterol)
• terbutalina, fenoterol
• tratamento inalatório e preparações orais
• início de ação: 1 a 5 min
• duração da ação: 2 a 6 h
• eficazes para a reversão da broncoconstrição e
alívio da dispneia
AGONISTAS DOS RECEPTORES β²-
ADRENÉRGICOS
• Fármacos de ação longa:
• salmeterol
• formoterol
• broncodilatação por mais de 12 h
• Associações:
• salmeterol-fluticasona
• formoterol-budesonida
• mais eficaz que duplicar a dose do esteroide
• Não recomendados:
• isoladamente para o tratamento da doença
AGONISTAS DOS RECEPTORES β²-
ADRENÉRGICOS
• Toxicidade:
• importante nos pacientes com asma mal-
controlada e uso inadequado da medicação
• tratamento inalatório: poucos efeitos colaterais
• tratamento oral:
• pouca aceitação pelos efeitos colaterais
• tremores, cãimbras, taquiarritmias
• parte absorvida para a circulação sistêmica:
• aumentar a frequência cardíaca
• causar arritmias
• efeitos sobre o sistema nervoso central
AGONISTAS DOS RECEPTORES β²-
ADRENÉRGICOS
• Toxicidade:
• não causam arritmias fatais
• irregularidades do ritmo cardíaco
• melhoram com o tratamento da asma grave
• não induzem taquifilaxia (tolerância)
• não aumentam
• morbidade e mortalidade
• são broncodilatadores
• seguros e eficazes
GLICOCORTICOIDES
Glicocorticoides sistêmicos:

usados há muitos anos para tratar a asma crônica


grave ou as crises asmáticas agudas graves
Preparações em aerossol:

aumentam segurança do tratamento da asma


moderada
β²-adrenérgicos inalatórios + 4 vezes/semana:

candidatos tratamento glicocorticoides inalatórios


GLICOCORTICOIDES
MECANISMO DE AÇÃO
• A asma está associada a:
• inflamação
• hiperreatividade das vias respiratórias
• broncoconstrição
• Não relaxam musculatura lisa respiratória
• São eficazes inibidores da inflamação
GLICOCORTICOIDES
MECANISMO DE AÇÃO
• Efeitos antiinflamatórios:
• modulação das sínteses de citocinas e quimiocinas
• inibição da síntese de eicosanoides
• inibição do acúmulo de basófilos, eosinófilos e
outros leucócitos no tecido pulmonar
• redução da permeabilidade vascular
• Não relaxam a musculatura lisa:
• reduzem a hiper-reatividade brônquica
• Fármacos mais eficazes tratamento da asma
GLICOCORTICOIDES
INALATÓRIOS
Tratamento sistêmico:

associado a efeitos adversos significativos


Glicocorticoides inalatórios:

liberam os fármacos diretamente na área de


inflamação ativa
mínima absorção sistêmica
ampliam o índice terapêutico dos fármacos
reduz o número e a gravidade
dos efeitos colaterais
sem perda de eficácia clínica
GLICOCORTICOIDES
INALATÓRIOS
▪ Glicocorticoides inalatórios disponíveis:
▪ dipropionato de beclometasona
▪ acetonida de triancinolona
▪ flunisolida
▪ budesonida
▪ propionato de fluticasona
▪ Todos são eficazes
▪ no controle da asma
▪ se usados nas doses adequadas
GLICOCORTICOIDES
INALATÓRIOS
Usados profilaticamente para controlar a asma
Fluticasona e budosenida

altamente potentes
utilizadas uma ou duas inalações 2 ou 1 vez ao dia
assegura a obediência do paciente
 Variáveis que influenciam a dose eficaz:
gravidade da doença
tipo de esteroide usado
o dispositivo para administrar o fármaco
há melhora 1 semana após o início do tratamento
GLICOCORTICOIDES
INALATÓRIOS
Superiores aos β²-adrenérgicos inalatórios

l no controle sintomático
Atenuação da hiperreatividade brônquica:

lao longo de 2 anos de tratamento com budosenida


(600 mcg 2 vezes/dia)
lredução da dose para 200 mcg 2 vezes/dia, sem
agravamento
Não curam:

pode considerar a tentativa de interromper o


tratamento nos pacientes muito bem controlados
GLICOCORTICOIDES
SISTÊMICOS
Usados para tratar

lexacerbações agudas
lasma crônica grave

Prednisona:

l 40 a 60 mg/dia para as exacerbações agudas


Usar por 7 a 10 dias
Pode ser interrompido repentinamente

Períodos mais longos na asma grave

l com redução progressiva das doses


GLICOCORTICOIDES
TOXICIDADE
▪ Supressão hipotálamo-hipófise-suprarrenal
▪ Reabsorção óssea (osteoporose)
▪ Metabolismo dos carboidratos e lipídios
▪ Cataratas
▪ Adelgaçamento da pele
▪ Disfonia, candidíase
INIBIDORES DOS LEUCOTRIENOS
▪ Leucotrienos
▪ constritores potentes da musculatura lisa dos
brônquios;
▪ Inibição da contração da musculatura lisa dos
brônquios
▪ responsável pelos efeitos terapêuticos desses
fármacos na asma
▪ Poucos efeitos adversos:
▪ a produção de leucotrienos é limitada aos focos
inflamatórios
INIBIDORES DOS LEUCOTRIENOS

• Eficazes
• na profilaxia da asma branda
• Há
• “respondedores e de não-respondedores”
• Alternativa
• aos esteroides inalatórios em doses baixas
• para o controle da asma crônica branda
INIBIDORES DOS LEUCOTRIENOS

▪ Papel importante
▪ na asma induzida pelo ácido acetilsalicílico
▪ Não estão indicados
▪ para tratamento broncodilatador rápido
▪ Montelucaste (Singulair):
▪ adulto: 10 mg/dia
▪ criança: 4 mg/dia
TERAPIA ANTI-IgE
▪ Omalizumab:
▪ primeiro “fármaco biológico” aprovado para o
tratamento da asma
▪ Anticorpo monoclonal recombinante
humanizado
▪ dirigido contra a IgE
▪ Bloqueia a reação alérgica:
▪ a IgE ligada ao omalizumab não consegue ligar-se
aos receptores dos mastócitos e basófilos
TERAPIA ANTI-IgE
▪ É um “anticorpo antianticorpo”
▪ Não é broncodilatador de ação imediata.
▪ Uso na asma:
▪ asma grave, crônica, mal controlada
▪ idade superior a 12 anos
▪ sensibilidade mediada por IgE comprovada
TERAPIA ANTI-IgE
▪ Omalizumab:
▪ administração subcutânea
▪ a cada 2 a 4 semanas
▪ reduz os níveis de IgE livre em mais de 95%
▪ é bem tolerado:
▪ reações no local das injeções
CROMOGLICATO E
NEDOCROMIL
▪ Inibição da liberação de mediadores pelos
mastócitos brônquicos
▪ É administrado por inalação
▪ soluções ou pó
▪ Efeito por deposição tópica nos pulmões
▪ Bem tolerados:
▪ reações adversas incomuns
▪ Usados na profilaxia
CROMOGLICATO E
NEDOCROMIL
▪ Uso 4 vezes ao dia:
▪ asma brônquica branda a moderada
▪ induzida por antígenos e pelo esforço
▪ Ineficazes
▪ na broncoconstrição já instalada
▪ Hiper-retividade brônquica
▪ é reduzida com o uso regular
▪ São menos eficazes
▪ que os glicocorticoides inalatórios
CROMOGLICATO E
NEDOCROMIL
▪ Cromoglicato dissódico:
▪ Intal
▪ solução nasal e oftalmológica
▪ Nedocromil sódico:
▪ Tilade
▪ saiu do mercado
TEOFILINA
Uso reduzido:

advento dos glicocorticoides inalatórios, dos


agonistas dos receptores beta-adrenérgicos e dos
agentes modificadores dos leucotrienos
Terceira ou quarta opção:

pacientes com asma de difícil controle


Teofilina e cafeína:

relacionados
Metilxantinas

exaltamo humor, reduzem a fadiga e aumentam a


capacidade de trabalho
TEOFILINA
• Inibe as fosfodiesterases
• com acúmulo de AMP e GMP cíclicos
• Relaxa a musculatura lisa das vias respiratórias
• Uso oral ou parenteral
• Aminofilina venosa:
• arritmia cardíaca (injetar ao longo de 20 a 40 min)
• Cefaleia, palpitação, náuseas, hipotensão
• Tensão, ansiedade, disforia
TEOFILINA
• Tem papel menos importante:
• benefícios modestos
• janela terapêutica exígua (5 a 20 mg/l)
• necessidade de monitorar níveis plasmáticos
• Baixo preço
• Asma noturna:
• teofilina liberação lenta
• Teolong 200 mg, 2 vezes/dia
• aminifilina:
• 100 ou 200 mg 4 vezes/dia
• glicocorticoides inalatórios e salmeterol
• mais eficazes
ANTICOLINÉRGICOS
• Vias parassimpáticas:
• importantes no broncoespasmo
• receptor colinérgico responsável pela contração da
musculatura lisa dos brônquios: receptor muscarínico M³
• Brometo de ipatrópio:
• inibe a acetilcolina nos receptores muscarínicos
• Respostas favoráveis
• asmáticos com exacerbações psicogênicas
• Broncodilatação
• mais lenta e menos intensa
• que a dos agonistas adrenérgicos
ANTICOLINÉRGICOS
▪ Resposta variável
▪ de acordo com o tônus parassimpático
▪ Utilidade
▪ avaliada individualmente em cada paciente
▪ Broncodilatação maior:
▪ associação ipatrópio com beta2-adrenérgico
▪ do que isolados
▪ Associação
▪ deve ser considerada no tratamento das
exacerbações agudas
ANTICOLINÉRGICOS
▪ Atrovent:
▪ brometo de ipatrópio (gotas)
▪ Combivent:
▪ BI + salbutamol (dosimetrado)
▪ Tiotrópio (Spiriva):
▪ tratamento do DPOC e do enfisema
▪ grande afinidade pelos receptores
▪ dissociação mais lenta: dose única diária
▪ cápsulas de pó seco para inalação oral
ANTICOLINÉRGICOS
▪ Uso clínico:
▪ obstrução ventilatória grave
▪ DPOC;
▪ intolerância aos agonistas beta2adrenérgicos
ANTICOLINÉRGICOS
EFEITOS ADVERSOS
▪ Anticolinérgicos inalados
▪ bem tolerados
▪ descrito rebote na responsividade após suspensão
▪ Efeitos colaterais sistêmicos incomuns
▪ pouco absorção sistêmica
▪ Não há aumento da viscosidade do muco
▪ Sabor amargo desagradável
▪ Pode precipitar glaucoma:
▪ efeito direto do fármaco nebulizado no olho