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Terapêutica dermatológica

TERCEIRA EDIÇÃO

Stephen E. Wolverton, MD
Theodore Arlook Professor of Clinical Dermatology
Departament of Dermatology
Indiana University School of Medicine
Chief of Dermatology
Roudebush VA Medical Center
Indianapolis, IN, USA
Sumário

Capa

Folha de rosto

Copyright

Revisão Científica e Tradução

Lista de colaboradores

Prefácio

Dedicatória

Agradecimentos

Doze sugestões para auxiliar o leitor a utilizar este livro de forma ideal

Seção I: Introdução

Capítulo 1: Princípios básicos de farmacologia

Introdução

Farmacocinética - parte I (Tabelas 1-2 e 1-3)

Farmacodinâmica (o medicamento produz o efeito farmacológico desejado)

Farmacocinética - parte II

Absorção percutânea
Capítulo 2: Princípios para maximizar a segurança na terapia dermatológica

Introdução

Antecipação

Prevenção

Diagnósticos

Gerenciamento

Considerações finais

Capítulo 3: Polimorfismo: por que as respostas individuais aos fármacos variam

Introdução

Avaliação do paciente

Fatores que influenciam os efeitos medicamentosos (Incluindo efeitos adversos)

Metabolismo do fármaco – reações de fase I

Metabolismo do fármaco – reações de fase II (Tabela 3-9)

Graves reações medicamentosas adversas cutâneas ligadas a polimorfismos genéticos

Testes para polimorfismos genéticos e importância clínica

Conclusões e direções futuras

Capítulo 4: Adesão à terapia dermatológica

Introdução

Medidas de adesão

A magnitude da adesão precária em dermatologia

Fatores que influenciam o comportamento de adesão

Estratégias para melhorar o comportamento de adesão

Conclusões

Seção II: Temas importantes na regulamentação dos


medicamentos
Capítulo 5: O processo de aprovação de fármacos pela FDA

Introdução

Legislação federal para segurança e eficácia de medicamentos

Testes fase I–IV

Comitês consultivos da FDA

Uso off-label de um fármaco

Fármacos genéricos

Categorias de aprovação de fármacos especiais

Questões relacionadas

Capítulo 6: Farmacovigilância: verificar se os fármacos permanecem seguros

Introdução

Resumo

Capítulo 7: Fármacos retirados do mercado: importantes lições aprendidas

Introdução

Apresentação do risco/benefício na bula

Alterações no “ciclo de vida” da bula do produto

Riscos e benefícios: informações de segurança da FDA

Retirada de medicamentos

Seção III: Medicamentos sistêmicos para doenças infecciosas

Capítulo 8: Agentes antibacterianos sistêmicos

Introdução

Penicilinas

Cefalosporinas
Combinações entre β-lactâmicos e inibidores das β-lactamases

Carbapenêmicos e monobactâmicos

Outros agentes sistêmicos que afetam a parede celular bacteriana

Macrolídeos

Fluoroquinolonas

Tetraciclinas

Rifamicinas

Farmacologia

Inibidores da síntese do folato

Lincosaminas

Gliciclinas517-524

Oxazolidinonas

Combinação de quinupristina e dalfopristina525,536-539

Daptomicina525,540-541

Licoglicopeptídeos542-549

Resumo

Capítulo 9: Agentes antifúngicos sistêmicos

Introdução

Conclusão

Capítulo 10: Agentes antivirais sistêmicos

Introdução

Fármacos para as infecções pelos herpes-vírus humano

Fármacos para as infecções pelo vírus da imunodeficiência humana

Resumo
Agradecimento

Capítulo 11: Agentes antiparasitários sistêmicos

Ivermectina

Albendazol

Tiabendazol

Agentes alternativos – a doxiciclina como agente antiparasitário

Seção IV: Medicamentos imunomoduladores e antiproliferativos


sistêmicos

Capítulo 12: Corticosteroides sistêmicos

Corticosteroides sistêmicos

Farmacologia (tabela 12-1)

Atualizações sobre corticosteroides sistêmicos

Capítulo 13: Metotrexato

Introdução

Farmacologia

Uso clínico

Capítulo 14: Azatioprina

Introdução

Farmacologiaa

Uso clínico

Resumo

Capítulo 15: Micofenolato de mofetila e ácido micofenólico

Introdução
Farmacologia

Mecanismo de ação

Uso clínico

Usos dermatológicos off label

Doenças imunobolhosas

Doenças autoimunes do tecido conjuntivo

Capítulo 16: Ciclosporina

Introdução

Resumo

Capítulo 17: Agentes citotóxicos

Introdução

Principais subcategorias de agentes citotóxicos e o ciclo celular

Questões de educação do paciente

Antimetabolitos

Agentes alquilantes

Capítulo 18: Dapsona

Introdução

Farmacologia

Uso clínico

Capítulo 19: Agentes antimaláricos

Introdução

Farmacologia

Uso clínico

Diretrizes de monitoramento70-72,107
Interações medicamentosas

Diretrizes terapêuticas

Capítulo 20: Retinoides sistêmicos

Introdução e perspectiva histórica

Farmacologia

Uso clínico

Agradecimentos

Capítulo 21: Interferon

Introdução – interferon

Farmacologia

Uso clínico

Agradecimento

Seção V: Medicamentos usados em associação à luz ultravioleta ou


visível

Capítulo 22: Fotoquimioterapia com PUVA e outras modalidades de fototerapia

Introdução e história dos medicamentos

Fotoquimioterapia com puva

Uso clínico

Procedimento para tratamento

Fototerapia com uvb de banda estreita

Fototerapia UVA-1

Capítulo 23: Fotoquimioterapia extracorpórea (fotoferese)

Introdução

Disponibilidade do tratamento e considerações gerais


Farmacologia

Uso clínico

Capítulo 24: Terapia fotodinâmica

Introdução

Farmacologia

Seção VI: Terapias biológicas

Capítulo 25: Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)

Introdução – patogênese da psoríase

Etanercept

Infliximabe

Adalimumabe

Capítulo 26: Inibidores de interleucina 12/23

Introdução

Tratamentos à base de anticorpos monoclonais

Terapia por interleucina-12/23

O futuro: terapia combinada e mudança de terapia

Conclusões

Capítulo 27: Rituximabe e as terapias biológicas futuras

Introdução

Seção VII: Miscelânea de medicamentos sistêmicos

Capítulo 28: Anti-histamínicos

Importância da histamina nas doenças da pele


Panorama histórico

Anti-histamínicos de primeira geração

Anti-histamínicos H1 de segunda geração

Fexofenadina

Loratadina

Cetirizina

Desloratadina

Levocetirizina

Terapia por anti-histamínicos H1 – tópicos especiais

Capítulo 29: Agentes vasoativos e antiplaquetários

Fisiopatologia da vascularização cutânea

Bloqueadores dos canais de cálcio

Betabloqueadores

Aspirina

Dipiridamol

Pentoxifilina

Doadores de óxido nítrico

Inibidores da fosfodiesterase-5

Iloprost

Agentes da antiangiogênese

Capítulo 30: Antiandrógenos e inibidores de andrógenos

Introdução

Papel fisiológico dos andrógenos

Antiandrógenos

Inibidores dos andrógenos


Preparações hormonais

Hormônios análogos liberadores de gonadotrofinas

Remédios à base de ervas

Capítulo 31: Agentes psicotrópicos

Introdução

Classificação dos transtornos psicodermatológicos

Conduta da ansiedade em dermatologia

O tratamento da depressão em dermatologia

A conduta nos transtornos delirantes em dermatologia

Conduta no transtorno obsessivo- compulsivo em dermatologia

Resumo

Capítulo 32: Terapia com imunoglobulina intravenosa

Introdução

Farmacologia

Agradecimento

Capítulo 33: Agentes anticancerígenos sistêmicos: indicações dermatológicas e reações


adversas

Introdução

Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRI)

Inibidores de múltiplas quinases (IMQ)

Agentes alquilantes

Inibidores da topoisomerase

Agentes antimicrotúbulos (taxanos)

Antraciclinas

Inibidores da histona desacetilase (HDAC)


Miscelânia

Anticorpos monoclonais

Antimetabólitos

Bioterapia (Imunoquinas)

Inibidores da BRAF

Resumo

Capítulo 34: Medicamentos para o Skinternist

Introdução

Terapia para osteoporose induzida pelos corticosteroides

Bexaroteno para o linfoma cutâneo de células-T – o hipotireoidismo central

Terapia para a hiperlipidemia induzida por retinoide ou ciclosporina

Derivados do ácido fíbrico

Doença péptica ulcerosa associada aos corticosteroides

Terapia com vitamina D

Agradecimento

Capítulo 35: Miscelânea de medicamentos sistêmicos

Introdução

Agentes anticolinérgicos – glicopirrolato e propantelina

Androgénos atenuados - danazol e estanozolol

Biotina

Clofazimina

Colchicina

Ésteres do ácido fumárico

Ouro

Nicotinamida
Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais

Penicilamina

Iodeto de potássio

Talidomida

Vitamina E

Sulfato de zinco

Seção VIII: Fármacos tópicos nas doenças infecciosas

Capítulo 36: Agentes antibacterianos tópicos

Introdução

Fármacos utilizadas no tratamento de feridas e infecções cutâneas bacterianas menores

Fármacos usados na acne e na rosácea

Antissépticos

Capítulo 37: Agentes antifúngicos tópicos

Introdução

Polienos

Azólicos

Alilaminas e benzilaminas

Outros antifúngicos tópicos

Estudos comparativos

Capítulo 38: Agentes antivirais tópicos e intralesionais

Introdução

Fármacos viricidas

Medicamentos de reforço imunológico

Medicamentos citodestrutivos
Capítulo 39: Agentes antiparasitários tópicos

Introdução

Seção IX: Fármacos imunomoduladores e antiproliferativos


tópicos

Capítulo 40: Corticosteroides tópicos

Introdução

Farmacologia

Uso clínico

Capítulo 41: Retinoides tópicos

Introdução

Farmacologia

Uso clínico

Agradecimento

Capítulo 42: Agentes quimioterápicos tópicos e intralesionais

Introdução

Agentes quimioterápicos tópicos

Agentes quimioterápicos intralesionais

Capítulo 43: Alérgenos de contato tópico

Introdução

Mecanismo de ação na alopecia areata

Mecanismo de ação nas verrugas

Difenilciclopropenona

Dibutil éster do ácido esquárico

Dinitroclorobenzeno
Capítulo 44: Inibidores da calcineurina de uso tópico

Introdução

Tacrolimo

Pimecrolimo

Capítulo 45: Vitamina D3 tópica

Introdução

Farmacologia

Análogos da vitamina D

Seção X: Miscelânea de medicamentos tópicos

Capítulo 46: Filtros solares

Introdução

Opções de filtro solar

Uso clínico

Resumo

Capítulo 47: Xampus terapêuticos

Introdução

Dermatoses que acometem o couro cabeludo

Perspectiva histórica

Farmacologia

Uso clínico

Diretrizes terapêuticas

Resumo

Capítulo 48: α-Hidroxiácidos


Introdução

Farmacologia

Uso clínico

Formulações

Reações adversas

Resumo

Capítulo 49: Peelings químicos

Introdução

Peelings químicos superficiais

Peelings químicos de média profundidade

Peelings químicos profundos

Capítulo 50: Produtos para o tratamento de feridas crônicas

Introdução

Fisiologia da cicatrização de feridas e ambiente ideal de cicatrização de feridas

Abordagem geral para um paciente com feridas crônicas

Úlcera venosa

Tratamentos sistêmicos e cirúrgicos

Capítulo 51: Agentes utilizados para o tratamento da hiperqueratose

Introdução

Capítulo 52: Terapia cosmética

Visão geral da terapia cosmética

Agentes clareadores da pele

Produtos para pigmentação da pele – diidroxiacetona

Bases faciais e camuflagem cosmética


Agentes de limpeza da pele

Hidratantes

Xampus para cabelos

Agentes onduladores permanentes de cabelo

Agentes de alisamento de cabelos

Agentes de tintura capilar

Agentes branqueadores de cabelo

Esmalte de unhas

Capítulo 53: Irritantes e alérgenos: quando suspeitar de um agente terapêutico tópico

Introdução

Dermatite de contato: o conceito

Quando suspeitar de dermatite de contato

Considerações finais

Capítulo 54: Repelentes de insetos

Introdução

Biologia dos insetos

Visão geral dos repelentes de insetos

Repelentes de insetos químicos

Repelentes com biopesticidas

Repelentes derivados de plantas

Eficácia de deet versus repelentes botânicos

Temas relacionados

Capítulo 55: Agentes tópicos diversos

Introdução

Antioxidantes tópicos
Agentes tópicos para hemostasia e hiperidrose

Outros agentes tópicos

Seção XI: Vias injetáveis e mucosas para administração de


fármacos

Capítulo 56: Anestésicos locais

Introdução

Anestésicos locais injetáveis

Anestésicos tópicos

Vasoconstritores coinjetáveis

Outros agentes com efeitos anestésicos locais

Capítulo 57: Preenchedores injetáveis dérmicos e subcutâneos

Introdução

Categorias dos preenchedores dérmicos

Novas perspectivas sobre preenchimentos

Capítulo 58: Injeções de toxina botulínica

Introdução e história

Conclusões

Capítulo 59: Terapêutica da mucosa oral

Introdução

Revisão da terminologia comum

Gengivoestomatite erosiva

Gengivoestomatite herpética

Candidose oral

Língua pilosa
Estomatite aftosa recorrente

Gengivite ulcerativa necrosante aguda

Mucosite (estomatite)

Xerostomia

Síndrome da ardência bucal

Seção XII: Principais reações adversas dos medicamentos


sistêmicos

Capítulo 60: Hepatotoxicidade das terapias dermatológicas

Introdução

O fígado e o metabolismo farmacológico

Mecanismos de hepatotoxicidade medicamentosa

Fatores de risco para a hepatotoxicidade medicamentosa

Questões relativas à disseminação das informações sobre os medicamentos

Sistemas de classificação (tabela 60-7)

Etiologias medicamentosas

Diagnóstico

Tratamento

Olhando para o futuro – lições do passado

Capítulo 61: Toxicidade hematológica das terapias medicamentosas

Introdução

Princípios gerais

Principais categorias de toxicidade hematológica induzida por fármacos

Fármacos prescritos por dermatologistas – risco de toxicidade hematológica

Tratamento das toxicidades hematológicas

Agradecimentos
Capítulo 62: Malignidades induzidas por fármacos

Introdução

Avaliação da causalidade farmacológica para a indução da malignidade

Princípios gerais da carcinogênese

Revisão do risco de malignidade no transplante de órgãos

Revisão do risco de malignidade nas doenças autoimunes

Fármacos específicos usados em dermatologia e o seu potencial risco para malignidade

Prevenção e detecção de possíveis malignidades

O resultado final

Capítulo 63: Reações adversas neurológicas dos fármacos dermatológicos

Introdução

Princípios gerais

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Distúrbios desmielinizantes

Pseudotumor cerebral (hipertensão intracraniana idiopática)

Toxicidade no SNC e convulsões induzidas por fármacos

Neuropatia periférica/polineuropatia

Fármacos específicos

Capítulo 64: Fámacos dermatológicos na gestação e lactação

Introdução

Princípios gerais

Guia para o uso de fármacos específicos

Resumo Q64-8

Capítulo 65: Interações medicamentosas

Introdução
Princípios gerais das interações medicamentosas

Interações medicamentosas baseadas no citocromo P-450

Importância da ordem de administração dos fármacos

Riscos de interação medicamentosa por categoria de fármacos

Polimorfismos genéticos

Mecanismos farmacodinâmicos das interações medicamentosas

Todos os fármacos de uma dada categoria se comportam de modo similar?

Resumo

Capítulo 66: Reações medicamentosas cutâneas com características sistêmicas

Introdução

Síndrome de hipersensibilidade medicamentosa (SHM)

Doença do soro e reações semelhantes à doença do soro

Lúpus induzido por medicamento (LIM)

Pustulose exantematosa generalizada aguda

Síndrome de stevens-johnson e necrólise epidérmica tóxica

Anafilaxia

Discussão geral

Seção XIII: Tópicos farmacológicos e terapêuticos especiais

Capítulo 67: Farmacoeconomia

Introdução

Várias análises de custo

Analisando as várias análises de custo

Como as análises farmacoeconômicas são usadas?

Estratégia farmacêutica de estabelecimento de preços


Programas farmacêuticos de assistência ao paciente

Fármacos genéricos e substituição

Por que a farmacoeconomia é importante para os médicos?

Capítulo 68: Consentimento informado e gerenciamento de risco

Introdução

Perspectiva histórica

Perspectiva ética

Princípios legais básicos

Componentes do consentimento informado

Medicamentos sistêmicos e consentimento informado

Otimizando a compreensão do paciente

Exceções à necessidade de consentimento informado

Gerencimento do risco médico-legal

Má prática em dermatologia

Resumo

Capítulo 69: Manipulação em dermatologia

Introdução

A “tríade da manipulação”

Desenvolvendo uma fórmula manipulada estável

Escreva a prescrição de forma apropriada

Monitore o paciente

Resumo

Capítulo 70: Tratamento farmacológico dermatológico nas crianças

Introdução

Assuntos gerais
Medicações específicas usadas nas crianças

Apêndice I: Dez fármacos de crescente importância na dermatologia

Apêndice II: Orientação e consentimento informado aos pacientes submetidos ao


tratamento com dapsona

Índice por assunto


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© 2015 Elsevier Editora Ltda.
Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders – um selo editorial Elsevier
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Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998.
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ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos,
gravação ou quaisquer outros.
ISBN: 978-85-352-7778-4
ISBN (versão eletrônica): 978-85-352-8323-5
© 2013, Elsevier Inc. All rights reserved.
This edition of Drug Therapy by Stephen Wolverton is published by arrangement with Saunders,
Elsevier Inc.
ISBN: 978-1-4377-2003-7

Capa
Studio Creamcrackers

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Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver


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tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em
sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações,
métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer
informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a
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responsabilidade profissional.

Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o


leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos
descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a
certificar-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da
administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua
experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e
o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções
de segurança apropriadas.

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O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE

SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ


W849t
3. ed.
Wolverton, Stephen E.
Terapêutica dermatológica / Stephen E. Wolverton; [tradução Adilson Dias
Salles [et al.]. - 3. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2015.
28 cm.
Tradução de: Comprehensive dermatologic drug therapy
Inclui índice
ISBN 978-85-352-7778-4
1. Dermatologia. 2. Pele - Doenças - Tratamento. I. Título.
15-21452 CDD: 616.5
CDU: 616.5
Revisão Científica e Tradução

Revisão científica
Antonio D’Acri (Coordenador da Revisão Científica)
Professor Adjunto do Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle -
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO)
Doutor em Medicina (Dermatologia) - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Membro
Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

André Luiz da Rocha Azevedo (Cap. 59)


Professor Titular de Patologia Bucal e Professor Assistente de Patologia Geral da FO/UNESA
Professor Colaborador de Dermatologia da (EMC/UNIRIO)
Responsável pelo Ambulatório de Medicina Bucal do HMNSE, Petrópolis/RJ
Responsável pelo Ambulatório de Doenças da Mucosa Oral do HUGG/UNIRIO
Mestre em Patologia Bucal pela Universidade Federal Fluminense (UFF)
Médico e Cirurgião-dentista

Egon Luiz Rodrigues Daxbacher (Cap. 66)


Preceptor de Dermatologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ)
Dermatologista do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (SESRJ)
Dermatologista pela AMB/SBD, Hansenologista pela AMB/SBH

Kátia Sheylla Malta Purim (Cap. 48)


Professora Titular de Dermatologia do Curso de Medicina da Universidade Positivo (UP)
Doutora em Medicina pela Universidade Federal do Paraná (UFPR)
Médica Dermatologista titulada pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

Tradução
Adilson Dias Salles MD, PhD (Caps. 28 a 35 e 40 a 45)
Professor Adjunto do Instituto de Ciências Biomédicas, da Universidade Federal do Rio de
Janeiro (UFRJ)
Mestre em Anatomia Humana, Departamento de Anatomia, do Instituto de Ciências Biomédicas,
da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Doutor em Medicina, Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

Alexandre Aldiguieri Soares (Caps. 8 a 11 e 60 a 66)


Médico graduado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Especialista em Clínica Médica e Endocrinologia
Alexandre Bezerra Conde Figueiredo (Cap. 1)
Biomédico formado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Mestre em Oncologia pelo
INCa

Alexandre Gengo e Silva (Caps. 2 e 6)


Farmacêutico Industrial Especialista em Análises Clínicas e Toxicológicas

Denise Costa Rodrigues (Caps. 3 e 4)


Tradutora pela Universidade de Brasília (UNB)
Pós-graduada em Tradução pela Universidade de Franca (UNIFRAN), SP

Fabiana Pinzetta (Caps. 38 e 39)


Graduação em Administração de Empresas pela Universidade de Passo Fundo
Diploma em Tradução pela Universidade de Westminster, Londres
Tradutora certificada e membro do Instituto de Linguístas Britânico

Fernando Diniz Mundim (Caps. 25 a 27)


Professor Adjunto do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do
Rio de Janeiro (UFRJ)

Larissa Hanauer de Moura (Caps. 46 a 49)


Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia

Leandra Lelis (Cap. 5)


Graduada em Letras: Português/Inglês pela Universidade Federal Fluminense (UFF)

Marcella de Melo Silva (Cap. 7)


Tradutora - Graduada em Psicologia pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ)
Especializada em Tradução pelo Curso de Tradutores Daniel Brilhante de Brito

Mariana Nogueira de Rezende Carvalho (Caps. 12 a 21)


Graduada em Biblioteconomia pela UNIRIO
Tradutora

Mariangela Pinheiro de Magalhães Oliveira (Caps. 50 a 55)


Nutricionista graduada pela Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (USP)
Especialista em Alimentação Coletiva pela Associação Brasileira de Nutrição (ASBRAN)Pós-
graduação em Obesidade e Emagrecimento pela Universidade Gama Filho (UGF)
Pós-graduação em Administração de Recursos Humanos pela Fundação Armando Álvares
Penteado (FAAP)

Manuela Boleira Sieiro Guimarães (Caps. 22 a 24)


Dermatologista pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro
Membro efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

Patrícia Shu Kurizki (Caps. 36 e 37; Apêndice I, Apêndice II e caderno zero)


Mestre em Ciências Médicas pela UnB
Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

Raimundo Rodrigues Santos (Caps. 67 a 70)


Médico Especialista em Neurologia e Neurocirurgia
Mestre em Medicina pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)

Renata Jurema Medeiros (Índice)


Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade Federal Fluminense
(UFF)
Mestre em Higiene Veterinária e Processamento Tecnológico de Produtos de Origem Animal
pelo Departamento de Tecnologia de Alimentos da Faculdade de Medicina Veterinária da
Universidade Federal Fluminense (UFF)
Doutora em Vigilância Sanitária pelo INCQS/Fiocruz
Tecnologista em Saúde Pública no INCQS/ Fiocruz

Robertha Carvalho de Nakamura (Caps. 56 a 59)


Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)Mestre em
Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Lista de colaboradores
David R. Adams, MD, PharmD, Associate Professor of Dermatology, Penn State Milton S.
Hershey Medical Center, Hershey, PA, USA
Stephanie S. Badalamenti, MD, PhD, LLC, Fellow, Department of Medicine, Saint Barnabas
Medical Center, West Orange, NJ, USA
Mark A. Bechtel, MD, Director of Dermatology, The Ohio State University College of Medicine,
Columbus, OH, USA

Brian Berman, MD, PhD


Voluntary Professor of Dermatology and Cutaneous Surgery, Department of Dermatology and
Cutaneous Surgery, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL
Skin and Cancer Associates, LLP and Center for Clinical and Cosmetic Research, Aventura, FL, USA
Tina Bhutani, MD, Clinical Fellow, Psoriasis and Skin Treatment Center, University of California,
San Francisco, CA, USA
Robert Bissonnette, MD, FRCPC, Director, Innovaderm Research, Montreal, QC, Canada

Robert T. Brodell, MD
Professor of Internal Medicine; Clinical Professor of Dermatopathology in Pathology; Master Teacher,
Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH
Associate Clinical Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Case Western Reserve
University, Cleveland, OH
Instructor in Dermatology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY,
USA
David G. Brodland, MD, Private Practice; Assistant Clinical Professor, Departments of
Dermatology and Otolaryngology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
Jeffrey P. Callen, MD, FACP, Professor of Medicine in Dermatology; Chief, Division of
Dermatology, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA

Charles Camisa, MD, FAAD


Director of Phototherapy and Camisa Psoriasis Center, Riverchase Dermatology, Naples and Fort
Myers, FL
Affiliate Associate Professor, Department of Dermatology and Cutaneous Surgery, University of South
Florida, Tampa, FL, USA
Caroline V. Caperton, MD, MSPH, Clinical Research Fellow, Department of Dermatology and
Cutaneous Surgery, and Internal Medicine, University of Miami, Miller School of Medicine, FL, USA
Jaehyuk Choi, MD, PhD, Instructor in Dermatology, Yale School of Medicine, New Haven, CT,
USA
Richard A. Clark, MD, Director, Burn and Nonscar Healing Program, RCCC Armed Forces
Institute of Regenerative Medicine; Professor, Biomedical Engineering and Dermatology, Stony
Brook, NY, USA
Kevin D. Cooper, MD, Professor and Chair, Department of Dermatology; Director, Skin
Diseases Research Center, University Hospitals of Cleveland and Case Western Reserve University,
Cleveland, OH, USA
Julio C. Cruz-Ramon, MD, Dermatologist, Private Practice, Buckeye Dermatology, Dublin, OH,
USA
Marc A. Darst, MD, Private Practice, Darst Dermatology; Laboratory Director, Charlotte
Dermatopathology, Charlotte, NC, USA
Loretta S. Davis, MD, Professor of Dermatology, Division of Dermatology, Georgia Health
Sciences University, Augusta, GA, USA
Cynthia M.C. DeKlotz, MD, MASt, Chief Resident in Internal Medicine/Dermatology, Division
of Dermatology and Department of Medicine, Georgetown University Hospital; Department of
Dermatology and Department of Medicine, Washington Hospital Center, Washington, DC, USA

James Q. Del Rosso, DO, FAOCD


Dermatology Residency Program Director, Valley Hospital Medical Center, Las Vegas, NV
Clinical Professor (Dermatology), Touro University College of Osteopathic Medicine, Henderson, NV
Dermatology and Cutaneous Surgery, Las Vegas Skin and Cancer Clinics, Las Vegas, NV and
Henderson, NV, USA
Catherine M. DiGiorgio, MS, MD, Clinical Research Fellow, Center for Clinical Studies,
Dermatological Association of Texas, Houston, TX, USA
Zoe D. Draelos, MD, Consulting Professor, Department of Dermatology, Duke University School
of Medicine, Durham, NC, USA
William H. Eaglstein, MD, Consultant, IHP Consulting, Inc.; Chairman Emeritus, Department of
Dermatology, University of Miami, Miller School of Medicine, FL, USA
Kim Edhegard, MD, Immuno-Dermatology Fellow, Department of Dermatology, Duke University
School of Medicine, Durham, NC, USA
Dirk Elston, MD, Managing Director, Ackerman Academy of Dermatopathology, New York, NY,
USA
Jason J. Emer, MD, Resident Physician, Department of Dermatology, Mount Sinai School of
Medicine, New York, NY, USA
Steven R. Feldman, MD, PhD, Center for Dermatology Research, Departments of
Dermatology, Pathology and Public Health Sciences, Wake Forest University School of Medicine,
Winston-Salem, NC, USA
Ashley N. Feneran, DO, Internal Medicine Resident, Carilion Clinic, Roanoke, VA, USA
Laura K. Ferris, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Dermatology, University of
Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
Seth B. Forman, MD, Private Practice, Forman Dermatology and Skin Cancer Institute, Tampa,
FL, USA
Mark S. Fradin, MD, Clinical Associate Professor of Dermatology, University of North Carolina at
Chapel Hill, NC, USA
Algin B. Garrett, MD, Professor and Chairman, Department of Dermatology, Virginia
Commonwealth University Medical Center, Richmond, VA, USA
Joel M. Gelfand, MD, MSCE, Medical Director, Clinical Studies Unit; Assistant Professor of
Dermatology and Epidemiology; Senior Scholar, Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics,
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Jennifer G. Gill, PhD, MD, Graduate student, Washington University School of Medicine, St
Louis, MO, USA
Michael Girardi, MD, Associate Professor; Residency Director, Department of Dermatology,
Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Tobias Goerge, MD, Assistant Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University
Hospital Münster, Germany
Cristina Gómez-Fernández, MD, Dermatologist, Department of Dermatology, University
Hospital La Paz, Madrid, Spain
Kenneth B. Gordon, MD, Professor of Dermatology, Northwestern University, Feinberg School
of Medicine, Chicago, IL, USA
Malcolm W. Greaves, MD, PhD, FRCP, Emeritus Professor of Dermatology, Cutaneous
Allergy Clinic, St John’s Institute of Dermatology, St Thomas’ Hospital; The London Allergy Clinic,
London, UK
Aditya K. Gupta, MD, PhD, MBA/HCM, MA (Cantab), CCI, CCTI, CCRP, DABD,
FAAD, FRCPC, Professor, Division of Dermatology, Department of Medicine, University of
Toronto, Toronto, ON, Canada
Anita N. Haggstrom, MD, Associate Professor, Dermatology and Pediatrics, Indiana University,
Indianapolis, IN, USA
Kassie A. Haitz, MD, Center for Clinical Studies, Houston, TX, USA
Russell P. Hall, III, MD, J. Lamar Callaway Professor and Chair, Department of Dermatology,
Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA
Peter W. Heald, MD, Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Yale University
School of Medicine, New Haven, CT, USA
Michael P. Heffernan, MD, Private Practice, Central Dermatology, St Louis, MO, USA
Yolanda R. Helfrich, MD, Assistant Professor, Dermatology, University of Michigan Medical
School, Ann Arbor, MI, USA

Adam B. Hessel, MD
Dermatologist, Private Practice, Buckeye Dermatology, Dublin
Clinical Assistant Professor, Division of Dermatology, The Ohio State University College of Medicine
and Public Health, Columbus, OH, USA
Whitney A. High, MD, JD, MEng, Associate Professor, Dermatology and Pathology; Vice
Chair, Clinical Affairs, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO, USA
Ginette A. Hinds, MD, Assistant Professor of Dermatology; Director, Ethnic Skin Program;
Director, Department of Dermatology, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Baltimore MD, USA
Sylvia Hsu, MD, Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Baylor College of
Medicine; Chief of Dermatology, Ben Taub General Hospital, Houston, TX, USA
Michael J. Huether, MD, Medical Director, Arizona Skin Cancer Surgery Center, Tucson, AZ,
USA

Michael S. Kaminer, MD
Assistant Professor of Dermatology, Yale Medical School, New Haven, CT and Dartmouth Medical
School, Hanover, NH
Dermatologist, SkinCare Physicians, Chestnut Hill, MA, USA
Swetha Kandula, MD FACP, Resident, Dermatolgy, Indiana University School of Medicine,
Indianapolis, IN, USA
Sewon Kang, MD, Noxell Professor and Chairman, Department of Dermatology, Johns Hopkins
School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Marshall B. Kapp, JD, MPH, Director, Center for Innovative Collaboration in Medicine and Law;
Professor, Department of Geriatrics; Courtesy Professor, College of Law; Florida State University,
Tallahassee, FL, USA
Francisco A. Kerdel, MD, Voluntary Professor of Clinical Dermatology, Department of
Dermatology, University of Miami School of Medicine; Director, Dermatology Inpatient Services,
Cedars Medical Center, Miami, FL, USA

Susun Kim, DO
Adjunct Assistant Professor (Dermatology), Touro University College of Osteopathic Medicine,
Henderson, NV
Dermatology and Cutaneous Surgery, Las Vegas Skin and Cancer Clinics, Las Vegas, NV and
Henderson, NV, USA
Grace K. Kim, DO, Dermatology Resident, Valley Hospital Medical Center, Las Vegas, NV, USA
Youn H. Kim, MD, Joanne and Peter Haas Jr. Professor for Cutaneous Lymphoma Research;
Director, Multidisciplinary Cutaneous Lymphoma Program; Medical Director, Photopheresis Service,
Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
Melanie Kingsley, MD, Director of Cosmetic Dermatology & Laser Surgery; Assistant Professor
of Dermatology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA
Dana M. Klinger, MD, Dermatology Resident, LSU Department of Dermatology, New Orleans,
LA, USA
Alfred L. Knable, Jr., MD, Associate Clinical Professor of Dermatology, University of Louisville,
Louisville, KY, USA
Sandra R. Knowles, BScPhm, Lecturer, Faculty of Pharmacy, University of Toronto; Drug Safety
Pharmacist, Sunnybrook Health Sciences Center, Toronto, Canada
John Y.M. Koo, MD, Professor and Vice Chairman, Department of Dermatology; Director,
Psoriasis Treatment Center, University of California Medical Center, San Francisco, CA, USA
Shiva S. Krishnan, PhD, Research Associate, Division of Cancer Epidemiology and Biomakers
Prevention, Georgetown University Lombardi Cancer Center, Washington DC, USA
Carol L. Kulp-Shorten, BS, MD, Clinical Professor of Medicine, Division of Dermatology,
University of Louisville School of Medicine, KY, USA
Mario E. Lacouture, MD, Dermatologist, Dermatology Service, Department of Medicine,
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Megan N. Landis, MD, Dermatology Resident, Department of Dermatology, Mayo Clinic,
Jacksonville, FL, USA
Sinéad M. Langan, MRCP, PhD, NIHR Clinician Scientist and Honorary Consultant
Dermatologist, London School of Hygiene and Tropical Medicine and St John’s Institute of
Dermatology, London, UK
Whitney J. Lapolla, MD, Clinical Research Fellow, Center for Clinical Studies, Houston, TX,
USA
Amir Larian, MD, Clinical Instructor, Department of Dermatology, Mount Sinai School of
Medicine, New York, NY, USA
Sancy A. Leachman, MD, PhD, Professor, Department of Dermatology; Director, Melanoma &
Cutaneous Oncology Program, Huntsman Cancer Institute at the University of Utah, Salt Lake City, UT,
USA
Keith G. LeBlanc, Jr., MD, Chief Resident, Division of Dermatology, Georgia Health Sciences
University, Augusta, GA, USA
Mark G. Lebwohl, MD, Professor and Chairman, Department of Dermatology, Mount Sinai
School of Medicine, New York, NY, USA
Chai S. Lee, MD, MS, Dermatologist, Department of Dermatology, Kaiser Permanente, Milpitas,
CA, USA
Samantha M. Lee, BSE, Medical Student, Perelman School of Medicine, University of
Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Katherine B. Lee, MD, MA, Resident Physician, Department of Dermatology, Indiana University
Medical Center, Indianapolis, IN, USA
Craig L. Leonardi, MD, FAAD, Clinical Professor of Dermatology, Saint Louis University
School of Medicine; Private Practice, Central Dermatology, St Louis, MO, USA
Michelle M. Levender, MD, Center for Dermatology Research, Department of Dermatology,
Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC, USA
Stanley B. Levy, MD, Adjunct Clinical Professor of Dermatology, Department of Dermatology,
University of North Carolina at Chapel Hill; Clinical Associate in Medicine, Duke University Medical
School, Durham, NC, USA

Amy B. Lewis, MD, PC


Dermatologist, Private Practice, New York, NY
Clinical Assistant Professor, Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, New
Haven, CT, USA
Andrew N. Lin, MD, FRCPC, Associate Professor, Division of Dermatology and Cutaneous
Science, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada

Benjamin N. Lockshin, MD
Clinical Instructor, Department of Dermatology, Johns Hopkins University, Baltimore
DermAssociates PC, Silver Spring, MD, USA
Thomas A. Luger, MD, Professor and Chairman, Department of Dermatology, University of
Münster, Germany
George D. Magel, MD, Clinical Research Fellow, Department of Dermatology, Indiana University
School of Medicine, Indianapolis, IN, USA
Lawrence A. Mark, MD, PhD, Assistant Professor of Dermatology, Department of
Dermatology, Indiana University, Indianapolis, IN, USA
Linda F. McElhiney, PharMD, RPh, FIACP, FASHP, Compounding Pharmacy Operations
Coordinator, Pharmacy, Clarian Health Partners Inc, Indianapolis, IN, USA
Stephanie Mehlis, MD, Associate Professor of Dermatology, University of Chicago Pritzker
School of Medicine, Chicago, IL, USA
Natalia Mendoza, MD, Center for Clinical Studies, Houston, TX, USA
Andrei I. Metelitsa, MD, FRCPC, FAAD, Assistant Professor of Dermatology, Division of
Dermatology, University of Calgary, Calgary, AB, Canada
Brent D. Michaels, DO, Dermatology Resident, Valley Hospital Medical Center, Las Vegas, NV,
USA
Ginat W. Mirowski, DMD, MD, Adjunct Associate Professor, Departments of Oral Pathology;
Medicine; Radiology, Indiana University School of Dentistry, Indianapolis, IN, USA
Anjali V. Morales, MD, PhD, Department of Dermatology, Stanford University Medical Center,
Redwood City, CA, USA
Warwick L. Morison, MB, BS, MD, FRCP, Professor, Department of Dermatology, Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Kiran Motaparthi, MD, Dermatology Resident, Department of Dermatology, Baylor College of
Medicine, Houston, TX, USA
Nico Mousdicas, MBCHB, MMED, MD, Director, Contact Dermatitis Center; Clinical
Associate Professor, Dermatology, Indiana University, Indianapolis, IN, USA
Christian Murray, MD, FRCPC, FACMS, Assistant Professor, Division of Dermatology,
Department of Medicine, University of Toronto, Women’s College Hospital, Toronto, ON, Canada
Cindy E. Owen, MD, Assistant Professor of Medicine; Assistant Program Director, Division of
Dermatology, University of Louisville, Louisville, KY, USA
Timothy J. Patton, DO, Assistant Professor of Dermatology, Department of Dermatology,
University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
Rhea M. Phillips, MD, Dermatologist, Department of Dermatology, St Francis Memorial Hospital,
San Francisco, CA, USA
Sarika M. Ramachandran, BS, MD, Instructor, Department of Dermatology, New York
University, New York, NY, USA
Jaggi Rao, MD, FRCPC, Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Dermatology and
Cutaneous Sciences, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada
Jennifer Reddan, PharmD, Manager, Drug Use Policy/Quality, Clarian Health Partners,
Indianapolis, IN, USA

Kathleen A. Remlinger, MD
Associate Professor of Dermatology, Rush-Presbyterian St. Luke’s Medical Center, Chicago, IL
Central DuPage Physician Group, Central DuPage Hospital, Winfield, IL, USA
Elisabeth G. Richard, MD, Assistant Professor, Department of Dermatology, Johns Hopkins
University, Baltimore, MD, USA
Alyx C. Rosen, BSofE, Clinical Research Fellow, Department of Medicine, Dermatology Service,
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Theodore Rosen, MD, Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Baylor College of
Medicine; Chief, Dermatology Service, Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX, USA
Katherine Roy, MD, Dermatology Resident, Department of Dermatology, University of North
Carolina, Chapel Hill, NC, USA
Dana L. Sachs, MD, Assistant Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University
of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA
Naveed Sami, MD, Assistant Professor, Department of Dermatology, University of Alabama,
Birmingham, AL, USA
Marty E. Sawaya, MD, PhD, Director, InflamaCore, University of Miami Miller School of
Medicine, Miami, FL, USA
Courtney R. Schadt, MD, Clinical Instructor, Department of Medicine, Division of Dermatology,
University of Louisville, Louisville, KY, USA
Bethanee J. Schlosser, MD, PhD, Assistant Professor; Director, Women’s Skin Health
Program, Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine,
Chicago, IL, USA
Lori E. Shapiro, MD, FRCPC, Assistant Professor of Medicine, University of Toronto, Staff
Dermatology and Drug Safety Clinic, Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, ON, Canada
Neil H. Shear, BASc, MD, FRCPC, FACP, Professor and Chief of Dermatology, University of
Toronto and Sunnybrook Health Sciences Center; Professor of Medicine, Departments of Pediatrics,
Pharmacy and Pharmacology; Director, Drug Safety Research Group and Drug Safety Clinic, Toronto,
Canada
Michael Sheehan, MD, Dermatology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN,
USA

Pranav B. Sheth, MD, FAAD


Director, Dermatology Research Center of Cincinnati, General Dermatology and Psoriasis Practice;
Group Health Associates, Trihealth, Cincinnati, OH
Volunteer Associate Professor, Department of Dermatology, University of Cincinnati College of
Medicine, OH, USA
Nowell Solish, MD, FRCP, Assistant Professor of Dermatology, Division of Dermatology,
Department of Medicine, University of Toronto, ON, Canada
Najwa Somani, MD, Associate Director of Dermatopathology; Assistant Professor of
Dermatology; Departments of Dermatology and Pathology and Laboratory Medicine, Indiana
University, Indianapolis, IN, USA
Ally-Khan Somani, MD, PhD, FAAD, Assistant Professor; Director of Dermatologic Surgery
& Cutaneous Oncology, Department of Dermatology, Indiana University School of Medicine,
Indianapolis, IN, USA
Brandie T. Styron, MD, Private Practice, Associates in Dermatology, Westlake, OH, USA
Eunice Y. Tsai, MD, Associate Physician, Department of Dermatology, Kaiser Permanente, Union
City, CA, USA
Stephen K. Tyring, MD, PhD, MBA, Clinical Professor of Dermatology, Microbiology/
Molecular Genetics and Internal Medicine, University of Texas Health Science Center, Houston, TX,
USA
Susan J. Walker, MD, FAAD
Director, Division of Dermatology and Dental Products, Center for Drug Evaluation and Research,
Food and Drug Administration, Silver Spring, MD
Visiting Consultant, National Capital Consortium Dermatology Residency Program, Walter Reed
National Military Medical Center, Bethesda, MD, USA
Michael R. Warner, MD, Founder and President, Private Practice, The Cosmetic and Skin
Surgery Center, Frederick, MD, USA
Christine H. Weinberger, MD, Mohs Micrographic Surgeon; Assistant Professor, Division of
Dermatology, Department of Medicine, The University of Vermont, Fletcher Allen Health Care,
Burlington, VT, USA
Stephen E. Wolverton, MD, Theodore Arlook Professor of Clinical Dermatology, Department of
Dermatology, Indiana University School of Medicine; Chief of Dermatology, Roudebush VA Medical
Center, Indianapolis, IN, USA
Henry K. Wong, MD, PhD, Associate Professor of Medicine, Division of Dermatology, Ohio
State University, Gahanna, OH, USA
Blair K. Young, DO, Pre-residential Fellowship, Neuroophthalmology, Michigan State University,
East Lansing, MI, USA
John A. Zic, MD, Associate Professor of Medicine and Dermatology, Division of Dermatology,
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA
Matthew J. Zirwas, MD, Assistant Professor, Department of Dermatology, University of
Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
Jeffrey P. Zwerner, MD, PhD, Assistant Professor, Medicine, Division of Dermatology,
Vanderbilt University, Nashville, TN, USA
Prefácio
A terceira edição do Terapêutica Dermatológica foi tanto um desafio quanto um prazer. O desafio
consistiu principalmente em se manter atualizado diante das rápidas alterações que ocorrem no
contexto da terapia dermatológica. O prazer foi o refinamento continuado de abordar resumidamente
a vasta quantidade de informações a respeito dos medicamentos dermatológicos em formato
popular aos leitores. Além disso, a evolução a fim de acompanhar a combinação de mídias
impressas e eletrônicas nas publicações de livros médicos também constitui um desafio criativo (o
que ocorreu tardiamente nesta importante área).
Desde o livro original, Systemic drugs for skin diseases, publicado em 1991, o conteúdo
aumentou de 17 para 50 capítulos (na primeira edição do título corrente), seguindo para 60 capítulos
na segunda edição do título corrente e, atualmente, contando com 70 capítulos na terceira edição do
Terapêutica Dermatológica. Ao mesmo tempo em que continuamos com o objetivo de melhorias
editoriais visando ajudar os médicos e os alunos de farmacologia dermatológica, resumirei aqui
como a terceira edição do Terapêutica Dermatológica abordou três questões relacionadas: “O que há
de novo?”, “O que continua?” e “O que é eletrônico?”.
Novamente nesta seção, agradeço a um grupo fantástico de autores por compartilharem seu
conhecimento e experiência intelectual e prática e sua criatividade na produção dos 70 capítulos
deste livro: obrigado pelo trabalho bem-feito! Acredito que todos irão apreciar o produto de seu
trabalho duro e experiente.

O que há de novo?
Novos capítulos: os seguintes capítulos ou são totalmente novos ou surgiram de capítulos prévios
que foram divididos* para garantir a cobertura e a ênfase de tópicos importantes:
Capítulo 4 Adesão à terapia dermatológica
Capítulo 7 Fármacos retirados do mercado: importantes lições aprendidas
Capítulo 11 Agentes antiparasitários sistêmicos*
Capítulo 15 Micofenolato de mofetila e ácido micofenólico
Capítulo 26 Inibidores de interleucina 12/23
Capítulo 27 Rituximabe e as terapias biológicas futuras
Capítulo 33 Agentes anticancerígenos sistêmicos: indicações dermatológicas e reações adversas
Capítulo 39 Agentes antiparasitários tópicos*
Capítulo 49 Peelings químicos
Capítulo 50 Produtos para o tratamento de feridas crônicas
Capítulo 53 Irritantes e alérgenos: quando suspeitar de um agente terapêutico tópico
Capítulo 57 Preenchedores injetáveis dérmicos e subcutâneos
Capítulo 63 Reações adversas neurológicas dos fármacos dermatológicos

Agentes biológicos nas terapias dermatológicas: os novos capítulos citados anteriormente, 26 e


27, assim como o Apêndice I, continuam a aumentar a ênfase nesta “nova” e excitante área da
farmacologia dermatológica, que vem rapidamente evoluindo.
Capítulos relacionados com a cirurgia e os/ procedimentos dermatológicos: o Capítulo 49 (Peelings
químicos) e o Capítulo 57 (Preenchedores injetáveis dérmicos e subcutâneos) foram adicionados a
fim de aumentar o enfoque nos aspectos dos procedimentos cada vez mais numerosos de nossa
área. O acréscimo do Capítulo 50 em Produtos para o tratamento de feridas crônicas também
complementa os capítulos prévios de Anestésicos locais e Toxina botulínica, por apresentar
crescente importância em dermatologia.
Novos autores: um total de 12 novos autores seniores contribuiu com capítulos totalmente novos
e seis novos autores seniores atualizaram capítulos anteriores.
Questões importantes: cerca de 800 perguntas (mais que as 500 da segunda edição) localizadas
no início de cada capítulo ajudam a guiar o leitor através da localização específica de respostas
para áreas de importância central em nosso campo.

O que continua?
Quadros de diretrizes de monitoramento: esta tradição da predominância do tema “segurança de
medicamentos” permanece e foi atualizada.
Tabelas de interações medicamentosas: estas tabelas são baseadas em Facts and Comparisons,
Epocrates, The Medical Letter of Drugs and Therapeutics e da base de dados de Top 100 Drug
Interactions, de Hansten e Horn. Elas foram formatadas por (1) tipos semelhantes de interações
medicamentosas e (2) categoria de medicamentos, deixando-as agrupadas e facilitando a
comparação.
Quadros de indicações e contraindicações: este tema é outra tradição, permanecendo atualizado e
refinado.
Filosofia geral: continuo me empenhando a estimular os autores a produzirem textos concisos,
práticos e com informações relevantes, com até 800 páginas.
Ênfase na pesquisa rápida de informações: a ênfase continuada em usar vários quadros e tabelas,
associados à formatação com vários tópicos e subtópicos, é de grande valia na priorização para o
médico atarefado.

O que é “eletrônico”?
Maximizar a utilização da versão impressa deste livro:
• Usar aparelhos eletrônicos portáteis ou computadores laptops a fim de encontrar de forma imediata
a informação necessária à tomada de decisão na conduta do paciente.
• Procurar doenças específicas ou medicamentos listados no livro através do formato de base de
dados tradicional.
Aspectos eletrônicos que adicionarão “valores” estarão em desenvolvimento nos próximos
meses e incluem os seguintes (embora não limitados a estes):
• Formulários de documentação de consentimento informado: semelhante ao formulário da dapsona,
presente na versão impressa do livro, nos próximos meses estarão disponíveis on-line pelo menos
10-12 formulários de consentimento informado para outros medicamentos sistêmicos.
• Perguntas no início de cada capítulo serão indexadas e poderão ser pesquisadas por categoria
(mecanismo, uso clínico, interações etc.) para maximizar os valores educacionais para uso clínico
ou preparação para prova de título.
• Novos lançamentos de medicamentos: sumários concisos em formato PDF (semelhantes ao
Apêndice I da versão impressa do livro) serão lançados de forma regular.
• Hierarquização das opções terapêuticas de cada doença: gradualmente, serão lançadas listas
concisas e estruturadas em formato PDF para download de opções terapêuticas das dermatoses
mais comuns e importantes.
• Além de muitas e muitas outras ferramentas de informações sobre os medicamentos...
Aproveitem o processo de aprendizagem!
Stephen E. Wolverton, MD
Dedicatória

Este livro é dedicado às seguintes pessoas:

À minha esposa, Cheryl, pelo apoio e auxílio nos últimos 22 meses


do desenvolvimento do livro e do processo editorial, sem contar os
32 anos de casamento.

Aos nossos filhos, Jay Edward (26 anos) e Justin David (24 anos),
agora terminando seus anos de faculdade e pós-graduação, por
terem maravilhosos e diversos campos de interesses e por serem
fonte de contínua alegria – e ocasionalmente desafios – nas
últimas duas décadas.

Aos meus pais, Elizabeth Ann (1924-2000) e Dr. George M.


Wolverton Sr. (1925-2011), pela paixão, sabedoria, compaixão e
encorajamento dados ao longo de suas vidas; estes traços
continuam tendo uma influência positiva na minha vida até hoje.

E ao meu maravilhoso (e grande) núcleo familiar composto pelas


minhas três irmãs (Anne, Cynthia e Pam) e pelos meus cinco
irmãos (George [1951-1996], Greg, Jeff, Doug e Dan), por sua
bondade e consideração pelos outros e por seu companheirismo
em qualquer desafio que todos nós tenhamos enfrentado.
Agradecimentos
Gostaria de agradecer sinceramente e aplaudir às seguintes pessoas por seu apoio gentil e
enérgico na minha jornada de desenvolvimento e processo editorial da terceira edição do
Terapêutica Dermatológica. Estou em débito com todos vocês pelo esforço demonstrado.

Do Reino Unido (com vínculos com a Elsevier)


Martin Mellor (editor de desenvolvimento de projeto), por suas frequentes conferências por telefone
nos últimos 18 meses e pela pletora de e-mails aos autores, utilizando a sua assertividade
diplomática (e pela persistência “gentil”) a fim de manter o desenvolvimento corrente dos capítulos
desde a primeira até a segunda fase de esboço de todos os 70 capítulos.
Sukanthi Sukumar (gerente de projeto), por sua importante atenção detalhada e grande eficiência,
achando referências duplicadas ou incompletas, levantando questões profundas sobre o conteúdo
e formatando o livro, tornando-o de fácil leitura.
Belinda Kunh e seu antecessor, Rus Gabbedy (editores de aquisição), pelo desenvolvimento
precoce do livro e pela visão geral e coordenação dos vários departamentos envolvidos na
publicação do livro.
WB Saunders (Selo deste livro) e Elsevier, pelo amplo papel no desenrolar, desde o início do
desenvolvimento do livro até o marketing do produto final.

Dos Estados Unidos (com vínculos com o Departamento de


Dermatologia da Indiana University)
Meus colegas do Departamento de Dermatologia da Indiana University – Nico Mousdicas, Gary
Dillon, Lawrence Mark e Joanne Trockman – que cobriram um número significativo dos meus
deveres clínicos e de consultório, permitindo-me fins de semana de 3 dias e semanas inteiras de
folga, que foram tão críticas para o processo de editar o livro.
Meus colegas (passados e atuais) do Departamento de Dermatologia da Indiana University que
contribuíram com capítulos: Marc Darst, Anita Haggstrom, Swetha Kandula, Melanie Kingsley, Kathy
Lee, Ben Lockshin, George Magel, Lawrence Mark, Ginat Mirowski, Nico Mousdicas, Michael
Sheehan, Ally-Khan Somani, Najwa Somani e Brandie Tackett Styron.
A equipe de quatro estudantes de medicina do segundo ano (agora, estudantes do quarto ano)
da Indiana University School of Medicine que contribuiu bastante na pesquisa de informações em
várias questões controversas e difíceis ao longo deste livro. Esta equipe incluiu Lina Gordy, Brittany
Hedrick, Theresa Tassey e Anthony Zabel, que também me ajudaram com várias tarefas de
organização inicial para o projeto do livro.

Dos Estados Unidos e do mundo (os autores)


Os 132 autores desta edição desempenharam muito, muito bem a tarefa de atualizar os capítulos
anteriores e criar outros totalmente novos. Esses autores responderam de forma excelente ao
desafio que lhes propus. Em particular, gostaria de destacar as seguintes pessoas:
Os autores que contribuíram em todas as quatro versões dos livros que editei (incluindo a edição
com o título original Systemic Drugs from Skin Diseases, 1991): Brian Berman, Jeff Callen, Charles
Camisa, Loree Davis, Marshall Kapp e Carol Kulp-Shorten.
O grupo internacional de 12 autores do Canadá e da Europa: Robert Bissonnette, Tobias George,
Malcolm Greaves, Aditya Gupta, Sandra Knowles, Andrew Lin, Thomas Luger, Christian Murray, Jaggi
Rao, Lori Shapiro, Neil Shear e Nowell Solish.
Os autores que contribuíram com dois ou mais capítulos: Andrew Lin (três capítulos), além de Jeff
Callen, Charles Camisa, Seth Forman, Melanie Kingsley, John Koo, Megan Landis, Chai Sue Lee,
Ben Lockshin, Andrei Metelitsa, Katherine Roy e Neil Shear, os quais contribuíram com dois
capítulos cada.
Finalmente, agradeço a todos os outros autores que tiraram tempo de suas rotinas integrais,
como clínicos e educadores, para fornecer novas ideias associadas a suas imensas experiências
pessoais e conhecimentos, a fim de desenvolver os capítulos restantes da terceira edição deste
Terapêutica Dermatológica.
Doze sugestões para auxiliar o leitor a utilizar
este livro de forma ideal

• Caso o leitor deseje conceitos gerais e referências a respeito do uso de medicamentos para
condições dermatológicas específicas, existem três soluções neste livro. Os quadros de
indicações e contraindicações, as seções bem formatadas, fáceis de localizar o texto pertinente, e
o agrupamento das referências por tópicos vão auxiliar no direcionamento à informação para
tratamento específico para seu paciente.
• Se o leitor quiser pesquisar informações ou aprender a respeito do complicado tema de
interações medicamentosas, as tabelas de interações medicamentosas auxiliam em ambas as
tarefas. Mais de 30 tabelas de interações de medicamentos da edição anterior permaneceram a fim
de resumir quatro distintas e respeitadas base de dados, formatadas para a localização eficiente de
informações e para facilitar o entendimento de conceitos gerais de interações medicamentosas.
• Quando o leitor desejar se preparar para farmacologia e componentes terapêuticos da Prova de
Título de Especialista em Dermatologia ou para o Exame de Recertificação (o uso isolado deste
livro possibilita um entendimento geral dos medicamentos utilizados em dermatologia), as questões
importantes destacadas no início de cada capítulo ajudam neste objetivo. A resposta para cada
pergunta é facilmente encontrada no texto, referenciada pelo número da página e marcada com um
ícone distinto.
• Caso o leitor deseje um entendimento geral de como os medicamentos atuam, todos os
capítulos de medicamentos específicos apresentam seções de Mecanismo de Ação do
Medicamento. Essas seções focalizam o mecanismo dos benefícios terapêuticos dos
medicamentos e suas potenciais reações adversas, muitos resumidos no formato de tabelas. Além
disso, um conhecimento mais profundo a respeito dos mecanismos de ação dos medicamentos
pode ser obtido através das notas de rodapé e das figuras destacadas nos Mecanismos dos
Medicamentos.
• Se o leitor quiser informações sobre produtos e conceitos sobre farmacologia do medicamento
em poucas palavras, há tabelas para os medicamentos discutidos no capítulo e conceitos
farmacológicos-chave para a maior parte dos medicamentos sistêmicos, assim como para muitas
terapias tópicas.
• Caso o objetivo seja maximizar a segurança do medicamento sistêmico com monitoramento
apropriado dos testes laboratoriais, testes relacionados ou exames especiais para determinado
medicamento, os quadros de diretrizes para monitoramento foram mantidos, demonstrando uma
padronização adequada para a detecção precoce das reações adversas potenciais mais
importantes de vários medicamentos.
• Se o leitor quiser adquirir um amplo conhecimento a respeito das reações adversas de
determinado medicamento ou de um grupo de medicamentos, cada capítulo apresenta uma seção
de reações adversas para cada medicamento importante discutido. Um número substancial de
capítulos apresenta um quadro de reações adversas, resumindo, agrupando e priorizando riscos
potenciais importantes dos medicamentos; além disso, sete capítulos (Capítulos 60-66) enfocam
especificamente importantes reações adversas potenciais de medicamentos.
• Se o leitor quiser um entendimento sobre a estrutura dos medicamentos, particularmente para
comparar diferentes medicamentos da mesma classe, há cerca de 100 estruturas de medicamentos
ao longo do livro a fim de possibilitar o entendimento visual desses medicamentos.
• Para medicamentos recentemente lançados no mercado (ou que recentemente ganharam
importância), depois que o conteúdo dos capítulos estiver relativamente fixado, o Apêndice I
aborda uma série desses medicamentos de forma concisa.
• Caso o leitor queira avaliar um exemplo de termo de consentimento informado (para dapsona)
que também serve para informar o paciente, o Apêndice II dispõe de tal exemplo: isto será
expandido na versão eletrônica deste livro (ver Prefácio).
• Caso se deseje uma leitura de informações suplementares a respeito de determinado
medicamento ou grupo de medicamentos ou sobre tópico relacionado em farmacologia, a
“Bibliografia: revisões e capítulos importantes”, que segue o texto de cada capítulo, lista cerca de 6-
8 revisões recentes, capítulos e livros sobre vários tópicos de cada capítulo.
• Ou caso o objetivo seja apenas aprender ou reaprender qualquer tópico coberto no Terapêutica
Dermatológica de forma completa e eficiente, então os capítulos bem formatados, com numerosas
tabelas, quadros e figuras, vão maximizar o processo de aprendizagem (ou reaprendizagem).
Apenas tenha certeza de aproveitar o processo nesta jornada educacional muito interessante!
Stephen E. Wolverton, MD

Referências para as tabelas de interações medicamentosas


CliniSphere 2.0 CD-ROM. Facts & Comparisons. St. Louis; 2006.
The Medical Letter Adverse Drug Interactions Program. The Medical Letter of Drugs and Therapeutics.
NY: New Rochelle; 2005.
E-pocrates Online Premium Reference. Epocrates. CA: San Mateo; 2006.
Hansten P.D., Horn J.R., eds. The top 100 drug interactions: a guide to patient management.
Freeland, WA: H & H Publications, 2006.
SEÇÃO I
Introdução
ESBOÇO
Capítulo 1: Princípios básicos de farmacologia
Capítulo 2: Princípios para maximizar a segurança na terapia dermatológica
Capítulo 3: Polimorfismo: por que as respostas individuais aos fármacos variam
Capítulo 4: Adesão à terapia dermatológica
1

Princípios básicos de farmacologia


Stephen E. Wolverton

Q uestões
Q1-1. Quais as definições mais simples de “farmacocinética”,
“farmacodinâmica” e “farmacogenética”? (Pág. 1, Tabela 1-1)
Q1-2. Quais são os medicamentos ou famílias de medicamentos cuja
absorção pode ser alterada por (a) alimentos; (b) cátions, tais como
ferro, cálcio e magnésio; e (c) variações no pH gástrico? (Pág. 2)
Q1-3. Quais são os prós e contras para se decidir calcular a dose de um
medicamento em relação a (a) peso corporal real e (b) peso corporal
ideal? (Pág. 2)
Q1-4. Quais são os diversos exemplos, ao nível de receptores
farmacológicos, pelo qual a exposição continua a um medicamento pode
levar a efeitos farmacológicos reduzidos ou negativos? (Pág. 4, Tabela
1-4)
Q1-5. Quais são alguns dos mais importantes agonistas e antagonistas
ao nível dos receptores específicos?(Pág. 4, Tabela 1-5)
Q1-6. Quais são alguns dos exemplos mais importantes em que os
medicamentos inibem enzimas específicas? (Pág. 5, Tabela 1-6)
Q1-7. Quais são alguns dos exemplos importantes do relacionamento
entre medicamentos ativos e metabolitos ativos? (Pág. 8, Tabela 1-9)
Q1-8. Quais são alguns dos exemplos mais importantes do
relacionamento entre pró-medicamentos e medicamentos ativos? (Pág.
8, Tabela 1-8)
Q1-9. Com relação à excreção de medicamentos, (a) quais são as três
vias importantes de excreção de medicamentos e (b) qual é a mudança
geral nas propriedades do medicamento ativo que fazem excreção
possível? (Pág. 8)
Q1-10. Quais são os cinco componentes básicos mais importantes que
determinam a absorção percutânea de medicações tópicas? (Pág. 9)
Q1-11. Quais são algumas das propriedades cutâneas adicionais e as
manobras terapêuticas que alteram o grau de absorção percutânea em
pacientes? (Pág. 10, Tabela 1-10)

Introdução
Este capítulo é um breve resumo dos princípios básicos de farmacologia, com o intuito de
direcionar e maximizar a compreensão dos demais capítulos do livro. Há capítulos sobrepostos a
fim de abordar aspectos relevantes sob várias perspectivas. Alguns tópicos terão maior relevância
neste capítulo como: Capítulo 2: Princípios para maximizar a Segurança na Terapia Dermatológica;
Capítulo 60: Hepatotoxicidade das Terapias Dermatológicas (contém informações detalhadas sobre o
metabolismo hepático dos fármacos); e o Capítulo 65: Interações Medicamentosas. Neste capítulo o
leitor é encorajado a buscar informações e referências mais detalhadas (citadas no respectivo
capítulo para medicamentos específicos) com relação a medicamentos utilizados para ilustrar os
princípios básicos da farmacologia. Além disso, é utilizado apenas um formato de bibliografia para
referências em princípios gerais farmacológicos.
O foco principal deste capítulo será sobre princípios farmacológicos relacionados com
medicamentos sistêmicos. Uma breve seção a respeito de absorção percutânea concluirá o
capítulo. O objetivo básico deste capítulo (assim como do resto do livro) é descrever e ilustrar os
princípios farmacológicos que vão permitir que o clínico maximize a eficácia e minimize o risco
(efeitos adversos, interações medicamentosas) da terapia medicamentosa dermatológica. A minha
expectativa é que este capítulo forneça uma ampla base para a real compreensão de farmacologia
que permita que os clínicos alcancem:
1. Assimilação mais eficiente de novas informações sobre medicamentos.
2. Adaptabilidade para muitas respostas imprevisíveis de pacientes aos medicamentos.
3. Melhor retenção de informações importantes sobre todos os aspectos dos empregos dos
medicamentos a longo prazo.

Esboço para o capítulo


Q1-1 Tradicionalmente, as discussões sobre farmacologia básica dividem o tema em dois domínios
(Tabela 1-1): Farmacocinética (o que o corpo faz com o fármaco) e Farmacodinâmica (o que o
fármaco faz ao corpo). De uma forma relativamente nova de apresentar essa informação, irei discutir
tópicos em sequência como se fossem os “olhos” do medicamento, à medida que progride através
do corpo humano. De uma maneira geral, a sequência será:

Tabela 1-1
Três definições Iniciais

Termo Definição
Farmacocinética O que o corpo faz com o medicamento - da entrada no corpo até a excreção do fármaco e/ou dos seus metabolitos
Farmacodinâmica O que o fármaco faz com o corpo - uma vez no local de ação; da ligação ao receptor até o efeito definitivo (desejado ou
adverso)
Farmacogenética Alterações genéticas interindividuais que produzem variações tanto farmacocinéticas quanto farmacodinâmicas com relação
à terapia medicamentosa

1. Farmacocinética (parte I - absorção, distribuição, biodisponibilidade): o medicamento deve entrar


no corpo e ser “disponível” no local da desejada ação farmacológica.
2. Farmacodinâmica: O fármaco interage com um mecanismo receptor/efetor, produzindo tanto
efeitos desejáveis quanto efeitos indesejáveis.
3. Farmacocinética (parte II – metabolismo e excreção): o fármaco e/ou seus metabolitos precisam
deixar o corpo.
Cada um dos passos acima tem um número de variáveis (com componentes previsíveis e
imprevisíveis) sobre as quais o clínico deve ter ao menos um conhecimento básico. Essas
variáveis serão apresentadas e ilustradas em cada capítulo que se segue.

Farmacocinética - parte I (Tabelas 1-2 e 1-3)


Absorção do fármaco (o medicamento precisa ser absorvido e entrar
na circulação)
As vias de administração dos fármacos mais pertinentes à dermatologia, em ordem decrescente
de frequência de uso são: tópica, oral, intramuscular e intralesional. Administração intravenosa dos
medicamentos é raramente utilizada pelo dermatologista. Tipicamente, os medicamentos devem ser
relativamente lipofílicos (não ionizados e não polares) para “entrar” no corpo por via tópica ou oral,
enquanto os medicamentos relativamente hidrofílicos (ionizados e polares) podem “entrar” por via
intramuscular e intravenosa. Após a absorção, o medicamento ainda deve percorrer outras
membranas celulares, a fim de chegar ao(s) destino(s) pretendido(s). Cabe ressaltar que um
medicamento com qualidades lipofílicas é recompensado pela capacidade de atravessar essas
bicamadas de lípideos, a fim de chegar ao local desejado da ação farmacológica.

Tabela 1-2
Farmacocinética – principais componentes*

Componente Questões mais importantes


Absorção Fármacos relativamente lipofílicos são mais bem absorvidos através do trato GI; fármacos lipofílicos ou hidrofílicos são
relativamente semelhantes para absorção parenteral
Distribuição Compartimentos corporais para os quais o medicamento é distribuído; subcomponentes importantes incluem o tecido
adiposo e a barreira hematoencefálica
Biodisponibilidade Percentagem de fármaco administrado que chega à circulação; refere-se a fármacos livres (ativas) versus fármacos ligados
a proteínas
Metabolismo Medicamentos lipofílicos são convertidos em metabolitos mais hidrofílicos para permitir a excreção
Excreção Conversão para metabolitos hidrofílicos permite a excreção renal ou biliar; outros sinônimos – clearance e eliminação

*Estes componentes são relacionados a fármacos administrados por via oral (entérica) ou
parenteral.
Tabela 1-3
Definições e conceitos centrais para a compreensão da farmacocinética

Termo Definição
Bioativação (a) Conversão de pró-fármaco para qualquer fármaco ativo ou (b) conversão do fármaco ativo a um reativo, metabólico
eletrofílico intermediário
Bioequivalência* Geralmente referindo-se à biodisponibilidade global “igual” entre dois fármacos comparáveis; frequentemente entre
formulações de nomes genéricos e comerciais de um fármaco
Biotransformação Em geral, a variação metabólica de um medicamento lipofílico e um metabolito mais hidrofílico permitindo a excreção renal
ou biliar
Barreira Mecanismo de proteção para os neurônios; devido às junções densas – tight junctions – (e perda de poros intercelulares)
hematoencefálica em capilares do cérebro; fármacos altamente lipofílicos podem “ superar” essa barreira
Detoxificação A conversão metabólica de um intermediário eletrofílico, reativo, para uma forma mais estável, geralmente mais hidrofílica
Enteral Administração gastrointestinal (GI) de um fármaco
Recirculação Sequência inicial de absorção de medicamento GI, seguida de excreção hepática na bile para o intestino delgado, seguida
êntero-hepática por subsequente reabsorção GI
Efeito de primeira Medicamentos que têm metabolismo significativo no fígado antes da distribuição sistêmica generalizada — ocorre após a
passagem absorção gastrointestinal por meio da veia porta para o fígado
Meia-vida Duração de tempo em que em 50% do medicamento absorvido e biodisponível é metabolizado e excretado
Parenteral Literalmente “ ao redor do enteral”; ou seja, administração intravenosa, intramuscular, ou subcutânea
Farmacogenética Características hereditárias de farmacocinética e farmacodinâmica que alteram a probabilidade de vários efeitos
farmacológicos (positivos ou negativos)
Pró-fármaco Precursor farmacologicamente inativo do fármaco biologicamente ativo
Estado de Equilíbrio entre a quantidade de fármaco que está sendo absorvido e o montante a ser excretado; em geral, o tempo para
equilíbrio atingir o estado estacionário é de 4-5 “meias-vidas”
Eliminação Eliminação/depuração do fármaco de todos os compartimentos do corpo para os quais o fármaco é distribuído
terminal
Índice terapêutico A proporção da (a) dose de medicamento necessária para fornecer a resposta farmacológica desejada para (b) a dose de
fármaco que leva a efeitos adversos significativos
Faixa terapêutica Nível do fármaco circulante que oferece a maior eficiência e o mínimo de efeitos adversos
Reservatórios Locais do corpo para onde um fármaco é distribuído, a partir dos quais o fármaco é liberado lentamente – inclui-se o tecido
teciduais adiposo e o estrato córneo

*A definição americana da FDA para “bioequivalência” requer que a biodisponibilidade entre o


medicamento genérico e o fármaco de nome comercial seja entre 80% e 120% com um intervalo de
confiança de 95%.
Diversas outras variáveis podem afetar a absorção dos medicamentos por via oral. Q1-2 Certos
medicamentos são absorvidos com eficiência menor na presença de alimentos. Na ordem
descendente de impacto da alimentação, os fármacos da família das tetraciclinas são absorvidos da
seguinte forma: tetraciclina > doxiciclina > minociclina. Cátions bivalentes e trivalentes no leite
(cálcio), vários antiácidos tradicionais (de alumínio, magnésio ou calcio) e produtos que contêm
ferro podem reduzir a absorção das tetraciclinas citadas, bem como os antibióticos
fluoroquinolonas. O pH gástrico é mais uma variável que influencia a absorção do fármaco. Um
exemplo seria a necessidade de um pH gástrico relativamente baixo para o cetoconazol e
itraconazol ser absorvido da melhor forma, enquanto o pH gástrico não é um fator determinante para
absorção do fluconazol. As variáveis de absorção acima são a base para diversas interações
medicamentosas que não envolvem o sistema do citocromo P-450 (CYP).
Alguns outros pontos merecem ser considerados no âmbito desta leitura. Alguns medicamentos
exibem mínima absorção pela administração oral; no entanto, podem ter importância farmacológica
no trato gastrointestinal. Como exemplo, a utilização oral de cromolina sódica (Gastrochrome) para
as manifestações gastrointestinais de mastocitose, igualmente o uso de nistatina para a redução dos
níveis de Cândida. Uma série de medicamentos está disponível nos quais o veículo do fármaco é
modificado para permitir uma taxa constante e lenta de absorção do medicamento. Finalmente, a
adição de um vasoconstritor (epinefrina) aos anestésicos locais irá retardar a absorção do
anestésico e, portanto, prolongar a duração da anestesia após a injeção intralesional.

Distribuição (o medicamento precisa viajar ao sítio de ação pretendido ou ao


reservatório)
Este componente um tanto mundano de farmacocinética tem várias aplicações na terapêutica
dermatológica. Mediante a administração oral de fármacos para fins dermatológicos, existem ao
menos quatro compartimentos de grande interesse para onde um medicamento pode ser
distribuído:
1. Circulação: importante para efeitos generalizados dos medicamentos, tanto desejáveis quanto
adversos.
2. Cutânea: logicamente, apresenta importância central para os efeitos farmacológicos desejados.
3. Tecido adiposo: para a área cutânea e os setores mais internos; muito importante para fármacos
altamente lipofílicos, criando um “reservatório” de libertação prolongada do fármaco (tal como
etretinato); e
4. Ultrapassando a “barreira hematoencefálica”: importância para dermatologia principalmente para
fármacos lipofílicos com potencial de sedação ou outros efeitos adversos no sistema nervoso
central (anti-histamínicos H1 de primeira geração, sedação; minociclina, tontura).
Felizmente, existem alternativas para os fármacos anteriores que não atravessam facilmente a
barreira hematoencefálica (anti-histamínicos H1 de segunda geração; doxiciclina, tetraciclina).
Q1-3 Muitos medicamentos sistêmicos discutidos neste livro têm sua dosagem baseada no peso
corporal. São incluídos medicamentos com doses calculadas por quilograma de peso corporal
(isotretinoína e etretinato) e por metro quadrado (bexaroteno - Targretin®). A questão que surge é
como fazer cálculos de dosagem para pacientes muito obesos. Há tantas implicações tanto nos
custos de medicamentos quanto em potenciais efeitos adversos para doses muito altas do
medicamento. Por várias razões, tenho a tendência de calcular dosagens com base no “peso
ideal”. Exceto quando no tratamento das paniculites, praticamente não há indicação de que o local
do efeito farmacológico desejado é no tecido adiposo. Fármacos altamente lipossolúveis são
prontamente distribuídos nos tecidos adiposos, mas quando um estado estacionário é alcançado,
há liberação constante de volta para a circulação. Quando consideramos eficácia, risco e custo,
todos os três pontos maximizam a dosagem utilizando cálculos fundamentados no ideal (ou
próximo do ideal) de peso corporal (IPC), talvez permitindo um pequeno “fator de correção” em
pacientes muito pesados que não respondem a doses tradicionais. Um conjunto de fórmulas para o
cálculo de “peso ideal” de empresas de seguro de vida são apresentados a seguir: (1) mulheres
IPC = 100 libras por 5 pés de altura + 5 libras/polegada a mais de 5 pés de altura (45,36 kg por 1,52
m + 2,27 kg / 2,54 cm), e (2) homens IPC = 106 libras por 5 pés de altura + 6 libras/polegada a mais
de 6 pés de altura (48,08 kg por 1,83 m + 2,72 kg/2,54 cm), e (3) um “ajuste” para cima de até 10%
numa população geral.
Conceitualmente, há três reservatórios de medicamentos de interesse significativo para a
dermatologia. O primeiro está na circulação sistêmica, na forma de fármaco ligado à proteína. O
fármaco ligado é farmacologicamente inativo, enquanto o fármaco não ligado – fármaco livre –
representa o medicamento farmacologicamente ativo. Fármacos ácidos são mais frequentemente
ligados à albumina, ao passo que fármacos básicos ligam-se preferencialmente à alfa-1
glicoproteína ácida. Existem exceções notáveis em relação aos medicamentos lipofílicos com
sistemas efetores fisiologicamente intracelulares, tais como: corticosteroides e retinoides. Há um
grande reservatório circulatório de medicamentos altamente ligados às proteínas tais como o
metotrexato. Os aumentos repentinos nos níveis livres de metotrexato pelo deslocamento da fração
ligada a proteínas circulatórias devido a ingestão de aspirina, anti-inflamatórios não esteroidais e
sulfonamidas podem aumentar muito o risco de pancitopenia (embora o corpo consiga ajustar o
deslocamento deste fármaco ao longo do tempo). O segundo reservatório de medicamentos de
interesse está nos vários tecidos adiposos (incluindo, mas não se limitando à gordura subcutânea)
para fármacos altamente lipofílicos, como discutidos no parágrafo anterior. O terceiro reservatório
dos fármacos (o estrato córneo) favorece apenas a absorção percutânea para medicamentos de
aplicação tópica. Em todas as três configurações, o fármaco livre e o fármaco no reservatório estão
em equilíbrio. À medida que o fármaco livre é metabolizado e excretado, as quantidades do
medicamento correspondentes nesses tecidos e reservatórios circulatórios são libertadas para o
fármaco livre/fração ativa.

Biodisponibilidade (o fármaco precisa estar “disponível” no sítio pretendido


de ação)
A biodisponibilidade é expressa como a percentagem do total da dose de fármaco administrado
que atinge a circulação. Para um medicamento tomado por via oral, o “efeito de primeira passagem”
no metabolismo hepático reduz a biodisponibilidade. Os cálculos de biodisponibilidade incluem
tanto as formas livres quanto a forma ligada do medicamento. Um medicamento sistêmico com
biodisponibilidade relativamente baixa é o aciclovir; o pró-fármaco para o aciclovir, valaciclovir, tem
pelo menos uma biodisponibilidade três vezes maior. No outro extremo do espectro estão as
fluoroquinolonas, cuja absorção por via oral (e biodisponibilidade resultante) é tão completa que as
doses orais e intravenosas para muitos membros deste grupo de medicamentos são idênticas. Um
método melhor (se fosse mais prático) seria calcular a biodisponibilidade no sítio da ação a que se
destina; para medicamentos discutidos neste livro, seriam fundamentadas em níveis de tecido no
local da ação pretendida, as várias estruturas da pele. Até o momento tais cálculos de
biodisponibilidade ”ideais“ não são rotineiramente disponíveis.
Para a maioria dos capítulos deste livro que discutem fármacos sistêmicos há tabelas que
apresentam dados para o seguinte: (1) % biodisponível e (2) % de proteína de ligação. O “%
biodisponível” normalmente leva em conta o cálculo da dosagem ideal de medicamentos
administrados via oral, que irão produzir os níveis circulantes de medicamentos em um “intervalo
terapêutico” razoavelmente seguro e eficaz. A “% de proteína de ligação” é importante para o tópico
de interações medicamentosas tal como foi previamente discutido com um importante exemplo, o
metotrexato. Alterações nos níveis de albumina em algumas enfermidades como doenças graves
no fígado ou nos rins, muitas vezes, necessitam de ajustes da dose do fármaco para medicamentos
(como o metotrexato) que são altamente ligados às proteínas.
A criação de formulações medicamentosas com biodisponibilidade ideal é uma tarefa difícil para
a indústria farmacêutica. Nas últimas duas décadas, têm sido atualizadas as formulações de
medicamentos mais antigos com maior biodisponibilidade ou biodisponibilidade mais previsível ou
ambos. Para fármacos com um índice terapêutico relativamente estreito (ciclosporina e
metoxisaleno), melhorar a previsibilidade de absorção do fármaco e a biodisponibilidade resultante
são muito importantes. A liberação do Neoral® (no lugar da anterior formulação de ciclosporina,
Sandimmune ®) é um exemplo tanto para melhorar a % de biodisponibilidade e tornar mais
previsível a biodisponibilidade de uma nova formulação. Da mesma forma, Oxsoralen Ultra®
demonstra a melhoria em ambos os parâmetros acima referidos. Em um exemplo isolado, a
necessidade de melhorar a eficiência da griseofulvina levou à progressão de suas formulações
originais → formulações micronizadas → formulações ultramicronizadas. Cada passo dessa
progressão resultou na melhoria da biodisponibilidade e dosagens menores de griseofulvina foram
necessárias para resposta terapêutica adequada.
Farmacodinâmica (o medicamento produz o efeito farmacológico
desejado)
O assunto farmacodinâmica é muito complicado. Essencialmente, este tema é a “ciência básica”
sob mecanismos de fármacos de ação. Considerando todos os diversos mecanismos de ações
discutidos neste livro (e muito menos a diversidade de mecanismos de medicamentos em toda
clínica), percebe-se que não é possível resumir os princípios gerais por trás de todos eles. Em
contraste, é possível cobrir algumas áreas de importância fundamental para a compreensão de
farmacodinâmica. Estes incluem os conceitos de receptores de fármacos, enzimas inibidas por
fármacos, transdução de sinal e fatores de transcrição.

Definições (Tabela 1-4)


Em geral, as definições utilizadas na farmacodinâmica tendem a ser menos familiares para a maioria
dos clínicos que os termos de farmacocinética. Esses termos globais se relacionam com os
seguintes pontos:

Tabela 1-4
Definições e conceitos centrais para a compreensão da farmacodinâmica

Termo Definição
Metabolito Um metabolito de medicamento que mantém as mesmas (ou similares) propriedades farmacológicas como o fármaco
ativo
Afinidade A medição física que reflete a atração do fármaco ligante a uma determinada molécula receptora
(ligação)
Agonista Medicamento que se liga a um dado receptor, que inicia um mecanismo efetor → resposta farmacológica
Antagonista Fármaco que se liga a um receptor, mas não consegue ativar o mecanismo efetor
Tolerância (tolerância mais adiante) Efeito farmacológico reduzido quando exposto a um novo medicamento, quimicamente relacionado
cruzada
Regulação Reduzido número de receptores/disponibilidade, presumivelmente devido a um mecanismo de feedback negativo
negativa
Agonismo Fármaco que estabiliza os receptores que possuem alguma atividade constitutiva para uma conformação inativa
inverso
Ligante Qualquer molécula (fármaco) que se liga ao receptor de medicamento; esta ligação pode ser feita por ligações de hidrogênio,
forças iônicas ou forças covalentes
Agonista Fármaco que se liga a um receptor e inicia um mecanismo efetor fraco e consequente resposta resultante
parcial
Receptor A molécula ao qual o fármaco (ligante) liga-se para iniciar a resposta efectora; a localização pode ser na membrana celular,
citosólica ou intranuclear
Refratariedade (sinônimos - dessensibilização, taquifilaxia) Ausência temporária de capacidade de resposta a um fármaco
Segundo Mediador bioquímico (geralmente cálcio ou AMP cíclico) que serve para retransmitir o sinal iniciado pelo receptor para o efetor
mensageiro na transdução de sinal
Transdução Vias bioquímicas celulares que retransmitem o sinal de um segundo mensageiro do receptor para o mecanismo efetor
de sinal
Taquifilaxia A diminuição da resposta farmacológica após administração repetida de um fármaco; pode ser devido à regulação negativa ou
ao sequestro do receptor (transitoriamente “indisponível” para o fármaco)
Tolerância Redução do efeito (efeito adverso em geral) após a administração repetida de medicamentos (o mais comum é a tolerância a
fármacos sedativos como anti-histamínicos)

1. Ligação do fármaco ao receptor (ligante, afinidade).


2. Retransmitir o “sinal” do fármaco para o mecanismo efetor definitivo (transdução de sinal, segundo
mensageiro).
3. Aumentar a resposta farmacológica desejada (fármaco agonista, agonista parcial).
4. Reduzir resposta fisiológica ou farmacológica indesejável (fármacos antagonistas ou
bloqueadores de receptores); ou
5. Q1-4 Resultar na perda de resposta farmacológica desejável ou indesejável por meio do uso
repetido (tolerância, tolerância cruzada, refratariedade, retroalimentação negativa, taquifilaxia).
Apenas uma pequena proporção destes conceitos pode ser realisticamente abordada no
restante desta seção em farmacodinâmica.

Receptores de medicamentos
A ampla definição de um receptor de fármaco é fornecida na Tabela 1-4. Nesta definição, qualquer
molécula à qual se liga um fármaco, iniciando, assim, um mecanismo efetor que leve a uma
resposta farmacológica específica, é um receptor de fármaco. Em contraste, proteínas envolvidas
no fármaco “ligação à proteína” atuam meramente no armazenamento do medicamento
(reservatório), ou para seu transporte, não sendo assim receptores.
Os subtipos de receptores de fármacos mais fáceis de caracterizar são os receptores de
superfície celular para ligantes endógenos neuro-hormonais. Receptores semelhantes são
operantes para vários fatores de crescimento e outras citoquinas. Q1-5 Cada receptor de “fármaco”
é alvo comum em estratégias terapêuticas atuais e no desenvolvimento de medicamentos. Além
disso, os fármacos lipofílicos facilmente absorvidos através das membranas celulares podem ter
receptores de fármacos citosólicos. Os exemplos mais comuns que utilizam esses receptores
citosólicos fisiológicos incluem tanto apresentações sistêmicas quanto tópicas de corticosteroides e
retinoides. A compreensão atual sobre receptores para essas duas categorias de fármacos sobre
os efeitos desejáveis (efeitos terapêuticos) e indesejáveis (efeitos adversos) é de que são
mediados por meio do mesmo receptor fisiológico. Uma dissociação dos receptores de
medicamentos como nos benefícios anti-inflamatórios do metotrexato (tais como metionina sintetase)
e os efeitos adversos (dihidrofolato redutase, DHFR) é de interesse. A suplementação de ácido
fólico (folato) pode antagonizar competitivamente a inibição da DHFR do metotrexato e, assim,
minimizar os efeitos adversos de metotrexato, sem comprometer os benefícios terapêuticos. Alguns
exemplos de fármacos que são antagonistas ou agonistas bem definidos como receptores
celulares são apresentados na Tabela 1-5.
Tabela 1-5
Farmacodinâmica – Seleção de receptores antagonistas e agonistas

*Os efeitos farmacológicos primários (diuréticos) da espironolactona são mediados pelo receptor
mineralocorticoide; efeitos antiandrógenos são mediados pelo receptor androgênico para
dihidrotestosterona e testosterona.
Poucos medicamentos são especificamente ideais para um determinado receptor. Os
antidepressivos tricíclicos (tais como doxepin) e a primeira geração de anti-histamínicos H1 (como
difenidramina, hidroxizina) compartilham a capacidade de ligação a receptores muscarínicos
anticolinérgicos que podem produzir efeitos adversos comuns, como boca seca, visão turva e
hipotensão ortostática. Receptores seletivos de fármacos foram alcançados em “gerações”
posteriores de grupos de medicamentos relacionados. Os inibidores seletivos de recaptação da
serotonina (l como fluoxetina e sertralina) e a segunda geração de anti-histamínicos H1 (como
fexofenadina, loratadina) apresentaram uma melhoria significativa no perfil de efeitos adversos
devido à ligação ao receptor de medicamentos ser mais seletiva. É interessante notar que a
“tolerância” para efeitos adversos de sedativos pode ocorrer com o uso prolongado da primeira
geração de anti-histamínicos H1.

Sistemas enzimáticos inibidos por fármacos


Q1-6 Para fins de comparação, uma série de exemplos específicos de medicamentos que inibem
seletivamente uma enzima são listados na Tabela 1-6. Fármacos que inibem os sistemas
enzimáticos de importância para a síntese de nucleotídeos têm potencial significativo para
tratamento de doenças neoplásicas ou como imunossupressores em dermatoses autoimunes.
Diversos medicamentos que representam agentes antimicrobianos para bactérias, infecções virais,
fúngicas atuam sobre sistemas enzimáticos vitais que são mais facilmente inibidos no organismo
infeccioso do que no hospedeiro humano. Finalmente, numerosos medicamentos que inibem
sistemas enzimáticos contribuem como mediadores importantes para uma resposta anti-inflamatória.
Para todas as três categorias de enzimas listadas nesta tabela, o receptor de medicamento pode
ser a própria enzima (metotrexato e DHFR) ou pode atuar indiretamente por meio de outro
mecanismo receptor/efetor (como com a inibição de corticosteroide pela fosfolipase A2,
provavelmente mediada através da lipomodulina-1).
Tabela 1-6
Farmacodinâmica - exemplos selecionados de enzimas que inibem fármacos específicos

*Consulte a Tabela 1-8 sobre pró-fármaco e relacionamento ativo desses medicamentos.

†NFAT-1 (fator nuclear de células T ativadas) é um fator essencial para o aumento da produção de
células T produtoras de IL-2 e aumento da expressão de receptores de IL-2.

Transdução de sinal e fatores de transcrição


Estes dois aspectos da farmacodinâmica têm diversas semelhanças conceituais, embora possuam
mecanismos de ação muito distintos. Transdução de sinal consiste em uma série de etapas
intermediárias de um sinal veicular iniciado por medicamentos ou mensagens para o mecanismo
efetor definitivo. Detalhes minuciosos sobre as diversas categorias de receptores/sinais de
transdução (seis principais famílias) estão fora do escopo deste capítulo, mas estão disponíveis na
bibliografia. Estes mecanismos efetores definitivos são geralmente obtidos mediante a transcrição
do DNA e posterior tradução para uma nova proteína. Em muitos casos, a transdução de sinal
“passa por” um fator de transcrição de DNA. Esta sequência e a resultante sobreposição de tópicos
são mais bem ilustradas pelo chamado “sinal único” em células T ativadas quando a ligação do
receptor de células T a um antígeno é amplificada por subsequente ligação de IL-2 ao seu receptor.
A sequência bruta de passos é a seguinte: (1) do receptor de células T de ligação ao antígeno; (2)
ativação de CD3 nas células T; e (3) a produção à base da calcineurina de NFAT - 1, um fator de
transcrição de DNA importante na regulação positiva de IL-2. Ciclosporina e tacrolimo tanto
interferem nesta via de transdução de sinal por meio de inibição da atividade da calcineurina como
a consequente redução da atividade do fator de transcrição NFAT-1.
Segundos mensageiros também são importantes nesta discussão. Provavelmente os dois
segundos mensageiros mais importantes pertinentes à farmacologia são o cálcio e o AMP cíclico
(AMPc). O cálcio é um componente de supra relevância no sistema de transdução de sinal de
células T em dois locais; a calcineurina é uma enzima cálcio-dependente e juntamente com as
proteínas ligadoras de cálcio (calmodulinas) apresentam um papel considerável. Apesar de não ser
diretamente relacionado à dermatologia, o papel do AMPc como um segundo mensageiro nos
efeitos benéficos de β-agonistas na terapia da asma apresenta seu interesse. O conceito de
taquifilaxia, como definido na Tabela 1-4, foi bem caracterizado por β-agonistas utilizados neste
setor.
Dois outros exemplos de fármacos importantes e seus efeitos na transdução de sinal (retinoides)
e fatores de transcrição (corticosteroides) podem ser apresentados. A via das poliaminas cria um
processo conhecido como hiperplasia inflamatória, que é um componente importante na
patogênese da psoríase e de várias malignidades. Retinoides inibem a atividade da ornitina
descarboxilase, a enzima taxa limitante na via das poliaminas. Este sinal de transdução de inibição
da enzima é importante para os efeitos benéficos dos retinoides sistêmicos, tanto na terapia da
psoríase quanto na quimioprevenção de neoplasias cutâneas em pacientes transplantados.
Os corticosteroides inibem as ações do fator de transcrição, fator nuclear κB (NFκB) por dois
mecanismos: tanto aumentam a produção do inibidor de NFκB (conhecido como IκB) quanto se
ligam diretamente para inativar o NFκB. Esse fator de transcrição é fundamental na regulação
positiva de uma multiplicidade de citocinas de importância central nas respostas inflamatórias para
uma grande variedade de estímulos. Há um tremendo potencial de amplificação das respostas anti-
inflamatórias pela via NFκB. Da mesma forma, uma porção maior dos benefícios anti-inflamatórios
dos corticosteroides (tópico ou sistêmico), provavelmente, ocorre por meio da inibição desse
importante fator de transcrição. Não está claro se a ocorrência relativamente comum de taquifilaxia
notada na classe I de corticosteroides tópicos refere-se à regulação negativa dos receptores
envolvidos nesta via particular.

Farmacocinética - parte II
Metabolismo (o fármaco torna-se mais hidrofílico para favorecer a
excreção renal e biliar)
Este tópico é amplamente discutido no Capítulo 60, em Hepatotoxicidade das Terapias
Dermatológicas. Um breve resumo será apresentado aqui. A maioria dos fármacos é metabolizado
pela fase I (reações de oxidação) e fase II (reações de conjugação e detoxificações). As reações
de oxidação inicial na fase I são realizadas por várias isoformas CYP, que estão em grande parte
presentes no fígado (mas também disponíveis em muitos outros órgãos, incluindo a pele). O
resultado destas enzimas é um metabolito um pouco mais hidrofílico (solúvel em água), que pode
apresentar um sítio de fixação para reações de conjugação subsequentes. Para complicar,
intermediários eletrofílicos reativos são muitas vezes criados, o que na ausência de sistemas de
desintoxicação fase II adequados, pode induzir importantes complicações imunológicas ou
metabólicas (Tabela 1-7). Reações de conjugação de Fase II (glucuronidação, sulfonação,
acetilação) e os diversos sistemas de detoxicação (tais como a glutationa e o epóxido hidrolase)
geralmente acompanham a produção de ambos, aumentando significativamente a hidrofilicidade
dos metabolitos de medicamentos e a estabilização dos reativos intermediários anteriormente
mencionados, respectivamente. Q1-7 É importante notar aqui que muitos metabolitos de fármacos
mantêm a atividade farmacológica do fármaco original (Tabela 1-8). Um exemplo deste princípio
poderia ser o itraconazol e seu metabolito ativo hidróxi-itraconazol, que também tem atividade
antifúngica significativa. A maior parte do metabolismo de fármacos torna a substância inativa.
Tabela 1-7
Definições relacionadas a efeitos adversos

Termo Definição
Efeito adverso Efeito negativo ou indesejável de um fármaco (tanto em doses tóxicas ou medicamentos farmacológicos)
Idiossincrática Efeito adverso inesperado de um medicamento
Idiossincrasia Efeito adverso inesperado de um medicamento que ocorre em uma base imunológica (geralmente devido à
imunológica hipersensibilidade)*
Idiossincrasia Efeito adverso inesperado de um fármaco que ocorre devido a um subproduto metabólico (reativo intermediário)
metabólica
Efeito farmacológico Efeito positivo ou negativo de um medicamento, esperado em doses normais e/ou níveis de fármaco
Efeito colateral Sinônimo de efeito adverso (prefiro usar “efeito adverso” para lidar com a qualidade indesejável de um efeito de
fármaco)
Toxicidade/efeito tóxico Efeitos indesejáveis esperados de um fármaco devido a doses excessivas e/ou os níveis do mesmo

*Paradoxalmente, a hipersensibilidade imunológica pode ocorrer devido a quantidades excessivas


de um metabolito reativo, tornando imunogênica uma proteína endógena anteriormente normal
(Capítulo 60 - Hepatotoxicidade das Terapias Dermatológicas).

Tabela 1-8
Alguns exemplos de pró-fármacos importantes para dermatologia

Os temas da farmacogenética abordam amplamente as variações genéticas estruturadas nos


sistemas metabólicos enzimáticos. Às vezes, essas alterações genéticas podem explicar efeitos
adversos particulares dos medicamentos. Exemplos pertinentes aos sistemas metabólicos de fases
I e II incluem os seguintes polimorfismos genéticos:
1. Polimorfismos de CYP2D6 com variação de pelo menos 50 vezes na atividade desta importante
isoforma: um resultado é a inesperada sedação profunda a partir de vários antidepressivos
(incluindo doxepina) e outros medicamentos sedativos com pobre metabolização.
2. “Acetiladores lentos“: Um dos resultados desse polimorfismo é a ocorrência mais frequente de
lúpus eritematoso induzido por medicamentos.
3. Depleção de glutationa (que, em parte, pode ser adquirida devido à desnutrição ou infecção por
HIV): isto resulta em aumento acentuado do risco de hipersensibilidade a medicações com
sulfonamidas nessas populações.
A agenda chave de investigação para este tema importante é o desenvolvimento de testes
preditivos para antecipar quais pacientes estão em maior risco de efeitos adversos importantes para
esses fármacos. Esses testes seriam análogos a determinações da linha de base da G6PD para
pacientes tratados com dapsona e da tiopurina metiltransferase para pacientes tratados com
azatioprina, o que, em ambos os casos, permite melhor previsão de pacientes com risco de efeitos
adversos importantes. Testes genéticos preditivos para polimorfismos de CYP2D6, 2C9 e 2C19
estão atualmente disponíveis no mercado.
O parâmetro numérico mais importante sob o título do metabolismo de fármacos é a “meia-vida”
dele. A discussão dos vários subtipos de meia-vida de um medicamento, tal como a eliminação
terminal da meia-vida, está fora do escopo deste capítulo. A meia-vida do fármaco é importante na
determinação do tempo necessário para atingir um estado de equilíbrio, uma vez que a terapia
medicamentosa é iniciada (4-5 meias-vidas) até o tempo para completa depuração do fármaco após
a terapia medicamentosa ser interrompida (também 4-5 meias-vidas).
Q1-8 Uma falha do modelo linear apresentado aqui para discutir farmacodinâmica entre as duas
seções de farmacocinética refere-se a pró-fármacos (Tabela 1-9). Esses pró-fármacos são
farmacologicamente inativos até a conversão “metabólica” para o fármaco ativo, tipicamente através
de hidrólise de um éster ou ligação à amina. A conversão da prednisona (pró-fármaco) para
prednisolona (forma ativa) é dependente de uma enzima hepática, que, no estádio final da doença
hepática, pode não produzir quantidades terapeuticamente adequadas da forma ativa do fármaco, a
prednisolona. Uma vez que o pró-fármaco é metabolizado para o fármaco ativo, os princípios de
interesse seguem pelas seções de distribuição, biodisponibilidade e farmacodinâmica como em
outros fármacos ativos, uma vez que já foram absorvidas.

Tabela 1-9
Alguns exemplos de fármacos ativos, relações de metabolitos ativos

Excreção (os metabolitos hidrofílicos do fármaco devem deixar o corpo)


Q1-9 Conceitualmente há três vias comuns para que medicamentos administrados sistemicamente
deixem o corpo. Estas são (1) a excreção renal; (2) a excreção biliar de um metabólito mais
hidrofílico por meio do trato gastrointestinal (GI); e (3) medicamentos administrados por via oral
podem, em parte, ser excretados através do trato GI em sua porção não absorvida. O fármaco
excretado pode ser o fármaco original, metabolitos dos fármacos ou combinações de ambos.
Fármacos relativamente hidrofílicos podem ser excretados inalterados pelos rins. Um exemplo
poderia ser o fluconazol, que, devido às suas propriedades hidrofílicas, tem uma parte significativa
do medicamento administrado eliminado por via renal sem alteração. Fármacos lipofílicos
geralmente podem ser tornados mais hidrofílicos mediante os passos metabólicos das fases I e II
anteriormente mencionados, para que a excreção seja possível por via renal ou biliar. Em particular,
uma maior hidrofilicidade favorece a excreção renal, que tem uma capacidade muito maior para a
excreção de medicamentos do que a via hepatobiliar.
Na realidade, os fármacos discutidos neste livro são frequentemente excretados por várias das
formas anteriores, tanto como fármaco livre como em uma variedade de metabolitos. Consulte as
várias tabelas sobre “Conceitos-chave da Farmacologia” utilizados para medicamentos sistêmicos
neste livro para ilustrações deste segmento. O leitor deve também estar ciente de que muitos
fármacos conjugados no fígado e excretados na bile, posteriormente, sofrem hidrólise no intestino
delgado e são reabsorvidos (recirculação êntero-hepática) através de muitos ciclos; eventualmente,
a excreção definitiva pode ocorrer pelo rim.
É muito importante reconhecer que a redução na função renal, induzida por doença ou
dependente da idade, deve levar o clínico a reduzir significativamente as doses de medicamentos
com depuração renal significativa. Um exemplo seria o aumento do risco de pancitopenia e outras
complicações com metotrexato quando doses padrão são administradas a pacientes que
manifestam redução na função renal relacionada à idade ou à doença. Da mesma forma, os
medicamentos que apresentam metabolismo significante no fígado devem ter reduções de
dosagem quando administrados na doença hepática avançada.

Absorção percutânea
Princípios gerais
Há uma riqueza de informações científicas e práticas nas Tabelas 1-10 e 1-11. Q1-10
Provavelmente, os cinco mais importantes determinantes da absorção percutânea de produtos
dermatológicos tópicos são:
Tabela 1-10
Variáveis da absorção percutânea (APC)

APC = absorção percutânea.

Tabela 1-11
Comparações clínicas de vários veículos – generalidades

1. Espessura e integridade da “função de barreira” do estrato córneo.


2. Coeficiente de partição do medicamento — a capacidade do fármaco para “se despreender“ do
veículo específico e entrar no estrato córneo.
3. Coeficiente de difusão do medicamento — a capacidade do fármaco (devido a propriedades
moleculares inatas) para penetrar por todas as camadas de pele, uma vez no estrato córneo.
4. Concentração do medicamento — a concentração do fármaco específica de um determinado
produto tópico.
5. Plexo dérmico vascular superficial — local da absorção sistêmica de medicamentos de aplicação
tópica.
Q1-11 Medidas que aumentam a absorção percutânea sempre podem ser consideradas uma
”faca de dois gumes“. O resultado farmacológico desejado é reforçado por essas medidas. Como
exemplo, o uso de uma maior potência de corticosteroide tópico numa base de pomada, após a
hidratação da pele, e com a total oclusão do corpo, fará maravilhas para psoríase extensa. O
contraponto é que todas essas medidas terão destacado aumento na absorção sistêmica do
corticosteroide tópico, potencialmente produzindo um efeito prednisona-símile a partir do
corticosteroide tópico. Por um curto período de tempo, haverá um relativo conflito de escolhas.
Após 2-3 semanas ou mais, importantes efeitos adversos sistêmicos, como ganho de peso,
retenção de fluidos, hipertensão, hipocalemia e alterações cushingoides poderão ocorrer devido a
este modo equivocado de administração de corticosteroide tópico a longo prazo. É importante
notar aqui que toda absorção do fámarco tópico ocorre mediante difusão passiva.
As medicações tópicas aplicadas em vários contextos clínicos podem produzir imediatas
reações de hipersensibilidade (Coombs-Gell tipo I). Em particular, a aplicação tópica na pele
ulcerada pode oferecer quase um acesso imediato à circulação sistêmica. Há relatos de anafilaxia
com bacitracina tópica ou neomicina nesta configuração. Da mesma forma, as aplicações de
medicamentos nas mucosas (tais como colírios, supositórios vaginais e espuma retal ou
supositórios) podem resultar em níveis sistêmicos significativos de vários fármacos livres a partir de
efeitos de primeira passagem, devido ao intestino delgado e ao fígado. Embora o risco da
aplicação tópica de medicamentos para esses locais anteriormente citados seja geralmente
pequeno, o médico deve sempre estar atento a esse potencial de absorção sistêmico.

Veículos
Grande parte da arte e ciência da dermatologia gira em torno de escolher o veículo apropriado para
medicamentos tópicos (Tabela 1-11). Em geral, a escolha do veículo é tão importante quanto a do
ingrediente ativo adequado. Duas consequências comuns de determinados veículos são
apresentados a seguir:
1. Irritabilidade: mais notavelmente a partir de altas concentrações de propileno glicol; outros
“álcoois” ou certos ácidos podem também ser irritantes, especialmente quando aplicados à pele
doente com função de barreira alterada.
2. Alergia de contato/sensibilização: comum com conservantes à base de água em vários produtos
tópicos (cremes, loções, soluções) e incluem vários “liberadores de formol” (como quaternium-15,
imidazolidinil ureia e diazolidinil ureia).
O clínico astuto vai estar atento aos efeitos adversos potenciais do veículo, particularmente se o
paciente não melhora ou piora com a terapia tópica. A maneira mais simples e segura de minimizar
o risco desses veículos induzirem efeitos adversos é escolher produtos tópicos que percam os
potenciais irritantes mais comuns e alérgenos. Veja o Capítulo 40 sobre Corticosteroides Tópicos e o
Capítulo 53 Irritantes e alérgenos: quando suspeitar de um agente terapêutico tópico para informações
adicionais sobre este tópico.

Taquifilaxia
Na minha experiência, taquifilaxia é um evento clínico relativamente comum com os corticosteroides
tópicos de alta potência (classe I). (Capítulo 4 Adesão à terapia dermatológica para alguns
“contrapontos” sobre este tema polêmico). As medidas discutidas anteriormente, que podem
produzir excessiva absorção sistêmica, também predispõem à diminuição do benefício terapêutico
do fármaco tópico ao longo do tempo. O clínico deve estar ciente de que prescrever uma ou duas
vezes ao dia a aplicação de um corticosteroide tópico de classe I para peles minimamente
inflamadas (sem quaisquer outras manobras para aumentar a absorção percutânea) leva
habitualmente à taquifilaxia após 2-4 semanas de tratamento contínuo. A boa notícia é que este é um
processo facilmente reversível, especialmente se o médico está consciente do potencial de
taquifilaxia. A aplicação destes produtos de elevada potência tópica apenas no fim de semana ou
somente em dias alternados geralmente impede a taquifilaxia; uma semana sim, outra não, de
terapia, permite completamente a regulação positiva dos receptores para corticosteroides e um
retorno resultante da eficácia terapêutica desejada na retomada do corticosteroide tópico.

Formulações medicamentosas transdérmicas


Uma última rotina de administração tópica de medicamentos que é tangencialmente relacionada à
dermatologia merece uma menção aqui. O potencial de certos fármacos para ter reduzido
biodisponibilidade pelo metabolismo de “primeira passagem” hepática, e no intestino delgado pode
ser contornado por administração transdérmica. Um excelente exemplo seria a administração
transdérmica de estrogênio, permitindo que o fármaco seja a absorvido diretamente para a
circulação sistêmica. Isto evita o metabolismo de primeira passagem significativo típico de
estrogênios administrados por via oral, com consequente melhoria da biodisponibilidade do
fármaco. Existem muitos outros medicamentos que podem ser administrados em vários sistemas
de administração transdérmica para entrega percutânea contínua estável da substância ativa.
Dada a importância central da compreensão da absorção percutânea, o leitor interessado é
incentivado a buscar mais informações sobre este assunto nos capítulos listados na bibliografia.
Espero que por meio dos princípios, exemplos clínicos e tabelas apresentadas sobre este assunto,
todos os leitores possam alcançar um entendimento básico e adequado dos conceitos mais
importantes da absorção percutânea e a importância do veículo do fármaco para a resposta clínica
ideal. Cada capítulo das três principais seções do livro sobre medicações tópicas (Caps. 36-55) vai
expandir e ilustrar esses princípios de absorção percutânea.

Bibliografia: revisões e capítulos importantes


Fármacos sistêmicos
Buxton, I. L.O., Benet, L. Z. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption, distribution,
metabolism, and elimination. In: Brunton L.L., Chabner B.A., Knollman B.C., eds. Goodman and
Gilman’s the pharmacologic basis of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw Hill; 2011:17–39.
Blumenthal, D. K., Garrison, J. C. Pharmacodynamics: molecular mechanisms of drug action. In:
Brunton L.L., Chabner B.A., Knollman B.C., eds. Goodman and Gilman’s the pharmacologic basis
of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw Hill; 2011:41–72.
Gonzales, F. J., Coughtrie, M., Tukey, R. H. Drug metabolism. In: Brunton L.L., Chabner B.A.,
Knollman B.C., eds. Goodman and Gilman’s the pharmacologic basis of therapeutics. 12th ed. New
York: McGraw Hill; 2011:123–143.
Relling, M. V., Giacomina, K. M. Pharmacogenetics. In: Brunton L.L., Chabner B.A., Knollman B.C.,
eds. Goodman and Gilman’s the pharmacologic basis of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw
Hill; 2011:145–168.
Absorção percutânea
Burkhart, C., Morell, D., Goldsmith, L. Dermatogic pharmacology. In: Brunton L.L., Chabner B.A.,
Knollman B.C., eds. Goodman and Gilman’s the pharmacologic basis of therapeutics. 12th ed. New
York: McGraw Hill; 2011:1803–1832.
2

Princípios para maximizar a segurança na


terapia dermatológica
Stephen E. Wolverton

Q uestões
Q2-1. Quais as quatro palavras que caracterizam a abordagem global
para maximizar a segurança do medicamento e quais os conceitos
gerais que representam essas palavras? (Pág. 12)
Q2-2. Como é o atendimento padrão para um determinado tratamento
medicamentoso? (Pág. 13)
Q2-3. Quais são as características típicas dos efeitos adversos mais
preocupantes para a terapia medicamentosa sistêmica? (Pág. 13)
Q2-4. Em geral, quais são as questões mais importantes para discutir
com um paciente antes de iniciar a terapia medicamentosa sistêmica
que oferece grau significativo de risco? (Pág. 14)
Q2-5. Quais são os três amplos mecanismos para interação
medicamentosa que podem auxiliar os médicos em antecipar um
importante potencial de interação medicamentosa? (Pág. 15)
Q2-6. Quais são três ou quatro exemplos dos principais riscos dos
medicamentos “descobertos” muitos anos depois da liberação dos
mesmos? Pág. 15)
Q2-7. Quando se considera o método de trabalho em equipe para
maximizar a segurança do medicamento, nomeie pelo menos cinco
indivíduos diferentes, com papel fundamental neste processo de
segurança de um determinado medicamento para o paciente. (Pág. 17)
Q2-8. Quais são as situações clínicas comuns mais importantes que
exigem maior (em comparação com as frequências normais de
monitoramento) monitoração laboratorial? (Pág. 18)
Q2-9. Quais são alguns exemplos importantes de limiar de referência e
“valores críticos” para testes laboratoriais comumente utilizados na
monitoração do medicamento? (Pág. 18)
Q2-10. Quais são as várias opiniões importantes disponíveis para um
valor anormal específico? (Pág. 18)
Q2-11. No caso de uma complicação potencialmente grave da terapia
medicamentosa, quais são algumas das condutas mais importantes
disponíveis para os médicos? (Pág. 19)

Introdução
Este capítulo é único em todo o contexto deste livro. Os princípios que se seguem são uma mistura
de ciência, relatos de literatura, senso comum e experiência profissional. Em vez de fornecer
referências para princípios e exemplos mais usados neste capítulo, o leitor é encorajado a
pesquisar seletivamente informação e literaturas de referência mais detalhadas referentes aos
exemplos citados nos vários capítulos dedicados a respectivo medicamento ou categoria de
medicamento. Muitos dos exemplos fornecidos abordam a terapia medicamentosa sistêmica em
dermatologia, uma vez que os medicamentos sistêmicos comumente prescritos representam risco
potencial significativamente maior para o paciente do que as opções terapêuticas tópicas ou
intralesionais.
Q2-1 Quatro palavras resumem a abordagem proativa para a maximização de uma terapia
medicamentosa segura em dermatologia discutida neste capítulo: antecipação, prevenção,
diagnóstico e gerenciamento. Os principais objetivos para maximizar a segurança do medicamento
são:
1. Antecipação a quais pacientes (comorbidades e outros medicamentos que o paciente recebe) e
quais regimes de medicamento são de risco para vários efeitos adversos importantes.
2. Prevenção dos efeitos adversos de potencial interesse para tomar medidas de segurança
adequadas.
3. Diagnóstico de um efeito adverso deve ocorrer numa fase precoce, reversível; e
4. Gerenciamento dos efeitos adversos de maneira segura e eficaz.
Apresentarei uma série geral de princípios para maximizar a segurança e a eficácia da terapia
medicamentosa sistêmica. Cada princípio será ilustrado com vários exemplos de medicamentos
pertinentes.
Ao contrário de muitas especialidades médicas, dermatologistas em geral têm maior
preocupação com terapia medicamentosa sistêmica pelas razões a seguir. Medicamentos
sistêmicos utilizados neste campo têm sido tipicamente desenvolvidos para especialidades como
reumatologia, oncologia, doenças infecciosas e cirurgias de transplante. Essas especialidades
geralmente cuidam de pacientes com doenças mais sérias, com maior possibilidade de ameaça à
vida do que a maioria das condições para as quais os dermatologistas prescrevem vários
medicamentos sistêmicos. Os médicos de algumas áreas são obrigados a evitar a criação de um
risco maior com a terapia medicamentosa do que um eminente risco (naquele paciente específico)
da doença subjacente a ser tratada. Esta informação é um dos princípios base: a necessidade de
cuidadosa monitoração dos medicamentos sistêmicos em dermatologia. Isso é essencial para
maximizar a segurança e minimizar o risco dessa terapia medicamentosa.
Como antecipar, prevenir, diagnosticar e gerenciar os efeitos adversos de um medicamento
específico é tema central deste capítulo e do livro como um todo. Esse ponto de vista é mais
amplo do que apenas o monitoramento dos efeitos adversos. Os objetivos mais amplos dessa
abordagem são (1) maximizar a segurança geral do medicamento para o paciente; (2) melhorar o
“conforto” da terapia medicamentosa sistêmica do paciente e do médico; e (3) seguir os “padrões
de atendimento”, a fim de minimizar problemas legais. Esses objetivos que se sobrepõem são
interdependentes. Por exemplo, quando os padrões de atendimento são seguidos, a segurança do
paciente é o foco desse padrão. Além disso, quando a segurança do paciente e o conforto
emocional durante o tratamento medicamentoso são de importância central para o médico, o risco
de morte é insignificante. Isso é particularmente verdadeiro se o paciente assume papel ativo em
todos os aspectos de qualquer regime de terapia medicamentosa sistêmica, e, por sua vez, forma
uma “parceria terapêutica” com o médico prescritor.
É um pouco difícil definir a fonte definitiva dos chamados “padrões de atendimento”. Q2-2 Em
geral, tais padrões vêm de uma ou mais fontes a seguir:
1. Diretrizes formais baseadas em especialidades, como a diretriz Guidelines of Care da American
Academy of Dermatology.
2. Diretrizes individuais de empresas farmacêuticas para medicamentos específicos, tais como o
guia terapêutico e o termo de consentimento informado para isotretinoína (iPLEDGE) em mulheres
em idade fértil.
3. Recomendações do comitê consultivo da FDA como as diretrizes propostas no início dos anos
1980 para monitorar as complicações hematológicas de dapsona.
4. Publicações de conferências de consenso, tais como consenso das diretrizes publicado em
2004 para o tratamento com isotretinoína em pacientes com acne; e
5. Cartas ao “Profissional de Saúde” (anteriormente “Caro Doutor”) provenientes das empresas
farmacêuticas, sob supervisão cuidadosa da FDA atualizando nacionalmente o médico e os outros
profissionais de saúde em relação aos recentes achados sobre eventos adversos específicos.
A realidade é que os padrões de atendimento para determinado medicamento são muitas vezes
uma combinação de várias destas fontes, com certa dose de ambiguidade como seria de esperar
de tal combinação.
Historicamente, esses padrões de atendimento estavam baseados em práticas locais na
“comunidade” em que o médico praticava. Atualmente estamos na realidade da “era da informação”
em que tendemos a criar uma tendência nacional, se não global, dos padrões de atendimento. Tais
padrões devem ser considerados diretrizes, e não mandamentos, com espaço para a flexibilidade
que as circunstâncias individuais do paciente podem demandar e justificar “evidências” científicas.
Na medida do possível, devem sempre ser feitos esforços especiais para assegurar que os
efeitos adversos mais graves “nunca” ocorram. Q2-3 Características dos efeitos adversos mais
graves, que recebem a mais alta prioridade neste capítulo, e ao longo do livro, incluem algumas
das seguintes: (1) início de ação rápido repentino, (2) sem sinais de alerta no início, (3) sem
previsão em testes laboratoriais, (4) potencialmente irreversíveis e (5) com resultado potencialmente
grave. Exemplos deste tipo de efeito adverso de alta prioridade incluem (1) complicações
hematológicas (pancitopenia pela azatioprina ou metrotexato, agranulocitose pela dapsona), (2)
teratogênese por isotretinoína, (3) osteonecrose por corticoesteroides e (4) infecções oportunistas
de inibidores TNF (fator de necrose tumoral). Os princípios para minimizar os riscos destas e de
outras complicações seguem as quatro principais seções deste capítulo.
Primeiro, alguns “conceitos iniciais”. Independentemente do cuidado do médico, eventualmente,
mais cedo ou mais tarde, “coisas ruins” podem acontecer a um paciente em tratamento
medicamentoso. Nenhum sistema de redução de risco médico é perfeito, em função dos
imprevistos do corpo humano. Se o paciente e o médico podem formar uma forte parceria
terapêutica, e se o médico continuar a trabalhar com o paciente para diagnosticar e controlar
prontamente quaisquer complicações induzidas por medicamentos, diversos resultados positivos
podem ocorrer: (1) a evolução clínica do paciente é otimizada, (2) as obrigações éticas dos
médicos são cumpridas e (3) o risco de morte é minimizado. No entanto, o médico deve ter uma
abordagem de “aprendizado permanente” com quaisquer complicações inesperadas, analisando
cuidadosamente os acontecimentos que levaram à complicação específica do medicamento, e
aprender a minimizar a probabilidade de um resultado terapêutico semelhante no futuro.
Nas páginas seguintes, 33 “princípios”, com mais de 80 exemplos específicos de terapia
medicamentosa, são usados para ilustrar os cuidados para maximizar a segurança da terapia
medicamentosa dermatológica.

Antecipação
Esta seção será dividida em cinco subseções: (1) seleção de pacientes, (2) educação do paciente,
(3) exames laboratoriais de base e testes relacionados, (4) terapia medicamentosa simultânea –
interação de medicamento, e (5) evolução das diretrizes – fatores de risco.

Seleção de pacientes
Princípio # 1
Comparar cuidadosamente o risco da doença a ser tratada, com o risco de um regime
medicamentoso planejado (paciente em particular); portanto, uma avaliação de “risco-risco”.
• O risco de elevadas doses sistêmicas de corticosteroides no pênfigo vulgar grave versus o risco
do mesmo regime de corticosteroides em pacientes com pênfigo foliáceo ou epidermólise bolhosa
adquirida localizada.
• O risco de 6 a 12 meses de ciclosporina para um paciente com psoríase em placas versus o
mesmo regime para um paciente com pioderma gangrenoso extenso e debilitante.

Princípio # 2
Escolher pacientes que possam consentir e compreender as instruções importantes para o
monitoramento e a prevenção das mais graves complicações potenciais da terapia
medicamentosa sistêmica. Exemplos em que estes princípios são mais importantes incluem:
• A importância de evitar a interrupção abrupta de longo prazo de altas doses da terapia com
prednisona – risco de complicação do eixo HPA com uma crise addisoniana.
• Medidas de prevenção à gravidez que são de importância central na terapia com isotretinoína para
mulheres em idade fértil.
• A importância de evitar o consumo de álcool na terapia de longo prazo com metotrexato para
psoríase ou em mulheres em idade fértil em longo tratamento com acitretina para psoríase.

Princípio # 3
Todos os pacientes não são “tratados iguais” em relação ao risco de vários efeitos adversos.
Exemplos de pacientes com risco aumentado de forma significativa para os seguintes efeitos
adversos (além das especificidades do regime medicamentoso) incluem:
• Hepatotoxicidade por metrotexato: obesidade, abuso de álcool, diabete melito, insuficiência renal.
• Osteoporose por corticosteroides: mulheres pós-menopausa, especialmente aquelas que são
magras e inativas.
• Osteonecrose por corticosteroides: trauma local recente significativo, abuso de álcool, tabagismo
e estado de hipercoagulabilidade subjacente.
• Uso de inibidores de TNF com histórico pessoal ou familiar de esclerose múltipla.
A conclusão é que cada paciente deve ser cuidadosamente “combinado” com as medidas de
segurança e o esquema mais eficaz de tratamento medicamentoso para a apresentação única de
sua dermatose. Esta “correspondência” depende de diversos fatores de risco e as variáveis
demográficas que um determinado paciente apresenta. Talvez o melhor exemplo seja a lição
fornecida pela especialidade de reumatologia quanto ao aparente menor risco do uso de
metotrexato em pacientes com artrite reumatoide (AR) em comparação ao risco histórico da mesma
terapia com metotrexato nos pacientes com psoríase. Essa redução de risco foi realizada por (1)
seleção mais cuidadosa de pacientes por reumatologistas e (2) pelo mais baixo risco de “síndrome
metabólica” em pacientes com AR do que nos pacientes com psoríase.

Educação do paciente
As múltiplas variáveis em relação ao direcionamento da terapia medicamentosa sistêmica são
frequentemente difíceis para o médico dominar. Assim, não é surpreendente que o esquema de
uso do medicamento e o risco das diversas terapias específicas discutidas sejam ainda muito mais
difíceis para os pacientes (que normalmente não têm formação médica) entenderem. Q2-4 O
paciente precisa assimilar pelo menos as seguintes informações: (1) como tomar a medicação,
dose e horários certos; (2) efeitos adversos esperados; (3) quais sintomas relatar; e (4) emprego de
monitoramento laboratorial específico e testes diagnósticos relacionados. Particularmente quando
riscos significativos importantes para o órgão ou o sistema orgânico são discutidos, uma reação
emocional compreensível em muitos pacientes por um longo tempo é muito difícil. Os pontos
anteriores e outros conceitos formam a base dos princípios a seguir.

Princípio # 4
A educação cuidadosa e razoavelmente completa do paciente é essencial para o real
“consentimento informado” (Cap. 68).
• Os pacientes precisam ser participantes ativos na tomada de decisão terapêutica, o que exige
dos médicos apresentar as informações de forma compreensível.
• Deve ser oferecida ao paciente uma oportunidade para fazer perguntas e ser dado tempo para
considerar as opções terapêuticas apresentadas.

Princípio # 5
Utilizar folhetos escritos de maneira compreensível para o paciente reforçar instruções
importantes relativas ao tratamento medicamentoso escolhido.
• O médico deve enfatizar as principais informações contidas nos folhetos, mas tal fonte de
informação nunca deve substituir a comunicação médico-paciente.
• O paciente deve ser instruído a notificar o médico se houver alguma dúvida pertinente ao folheto
fornecido.
• O paciente deve ser instruído a relatar algum novo sintoma significante que se desenvolveu
subsequentemente (mesmo se não tiver certeza se esses sintomas são devido ao medicamento
específico).
• As fontes para esses folhetos incluem a National Psoriasis Foundation (maior sistema de tratamento
para psoríase, incluindo biológicos), várias empresas farmacêuticas (acitretina/Soriatane ®) e a
American Medical Association (corticosteroides e muitos outros). Considerar a criação personalizada
de seus próprios folhetos de educação do paciente sobre o medicamento comumente prescrito.

Princípio # 6
Instrua seus pacientes a respeito de grupos ou conjuntos de sintomas que, associados, são
importantes para detectar complicações potencialmente sérias induzidas pelo medicamento. O
agrupamento desses sintomas pode não estar enfatizado nos folhetos anteriormente
mencionados.
• Osteonecrose por corticosteroide: dor significativa focal nas articulações (especialmente quadril,
joelhos, ombros) com diminuição da amplitude de movimento da articulação afetada.
• Pseudotumor cerebral por isotretinoína: cefaleia, alteração na visão, náuseas e vômitos.
• Infecção oportunista por inibidor do TNF: febre e sintomas localizados como tosse.
• Síndrome de hipersensibilidade por dapsona: febre, fadiga, inflamação na garganta, adenopatia e
erupções mobilifomes.
A comunicação franca de “mão dupla” entre o médico e o paciente é essencial para maximizar a
segurança no tratamento farmacológico sistêmico. Qualquer tempo extra que o médico possa utilizar
no processo de comunicação pode ser recompensado no que diz respeito à melhora nos
resultados terapêuticos.

Testes e exames laboratoriais


Qualquer sistema orgânico com potencial para complicações induzidas por medicamentos exige
uma avaliação basal antes de se iniciar a terapia. Há muito poucas exceções para este princípio. É
lógico que um organismo enfermo, diante de um determinado medicamento com risco potencial de
induzir anormalidades, apresenta maior probabilidade de prejuízo para o organismo.

Princípio # 7
Avalie o estado basal de qualquer órgão-alvo potencial ou via de excreção de um medicamento.
De forma semelhante, se o medicamento pode induzir uma anormalidade metabólica, avalie a
presença desse defeito metabólico caso esse teste esteja disponível.
• Teste de função hepática e sorologia de hepatite viral: hepatotoxicidade por metotrexato (o
órgão-“alvo” do metotrexato).
• Avaliação da função renal: no mínimo testes de creatinina sérica, e possivelmente de depuração
da creatinina: hepatoxicidade por metotrexato ou pancitopenia (via de excreção do metotrexato).
• Exame oftalmológico para presença de catarata: terapia por PUVA (órgão-“alvo” da PUVA).
• Teste para hiperglicemia e hiperlipidemia: tratamento com prednisona (anormalidade metabólica
grave por prednisona).

Princípio # 8
Use o teste mais preciso que preveja quais pacientes estão sob maior risco de efeitos adversos
específicos. Normalmente, esses testes são pedidos no início do tratamento (será ideal ter mais
desses testes disponíveis no futuro).
• Nível basal de G6PD: prediz a magnitude de risco para hemólise por dapsona. (Estes testes não
predizem que os pacientes correm risco de agranulocitose por dapsona ou síndrome de
hipersensibilidade por dapsona.)
• Nível basal de tiopurina metiltransferase: prediz o risco de complicações hematológicas por
azatioprina bem como orienta a dose ideal do medicamento. (Estes testes não predizem que os
pacientes correm risco de agranulocitose por dapsona ou síndrome de hipersensibilidade por
azatioprina.)
Existem alguns testes de seleção para os quais não é necessária a determinação de referência
inicial. Próximo ao final do tratamento com prednisona em altas doses por um longo período, a
determinação de cortisol pela manhã (geralmente próximo às 8 horas da manhã) pode ser um valor
de avaliação funcional HPA (eixo hipotálamo hipófise); a determinação basal quase nunca é
indicada. Alguns testes podem exigir a determinação de linha de base tardia. Solicitar uma biópsia
hepática orientada por ultrassom para pacientes com metotrexato depois de 6 a 12 meses de
tratamento, uma vez que é evidente que o paciente tolerou o medicamento, teve benefício com o
medicamento, e requer tratamento de longo prazo com metotrexato. Ainda assim, ter como regra
geral: se você planejar um teste específico para monitoramento durante o tratamento com o
medicamento sistêmico, é prudente determinar a condição basal do teste específico.

Tratamento concomitante – interação medicamentosa


O Capítulo 65 é inteiramente dedicado ao importante tema de interação medicamentosa para o
dermatologista e outros médicos que usem medicamentos similares. No entanto, alguns princípios
devem ser abordados neste contexto. A grande maioria das interações medicamentosas pode ser
antecipada e prevenida. Interações medicamentosas são bastante divulgadas e na verdade o risco
de morte é bastante raro. Q2-5 A seguir, os princípios tratam de três categorias de interação
medicamentosa de importância central para maximizar a segurança do tratamento farmacológico
sistêmico.

Princípio # 9
Antecipar (e evitar) a combinação de medicamentos que sobrepõem potencial toxicidade aos
órgãos-alvo.
• Tetraciclina ou minociclina mais isotretinoína: pseudotumor cerebral.
• Hidroxicloroquina mais cloroquina: retinopatia antimalárica (é aceitável combinar quinacrina a um
desses dois medicamentos, já que só a quinacrina não induz a retinopatia).
• Retinoide de segunda geração e metotrexato (anteriormente etretinato, agora acitretina): provável
aumento de risco de hepatoxicidade.

Princípio # 10
Antecipar a interação de dois medicamentos que alteram a mesma via metabólica.
• Metotrexato e trimetropina/sulfametoxazol: aumento do risco para pancitopenia, já que esses
medicamentos inibem o metabolismo do folato.
• Azatioprina e alopurinol: aumento do risco de complicações hematológicas, uma vez que esses
medicamentos afetam paralelamente a via metabólica da purina.

Princípio # 11
Antecipar (e evitar) a combinação de medicamentos metabolizados pela mesma via citocromo P-
450 (CCYP), particularmente se há um índice terapêutico baixo para um dos medicamentos
envolvidos.
• Hormônios contraceptivos mais rifocina (indutor da enzima CYP3A4): diminuem a eficácia
contraceptiva com potencial para gravidez não intencional.
• Eritromicina ou cetoconazol mais ciclosporina (inibidor da enzima CYP3A4): aumento do risco de
toxicidade renal devido ao aumento sérico de ciclosporina.
Essa área da medicina é complexa, sendo difícil manter-se “atualizado” (Cap. 65). Às vezes,
medicamentos recentemente lançados têm interações potencialmente fatais que são descobertas
apenas anos mais tarde. O potencial risco para torsades de pointes com arritmias cardíacas
potencialmente fatais da terfenadina, astemizol ou cisaprida (elucidado vários anos após a liberação
do medicamento) na presença de certos inibidores da enzima CYP ilustra este tópico. Você deve
procurar ficar atualizado, sendo valioso o uso de recursos eletrônicos para informação sobre
interação medicamentosa. A busca de informações sobre medicamentos na farmácia do hospital é
altamente recomendada a fim de lidar com esta área desafiadora da medicina.

Fatores de risco – diretrizes evolutivas


Geralmente, com o passar do tempo, a magnitude do risco de vários medicamentos sistêmicos
torna-se esclarecida. O nível de preocupação pode partir para duas direções: com o passar do
tempo, há aumento ou diminuição da preocupação em relação a vários riscos a partir da publicação
de novas informações. Além disso, novos fatores de risco específicos podem ser elucidados por
meio de relatos de novas informações científicas.

Princípio # 12
Q2-6 Certos riscos ou fatores de risco para tratamento sistêmico foram descobertos alguns anos
depois da liberação do medicamento. É necessário “ficar sintonizado” com os padrões de
cuidado, como discutido na introdução.
• Terapia pelo PUVA: risco aumentado de carcinoma espinocelular na genitália masculina (fator de
risco específico – sexo masculino, sem proteção de roupas para a região da virilha durante
tratamento pelo PUVA).
• Melanoma induzido por PUVA: provável risco aumentado no paciente que receber mais do que
250 a 350 tratamentos ao longo da vida (fator de risco específico – número muito grande de
tratamentos por PUVA).
• Síndrome de hipersensibilidade por minociclina ou lúpus eritematoso induzido por minociclina: a
magnitude do risco para essa complicação não foi esclarecida até mais de uma década após a
liberação do medicamento.
• Hepatotoxicidade por cetoconazol: a magnitude do risco geral e o potencial para desfecho fatal
não foram esclarecidos vários anos após a liberação do medicamento.

Princípio # 13
Em contraste, a magnitude de risco percebida em um efeito adverso particular pode diminuir ao
longo do tempo à medida que nova evidência científica se acumula.
• Retinopatia antimalárica: significativamente inferior ao inicialmente percebido, em grande parte
devido à posologia antimalárica mais cuidadosa, além de, talvez, um maior uso de
hidroxicloroquina em vez de cloroquina.
• Catarata por PUVA: principalmente um risco para pacientes que não cumprem as condutas atuais
de óculos escuros com proteção para raios UVA.
• Risco de osteonecrose e pulsos de prednisona: embora essa questão ainda seja juridicamente
nebulosa, a evidência científica vai “contra as regras” da existência de um verdadeiro risco de
complicação óssea numa curta duração (“pulsos”) de corticosteroides.

Princípio # 14
Em muitas situações clínicas, os médicos devem tomar decisões sobre importantes medidas
para prevenir um risco potencial do medicamento antes que todas as informações necessárias
sejam publicadas sobre a real existência de um risco maior de complicação específica.
• Inibidores de TNF e risco de TB (etanercept, adalimumabe, infliximabe): ao menos solicitar um
PPD prévio (e solicitar seletivamente um raio X de tórax em paciente de alto risco) antes de iniciar o
tratamento.
• Inibidores de TNF e risco de doenças desmielinizantes (etanercept, adalimumabe, infliximabe): ao
menos checar rigorosamente o histórico familiar e individual para esclerose múltipla e doenças
desmielinizantes antes do início do tratamento.
Tão desafiador quanto possa ser, os médicos precisam se manter “atualizados” com publicações
e informações mais recentes sobre a magnitude do risco dos medicamentos comumente
empregados. Os “novos riscos” realmente importantes tendem a ser ampla e repetidamente
divulgados para os médicos, com as chamadas cartas “Querido profissional da saúde” da FDA, um
veículo adequado para disseminação dessas informações.

Prevenção
Esta seção deste capítulo será dividida em três subseções: (1) medidas para redução do risco do
paciente, (2) intervenções terapêuticas para minimizar o risco dos medicamentos e (3) erros de
medicação e tempo de risco.

Medidas para redução do risco do paciente


Princípio # 15
Pacientes devem tomar todas as medidas adequadas de proteção para evitar efeitos adversos
importantes.
• Prevenção de carcinoma espinocelular na genitália masculina devido à terapia por PUVA: usar
uma “coquilha” ou cueca durante o tratamento por PUVA.
• Prevenção de catarata na terapia por PUVA: usar óculos escuros durante a terapia por PUVA e
óculos de sol com proteção para UVA quando exposto à luz ao ar livre, pelo menos até o anoitecer
do dia da terapia por PUVA.

Intervenções terapêuticas para minimizar o risco dos medicamentos


Existem muitas ocasiões em que o paciente poderá se beneficiar de um medicamento sistêmico
específico, ainda que existam fatores de risco preocupantes para determinado efeito adverso. A
posologia é essencial para o paciente, ao mesmo tempo em que a terapia médica para redução
dos impactos negativos dos efeitos adversos é lógica e adequada na maioria dos casos.

Princípio # 16
Usar todas as medidas terapêuticas auxiliares razoáveis para minimizar o risco de vários efeitos
adversos.
• Aporte de ácido fólico diário em pacientes recebendo metotrexato: prevenção de efeitos
adversos gastrointestinais e minimização do risco de pancitopenia (idealmente, o ácido fólico
deveria ser usado por todos os pacientes que recebem metotrexato).
• Cálcio, vitamina D e possivelmente estrogênios, bisfosfonatos, análogos de PTH ou calcitonina
nasal: seu uso pode ser útil em pacientes que receberam tratamento sistêmico de corticosteroide
por um longo prazo ou acima das doses usuais. (Usar mais esta terapia preventiva nos pacientes
de alto risco.)

Erros de medicação e tempo de risco


A prevenção de muitos efeitos adversos exige maior consciência com monitoramento mais
frequente (medicamentos com tempo específico de riscos maiores) ou educação cuidadosa do
paciente (para erros de medicação potencialmente graves). Em qualquer contexto, a atenção
médica proativa é mandatória para maximizar a segurança.
Princípio # 17
Para evitar os efeitos adversos potencialmente graves dos medicamentos sistêmicos, conheça o
tempo de maior risco de complicação induzida pelo medicamento e durante este período
pratique a monitoração do paciente com maior cuidado.
• Agranulocitose por dapsona ou síndrome de hipersensibilidade por dapsona: ambos são um
problema entre a 3ª e a 12ª semana de terapia. (Síndrome de hipersensibilidade por minociclina: o
tempo de maior risco é mais ou menos no mesmo intervalo, particularmente nos primeiros dois
meses de tratamento.)
• Pancitopenia por metotrexato ou azatioprina: o risco é maior principalmente nas primeiras 4 a 6
semanas de terapia, a menos que uma interação medicamentosa seja um fator de precipitação ao
longo da terapêutica.
• Osteonecrose por prednisona: risco inicial aumentado substancialmente nos 2 a 3 meses por
dose farmacológica na terapia com corticosteroide. (Este risco tende ao desenvolvimento de
alterações cushingoides no paciente.)

Princípio # 18
Erros de medicação são amplamente previníveis por meio de cuidado na educação do paciente
e, se necessário, através de controle cruzado nos pacientes potencialmente não confiáveis.
Esses erros podem ocorrer devido a omissões ou duplicações de dose.
• Esquema posológico semanal de metotrexato: a literatura apresenta muitos relatos de
pancitopenia devido à posologia inadvertida diária de metotrexato. Se necessário, o cuidador ou
membro da família deve colocar o medicamento do dia específico em um compartimento específico
do recipiente (quando usam-se dispensadores semanais) a cada semana, particularmente para
pacientes mais idosos.
• Isotretinoína e contraceptivos hormonais ou talidomida: é importante a prevenção da gravidez em
mulheres em idade fértil. A omissão de contraceptivos orais, mesmo que por um dia, pode ser
perigosa em pacientes que receberam prescrição destes potentes teratógenos.

Diagnósticos
Esta seção é dividida em cinco subseções: (1) evolução das diretrizes para monitoração, (2) uma
equipe apropriada para maximizar a segurança da terapia medicamentosa, (3) uso de mais opções
de testes diagnósticos, (4) cenários de alto risco e (5) elaboração completa e eficiente de registros.

Evolução das diretrizes para monitoração


Como discutido dentro da seção “Antecipação”, evidências científicas mais recentes normalmente
levam a novas diretrizes ou revisão de normas ou cuidados. Como anteriormente, o nível de
preocupação pode aumentar ou diminuir ao longo do tempo, com a publicação de novas
informações científicas.

Princípio # 19
Ficar atualizado em relação às mudanças nas diretrizes para diagnosticar importantes
complicações da terapia medicamentosa sistêmica em uma fase precoce reversível.
• Metotrexato e raio X de tórax para pneumonite: pneumonite pelo uso de metotrexato é um risco
significativo em pacientes com artrite reumatoide. Por outro lado, o baixo risco desta complicação
em pacientes com psoríase levou à eliminação da requisição anual para raio X de tórax, antes
necessária, nas diretrizes mais recentes de uso de metotrexato.
• Inibidores TNF (etarnecept, adalimumabe, infliximabe) e teste tuberculínico ou interferon gamma
realease assay (IGRA): o recente ressurgimento global da incidência da tuberculose e o papel do
TNF-α na estabilização de respostas granulomatosas conduziram a essa diretriz que solicita
rastreamento de tuberculose nos pacientes antes de se iniciar a terapia.

Equipe apropriada para maximizar a segurança da terapia medicamentosa


Apesar da evolução recente na assistência gerenciada visando fragmentar os cuidados e limitar o
acesso a diversas especialidades médicas em nome da redução de custos, uma abordagem de
trabalho em equipe é fundamental para a redução dos riscos. Q2-7 É de importância central que a
“equipe” englobe médico, paciente e, em muitos casos, o médico de referência do paciente ou de
outras especialidades. Farmacêuticos e profissionais que trabalham diretamente com o médico
também apresentam papel essencial nessa “equipe”. Cada membro da equipe apresenta importante
função na maximização da segurança no tratamento medicamentoso sistêmico.

Princípio # 20
Além da importância de o paciente saber quando relatar os sintomas de determinadas
complicações nas fases iniciais, o paciente tem papel fundamental no monitoramento domiciliar
dessas complicações.
• Hipertensão e uso de ciclosporina ou corticosteroides: com o aumento do número de pacientes
usando medidores de pressão arterial em casa ou dispositivos de monitoramento de pressão
arterial eletrônicos, torna-se mais fácil a vigilância domiciliar dos efeitos adversos. O paciente
apenas precisa saber que níveis de elevação da pressão arterial devem ser relatados ao médico
prescritor e/ou ao médico de referência.
• Uso de corticosteroide e monitoramento da glicose em casa: apesar de o histórico de diabete
melito justificar uma análise quanto à necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos, existem
muitas circunstâncias em que a terapia com prednisona é essencial para o paciente diabético. O
monitoramento de glicose em casa proporciona uma vigilância e um acompanhamento relativamente
fáceis.
• Ganho de peso por uso de corticosteroides: uma simples balança de banheiro pode fornecer
informações úteis sobre a progressão das alterações cushingoides ou sobre a existência de sinais
de sobrecarga de líquidos em pacientes com aumento crescente de insuficiência cardíaca
congestiva previamente bem compensada.

Princípio # 21
A avaliação do médico prescritor é essencial para detecção ou verificação de importantes sinais
iniciais causados por várias complicações medicamentosas.
• Exame completo da pele para pacientes em tratamento com imunossupressor sistêmico ou PUVA:
detecção de melanoma, carcinoma espinocelular e carcinoma basocelular (e precursores dos
mesmos).
• Exame neurológico (triagem padrão) para neuropatia motora por dapsona ou neuropatia sensorial
por talidomida: triagem feita pelo médico assistente, eventualmente verificada por um consultor.
• Erupção morbiliforme e relato de síndrome de hipersensibilidade relacionadas a dapsona,
minociclina ou azatioprina: reportado pelo paciente, mas verificado pelo médico prescritor.

Princípio # 22
Coavaliação com outros consultores é comumente parte essencial desta “equipe” para
maximizar a segurança na terapia medicamentosa sistêmica.
• Intervenção do radiologista: para biópsias hepáticas guiadas por ultrassom na terapia com
metotrexato de longa duração.
• Oftalmologista: parte integrante do monitoramento nas diretrizes de terapia antimalárica e com
PUVA.
• Médico de referência: para discutir as mudanças de conduta diante da elevação de glicose no
sangue ou da pressão sanguínea na terapia corticosteroide ou para o manejo de hiperlipidemia em
pacientes com longo período de tratamento sistêmico com ciclosporina ou retinoide.

Uso dos melhores testes diagnósticos


Princípio # 23
Estar atualizado a respeito de mais opções de testes diagnósticos melhora a sensibilidade e a
precisão para o diagnóstico precoce de efeitos adversos importantes em fase reversível.
• Diagnóstico de osteonecrose por corticosteroide: a imagem de ressonância magnética é muito
superior ao raio X convencional para facilitar o diagnóstico e pode medir o desempenho oportuno
de núcleo de descompressão para salvar o osso afetado ou a articulação.
• Diagnóstico de osteoporose por corticosteroide: absorciometria de raio X de dupla energia
(Dexascan®) apresenta maior sensibilidade que o raio X convencional no reconhecimento da perda
de densidade óssea.
• Diagnóstico de hepatotoxicidade por metotrexato: biópsias hepáticas guiadas por ultrassom
permitem maior precisão técnica para evitar trauma de grandes vasos e ductos biliares,
proporcionando assim maior segurança para biópsia hepática.

Princípio # 24
Perceber que muitos testes diagnósticos fornecem informação complementar para os médicos.
• Histologia hepática e valores de transaminases para hepatoxicidade por metotrexato: um método
de laboratório (transaminase) avalia a toxicidade hepatocelular, enquanto outro método (biópsia
hepática/histologia) avalia o potencial para progressão da alteração do fígado gorduroso para
fibrose cística. Ambos os testes combinados são essenciais para o monitoramento hepático
apropriado.
• Solicitar ambas as transaminases (SGOT/AST e SGPT/AST) para determinação de
hepatotoxicidade por dapsona, azatioprina e metotrexato: melhora na especificidade e na
sensibilidade quando ambos os testes são realizados; subsequentemente, testes para obstrução
hepatobiliar (bilirrubina, fosfatase alcalina, GGT) podem ser úteis se uma elevação significativa das
transaminases já houver ocorrido.

Cenários de alto risco


Como discutido anteriormente, os pacientes não são todos iguais quando se trata de fatores de
risco para efeitos adversos da terapia medicamentosa sistêmica. Quanto mais os médicos
conhecem sobre os cenários clínicos de alto risco (com correspondente aumento da vigilância de
efeitos adversos) mais esses médicos podem maximizar a segurança na terapia medicamentosa
desse paciente em particular.

Princípio # 25
Q2-8 Os testes diagnósticos relacionados e o monitoramento laboratorial devem ser mais
frequentemente realizados em (1) pacientes de alto risco, (2) testes com resultados anormais e
(3) um período de alto risco – tipicamente no início do tratamento.

Princípo # 26
Q2-9 Familiarizar-se com o limiar de preocupação (níveis em que se considera a redução da
dose e/ou monitoração mais frequente) e os “valores críticos” (níveis em que o tratamento deve
ser interrompido, possivelmente por tempo indeterminado) para diversos testes laboratoriais e
procedimentos de monitoramento relacionados. (O primeiro valor listado a seguir é o “limiar de
preocupação” e o segundo à direita é o “valor crítico”).

Q2-10 É de suma importância que o leitor perceba que a faixa de resultado dos testes anteriores
é apenas um guia básico para os médicos. A rapidez das mudanças e a tendência geral dos
valores laboratoriais são o aspecto de maior importância a ser reconhecido. Independentemente da
real anormalidade do teste de laboratório ou da rapidez das mudanças, o clínico deve estar atento a
quatro possíveis opções (dependendo da circunstância clínica de cada doente individualmente):
1. Suspender a terapia medicamentosa temporária ou indefinidamente.
2. Reduzir a dosagem do medicamento.
3. Aumentar a frequência dos testes de monitoramento; e
4. Tratar o efeito adverso enquanto continua cuidadosamente com a terapia.
Essas não são opiniões mutuamente exclusivas: geralmente, várias das etapas anteriores são
estabelecidas simultaneamente. Mais uma vez, o essencial é conhecer quais circunstâncias
constituem os cenários de alto risco e, posteriormente, proceder terapeuticamente com maior
cautela nesses cenários clínicos.

Elaboração completa e eficiente de registros


É muito difícil manter-se “atualizado” diante de tantos avanços científicos relacionados à terapêutica
dermatológica. É, no mínimo, um desafio similar controlar os seguintes aspectos do registro médico
apresentados neste capítulo para as cinco etapas gerais que visam maximizar a segurança. As
questões aqui incluem (para citar algumas):
1. Documentar discussões e questionamentos previamente consentidos.
2. Alterações frequentes nos testes laboratoriais de um determinado paciente, dependendo da fase
da terapia e da dose do medicamento.
3. Controlar quais pacientes não realizaram exames laboratoriais quando agendados.
4. Comunicar aos pacientes sobre os resultados dos testes laboratoriais, particularmente os
resultados anormais e o algoritmo sobre como responder a esses resultados anormais; e
5. Como documentar com eficiência os passos 2 ao 4 acima.
O que um médico ocupado faz?
Felizmente, a era da informação eletrônica em que trabalhamos tem oferecido algumas soluções.
Anteriormente mantinham-se escritas folhas de fluxo de resultados de testes de pacientes na
década de 1980, mas, a partir da década de 1990 e do século XXI, a maioria dos laboratórios é
capaz de imprimir fluxos de resultados gerados por computador. Da mesma forma, a maioria dos
registros médicos eletrônicos (EMR) pode fornecer uma análise dos resultados ao longo do tempo.
Se o médico consegue encontrar rapidamente as últimas duas ou três séries de exames, a escolha
do procedimento médico pode ocorrer sem grandes dificuldades.
Deve haver um sistema de verificação cruzada que envolva as consultas às quais o paciente
faltou e os testes laboratoriais perdidos por pacientes em tratamento medicamentoso sistêmico. Em
geral, é útil conversar com o paciente sobre o resultado dos testes (em um momento específico),
se a pessoa não tiver recebido notificação prévia dos resultados por correio ou ligação do
consultório médico. A política de encurtar etapas para notificação do paciente deve ser empregada
apenas para resultados anormais. Na realidade, mesmo com resultados normais, o médico (ou
equipe médica), deve manter contato com o paciente com frequência para tratar de mudanças na
posologia do medicamento, e compreender a necessidade de comunicar e documentar essa
decisão.
Determinados princípios precisam ser listados, alguns dos quais se sobrepõem a outros
apresentados em outros capítulos (Cap. 68).

Princípio # 27
Um preciso ditado médico-legal diz que “se não foi escrito não foi feito”. O médico precisa
encontrar o equilíbrio entre rigor e eficiência. Pessoalmente, acredito que documentos ditados
permitem registrar mais facilmente este equilíbrio – acredito que softwares de reconhecimento
de voz são a maneira mais eficiente de documentar importantes discussões consentidas.

Princípio # 28
Quando possível, no caso de medicamentos de relativamente alto risco, crie um sistema de
backup para o caso de descuido do paciente, médico, pessoal do escritório ou pessoal do
laboratório (espero que seja raro).

Princípio # 29
Use todos os meios eletrônicos disponíveis para manter o controle de informações importantes
necessárias para maximizar a segurança da terapia medicamentosa sistêmica.

Gerenciamento
Esta seção do capítulo é dividida em duas subseções:
1. O que fazer em caso de problemas – complicações relativamente menores; e
2. O que fazer em caso de problemas – complicações potencialmente graves.

O que fazer em caso de problemas – complicações relativamente menores


A grande maioria das complicações da terapia medicamentosa sistêmica é relativamente menor e
passível de conserto. Ao haver canais de comunicação abertos, o médico se mantém em uma
postura não defensiva com foco em encontrar soluções, tendo em mente os principais interesses
do paciente, o que faz com que sérias complicações médicas e problemas médico-legais se
tornem relativamente improváveis. Esta breve seção irá abordar de maneira geral os efeitos
adversos se os passos de “antecipação” e “prevenção” não forem totalmente bem-sucedidos.
Parenteticamente, estes mesmos princípios também se aplicam a qualquer complicação tópica ou
terapia intralesional.

Princípio # 30
Em caso de dúvida, recomende que o paciente interrompa o medicamento em questão, se um
efeito adverso potencialmente sério houver ocorrido. O médico geralmente tem alguns dias
(subsequentes à suspensão do medicamento) para considerar uma conduta opcional e
comunicar-se com os consultores necessários. Fatores importantes nessa decisão incluem:
• A gravidade da doença a ser tratada.
• A magnitude do risco de efeito adverso que o paciente experimentou, particularmente se a
complicação pode piorar abruptamente com o uso continuado do medicamento responsável.
• Se o medicamento em questão é exclusivamente efetivo para a doença a ser tratada.
• Se existe um risco significativo causado pela suspensão repentina do medicamento – mais
notavelmente o risco de interrupção repentina de altas doses de tratamento sistêmico de longa
duração com corticosteroide e risco potencial para doença de Addison.

Princípio # 31
Com complicações menos graves no ajuste de medicamentos sistêmicos de um paciente, o
tratamento medicamentoso específico direcionado a esta compilação é bastante aceitável.
• Hiperlipidemia a corticosteroides ou retinoides: tratamento concomitante com “estatinas” ou
genfibrozila.
• Hipertensão a ciclosporina ou corticosteroides: existe uma grande variedade de opções médicas
para o controle da pressão arterial. Deve-se ter em mente que a escolha terapêutica para as
necessidades induzidas por ciclosporina deve preservar também o fluxo sanguíneo renal.

O que fazer em caso de problemas – complicações potencialmente graves


Princípio # 32
Q2-11 Muitas complicações graves geralmente têm medicação específica, embora
frequentemente os passos desta conduta apresentem custo significativo ou riscos ao longo da
vida do paciente.
• Osteonecrose por corticosteroide: descompressão do núcleo (se diagnosticado relativamente no
início) ou cirurgia de substituição articular (se existirem mais avanços da osteonecrose).
• Pancitopenia por metotrexato: se identificado inicialmente, o “resgate com leucovorina” será muito
eficaz, como é rotina para terapia de alta dose de metotrexato em cenários oncológicos.
• Falência hepática por metotrexato, cetoconazol ou dapsona: o pior cenário é o paciente necessitar
de transplante hepático.
• Catarata por corticosteroide ou PUVA: este cenário é bem menos catastrófico do que há uma ou
duas décadas, dada a disponibilidade de implantes seguros e confiáveis de lentes após a extração
da catarata.

Princípio # 33
Algumas complicações não podem ser “consertadas” e devem ser evitadas a todo custo.
• Teratogênese por talidomida ou retinoide: é necessário haver absoluta e completa prevenção de
gravidez.
• Retinopatia antimalárica: abordagens terapêuticas e de monitoramento utilizados na era atual
reduzem os riscos desta complicação.

Considerações finais
A questão final é a seguinte: o objetivo ideal seria que os médicos que lessem este capítulo, e
utilizassem os princípios apresentados, nunca se deparassem, em suas respectivas carreiras, com
um paciente sofrendo de importante complicação causada por tratamento medicamentoso
sistêmico. Mas, na realidade, isso não é provável. O cenário mais realista é o seguinte:
1. Os médicos deveriam aprender minuciosamente as medidas necessárias para antecipar os
fatores de risco mais importantes e se esforçar para prevenir complicações importantes no
tratamento medicamentoso sistêmico.
2. Quando importantes efeitos adversos raramente ocorrererem, inevitavelmente apesar de seguir
com cuidado todos os princípios discutidos neste capítulo, o médico deve agir rapidamente para
diagnosticar a condição em um estádio inicial e reversível.
3. Uma vez diagnosticadas, a conduta de gerenciamento dessas complicações de tratamento deve
ser realizada de maneira eficiente, solicitando-se a opinião de consultores especializados quando
necessário. Em primeiro lugar vem o bem-estar do paciente e, acima de tudo, serve como um guia
para a tomada de decisão médica.
4. Quanto menos reversíveis e potencialmente mais graves forem determinadas complicações,
maiores devem ser os esforços para que esta complicação jamais ocorra (p. ex., teratogênese por
talidomida ou retinoides).
5. Com mentalidade proativa para o monitoramento e prevenção de efeitos adversos, e com
objetivo de formar uma verdadeira parceria terapêutica com o paciente, os riscos médico-legais no
tratamento medicamentoso sistêmico tornam-se bastante reduzidos.
6. Caso ocorra uma importante complicação medicamentosa (completamente inevitável na carreira
de qualquer médico), a abordagem mais bem-sucedida e profissional possui três partes:
(a) “Estar perto” e gerenciar o paciente, independentemente das circunstâncias.
(b) Para o benefício futuro do paciente, aprender tudo que for possível a partir do resultado
terapêutico indesejável.
(c) Concentrar-se nos inúmeros pacientes que se beneficiaram (e continuarão a se beneficiar) do
mesmo medicamento ou da mesma abordagem terapêutica ao longo de sua carreira.
A gratificação que os pacientes e médicos recebem dos resultados bem-sucedidos da terapia
medicamentosa sistêmica cuidadosamente planejada e monitorada de forma adequada é imensa.
Por favor, use os princípios discutidos neste capítulo de forma cuidadosa e eficaz, reforçado por
estratégias adicionais detalhadas em capítulos específicos deste livro. E volte suas atenções para
inúmeros resultados terapêuticos seguros e de sucesso para seus pacientes.

Bibliografia: revisões e capítulos importantes


Wolverton, S. E. Systemic drugs for psoriasis. The most critical issues. Arch Dermatol. 127, 1991.
[565-8].
Wolverton, S. E. Monitoring for adverse effects from systemic drugs used in dermatology. (CME
Article). J Am Acad Dermatol. 26, 1992. [661-79].
Wolverton, S. E. Major adverse effects from systemic drugs: defining the risks. Curr Probl Dermatol.
1995; 7:1–4.
3

Polimorfismo: por que as respostas individuais


aos fármacos variam
Cynthia M.C. DeKlotz, Stephen E. Wolverton e Benjamin N. Lockshin

Q uestões
Q3-1. Como “polimorfismo” e “variabilidade” são definidos no sentido
mais básico? (Pág. 21)
Q3-2. Em relação às isoformas de CYP discutidas neste capítulo, (a)
quais 5 isoformas são mais importantes para as interações
medicamentosas e (b) quais dessas cinco isoformas possuem
polimorfismos? (Pág. 22)
Q3-3. Que 3 isoformas de CYP são as mais importantes para o
metabolismo de fármacos com base na porcentagem de fármacos
metabolizados pela respectiva isoforma? (Pág. 22, Tabela 3-2)
Q3-4. Quais as condições em relação à taxa de metabolismo do
fármaco (e as suas respectivas abreviaturas) para os quatro grupos
principais em várias populações, dada a presença de um polimorfismo?
(Pág. 22)
Q3-5. Em relação à isoforma do CYP2C9, quais são (a) a frequência de
polimorfismos em várias populações, e (b) os alelos principais que
afetam o metabolismo de fármacos (e o resultado clínico)? (Pág. 23,
Tabelas 3-4 e 3-5)
Q3-6. Em relação à isoforma do CYP2C19, quais são (a) a frequência de
polimorfismos em várias populações, e (b) os alelos principais que
afetam o metabolismo de fármacos (e o resultado clínico)? (Pág. 23,
Tabelas 3-6 e 3-7)
Q3-7. Em relação à isoforma CYP2D6, quais são (a) a frequência de
polimorfismos em várias populações e (b) os alelos principais que afetam
o metabolismo de fármacos (e o resultado clínico)? (Pág. 24, Tabela 3-
8)
Q3-8. Quanto à tiopurinametiltransferase, quais são (a) a frequência de
polimorfismos em várias populações e (b) o efeito clínico geral dos
polimorfismos? (Pág. 26, Tabela 3-10)
Q3-9. Em relação a N-acetiltransferase (NAT2), quais são: (a) a
frequência de polimorfismos em várias populações e (b) o efeito clínico
total dos polimorfismos? (Pág. 28, Tabela 3-11)
Q3-10. Em relação à glicose-6-fosfato (G6PD) desidrogenase, quais são
(a) a frequência de polimorfismos em várias populações e (b) o efeito
clínico geral dos polimorfismos? (Pág. 29 Tabelas 3-12e 3-13)

Introdução
Este capítulo enfoca os fatores intrínsecos e extrínsecos que afetam as medicações sistêmicas. As
reações adversas a medicamentos (RAM) frequentemente são associadas à toxicidade do fármaco,
mas RAM também podem ser responsáveis pela redução da eficácia dos fármacos. Uma
compreensão das interações medicamentosas e o metabolismo do fármaco são fundamentais para
selecionar os medicamentos adequados.
As RAM frequentemente ocorrem e resultam em uma carga de custos substancial no sistema de
saúde. Em um estudo prospectivo de mais de 18.000 admissões de pacientes por Pirmohamed et
al.,1 as RAM foram responsáveis por 6,5% de todas as internações. Além disso, tem-se
especulado (em um estudo muito controverso) que 100.000 mortes por ano nos Estados Unidos
são causadas por RAM.2
Considerando que o foco principal deste capítulo é sobre polimorfismos, é importante fornecer
uma definição clara dos termos variabilidade e polimorfismo. Q3-1 As definições podem relacionar-
se com afinidade/avidez do receptor e uma variedade de outras propriedades biológicas, embora,
para efeitos do presente capítulo, as definições sejam aplicadas à atividade para enzimas de fase I
e fase II importantes para o metabolismo do fármaco. Conceitualmente, a “variabilidade” é definida
por uma “curva em forma de sino” única, enquanto o “polimorfismo” é definido por duas ou mais
“curvas em forma de sino” distintas. Geneticamente isso se correlaciona com mutações específicas
de um único alelo (SNP, polimorfismo de nucleotídeo único). Um “polimorfismo” é uma variação que
ocorre em mais de 1% da população estudada.3

Avaliação do paciente
A avaliação inicial do paciente deve incluir história detalhada com foco em dados demográficos do
paciente, comorbidades, medicamentos atuais e alergias. A função renal diminui com a idade, o
que representa uma redução da depuração de muitos medicamentos. Além de avaliar a função
renal, qualquer presença de disfunção hepática ou doença deve ser determinada antes da
administração da maior parte dos remédios. A etnia pode ocasionalmente ajudar a prever a
variabilidade genética em níveis enzimáticos responsáveis pelo metabolismo de fármacos. É
essencial que se tenha uma lista completa dos medicamentos vendidos com prescrição, juntamente
com todas as vitaminas, ervas e medicamentos isentos de prescrição usados pelo paciente. Ao
procurar informações sobre as alergias de um determinado paciente a medicamentos, pergunte se
há alguma medicação que o paciente não pode tomar, e o que especificamente acontece quando a
substância é ingerida. Isso vai ajudar a distinguir entre o potencial RAM ameaçador da vida e
intolerâncias medicamentosas.

Fatores que influenciam os efeitos medicamentosos (Incluindo


efeitos adversos)
Pode haver variabilidade considerável em praticamente todos os pontos ao longo de um curso de
medicação desde a absorção até a excreção. É importante estar ciente dos muitos fatores que
podem finalmente afetar a tolerabilidade da medicação pelo paciente e os resultados do tratamento.

Absorção
Trato gastrointestinal
Os fatores extrínsecos e intrínsecos podem resultar em absorção alterada no trato gastrointestinal
(GI). Os antiácidos alteram o pH do estômago, o que pode influenciar na absorção da medicação. O
cetoconazol é um exemplo clássico de medicação que é mais bem absorvida em meio ácido
(Tabela 3-1).4 Outros medicamentos podem atuar como resinas de ligação no trato GI e deste modo
inibir a absorção. Há evidências de que o ferro se ligará ao micofenolato de mofetila, inibindo a sua
absorção (Tabela 3-1).5 Acredita-se que os tempos de trânsito GI desempenham apenas um
pequeno papel na variabilidade da absorção do fármaco.4 Os agentes anticolinérgicos podem
retardar o tempo de trânsito, enquanto algumas condições médicas, tais como a doença de Crohn e
a colite ulcerosa podem aumentá-lo significativamente.

Tabela 3-1
Absorção de fármacos dermatológicos importantes4,5

Fármaco Local de absorção Pontos importantes


Cetoconazol Trato gastrointestinal Absorção melhorada em ambiente ácido
Micofenolato de mofetila Trato gastrointestinal Não administre com ferro: liga-se ao ferro, que inibe a absorção
Ciclosporina PGP Afeta a biodisponibilidade

Glicoproteína P
A glicoproteína P (GPP), uma proteína de transporte ligada à membrana, afeta a absorção de
fármaco no trato GI. Funcionando como parte do “efeito de primeira passagem” no intestino, a GPP
atua como uma bomba para remover fármacos a partir da célula por meio de hidrólise do ATP
ativo.6 A ciclosporina é apenas um exemplo de medicação em que a GPP pode afetar a
biodisponibilidade dos fármacos (Tabela 3-1).4 Altos níveis de GPP também são encontrados nos
rins e no fígado, onde ele funciona na eliminação do fármaco.

Metabolismo do fármaco de fase I e de fase II


O metabolismo do fármaco é um processo que facilita a depuração do fármaco por (1) aumentar a
solubilidade, ou (2) ser responsável pela conversão de pró-fármacos em sua forma farmacológica
ativa (junto com a formação de metabolitos potencialmente tóxicos).4 Classicamente, o metabolismo
do fármaco é dividido em dois componentes gerais, designados reações de fase I e fase II. Apesar
do que sugere a nomenclatura, não há nenhuma ordem em que essas reações ocorrem. As
reações da fase I envolvem modificações intramoleculares: oxidação, redução e hidrólise. As
reações da fase II resultam em conjugação do fármaco com uma substância endógena por
acetilação, glicuronidação, sulfatação (também chamada sulfonação) e metilação. Mais comumente,
as reações oxidativas de fase I criam um sítio para ligação subsequente de cadeias laterais polares
maiores em reações de fase II. As reações de ambas as fases funcionam para tornar o fármaco
mais hidrossolúvel, facilitando assim a excreção renal ou hepatobiliar.

Metabolismo do fármaco – reações de fase I


Visão geral do sistema enzimático do citocromo P-450
O grupo enzimático do citocromo P-450 (CYP) desempenha papel fundamental no metabolismo
dos fármacos. Várias enzimas de CYP são responsáveis por catalisar 70-80% de todas as reações
de fase I.7 Essas enzimas encontram-se no retículo endoplasmático da maioria das células, mas
são encontradas em concentrações variáveis. Como esperado, os hepatócitos têm a maior
concentração das enzimas CYP.

Nomenclatura
As enzimas de CYP são classificadas por um sistema de nomenclatura hierárquica. O primeiro
número representa a família de enzimas, seguido por uma letra designando a subfamília. O número
final é para o gene individual. Existem, pelo menos, 40% de homologia em sequências de
aminoácidos dentro de uma família, enquanto as subfamílias têm 77% ou mais de homologia.
Q3-2 Embora existam mais de 50 famílias de enzimas de CYP, apenas 6 isoformas de CYP
(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 e 3A4) parecem a presentar papel significativo no metabolismo dos
fármacos (Tabela 3-2).7 Dessas seis isoformas, todas, exceto a CYP2E1, desempenham papel
proeminente em interações medicamentosas importantes paradermatologistas. CYP1A2, 2C9, 2C19
e 2D6 têm polimorfismos.7 Q3-3 Com base na porcentagem de fármacos metabolizados pelas
respectivas isoformas, CYP2C9, CYP2D6 e3A4 são mais importantes para o metabolismo de
fármacos (Tabela 3-2).7
Tabela 3-2
Fração de fármacos metabolizados por várias isoformas de CYP7

Isoformas CYP Porcentagem de todos os fármacos metabolizados por isoformas


CYP1A2*† 5
CYP2A6 2
CYP2B6 2-4
CYP2C8 1
CYP2C9*† 10
CYP2C19*† 5
CYP2D6*† 20-30
CYP2E1 2-4
CYP3A4* 40-45
CYP3A5 <1

*Isoformas de CYP mais comumente envolvidas em interações medicamentosas

†Isoformas de CYP com polimorfismos

Polimorfismos de CYP
Q3-4 Muitas isoformas de CYP apresentam polimorfismo genético significativo. Aproximadamente
40% do metabolismo humano de fármacos dependentes de CYP são realizados por enzimas de
CYP polimórficas.8 Isso pode traduzir-se em atividade enzimática variável entre os indivíduos.
Dependendo da atividade enzimática, indivíduos são designados como:
1. “Metabolizadores fracos” (MF) se exibirem atividade enzimática muito baixa ou ausente.
2. “Metabolizadores intermediários” (MI) se houver atividade reduzida.
3. “Metabolizadores extensos” (ME) se houver atividade enzimática média; ou
4. “Metabolizadores ultrarrápidos” (MUR) se houver atividade enzimática excepcionalmente
elevada.4,7
Isso tem relevância clínica importante para medicamentos que têm índice terapêutico estreito. Se
o médico pode prever que o paciente é um MF de uma medicação específica, uma dose inicial
relativamente baixa seria indicada para evitar efeitos adversos indesejados. Por outro lado, se o
paciente for um MUR, o médico poderia aumentar a dose do medicamento de maneira agressiva
para alcançar um nível terapêutico com maior garantia de que o paciente pode tolerar com
segurança a dosagem mais agressiva.
Além da variabilidade genética das isoformas de CYP, o metabolismo do fármaco pode ser
influenciado por outros medicamentos, bem como fatores físicos. Os medicamentos podem afetar
as várias isoformas de CYP, seja por inibição ou por indução da atividade enzimática.

Inibição ou indução farmacológica de isoformas de CYP


A inibição induzida por fármacos de várias isoformas de CYP desempenha papel importante em
muitas RAM. A inibição reduz o efeito metabolizante do citocromo afetado. Por sua vez, a inibição
de CYP aumenta os níveis e a toxicidade do fármaco. Isso pode ocorrer depois de apenas uma a
duas doses de um medicamento, sendo que a inibição máxima é observada uma vez que é
atingido o estado estacionário.4 Essa inibição é tipicamente competitiva. No entanto, alguns
medicamentos são inibidores não competitivos que resultam em alteração, inativação ou destruição
de um CYP.
A indução de uma isoforma de CYP provoca aumento da sua atividade metabólica, aumentando
o nível enzimático ou sua atividade. Esse é um processo um tanto mais lento (até uma semana ou
mais) que a inibição enzimática de CYP, pois a indução baseia-se na síntese de enzimas de CYP
adicionais. Após um agente indutor ser removido, a duração de indução da enzima é dependente
da degradação da enzima recém-formada.

Polimorfismo de CYP1A2
O CYP1A2 funciona principalmente para metabolizar vários medicamentos antipsicóticos e teofilina.
Demonstrou-se que os fatores ambientais e genéticos influenciam a atividade de CYP1A2. Estes
podem representar uma diferença de até 60 vezes em atividade. Os subprodutos de tabaco,
produzidos a partir de tabagismo e esteroides contraceptivos orais, têm sido bem estabelecidos
como indutores de CYP1A2.9 A cafeína é um substrato comum de CYP1A2.9 Os polimorfismos
foram observadas no gene que codifica CYP1A2, responsável por 16 alelos conhecidos. Estes
fatores genéticos são responsáveis por cerca de 35-75% da variação na atividade de CYP1A2.9 A
frequência destes polimorfismos varia entre os diferentes grupos étnicos. Em populações asiáticas
e africanas, foi encontrada uma atividade mais baixa de CYP1A2 do que em caucasianos. Dentre os
não fumantes, observou-se que a frequência de metabolizadores fracos era de 5% em australianos,
14% em japoneses e 5% em chineses.9

Variabilidade de CYP3A4
O CYP3A4 é responsável por 40-45% de todas as reações de fase I e é responsável por até 70%
da atividade da CYP gastrointestinal.4,7 CYP3A4 é coexpressado com a glicoproteína P no fígado e
intestino.10 Apesar de pouca variabilidade genética entre populações, parece existir uma
“variabilidade” da atividade enzimática interindividual de até 20 vezes.4 CYP3A4*1B parece ser o
alelo variante mais comum (Tabela 3-3) e está associado à diminuição da atividade do CYP3A4.10
Demonstrou-se que a obesidade reduz a atividade do CYP3A4, resultando em um aumento da
atividade do substrato. Diversos medicamentos e suplementos podem influenciar esta atividade. É
importante ressaltar que a ivermectina é um substrato conhecido para a enzima CYP3A4.10 Consulte
o Capítulo 65 sobre Interações Medicamentosas para obter detalhes adicionais sobre substratos,
inibidores e indutores do CYP3A4.

Tabela 3-3
Prevalência de alelos da variante CYP3A410

População CYP3A4*1B CYP3A4*3


Caucasiano (% ) 4-9 2
Africano (% ) 69-82 0
Ganense (% ) 71 0

Polimorfismo de CYP2C9
Em geral, 10% do metabolismo do fármaco são realizados por CYP2C9. Q3-5 Embora tenha havido
mais de 100 SNP identificados, demonstrou-se que apenas duas variantes alélicas (CYP2C9*2 e
CYP2C9*3) reduzem significativamente a afinidade do substrato através de inibição da atividade de
CYP (Tabela 3-4). Apenas o homozigoto CYP2C9*3/*3, que compreende 0,5% da maioria das
populações, é considerado como tendo importância clínica acentuada com atividade muito baixa de
CYP2C9.11 A variante CYP2C9*3 pode também desempenhar um papel nas reações
medicamentosas adversas cutâneas induzidas por fenitoína (Seção sobre RAM adiante).12 Com
relação à atividade de CYP2C9, o genótipo *1/*1 demonstra atividade normal; o genótipo *1/*2
exibe pequena redução na atividade; e os genótipos *2/*2, *1/*3 e *2/*3 mostram atividade
moderadamente reduzida (Tabela 3-4).11 Estudos epidemiológicos mostram prevalências variáveis
dos diferentes genótipos de CYP2C9 entre diferentes populações étnicas (Tabelas 3-4 e 3-5). Os
caucasianos mostram acentuada variabilidade em CYP2C9, sendo que *2 é o alelo mutante mais
comum, ao passo que as pessoas de ascendência africana e asiática têm atividade
predominantemente normal, com a presença de genótipo*1/*1.15,16 Não há variantes alélicas
conhecidas como indutores. A varfarina é o substrato mais significativo clinicamente para CYP2C9. A
inibição pelo fluconazol do CYP2C9 pode resultar em níveis acentuadamente elevados de varfarina,
com consequente risco de hemorragia.

Tabela 3-4
Atividade do polimorfismo de CYP2C9: frequência em várias populações11,13,14

*O número nesta coluna representa a porcentagem do grupo étnico dado com este nível de
atividade de CYP2C9.
Tabela 3-5
Prevalência de polimorfismos genéticos de CYP2C915-17

O número em cada coluna representa a porcentagem do grupo étnico dado com sua isoforma de
CYP.

Polimorfismo de CYP2C19
Aspectos gerais
Os inibidores da bomba de prótons e inúmeros anticonvulsivantes são os substratos primários
metabolizados pela isoforma de CYP2C19. Essa isoforma compreende cerca de 5% de todo o
metabolismo dos fármacos.

Alelos específicos importantes


Q3-6 Existem diversas variantes alélicas18 (CYP2C19*2-8) que não apresentam atividade
enzimática, o que se traduz em um fenótipo de MF. Esse fenótipo é observado em 1-23% das
pessoas, com os asiáticos apresentando a maior incidência e os afro-americanos e caucasianos
apresentando a menor (Tabela 3-6).19 Aprevalência detalhada de alguns dos genótipos de
CYP2C19 pode ser observada adiante, onde *2/*2, *2/*3 e*3/*3 são os metabolizadores fracos
(Tabela 3-7).16,17
Tabela 3-6
Frequência do metabolizador fraco de CYP2C19 em várias populações19

População # Estudado % MF
Japoneses 399 19,5
Coreanos 309 12,1
Filipinos 52 23,1
Chineses 538 15,6
Oriente Médio 537 3,0
Africanos 684 3,9
Brancos - europeus 2.291 2,9
Afro-americanos 291 1,4
Brancos - americanos 422 2,6

Tabela 3-7
Prevalência de polimorfismos genéticos de CYP2C1916,17

*O número em cada coluna representa a porcentagem do grupo étnico dado com sua isoforma de
CYP.
Além de atuar como forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol inibe a isoforma CYP2C19, embora
não seja um substrato dessa isoforma. Essa inibição dupla é importante, dado que muitos
medicamentos metabolizados pela isoforma CYP2C19 também são metabolizados pelo CYP3A4.19

Polimorfismo de CYP2D6
Aspectos gerais
CYP2D6 mostra variação farmacogenética significativa (polimorfismo) e é integrante do
metabolismo de inúmeros medicamentos, especialmente medicações psiquiátricas e cardíacas. Q3-
7 Com mais de 90 variantes alélicas documentadas relatadas, CYP2D6 exibe notável polimorfismo.
Em geral, 20-30% dos fármacos são metabolizados através desta via (Tabela 3-2)4,7 e, devido a
estas questões importantes, CYP2D6 tem sido extensamente estudado.20 Em contraste ao
CYP2C9, os alelos de CYP2D6 que alteram a atividade enzimática são comuns. A atividade
enzimática pode variar até mil vezes entre os tipos de alelos.7 Clinicamente, isto traduz-se em, pelo
menos, uma diferença de 50 vezes nas doses do fármaco toleradas entre os vários indivíduos; este
princípio é ilustrado pela ampla variedade de dosagem de doxepina do substrato de CYP2D6.

Alelos específicos importantes


Os polimorfismos de CYP2D6 são classificados de acordo com o nível de atividade: MF, MI, ME e
MUR.21 O fenótipo de ME, que é expresso pela maioria da população, é considerado o padrão.
Em europeus, quatro alelos, CYP2D6*3,*4, *5 e *6, são mais associados à redução de enzima,
também conhecidos como fenótipos de MF.20,22 Esses fenótipos de MF são observados em 1,5-
10% dos caucasianos, mas em apenas 0-1,2% de muitas populações asiáticas (tailandeses,
chineses, japoneses) (Tabela 3-8). É importante ressaltar que 6% dos caucasianos não têm a
enzima CYP2D6 como resultado da presença de dois alelos nulos.3
Tabela 3-8
Frequência de polimorfismo de CYP2D6 em várias populações20,21,23-27

*Isto representa a porcentagem de atividade reduzida de CYP2D6 encontrada neste grupo com MI.

Muitos indivíduos, particularmente aqueles em determinadas regiões da África e Ásia Oriental,


têm o genótipo MI.22 Entre aqueles com MI, CYP2D6*10 é comum em asiáticos do leste e
CYP2D6*17 é comum entre populações africanas.22

Duplicação gênica
A duplicação de genes ocorre com o alelo CYP2D6*2, que geralmente confere um fenótipo de
MUR, resultando em níveis muito baixos de fármaco com a dosagem padrão do fármaco. Estudos
populacionais revelam variação considerável na prevalência da duplicação do gene CYP2D6*2.
Estudos genotípicos do gene de CYP2D6*2 em vários países europeus demonstram uma
prevalência de 1-10%, dependendo do país estudado. Até 29% dos etíopes negros e 21% dos
sauditas têm duplicação do gene CYP2D6*2.

Teste de CYP2D6
Apesar do fato de que os polimorfismos de CYP2D6 são conhecidos há mais de 30 anos, a
genotipagem ainda não entrou na prática clínica rotineira.22

Fontes para informações adicionais sobre interações com base em CYP


Os médicos devem estar cientes de potenciais interações medicamentosas com base em CYP ao
prescrever medicamentos sistêmicos. O site www.drug-interactions.com é uma ferramenta de
referência valiosa para avaliar as interações com base em CYP.28 Ele apresenta uma lista
abrangente de medicamentos que são substratos, indutores ou inibidores para as principais
isoformas de CYP de importância clínica.28 Este website leva o leitor a referências pertinentes para
as interações listadas.28
Espera-se que brevemente, o teste comercialmente disponível (Veja Seção sobre Exames para
Polimorfismos Genéticos) possibilite avaliar um perfil adequado para as principais isoformas do
CYP com seus polimorfismos. Atualmente, esta ferramenta encontra-se disponível apenas em
determinados laboratórios de referência.

Diidropirimidina desidrogenase
Outro exemplo de metabolismo de fármaco de fase I envolve o metabolismo de 5-fluorouracil (5-
FU).29 O 5-FU é um agente quimioterapêutico utilizado no tratamento de tumores sólidos, com
formulações tópicas para o tratamento de algumas lesões cutâneas pré-malignas (queratoses
actínicas) e cânceres de pele não melanoma. O tratamento pode ser limitado por RAM indesejadas.
Algumas variantes genéticas funcionais estão presentes na principal enzima que metaboliza o 5-FU,
diidropirimidina desidrogenase (DPD), e no alvo de 5-FU, umtimidilatosintase (Veja Seção adiante
para obter detalhes sobrepolimorfismos de timidilatosintase).30,31
Como mais de 80% de uma dose de 5-FU são rapidamente metabolizados por DPD, não é
surpreendente que os pacientes com deficiência de DPD apresentem neurotoxicidade grave
decorrente do tratamento com 5-FU.30 Toxicidade gastrointestinal e hematológica grave foram
relatadas em um paciente com deficiência de DPD que aplicou 5-FU tópico para o couro
cabeludo.32 Como resultado, o 5-FU tópico é contraindicado em pacientes com deficiência de
DPD.33
Muitas variantes genéticas no gene DPD foram descritas. O polimorfismo mais comum é uma
mutação de sítio juncional, reconhecida como alelo DPD*2A, que leva a uma DPD enzimaticamente
deficiente.30 O alelo DPD*2A está associado à toxicidade induzida por 5-FU, especificamente
leucopenia e mucosite.30 Em um estudo, este efeito dependia fortemente do sexo, dado que a
heterozigose para DPD*2A foi associada à toxicidade induzida por 5-FU em homens, mas não em
mulheres.30
Os testes genéticos para o alelo DPD*2A podem ser realizados em muitos laboratórios. Além
disso, um teste de deficiência da enzima DPP pode ser realizado em laboratórios específicos. Um
exemplo é o ensaio enzimático de DPD realizado por laboratórios ITT que custava 450 dólares em
2009 (www.ittlabs.com).34 Cerca de 1% da população é heterozigota para o polimorfismo de DPD;29
no entanto, a relevância clínica ou indicações para o teste genético de DPD permanecem obscuros
no momento. Atualmente, a triagem de rotina para a deficiência de enzima DPD não é o padrão de
cuidado antes da aplicação tópica de 5-FU.

Metabolismo do fármaco – reações de fase II (Tabela 3-9)


Glicoproteína P
Aspectos gerais
A glicoproteína de permeabilidade (glicoproteína P, GPP), uma bomba ativada por ATP, ganhou
maior atenção nos últimos anos, devido ao seu papel na resistência a múltiplos fármacos, em
particular para agentes quimioterapêuticos. Essencialmente, a GPP realiza o bombeamento de
moléculas de espaços intracelulares para espaços extracelulares, contrariando os efeitos da difusão
passiva, sobretudo no trato gastrointestinal, com resultante diminuição da absorção final do
fármaco.35 Demonstrou-se que isso tem um efeito maior sobre a absorção do fármaco do que
sobre sua depuração.

Tabela 3-9
Polimorfismos de enzimas de fase II3,8,30,34,37,39,42,40,49,53,58,59,61

Polimorfismos de GPP
Os polimorfismos genéticos foram identificados no gene de resistência a múltiplos fármacos 1
(multidrug resistance-1- MDR1) que codifica a GPP. Vários alelos têm sido associados à menor
expressão de GPP no intestino delgado. Esta diminuição da expressão de GPP foi correlacionada
com o aumento da concentração do fármaco quando digoxina foi administrada em um estudo
realizado por Hoffmeyer et al.36
A variabilidade étnica foi demonstrada no gene MDR1. Testes para a expressão do gene MDR1
podem ajudar a identificar populações que estão em maior risco de interações medicamentosas
com GPP.37

Importância clínica dos polimorfismos de GPP


Parece haver sobreposição significativa de especificidade de substrato entre GPP e CYP3A4.38
Essa sobreposição tem dificultado a avaliação do papel dos polimorfismos de GPP e interações
medicamentosas. Embora as evidências sugiram que a GPP provavelmente tenha papel
significativo nas interações medicamentosas, isso atualmente parece ser de aplicação clínica
limitada.

Tiopurina metiltransferase
Aspectos gerais
Q3-8 A tiopurina metiltransferase (TPMT) funciona como catalisador para o metabolismo e a
inativação de azatioprina, 6-mercaptopurina (6-MP) e tioguanina. A enzima funciona por meio da
conversão de 6-mercaptopurina em nucleotídeos inativos de metilmercaptopurina e por conversão
de 6-tioguanina em metabolitos inativos (Fig. 3-1).39,42 A diminuição da atividade de TPMT resulta
em um aumento dos níveis de 6-tioguanina, levando a um aumento de toxicidade.40
Especificamente, altos níveis de nucleotídeos acumulados de 6-tioguanina (6-TGN) observados em
pacientes com deficiência de TPMT parecem estar associados à mielossupressão.41 Por outro
lado, a deficiência de TPMT leva à diminuição da quantidade de nucleotídeos de 6-metil-
mercaptopurina (6-MMP), porque TPMT não está disponível para converter 6-MP em 6-MMP. Como
6-MMP está correlacionado com hepatotoxicidade induzida por azatioprina, os pacientes com TPMT
intermediário e deficiente estão em menor risco para o desenvolvimento de hepatotoxicidade.41
Por estas razões, é importante determinar a atividade de TPMT antes da dosagem destes agentes
imunossupressores. Isso é recomendado para garantir os níveis de fármacos terapêuticos e reduzir
o risco de reações adversas potencialmente fatais.
FIGURA 3-1 Vias metabólicas da azatioprina. Com permissão de el-
Azhary RA. Azathiprine: current status and future considerations. Int J
Dermatol 2003;42;335-41.

Polimorfismo de TPMT
TPMT exibe polimorfismo genético que é responsável pelos fenótipos variáveis. Aproximadamente
89-90% da população caucasiana têm alta atividade de TPMT (normal), o que corresponde à
expressão homozigota de TPMT*1.3,42 Aproximadamente 17 variantes alélicas de TPMT foram
identificadas.43 Desses, três alelos mutantes (TPMT*3C, *3A e *2) são responsáveis por mais de
95% dos indivíduos com atividade de TPMT reduzida. TPMT*3A é o alelo mutante predominante em
caucasianos, enquanto TPMT*3C é o alelo mutante mais comum em asiáticos e africanos.42 A
expressão heterozigótica de qualquer destes alelos, juntamente com TPMT*1, resulta em atividade
de TPMT intermediária.42 Aproximadamente 10-11% da população em geral encontram-se nesta
categoria intermediária.3 Atividade de TPMT baixa ou ausente é observada em aproximadamente
0,3% da população caucasiana. Essas pessoas são homozigotas ou heterozigotas com dois alelos
mutantes com atividade enzimática reduzida e correm alto risco de supressão grave da medula
óssea durante o tratamento com azatioprina.3,42 Estudos epidemiológicos mostram estas
porcentagens variando significativamente entre os diversos grupos étnicos (Tabela 3-10).43-48
Tabela 3-10
Polimorfismos de tiopurina metiltransferase em várias populações43-48

*1,8% desta população teve atividade “muito alta” de TPMT, portanto eram MUR (metabolizadores
ultrarrápidos).

Métodos de teste específicos para polimorfismo de TPMT e aplicações


clínicas
A avaliação dos pacientes está se tornando mais acessível à comunidade médica. Há um
determinado número de laboratórios de referência que realiza avaliação de TPMT. Dois métodos de
testes gerais estão disponíveis: (1) fenótipo de TPMT que pode ser avaliado através da medição da
atividade de TPMT em eritrócitos, através do lisado de células vermelhas do sangue periférico 40 e
(2) estudo de microarranjo de DNA, o que resultou em genotipagem de TPMT mais rápida e de
melhor custo-benefício. Tanto os estudos de TPMT com base na atividade da enzima quanto os com
base no genótipo são ferramentas de triagem valiosas que estão disponíveis em laboratórios
selecionados.8 No entanto, cada um tem desvantagens e limitações. A atividade da enzima pode
ser influenciada por fatores fisiológicos ou ambientais: medicamentos, transfusões de sangue
recentes, uso de tabaco e insuficiência renal podem causar um resultado impreciso.43 Estudos de
genotipagem de TPMT têm mostrado alguma discordância entre fenótipo e genótipo, que foi mais
frequentemente observada nos grupos de atividade intermediária. Estudos têm observado taxas de
concordância de 76-99%. Com microarranjos de DNA que incluem um aumento do número de alelos
menos comuns, estudos de genotipagem parecem ser mais bem correlacionados com o teste de
fenótipo.43 Além disso, os testes genéticos rápidos recentemente introduzidos de alelos de
TPMT*3A e *3C por reação em cadeia da polimerase (PCR)-polimorfismo no comprimento de
fragmento de restrição estão provavelmente disponíveis nos laboratórios padrão.49 Acredita-se que
esses testes devam possibilitar triagem mais disseminada de polimorfismos de TPMT a serem
realizados antes do tratamento com azatioprina.
As doses recomendadas de azatioprina foram determinadas com base nos polimorfismos de
TPMT genéticos do paciente. Se um paciente é homozigoto para o tipo selvagem, TPMT*1, então
uma dose-padrão de 2-2,5 mg/kg/dia pode ser administrada.42 Em pacientes que são
heterozigotos com um alelo TPMT*1 e um alelo mutante (atividade intermediária), a dose de
azatioprina deve ser reduzida em 15-50%. Relatos de casos limitados demonstraram tanto eficácia
melhorada como segurança no tratamento de dermatite atópica grave em crianças heterozigotas
deficientes em TPMT com azatioprina em doses reduzidas a 50%.41 Para os pacientes que têm
dois alelos “mutantes” com atividade de TPMT acentuadamente reduzida associada (TPMT*3A, 3C*
ou *2), é recomendável que eles não sejam tratados com azatioprina ou, se precisam ser tratados,
esse deve ser realizado com dose reduzida em 90% (Cap. 14).42

N-Acetiltransferase
Aspectos gerais
A N-acetiltransferase 2 (NAT2) é responsável por acetilação de inúmeras substâncias
xenobióticas. A adição de um grupo acetilo a um composto parental aumenta a solubilidade do
fármaco em água, facilitando a eliminação do mesmo.

Polimorfismo de NAT2
Na década de 1950, alta variabilidade nas taxas individuais de excreção de isoniazida foi
encontrada entre os pacientes sendo tratados para tuberculose.3 Mais tarde, isso foi determinado
como causado por polimorfismos em NAT2, que metaboliza a isoniazida.
Q3-9 Pelo menos 25 variantes alélicas do gene NAT2 foram identificadas, algumas sendo
correlacionadas com alteração da atividade da enzima que varia em prevalência entre diferentes
populações étnicas (Tabela 3-11).50,51 A atividade enzimática de NAT2 é frequentemente relatada
como rápida, intermediária ou lenta (análogo a ME, MI, MF). Acetilação rápida é observada em
pessoas que são homozigotas para NAT2*4, NAT2*12 e NAT2*13.3 Acetiladores rápidos necessitam
de doses mais elevadas de medicamentos para minimizar a probabilidade de falha terapêutica.
NAT2*5, *6,*7, *14S compreendem praticamente todos os alelos associados à acetilação lenta ou
intermediária.3 Estes acetiladores lentos são mais propensos a desenvolver efeitos adversos
tóxicos, incluindo lúpus induzido por fármaco decorrente de procainamida e hidralazina, neuropatia
decorrente de isoniazida e necrólise epidérmica tóxica por sulfonamidas.3 Os estudos também
demonstraram que acetiladores lentos apresentam risco aumentado para determinados tumores
sólidos e para algumas alergias alimentares mediadas por IgE observadas em crianças.52 No
entanto, como aproximadamente 40-70% de caucasianos são acetiladores lentos e como reações
adversas a medicamentos (RAM) graves são raras, há provavelmente outros fatores subjacentes
que contribuem para estas associações e RAM.8 Assim, a praticidade de testes para estes
polimorfismos de NAT2 é questionável na prática clínica diária.
Tabela 3-11
Polimorfismos de N-acetiltransferase (NAT2) em várias populações

Glicose-6-fosfato desidrogenase
Aspectos gerais
A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) catalisa a primeira reação na via de fosfato pentose
(pentose phosphatepathway- PPP), levando à redução de NADP em NADPH em todo o corpo. O
NADPH desempenha papel importante na redução de glutationa, o que é fundamental para prevenir
o dano celular pelo estresse oxidativo.53 Como os eritrócitos não possuem mitocôndrias, PPP é a
única fonte de NADPH, tornando assim os eritrócitos com deficiência de G6PD extremamente
sensíveis a estressores oxidativos, resultando em hemólise significativa. Isto se tornou clinicamente
evidente quando primaquina causou hemólise em alguns pacientes com malária.

Polimorfismo da G6PD
Na década de 1950, observou-se que os polimorfismos do gene G6PD no cromossomo X eram
uma causa genética para a anemia, ocorrendo em um determinado subgrupo de pacientes africanos
que tomavam primaquina. Os indivíduos acometidos tinham baixos níveis da atividade funcionante
da enzima G6PD.3 A causa desta diminuição de atividade foi encontrada em uma única substituição
de base, asparagina em ácido aspártico, resultando em anemia hemolítica.
Q3-10 Embora existam mais de 400 variantes identificadas, apenas 30 mutações SNP estão
associadas à função alterada de G6PD.54 Estudos epidemiológicos identificaram maiores
incidências de deficiência de G6PD em áreas onde a malária é endêmica, devido ao seu papel
protetor contra esta infecção (Tabela 3-12).55-57
Tabela 3-12
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) em várias populações55-57

População # Estudado Deficiência


Afro-americanos 6.366 11,4% homens
2,5% mulheres
Kuwait 1.080 6,5%
Emirados Árabes 496 9,1%
Mexicanos 4.777 0,71%
Indianos 3.166 10,5%
Italianos caucasianos 85.437 0,9%
Nigéria (Tribo Yoruba) 721 23,9% homens
4,6% mulheres

Medicamentos específicos importantes para G6PD


Aproximadamente duas dúzias de fármacos mostraram causar diferentes graus de hemólise em
pacientes com deficiência de G6PD (Tabela 3-13).53 Isso é pertinente para os dermatologistas que
usam sulfonas (particularmente dapsona) e sulfonamidas, pois esses fármacos dependem de G6PD
para o metabolismo de fase II. Embora a primaquina provoque hemólise em pacientes com
deficiência de G6PD, parece haver hemólise mínima com outros medicamentos antimaláricos
usados em dermatologia (cloroquina e hidroxicloroquina). Consulte o Capítulo 19 sobre
Antimaláricos.
Tabela 3-13
Fármacos com metabolismo de fase II alterado por deficiência de G6PD53

Também foi observado que favas, infecções e estressores fisiológicos induzem hemólise em
pessoas com deficiência de G6PD.

Métodos e limitações específicos para testes de G6PD


A triagem para deficiência de G6PD tornou-se prática regular antes de iniciar a dapsona e outros
medicamentos que aumentam o estresse oxidativo em eritrócitos. A avaliação quantitativa é o
método mais comum de triagem para a deficiência de G6PD. A atividade de G6PD é medida por
sua capacidade de reduzir NADP em NADPH nos eritrócitos.58 O teste de fluorescência, que
possibilita a visualização direta de um NADPH fluorescentemente marcado, é o teste mais
comumente empregado. No entanto, os resultados imprecisos do teste de G6PD podem ocorrer
em determinadas populações de pacientes. Por exemplo, devido à inativação do cromossomo X,
as mulheres com uma mutação de G6PD heterozigota podem ter duas populações de eritrócitos,
uma com e outra sem atividade de G6PD.58
Em contraste com o teste de fluorescência, que mede a atividade em uma população de
eritrócitos, a metemoglobina ou estudos de redução de sulfato de azul do Nilo são mais precisos
porque avaliam eritrócitos isolados.58 Todavia, hemólise e transfusões de sangue recentes podem
produzir resultados imprecisos. Nestas situações, a determinação de G6PD pode ser feita por meio
de testes em membros da família; eles podem funcionar como um substituto de confiança, pois há
taxas muito baixas de mutações espontâneas no gene G6PD. Outra opção é genotipar o paciente.
Isso é confiável em todas as populações de pacientes desde que a mutação já seja conhecida.58
Glutationa S-transferase
A glutationa-S-transferase é uma enzima envolvida na detoxificação de derivados cancerígenos do
coaltar.8 Aproximadamente 50% dos caucasianos europeus têm atividade baixa ou ausente da
glutationa S-transferase (GST), devido à presença do genótipo nulo para GSTM1.8 Depois de aplicar
coaltar a 2% na pele, observou-se que os indivíduos nulos para GSTM1 têm o dobro da quantidade
de 1-hidroxipireno urinário excretado em comparação com os indivíduos com atividade enzimática
normal.8 Por isso, quando os indivíduos nulos para GSTM1 são tratados com o coaltar tópico,
apresentam maior exposição mutagênica.8 A genotipagem para GSTM1 pode ser realizada através
de análise por PCR em determinados laboratórios de pesquisa.59

Timidilato sintase e outros polimorfismos na via do folato


O metotrexato, um medicamento frequentemente utilizado em dermatologia, é um análogo estrutural
do ácido fólico, que inibe competitivamente a diidrofolato-redutase (DHFR).60 O metotrexato
também inibe diretamente a timidilato sintase (TS). Através da redução da atividade da DHFR, o
metotrexato também influencia a atividade de metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR), que
converte a homocisteína em metionina. RAM associadas ao metotrexato, incluindo sintomas
gastrointestinais, hepatotoxicidade e mielossupressão, resultam em até 30% de interrupção da
terapia.60,61 Essas RAM têm sido associadas a polimorfismos de TS e MTHFR.
A evidência sugere que o polimorfismo na região promotora do gene TS pode afetar o
metabolismo do metotrexato e a resposta clínica.61 O genótipo homozigoto 3R/3R da região 5′ não
transladada (UTR) de timidilatosintase (TS) foi significativamente relacionada à RAM em pacientes
com psoríase que tomam metotrexato, quando o ácido fólico não é administrado.40,61 Além disso,
o alelo de TS 5′-UTR 3R foi associado a má resposta terapêutica ao metotrexato.61 O alelo de
deleção TS 3′UTR 6 bp também tem sido associado ao aumento da toxicidade induzida pelo
metotrexato,40,61 incluindo-se risco até oito vezes maior de desenvolvimento de níveis elevados
de transaminases ALT na ausência de suplementação de ácido fólico.61 A importância da
administração de ácido fólico foi confirmada, pois pacientes que não o receberam apresentavam
probabilidade duas vezes maior de interromper o metotrexato, e muitas das RAM atribuídas a esses
polimorfismos foram atenuadas ou resolvidas com a suplementação de ácido fólico.61
O 5-FU é um medicamento quimioterápico que inibe fortemente a timidilatosintase (TS), que é
considerada seu principal alvo medicamentoso.30 Em contraste com o metotrexato, os genótipos
de TS 2R/3R ou 3R/3R têm sido associados a menor risco de RAM induzida por 5-FU,
especificamente diarreia.30 O genótipo TS 2R/2R, por outro lado, tem sido descrito como
aumentando o risco de toxicidade induzida por 5-FU.30
O polimorfismo C677T da MTHFR, observado em 8% da população normal, leva a uma variante
termolábil, subsequentemente reduzindo sua atividade a cerca de 30% do tipo selvagem.60 O
polimorfismo de C677T tem sido associado ao aumento do risco de interrupção do metotrexato
devido a RAM, principalmente enzimas hepáticas elevadas,60 postuladas como relacionadas com
aumento dos níveis de homocisteína.60 No entanto, diferentes estudos produziram resultados
conflitantes, sendo que alguns não apresentam nenhuma associação entre variante C677T da
MTHFR e toxicidade do metotrexato.61
Além disso, os estudos sobre os efeitos dos polimorfismos de MTHFR no que diz respeito ao
tratamento com fluorouracil produziram resultados clínicos variáveis. Alguns estudos sugerem que
MTHFR 677C > T está correlacionado com a melhor resposta clínica para FU; no entanto, o impacto
de polimorfismos de MTHFR na toxicidade grave induzida por FU parece insignificante em dados
prospectivos.30
Pelo fato de o metotrexato interagir com a via do folato, estudos que analisam os efeitos da
redução dos polimorfismos do transportador de folato (RFC) foram realizados. O alelo RFC 80A foi
recentemente associado à toxicidade induzida por metotrexato.61

Graves reações medicamentosas adversas cutâneas ligadas a


polimorfismos genéticos
Para muitos médicos, o futuro da “medicina personalizada” traz grande esperança, com o futuro
ideal possibilitando aos médicos tanto aumentar a eficácia dos medicamentos como reduzir os
efeitos colaterais indesejados e reações adversas. Na verdade, as RAM causam cerca de 6% das
hospitalizações e mais de 100.000 mortes por ano nos Estados Unidos.40 Provavelmente, as
causas de RAM são multifatoriais e as respostas individuais podem ser afetadas pela idade, função
renal e hepática, interações medicamentosas, bem como polimorfismos genéticos que influenciam
o metabolismo do fármaco, alterando assim a eficácia e a toxicidade medicamentosa.40
Estudos recentes e avanços aumentaram nossa compreensão destes riscos genéticos.
Atualmente, alguns testes genéticos estão comercialmente disponíveis e podem ser usados para
determinar o risco. Algumas das variações genéticas agora associadas à RAM incluem alelos de
HLA específicos (Tabela 3-14). De maneira específica para o fármaco, o HLA-B*1502 foi associado à
síndrome de Stevens-Johnson induzida por carbamazepina e necrose epidérmica tóxica (SSJ/NET)
entre pacientes chineses da etnia Han.40,62,63 No entanto, o HLA-B*1502 não está associado à
erupção morbiliforme mais benigna ou à síndrome de hipersensibilidade desencadeada pela
carbamazepina.40 Além disso, a SSJ/NET induzida por carbamazepina associada ao HLA-B*1502 é
etnicamente específica, sendo encontrada em asiáticos, especificamente chineses Han, mas não
em caucasianos.40,62,63

Tabela 3-14
Marcadores genéticos no HLA para reações medicamentosas adversas cutâneas graves

Fármaco Marcador genético para RAM grave Associações étnicas


Carbamazepina HLA-B*1502 Chinês etnia Han38,62
Alopurinol HLA-B*5801 Chinês etnia Han64
Abacavir HLA-B*5701, HLA-DQ3, HLA-DR762
Nevirapina HLA-B*3505 (erupção) Tailandeses infectados pelo HIV
HLA-DRB1*0101 (síndrome de hipersensibilidade ± erupção)66 (B*3505)65

Além disso, descobriu-se que o alelo HLA-B*5801 está presente em 100% de 51 pacientes
chineses Han que sofreram RAM cutâneas graves induzidas por alopurinol, mas esteve presente
em apenas 15% dos 135 pacientes tolerantes ao alopurinol.64 Infelizmente, o teste de HLA é caro
no momento, o que pode limitar exames de rotina.62
Do mesmo modo, o alelo HLA-B*5701 foi associado à hipersensibilidade ao abacavir.40 A
combinação de HLAB*5701, HLA-DQ3 e HLA-DR7 é 100% preditiva de uma reação de
hipersensibilidade associada ao abacavir.62
A nevirapina, um inibidor não nucleosídeo barato da transcriptase reversa, é muitas vezes
prescrita em países de recursos limitados para tratar a infecção pelo HIV.65 Há dados que sugerem
que o HLA-B*3505 é um preditor para todos os tipos de reações cutâneas medicamentosas
induzidas pela nevirapina em pacientes tailandeses.65 Além disso, dados sugerem uma
associação de HLA-DRB1*0101 com hipersensibilidade à nevirapina envolvendo combinações de
hepatite, febre e/ou erupção cutânea, mas não com erupção isolada.66 Essas RAM induzidas pela
nevirapina ocorrem mais frequentemente em pacientes com níveis mais elevados de CD4 pré-
tratamento.65,66 Acredita-se que os linfócitos T CD4+ devem estar presentes em um número
suficientemente elevado para induzir RAM associada.65 Atualmente, recomenda-se que a
nevirapina seja evitada em mulheres com contagens de CD4 > 250 células/μL e em homens com
contagens de CD4 > 400 células/μL.67
Outros marcadores genéticos estão sendo avaliados para possíveis associações com RAM
cutâneas graves. Em estudos de pacientes japoneses, os polimorfismos do gene Toll-like receptor
3, determinados polimorfismos de ligantes Fas, e polimorfismos do gene IL-13 foram encontrados
como associados a SSJ/NET.68-70
A fenitoína, também conhecida como difenil-hidantoína, é conhecida como sendo causa para
RAM cutânea grave. Nos últimos anos, um estudo em um pequeno grupo de pacientes com RAM
cutânea induzida por fenitoína encontrou uma possível associação com a variante CYP2C9*3,12 um
metabolizador fraco conhecido.28 De um ponto de vista prático, pode-se considerar o teste para a
variante CYP2C9*3 antes de prescrever fenitoína como tentativa para evitar RAM grave.
Como mencionado anteriormente, acetiladores lentos de NAT2 podem apresentar maior risco de
TEN e SJS induzidas por sulfonamida.3,8

Testes para polimorfismos genéticos e importância clínica


Os testes para polimorfismos específicos poderiam ajudar a evitar a RAM em aproximadamente 10-
20% dos pacientes.40 Embora muitos dos testes para estes polimorfismos não sejam amplamente
acessíveis, vários tornaram-se mais facilmente disponíveis nos últimos anos (Tabelas 3-9 e 3-15). Os
microarranjos de DNA que analisam os polimorfismos genéticos de CYP2D6 também foram
desenvolvidos nos últimos anos.62 Em 2008, a FDA emitiu um aviso de segurança para todos os
profissionais de saúde de que reações graves e por vezes fatais de hipersensibilidade (RHS)
causadas por terapia com abacavir são significativamente mais comuns em pacientes com um
antígeno leucocitário humano em particular (HLA), HLA-B*5701. O nome do teste farmacogenético
para o polimorfismo de HLA-B*5701 é “teste de HLA-B5701”.31
Tabela 3-15
Exames clinicamente relevantes disponíveis para polimorfismos genéticos

A FDA emitiu recomendações semelhantes para outros medicamentos, incluindo azatioprina,


onde foi recomendado na bula do medicamento Imuran® (azatioprina) que o genótipo ou fenótipo
para TPMT deve ser considerado nestes pacientes.31 O teste para TPMT pode ser realizado de
várias maneiras. Um método consiste em solicitar um exame chamado “Prometheus TPMT
Genetics.”
Além disso, na bula do fármaco Efudex® (5-FU tópico) há um aviso de que o medicamento “não
deve ser utilizado em pacientes com deficiência de diidropirimidina-desidrogenase (DPD).”31 Os
polimorfismos de diidropirimidina desidrogenase etimidilato-sintase podem ser testados solicitando-
se o teste “TheraGuide® 5-FU”.71 O teste de deficiência de DPD é descrito na seção anterior sobre
DPD.
Há também um aviso na bula do Tegretol® (carbamazepina), indicando que pacientes
geneticamente em risco devem ser triados para HLA-B*1502 antes de iniciar o tratamento.31
Especificamente, a FDA concluiu que os pacientes asiáticos devem ser triados antes de iniciar o
tratamento com carbamazepina. Isso pode ser feito solicitando-se um teste de “sensibilidade da
carbamazepina do HLA-B*1502”.
É nossa esperança que os testes genéticos semelhantes para todos os polimorfismos tornem-se
imediatamente disponíveis em um futuro próximo para que as futuras RAM possam ser evitadas ou
minimizadas. Até que isso se torne uma realidade comum, os médicos devem concentrar-se no
histórico pessoal e familiar como meio de triagem de pacientes que podem estar em alto risco para
RAM.62 Além disso, embora os custos permaneçam altos, os médicos devem otimizar o uso dos
testes genéticos disponíveis, principalmente em pacientes de alto risco.

Conclusões e direções futuras


A compreensão do metabolismo do fármaco e as interações medicamentosas são de suma
importância em uma época em que muitos pacientes estão tomando vários medicamentos. Este
capítulo apresenta uma breve visão geral de como os fatores genéticos podem alterar a
probabilidade de várias interações medicamentosas e efeitos adversos relacionados na ausência
de interações medicamentosas. Novas informações sobre o metabolismo do fármaco, incluindo
polimorfismos, são constantemente acumuladas. Novos testes que têm aplicação clínica são
desenvolvidos e comercializados a um ritmo impressionante. Fontes eletrônicas e impressas para
essas informações são essenciais para todos os médicos. Uma compreensão geral de como os
medicamentos são metabolizados, juntamente com o reconhecimento dos fatores genéticos e
ambientais que podem influenciar o metabolismo do fármaco, e seus efeitos clínicos, irão revelar-se
um recurso inestimável ao escolher medicamentos sistêmicos e tópicos apropriados.
A farmacogenômica é um campo emergente que aplica informações e tecnologia adquirida com
o Projeto Genoma Humano em direção aos objetivos de aperfeiçoar a eficiência dos fármacos,
minimizando RAM, facilitando o desenvolvimento de fármacos e reduzindo os custos de saúde.40
Por motivos éticos e legais, o perfil farmacogenômico deve prever apenas as respostas dos
pacientes aos fármacos e não testar especificamente para mutações genéticas causadoras de
doenças.8
Embora a farmacogenômica seja importante para o futuro desenvolvimento de medicamentos,
suas aplicações nos processos de aprovação de medicamentos ainda estão sendo debatidas.
Atualmente, as autoridades nos Estados Unidos (FDA), Europa (EMEA) e Japão (MHLW) emitiram
diretrizes para desenvolvimento de novos medicamentos que abordam a heterogeneidade genética
da população de pacientes-alvo.40 Em particular, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou
modificações em 58 bulas de medicamentos que contêm informações farmacogenéticas.31 Além
disso, desde março de 2008, através da Lei Pública n° 110-85, 121 Stat.823, a FDA tem o poder de
ordenar que um teste genético seja realizado como parte de um plano para aperfeiçoar a segurança
ou eficácia de um novo fármaco.31
A esperança de um futuro promissor, à medida que as aplicações médicas da farmacogenômica
e os testes específicos para vários polimorfismos, gradualmente se desdobra.

Bibliografia: revisões e capítulos importantes


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*Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências
estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com.
4

Adesão à terapia dermatológica


Michelle M. Levender e Steven R. Feldman

Q uestões
Q4-1. Qual é a definição mais básica de adesão na prática clínica? (Pág.
34)
Q4-2. Qual é o custo estimado para o sistema de saúde dos Estados
Unidos da baixa adesão em termos de (a) porcentagem de internações
hospitalares e (b) custo financeiro total? (Pág. 34)
Q4-3. Como a “razão de posse de medicamento” é definida? (Pág. 34)
Q4-4. Como os seguintes termos são definidos (a) aceitação, (B)
persistência e (c) qualidade de execução? (Pág. 35)
Q4-5. Quais são os vários fatores importantes “internos” que afetam a
adesão do paciente? (Pág. 35, Tabela 4-1)
Q4-6. Quais são os vários fatores importantes “externos” que afetam a
adesão do paciente? (Pág. 36, Tabela 4-1)
Q4-7. Quais são alguns dos mais importantes (a) fatores ambientais do
consultório e (b) características do comportamento do médico que
afetam a adesão do paciente? (Pág. 36x2, Quadro 4-1)
Q4-8. Como a explicação do médico sobre as opções de tratamento, a
escolha de veículo para medicamentos tópicose a complexidade do
tratamento afetam a adesão do paciente? (Pág. 37x3, Quadro 4-2)
Q4-9. Como o risco real ou percebido de efeitos adversos afetam a
adesão do paciente? (Pág. 37)
Q4-10. Como (a) as instruções escritas, (b) técnicas motivacionais de
entrevista e (c) medidas que possibilitam o uso de hábitos preexistentes
melhoram a adesão à medicação? (Pág. 37, 38x2)

Introdução
Este livro descreve toda a coleção de medicamentos disponíveis para tratamento de uma
variedade de doenças cutâneas. Os desfechos desses tratamentos não são totalmente previsíveis.
Em ensaios clínicos, a resposta ao tratamento varia entre os sujeitos da pesquisa. Esta variabilidade
é ainda maior em ambiente clínico e resultou no desenvolvimento do campo da Farmacogenômica;
mas, um determinante subjacente importante e frequentemente subestimado do desfecho do
tratamento dermatológico é simplesmente o quão bem os pacientes usam seus medicamentos, um
conceito classificado sob o termo de adesão. Q4-1 A adesão é o grau em que o comportamento de
um paciente coincide com as recomendações do seu médico.1
A fraca adesão é onipresente em todos os campos da medicina. Q4-2 Melhorar o
comportamento de adesão dos pacientes pode ser uma maneira rápida, eficaz e de baixo custo
para melhorar os desfechos clínicos. A não adesão aos esquemas de medicação é responsável
por 10% de todas as internações hospitalares e custa ao sistema de saúde dos Estados Unidos,
US $100-300 bilhões anuais.2-4
O problema da não adesão manifesta-se de várias maneiras no tratamento de doenças
dermatológicas, em particular com o tratamento tópico crônico. O problema bem conhecido de
taquifilaxia (“quanto mais você usa o medicamento, menos ele funciona”) é geralmente uma
manifestação de má adesão (“quanto menos você usa o medicamento, menos ele funciona”). Outros
fenômenos que são mais bem explicados pela adesão dos pacientes (ou falta de adesão) incluem
a resistência da psoríase do couro cabeludo ao tratamento tópico e a tendência das crianças com
dermatite atópica anteriormente “resistente” ao tratamento tópico de sarar rapidamente – em apenas
dois ou três dias – com tratamento tópico administrado em ambiente hospitalar.
Este capítulo irá (1) descrever como a adesão é medida, (2) examinar a magnitude do problema
de adesão, (3) descrever as variáveis que influenciam o comportamento de adesão e (4) identificar
os princípios e estratégias práticas para melhorar a adesão dos pacientes ao tratamento.

Medidas de adesão
Avaliar a adesão pode ser um desafio. O autorrelato de adesão não é uma metodologia
particularmente confiável.5,6 Uma medida mais objetiva para monitorar a adesão é o monitoramento
do exame de sangue para níveis do fármaco, mas, mesmo esta abordagem frequentemente
superestima a adesão, porque os pacientes tendem a fazer melhor uso de seus medicamentos
perto da época da consulta, um fenômeno chamado de “adesão do jaleco branco” (um dos
melhores exemplos desse fenômeno é a tendência das pessoas de usar mais fio dental antes de ir
ao dentista).7
No passado, os estudos sobre adesão em dermatologia baseavam-se em pesquisas, contagem
de comprimidos ou pesagens de medicação. Em uma pesquisa anônima de pacientes com
psoríase, cerca de 40% relataram não adesão ao seu esquema de tratamento; suspeitamos que a
maioria dos outros 60% simplesmente não estava sendo completamente honesta.8,9 Contar pílulas
ou pesar uma medicação tópica pode ser uma maneira mais objetiva de avaliar a adesão, mas os
pacientes são astutos e podemjogar sua medicação fora para esconder seu precário
comportamento de adesão. Alguma criatividade pode ajudar. Para incentivar respostas honestas, o
médico pode perguntar: “Pode ser difícil usar o medicamento todos os dias. Quantas vezes você
está deixando de tomar as doses: todo dia ou a cada dois dias?” Para melhorar a confiabilidade de
contagem de comprimidos, em vez de prescrever 60 comprimidos para uma dosagem 2x/dia e
fazer o paciente retornar em um mês, prescreva 70 comprimidos ou prescreva 60, mas faça os
pacientes voltarem antes de o mês acabar. Dessa maneira, se o vidro estiver vazio, o médico pode
distinguir um vidro que foi esvaziado devido a uma boa adesão daquele que foi esvaziado para
esconder a baixa adesão.10
Outras abordagens têm sido usadas para avaliar de maneira mais confiável o uso de
medicamentos por pacientes em estudos de investigação. Q4-3 Dados de farmácia podem ser
usados para dizer se pacientes providenciaram o medicamento prescrito. Combinados com os
dados sobre nova compra de medicamento, os dados de farmácia podem estabelecer um limite
máximo para o uso de medicação pelos pacientes, descrevendo quantos dias válidos de
medicação o paciente obteve ao longo do tratamento. A métrica padrão para isto é a “razão de
posse de medicamento.” A razão de posse de medicamento é calculada como o número de dias
de fornecimento de receitas aviadas, dividido pelo número de dias entre as renovações da
prescrição.
Os dados de farmácia são úteis para determinar se os pacientes conseguem a medicação, mas
têm pouca relação com o fato de o paciente utilizar o tratamento. Q4-4 Monitores eletrônicos
objetivos nas tampas dos frascos de medicamentos –como o Sistema de Monitoramento Eletrônico
de Medicamentos (MEMS), nos Estados Unidos – fornecem informações mais diretas sobre o uso
de medicamento pelos pacientes. Estes dispositivos registram a data e a hora cada vez que o
frasco ou tubo é aberto. O monitoramento eletrônico de adesão pode ser usado para elucidar os
vários padrões de baixa adesão. A fase inicial de adesão é de aceitação, quando o paciente avia a
prescrição e inicia o tratamento. Os pacientes com “aceitação” precária podem não providenciar o
medicamento, ou podem começar a tomá-lo com certo atraso. “Persistência” refere-se ao tempo de
permanência em terapia. A persistência precária sugere que os pacientes interromperam o
tratamento precocemente. Durante o período em que os pacientes estão usando a medicação, a
“qualidade de execução” refere-se à maneira como o paciente está usando esta medicação. Os
pacientes podem pular doses em intervalos regulares, tirar férias dos fármacos ou se exceder no
tratamento. O paciente típico está provavelmente fazendo uma combinação de todos estes.

A magnitude da adesão precária em dermatologia


Monitores eletrônicos e dados de aviamento da prescrição abriram novas perspectivas em nossa
compreensão de quão bem os pacientes usam a medicação que prescrevemos. Dados de
farmácia revelam que muitas prescrições nunca são aviadas. Um estudo dinamarquês inovador
descobriu que quatro semanas após a consulta com o médico, 30% das prescrições
dermatológicas não haviam sido aviadas; 50% das prescrições para psoríase não haviam sido
aviadas.11 Em uma população de estudo de pacientes do Medicaid da Carolina do Norte (para
quem os custos para a aquisição de medicamentos eram muito baixos), a proporção de posse de
medicamento foi de apenas 35% para tratamentos não biológicos de psoríase.12 Para produtos
biológicos, a proporção de posse de medicamento foi consideravelmente melhor, em 66%, mas
isto indica que, em média, aqueles pacientes deixaram de tomar pelo menos um terço das doses
recomendadas.
Estudos de dados de farmácia informam-nos sobre quanta medicação o paciente recebeu;
monitores eletrônicos revelam com que frequência o medicamento foi utilizado. Em um estudo de
pacientes com psoríase, a adesão ao uso de ácido salicílico tópico a 6% duas vezes ao dia foi
medido ao longo de oito semanas com uso de diários de autorrelato, pesagens de medicação e
tampas MEMS. Embora os indivíduos tenham relatado taxas de adesão de 90-100% em seus
diários de tratamento e pesagens de medicamentos, as tampas MEMS revelaram uma adesão geral
média de apenas 55%, com uma queda na adesão de cerca de 20% a cada cinco semanas.7 Os
monitores eletrônicos de medicação revelaram que o comportamento de adesão dos pacientes é
muito pior do que se pensava anteriormente.
Determinadas populações de pacientes são notoriamente não aderentes, especialmente
adolescentes. Em um estudo depequeno porte de pacientes com acne na adolescência, o
monitoramento eletrônico da adesão a um esquema de tratamento uma vez ao dia foi de 82% no dia
1, caindo para 45% ao final de seis semanas.13 Em um estudo com crianças com dermatite atópica,
monitores eletrônicos foram usados para avaliar a adesão à triancinolona tópica ao longo de oito
semanas. A média de adesão foi de 32%, com uma queda de 60-70% na adesão ao longo dos
primeiros três dias de estudo.14
Grande parte dos dados sobre a adesão advém dos pacientes que são conscientemente
inscritos em estudos de adesão (embora eles geralmente não saibam como a adesão está sendo
medida). Assim, os pacientes nesses estudos provavelmente estão motivados a serem mais
aderentes do que seriam em circunstâncias normais. No entanto, mesmo nestes estudos clínicos,
com duração de não mais do que algumas semanas a meses, as taxas de adesão são abaixo do
ideal.15 Pode-se imaginar o quão precária a aderência deve ser na prática dermatológica regular,
particularmente entre os pacientes com doenças crônicas que necessitam diariamente de
medicamentos, e não apenas por algumas semanas ou meses, mas por toda a vida.

Fatores que influenciam o comportamento de adesão


O comportamento de adesão é afetado por muitas variáveis que interagem. Existe uma relação
complexa entre o comportamento de adesão, o tratamento e o desfecho. Q4-5 Os fatores que
afetam a adesão podem ser classificados como internos e externos (Tabela 4-1). Um fator interno
importante que afeta a adesão é a motivação do paciente para ficar melhor. Alguns pacientes
podem não estar particularmente motivados para melhorar, ou podem não se sentirem
incomodados por sua condição. Outros pacientes podem estar buscando ganho secundário de sua
condição. Seria de se esperar que pacientes com doença grave estivessem muito motivados a
usar seus medicamentos, mas na verdade os pacientes com pior qualidade de vida são menos
propensos a aderir ao tratamento.16 Talvez esses pacientes se sintam desesperançados e
simplesmente se conformem com a realidade da sua condição. Às vezes os pacientes querem
melhorar, mas podem não ter entendido as instruções do medicamento, esquecerem de tomá-lo ou
serem incapazes de aplicar fisicamente a medicação.

Tabela 4-1
Fatores que contribuem para a baixa adesão

Os pacientes podem ter comorbidades psiquiátricas, como depressão que interfere em sua
capacidade de realizar o seu tratamento. A idade é outro fator importante, uma vez que crianças e
adolescentes são menos propensos a aderir ao tratamento. Além disso, a compreensão do
paciente sobre sua doença e as expectativas para o tratamento afetam de maneira significativa seu
comportamento de adesão, bem como a sua compreensão do tratamento em si, em particular as
expectativas sobre efeitos adversos. A confiança do paciente em seu médico e a qualidade da
relação médico-paciente são de profunda importância. Em geral, 70% dos pacientes que aderem
ao tratamento relataram que estavam usando a medicação porque acreditavam que seu médico era
um defensor compassivo.17
Q4-6 Fatores externos que afetam o comportamento de adesão incluem (1) complexidade do
esquema, (2) custo e acesso ao tratamento, (3) escolha do veículo em medicamentos tópicos e (4)
efeitos adversos. Além disso, (5) o tempo que leva para um medicamento funcionar é crucial, assim
como (6) a resposta do paciente ao tratamento. Por exemplo, se uma medicação demora semanas
para funcionar, mas o paciente está esperando um “reparo rápido”, então aquele paciente pode
parar de usar o medicamento, pensando que ele falhou. Por outro lado, se o paciente tem sucesso
inicial rápido com um tratamento particular, pode ser mais provável que ele continue a usá-lo. Outras
considerações importantes sobre as quais os médicos têm controle considerável incluem a
qualidade da relação médico-paciente, os planos para consultas de acompanhamento e a clareza
de instruções fornecidas.

Estratégias para melhorar o comportamento de adesão


Relação médico-paciente
Ao encontrar maneiras de melhorar a adesão é útil considerar as muitas etapas envolvidas no
uso de um medicamento pelo paciente (Fig. 4-1). Rupturas podem ocorrer em qualquer lugarao
longo do caminho. Uma relação médico-paciente forte fornece a base para a prática médica. A
relação médico-paciente irá influenciar no fato de se o paciente exterioriza as preocupações com a
escolha do tratamento quando o tratamento é inicialmente selecionado, avia a prescrição, usa a
medicação e relata sua experiência com a medicação ao médico de forma precisa.
FIGURA 4-1 Passos necessários para alcançar e manter a adesão.

Q4-7 Os pacientes devem sentir que estão se consultando com um médico cuidadoso, de
confiança.18 As percepções do paciente sobre seu médico são influenciadas por sua experiência
de contato inicial com o consultório. Os funcionários da recepção devem ser amigáveis e
profissionais. O aspecto geral do consultório é importante, e este deve ser arrumado e agradável.
Placas afixadas podem enviar mensagens sutis (e não tão sutis) para os pacientes sobre as
prioridades do médico. Se as únicas placas à vista são sobre fazer pagamentos, políticas de
devolução de cheques e similares, os pacientes podem acreditar que seu médico está mais
preocupado em ganhar dinheiro do que com o bem-estar dos pacientes. Em vez disso, as placas
no consultório podem mostrar que uma prática valoriza o serviço e podem ajudar a reforçar um
sentimento de cuidado na prática, agradecendo aos pacientes por referências ou desejando-lhes
um bom dia.
Q4-7 Ao encontrar um paciente, o médico deve fazer contato visual, sorrir e apertar sua mão. O
paciente deve sentir-se cuidado e não apressado. Em geral, 72% dos médicos interrompem os
pacientes uma média de 23 segundos durante a anamnese; sem interrupções, os pacientes
requerem apenas um adicional de seis segundos para concluir seu monólogo de abertura.19 Ao
possibilitar simplesmente que os pacientes contem suas histórias, os médicos enviam uma forte
mensagem de que cuidar do paciente é a sua prioridade número um. A linguagem corporal durante
um encontro também é importante. Os pacientes acham que uma consulta durou mais se o
profissional estiver sentado.17 A escuta ativa e demonstrações de empatia reforçam ainda mais a
sensação do paciente de estar sendo cuidado. Resumir a história de um paciente e repeti-la para
ele, ou fazer perguntas para refletir compreensão, ajudam o paciente a ver que seu médico está
prestando atenção.
Os pacientes querem saber se foram completamente examinados. Impor as mãos sobre um
paciente é um componente integral do encontro que tem valor terapêutico importante. Tocar a pele
do paciente durante um exame ajuda a transmitir que o médico está realizando um exame
cuidadoso; uma lupa com iluminação é outro recurso que pode ser usado para reforçar esta
percepção. O encontro oferece uma oportunidade de orientar os pacientes sobre sua condição e
planos para o tratamento. Use uma linguagem que o paciente possa compreender e reserve um
tempo para fazer perguntas adicionais.20 Finalmente, é útil fornecer informações de contato no caso
de os pacientes terem perguntas futuras. Isso tem um propósito prático e reforça a mensagem de
que a prioridade é cuidar dos pacientes. Incorporar estes passos básicos à prática ajuda a fornecer
a base para uma relação médico-paciente forte, o que por sua vez facilita a boa adesão e os bons
resultados para o paciente (Quadro 4-1).

Quadro 4-1 M aneiras de fortalecer a relação médico-


paciente
• A equipe do consultório deve ser amigável e profissional
• O consultório deve estar limpo e bem conservado
• Avisos afixados transmitem a mensagem de que o atendimento ao paciente é a
prioridade
• Faça contato visual, sorria e aperte a mão do paciente
• Sente-se durante o encontro
• Não interrompa o monólogo de abertura do paciente
• Seja um ouvinte ativo
• Mostre empatia
• Toque na pele do paciente durante o exame
• Solicite sugestões e perguntas ao paciente
• Dê informações de contato aos pacientes

Escolha dos tratamentos


Após a realização do diagnóstico, deve-se desenvolver um plano de tratamento que considere as
preferências dos pacientes. Uma variedade de fatores de tratamento tem impacto sobre a adesão
(Quadro 4-2). Q4-8 As opções de tratamento devem ser claramente explicadas e o paciente deve
ser um participante ativo na escolha entre essas opções. Sua opinião deve ser solicitada
diretamente, sem julgamento. Alguns pacientes podem preferir que seu médico escolha o
medicamento, mas outros pacientes podem ter tido experiências passadas que os deixaram com
ideias fortes sobre um determinado tratamento.

Quadro 4-2 C onsiderações de tratamento para


maximizar a adesão
• Explique todas as opções de tratamento claramente
• Envolva o paciente na escolha do tratamento
• Solicite a opinião do paciente e crenças sobre opções do tratamento
• Escolha um veículo que o paciente vai usar
• Crie um esquema de tratamento simples: use dosagem menos frequente e
combinação de produtos, quando possível
• Explique os efeitos colaterais e use-os de forma vantajosa quando possível
• Esteja ciente do custo dos medicamentos e não prescreva medicamentos que o
paciente não possa pagar
• Certifique-se de que o paciente pode ter acesso ao tratamento

Q4-8 No caso de medicamentos de aplicação tópica, a seleção do veículo apropriado é


essencial.21 Os pacientes devem ser envolvidos nesta decisão. Ensinamentos passados
sugeriram que pomadas são os veículos mais eficazes para doenças da pele seca como psoríase;
o veículo mais eficaz, no entanto, é geralmente aquele que o paciente está mais disposto a usar.
Veículos diferentes de pomadas mais recentes, que produzem menor incômodo local são
tratamentos altamente eficazes para psoríase.22,23Amostras de teste de produtos diferentes podem
ajudar os pacientes a decidir qual veículo é melhor para eles.
Q4-8 A complexidade do tratamento também é um problema. Se o esquema de tratamento for de
somente uma dosagem diária, a adesão será maior do que seria com um tratamento com
esquemas de dosagem mais frequentes. Produtos de associação que incluam dois ou mais
medicamentos em um único produto podem ajudar a melhorar a adesão. A racionalização do
tratamento é particularmente importante para pacientes com doença refratária. Embora o nosso
instinto com esses pacientes possa ser adicionar intensificadores de penetração ou mudar para
tratamentos mais potentes e de risco, a abordagem oposta pode ser mais eficaz. À medida que a
lição do efeito drástico da hospitalização em crianças com dermatite atópica grave nos ensina, a
adesão precária é geralmente a culpada em pacientes com doença aparentemente refratária. O uso
de medicamentos de maior risco pode ser contraproducente se o paciente não tiver feito o primeiro
tratamento devido aos riscos percebidos. Adicionar outros medicamentos a um esquema de
tratamento pode ser contraproducente se a adesão precária for causada pela complexidade e a
natureza demorada do tratamento inicial. Para muitos pacientes, o tratamento deve ser simplificado,
tanto quanto possível, reduzindo-o a um único medicamento para uso de uma ou duas vezes por
dia. Notavelmente, os pacientes podem alcançar uma rápida melhora usando um tratamento que
havia sido previamente “ineficaz”.10
Q4-9 É importante considerar os efeitos adversos no tratamento, tanto os reais como os
percebidos. Este é um problema particularmente comum no tratamento de lactentes e crianças em
tenra idade. Os pacientes e seus pais podem ter ideias muito específicas ou preocupações sobre
os efeitos adversos de um medicamento específico, talvez devido a alguma coisa que leram ou
aprenderam com um amigo. Às vezes, por exemplo, no caso dos inibidores da calcineurina
tópicos, pode haver pouca ou nenhuma base científica para uma preocupação particular. A força da
relação médico-paciente pode ajudar a superar esses medos. Uma simples discussão com um
médico de confiança pode garantir ao paciente que o medicamento proposto é seguro o suficiente
para ser usado.
Alguns medicamentos têm efeitos adversos muito reais e potenciais toxicidades que merecem
ser discutidos. Estes riscos devem ser colocados em perspectiva para ajudar a minimizar a
ansiedade. Efeitos adversos inesperados podem levar rapidamente à interrupção da medicação.
Por exemplo, alertar os pacientes previamente de que ardência ou ressecamento é uma reação
normal à medicação e vai diminuir com o uso – ou melhor ainda, que tal reação é “um sinal de que
o fármaco está funcionando” – pode evitar que os pacientes interrompam o tratamento. Embora
dizer a um paciente que “uma sensação de ardência é um sinal de que a medicação está
funcionando” possa ser um exagero, é verdade que se o paciente está apresentando tal efeito
adverso, isso significa que ele está usando a medicação e, por isso, provavelmente ela está
funcionando.17
O custo e a disponibilidade são considerações importantes que podem ser negligenciadas pelo
médico, mas que podem, potencialmente, representar obstáculos reais para a adesão. Se um
medicamento caro for utilizado, discuta o custo com o paciente. Avise aos pacientes se um
determinado medicamento não estiver amplamente disponível.

Reforce a boa adesão inicial


Se os pacientes não veem que o seu tratamento está funcionando bem, eles podem se sentir
desencorajados e interrompê-lo. A fim de assegurar que o tratamento funcione bem e rapidamente,
assegurar boa adesão inicial é essencial. Há diversas técnicas que podem ser utilizadas para
ajudar a obter um nível elevado de adesão inicial (Quadro 4-3). Um medicamento de ação rápida
deve ser usado. Se um medicamento de ação lenta for necessário, talvez ele possa ser combinado
com um medicamento de ação rápida, pelo menos no início do tratamento, para ajudar a garantir
uma boa adesão inicial. Da mesma maneira que as primeiras impressões são importantes, ver bons
resultados no início vai ajudar o paciente a confiar em seu médico, no medicamento e a continuar
usando o tratamento a longo prazo, conseguindo, assim, melhor adesão de longo prazo.

Quadro 4-3 Técnicas para melhorar a adesão inicial


• Use medicamentos de ação rápida; se um medicamento de ação lenta estiver sendo
usado, associe-o a um medicamento de ação rápida inicialmente
• Forneça instruções escritas sobre o tratamento
• Oriente o paciente sobre sua condição e forneça expectativas realistas para o
resultado do tratamento
• Agende uma consulta de acompanhamento precoce
• Utilize técnicas de entrevista motivacional
• Ajude o paciente a identificar auxiliares de memória para ajudá-lo a lembrar de utilizar o
medicamento

Q4-10 Os pacientes precisam saber como usar os seus medicamentos. Instruções para o uso de
medicamentos podem ficar rapidamente complicadas, especialmente no caso de vários
medicamentos.
A maioria das orientações verbais fornecidas em um encontro com o paciente é esquecida
quando o paciente chega à casa.24 Idealmente, os médicos devem fornecer instruções escritas
claras explicando como usar todos os medicamentos. É útil, sempre que possível, ter materiais
escritos disponíveis para os pacientes. Se não houver um folheto específico disponível, a Internet
pode ser um grande recurso para obter informações.
Uma ferramenta especialmente poderosa para promover a boa adesão inicial é “a adesão do
jaleco branco”. A adesão melhora perto da época da consulta.6,7 Uma consulta de
acompanhamento precoce, ostensivamente para verificar o quão bem o medicamento está
funcionando, pode melhorar drasticamente a maneira como os pacientes usam seus tratamentos.
Agendar uma consulta rápida de acompanhamento melhora a adesão inicial e os resultados de
curto prazo, que por sua vez ajudam a garantir uma boa adesão a longo prazo. As muitas consultas
de acompanhamento em ensaios clínicos provavelmente são um contribuinte forte à tendência de
os medicamentos funcionarem melhor em ensaios clínicos do que na prática clínica.
Q4-10 As técnicas de entrevista motivacionais podem ser utilizadas para melhorar a adesão. O
médico deve expressar empatia e reconhecer que pode ser um desafio usar a medicação
conforme o prescrito. Ele deve elogiar o paciente pelo comportamento de boa adesão: o reforço
positivo dura muito. O médico pode perguntar ao paciente se ele acha que a adesão é importante,
e se for, o que paciente pode fazer para melhorar a sua adesão ao tratamento.
Q4-10 Incorporar um novo hábito na vida cotidiana podeser desafiador. É fácil, mesmo para a
pessoa mais motivada, esquecer-se de usar o seu medicamento. Auxiliares de memória simples
podem ajudar os pacientes a manter uma boa aderência. Uma sugestão comum é ligar o
medicamento a um hábito já estabelecido. Isto poderia significar pregar uma medicação tópica para
acne no tubo de pasta de dentes, ou colocar a medicação antifúngica tópica sobre os sapatos.

Atingir a adesão em grupos especiais


Várias populações de pacientes apresentam desafios únicos em adesão (Tabela 4-2). Estas incluem
crianças, adolescentes e pacientes resistentes à adesão. Em crianças com doenças cutâneas
crônicas existem todas as barreiras usuais para a adesão, juntamente com desafios adicionais. A
criança muitas vezes não é um participante motivado, e, em especial, no caso de medicamentos
tópicos, pode ser muito pouco cooperativa na aplicação do medicamento, o que é normalmente
feito pelo progenitor. Uma batalha diária que pode acontecer ao longo do tempo pode reduzir a
motivação dos pais de aplicar o medicamento. Trabalho e outras demandas sociais sobre os
cuidadores podem deixar pouco tempo ou energia para o tratamento da criança. Além disso, em
famílias com dois cuidadores, cada um pode pensar que o outro é responsável pelo tratamento.
Acima de tudo isso, os pais podem ser particularmente temerosos sobre possíveis efeitos
adversos do tratamento em seu filho.10

Tabela 4-2
Técnicas para melhorar a adesão em populações especiais

Para abordar estas preocupações, é importante manter a carga aparente de tratamento baixa,
limitando o horizonte de tempo do tratamento. Uma consulta de retorno precoce vai ajudar neste
aspecto. O risco do tratamento deve ser colocado em perspectiva. Ele pode ajudar a informar os
pais de que a criança vai ser tratada com um “anti-inflamatório tópico” e não ser submetido aos
temores injustificados dos “esteroides” ruins. As crianças são particularmente motivadas por
sistemas de recompensa e elogios. Às vezes, apenas um calendário semanal simples, em que a
criança ganha uma estrela ou um adesivo para cada aplicação bem-sucedida do medicamento, faz
maravilhas. Um plano de ação escrito (PAE) pode ser usado para capacitar a criança e seus
cuidadores.25
Os adolescentes representam uma população difícil porque estão em um estádio de
desenvolvimento em que estão se tornando independentes, mas ainda não o estão totalmente. As
relações com os pais são tensas e muitas vezes há um forte desejo de rebeldia. Os adolescentes
podem ter dificuldades com a gratificação tardia, e assim medicamentos de ação rápida devem ser
usados quando possível.17 Os adolescentes têm um forte desejo de se adequar aos outros
adolescentes, o que pode ser utilizado para melhorar a adesão. No tratamento da acne, o médico
pode simplesmente declarar que o medicamento recomendado é aquele que a maioria dos
adolescentes usa para controlar a acne. Por outro lado, dizer a um adolescente, “a maioria dos
adolescentes não adere ao tratamento” é provavelmente contraproducente. Finalmente, o papel do
progenitor no tratamento pode ser complicado, pois os lembretes dos pais podem reduzir a
utilização da medicação em alguns pacientes.10,17
Alguns pacientes são particularmente resistentes ao uso de seus medicamentos, de tal forma
que tirar a responsabilidade pelo tratamento das mãos do paciente pode ser a melhor abordagem.
O sucesso pode frequentemente ser alcançado com tratamentos administrados pelo médico.
Alguns serviços de saúde domiciliar podem ser possíveis. Pacientes em tratamento com
metotrexato podem receber uma injeção semanal. Para pacientes com placas de psoríase que são
extraordinariamente resistentes a agentes tópicos, considere a adição diária de fototerapia no
consultório; o enfermeiro pode aplicar a medicação tópica nas consultas de fototerapia (se o
consultório não oferece fototerapia padrão, usar uma lâmpada de Wood pode ser suficiente).
Embora o tratamento administrado pelo profissional seja desafiador, muitas vezes é possível
encontrar maneiras criativas de obter o tratamento para o paciente e as melhoras nos resultados
podem ser grandes.

Conclusões
Há uma riqueza de evidências que demonstram que a adesão é subótima em todos os campos da
medicina e, especialmente, na dermatologia. A adesão do paciente ao tratamentodeve ser
considerada em cada consulta e pode ser melhor supor que os pacientes não aderem
completamente. O comportamento de adesão é complexo, afetado por inúmeros fatores internos e
externos, com muitas armadilhas potenciais. Com melhor compreensão dos fatores que afetam a
adesão e através do emprego de estratégias criativas, os médicos podem exercer um alto grau de
controle sobre a adesão dos pacientes. Os elementos-chave incluem: (1) o estabelecimento de
confiança na relação médico-paciente, (2), considerar as preferências dos pacientes na escolha do
tratamento e (3) cronometrar a consulta de retorno para incentivar a boa adesão inicial. Em vez de
gastar tempo e dinheiro desenvolvendo novos medicamentos, a energia deve ser concentrada em
encontrar novas maneiras de fazer os pacientes usarem os medicamentos que já existem.

Bibliografia: revisões e capítulos importantes


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17. Baldwin, H. E. Tricks for improving compliance with acne therapy. Dermatol Ther. 19(4), 2006.
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*Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências
estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com.
SEÇÃO II
Temas importantes na regulamentação dos
medicamentos
ESBOÇO
Capítulo 5: O processo de aprovação de fármacos pela FDA
Capítulo 6: Farmacovigilância: verificar se os fármacos permanecem seguros
Capítulo 7: Fármacos retirados do mercado: importantes lições aprendidas
5

O processo de aprovação de fármacos pela


FDA
William H. Eaglstein

Q uestões
Q5-1. Em um senso amplo, quais são as áreas gerais de vigilância da
FDA? (Pág. 41)
Q5-2. No que diz respeito a Food Drug and Cosmetic Law, de 1938, e
Kefauver – Harris Drug Amendment, de 1962, (a) qual é o escopo das
leis, e (b) o ímpeto-chave para a passagem de cada uma delas? (Pág.
41x2)
Q5-3. Dentre os fármacos que atingem os testes clínicos, qual
porcentagem passa pela (a) fase I, (b) fase II, (c) fase III e (d) recebe a
aprovação como novo fármaco (NDA)? (Pág. 42)
Q5-4. Em que consiste a “bula” de um medicamento e o “uso off-label”
relacionado? (Págs. 42 e 43)
Q5-5. Qual é a diferença entre o processo de vigilância farmacológica
após o lançamento do fármaco no mercado dos Estados Unidos e de
muitos países europeus? (Págs. 43 e 44)
Q5-6. Quais são os aspectos mais importantes do Prescription Drug
User Fee Act de 1992? (Pág. 43)
Q5-7. Com relação ao Comitê Consultivo determinado pela FDA, qual é
(a) a composição de seus membros, (b) seu objetivo primário e (c) seu
papel na aprovação de fármacos ou em sua retirada do mercado? (Pág.
43)
Q5-8. Que mudanças gerais foram permitidas pelo FDA Modernization
Act de 1997? (Pág. 43)
Q5-9. No que diz respeito ao teste de bioequivalência para produtos
genéricos e reformulações de produtos, quais são os requisitos para (a)
fármacos sistêmicos, (b) corticoides tópicos e (c) outros medicamentos
tópicos? (Pág. 44x2)
Q5-10. Quais são algumas das questões referentes à regulamentação
da FDA sobre “uso compassivo” (ou “tratamento compassivo”) IND?
(Pág. 44)

Introdução
Q5-1 O órgão US Food and Drug Administration (FDA) é a agência federal encarregada da
regulamentação de todos os alimentos, medicamentos de uso veterinário e humano, aparelhos
médicos, produtos biológicos e cosméticos no território norte-americano. Embora o público em
geral suponha que os médicos saibam muito sobre a FDA, esses profissionais, na verdade,
recebem muito pouca informação sobre a FDA na faculdade de Medicina, residência ou pós-
graduação. Isso se deve parcialmente ao fato de a FDA lidar principalmente com questões legais
ou política social. No entanto, informações científicas e pesquisas médicas são fundamentais para
executar as missões da FDA, e as políticas da agência têm um impacto enorme na saúde pública e
na prática da Medicina. Estima-se que a jurisdição regulatória da FDA (controle direto e indireto)
abrange a grande quantia de 25 centavos de cada dólar gasto pelos americanos. A FDA faz parte
do Health and Human Services Department, que é uma divisão executiva do governo federal. Deste
modo, o Comissário da FDA é nomeado pelo presidente, com o aconselhamento e consentimento
do Congresso. Até a imposição da user fee, (taxa de utilização) de 1992, o orçamento para o
processo de aprovação de fármacos pela FDA era quase totalmente proveniente do Congresso,
que também tem responsabilidade de vigilância pela FDA. A FDA gasta atualmente em torno de 290
milhões de dólares na aprovação, padronização (criação de ficha técnica específica do
medicamento) e monitoramento dos fármacos, com mais de 2.000 pessoas envolvidas neste
processo em toda a agência. Esta quantia compara-se favoravelmente aos 47 milhões gastos em
1992, antes da instituição da user fee por prescrição de fármacos. O pedido de orçamento da FDA
no ano fiscal de 2010 foi de US$ 3,2 bilhões (incluindo 828 milhões de dólares em taxas de
utilização), com aproximadamente 11.000 funcionários. Claramente, o orçamento da FDA é muito
pequeno, com poucos funcionários para ativamente supervisionarem ou tomarem todas as
decisões que afetam 25% do produto interno bruto. Portanto, o sistema depende de uma boa
quantidade de autorregulamentação voluntária por parte da indústria farmacêutica. Este capítulo tem
como foco, primariamente, o processo de aprovação para prescrição de medicamentos, embora
muito da informação também se aplique aos produtos biológicos e aparelhos.

Legislação federal para segurança e eficácia de medicamentos


Lei dos alimentos, medicamentos e cosméticos (food drug and
cosmetic law)
Q5-2 A primeira lei federal de alimentos, medicamentos e cosméticos foi decretada em 1938
(Tabela 5-1). É necessário dar os créditos consideráveis por sua aprovação ao autor da lei, Sinclair
Lewis, cujos livros descrevendo as condições na indústria de embalagem de carnes causaram
ultraje nas pessoas e, finalmente, uma ação do Congresso. No entanto, os médicos também tiveram
participação ativa na fomentação e criação de padrões federais. Antes da lei de 1938, não havia
padrões federais referentes à eficácia e segurança de fármacos. Essa foi a era do “óleo de cobra” e
dos elixires. Entretanto, a lei original apenas requeria que os fármacos fossem atestados como
seguros. Presumia-se que médicos e pacientes seriam capazes de chegar a um acordo sobre
quais medicamentos eram eficazes, e as forças de mercado garantiriam o sucesso somente dos
medicamentos que realmente mostrassem eficácia. O atual alto custo do desenvolvimento dos
medicamentos levou ao pedido de reversão deste padrão, aprovando todos os medicamentos
seguros e possibilitando que a experiência clínica e as forças de mercado selecionassem as
indicações de quais fármacos eram realmente eficazes.

Tabela 5-1
Linha do tempo para legislações farmacêuticas consideráveis nos Estados Unidos

Ano Legislação que regula a indústria farmacêutica


1938 Food Drug and Cosmetic Act
(Ato de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos)
1962 Kefauver – Harris Amendment
(Emenda Kefauver – Harris)
1983 Orphan Drug Act
(Ato de Fármaco Órfão)
1984 Drug Price Competition and Patent Restoration Act
(Ato de Competição de Preços e Restauração de Patente de Fármacos)
1992 Prescription Drug User Fee Act
(Ato da Taxa de Usuário para Prescrição de Fármacos)
1997 Food and Drug Administration Modernization Act - FADAMA
(Ato de Modernização da Administração de Fármacos e Alimentos)

Emenda sobre medicamentos de kefauver–harris (kefauver – harris drug


amendment)
Q5-2 Embora a talidomida nunca tenha sido aprovada pela FDA nem vendida nos Estados Unidos,
as malformações que o fármaco causou alarmaram tanto a população americana, que, em 1962, o
Congresso aprovou um abrangente projeto de reforma na FDA, conhecido como emenda de
Kefauver-Harris. Tal emenda acrescentou a exigência de que os medicamentos deveriam também
ser atestados como eficientes antes de serem comercializados. Desde então, exigia-se que todos
os fármacos em potencial fossem atestados tanto seguros quanto eficazes antes de serem
aprovados para comercialização (aprovação pré-comercialização).

Testes gerais antes da comercialização


Para satisfazer as exigências de pré-comercialização, os patrocinadores (em geral, empresas
farmacêuticas) testam os medicamentos usando vários métodos, incluindo bioensaios, modelos
animais e, finalmente, testes humanos (Tabela 5-2). O processo é caro (de 600 a 900 milhões de
dólares) e leva cerca de 15 anos (que é o dobro do tempo necessário em 1964). A grande variação
nos custos de desenvolvimento reflete não somente as variações inerentes ao tipo de
medicamento e eficiência do patrocinador, mas também uma variedade de metodologias de
contabilidade. Por exemplo, o custo dos losers ou perdedores (fármacos que falham em algum
momento no processo de desenvolvimento) é geralmente somado ao custo de desenvolvimento
dos winners ou vencedores. Outros fatores que justificam a grande variação nos custos de
desenvolvimento incluem se o custo citado é em dólares antes dos impostos ou após os impostos,
e se a perda de rendimentos dos dólares investidos no desenvolvimento está incluída.
Tabela 5-2
Processo de aprovação da FDA

*Patentes são normalmente registradas precocemente neste período de tempo.

Testes fase I–IV


Q5-3 Para cada 5.000 compostos farmacêuticos avaliados e selecionados, cinco alcançam o
estádio de testes clínicos, e apenas um desses cinco realmente chega ao mercado após a
aprovação da FDA (Tabela 5-2). Daqueles compostos que chegam à fase de testes clínicos, 70%
passam da fase 1; 33% passam da fase 2; 27% passam da fase 3; e 20% (1 de 5) recebem o
certificado de novo medicamento aprovado (NDA). Os patrocinadores conduzem e financiam esses
estudos que são necessários para provar a segurança e a eficácia. A FDA avalia e julga os
resultados dos testes, mas raramente realiza testes de medicamentos. Entretanto, a FDA é
envolvida nos planos de testes dos patrocinadores, especialmente naqueles que dizem respeito
aos testes em humanos. Como novos medicamentos em potencial ainda não tiveram sua eficácia e
segurança comprovadas, eles não são usadas em tratamentos. O patrocinador só pode oferecer o
medicamento experimental para que pacientes o avaliem (teste) após a apresentação da isenção de
novo medicamento experimental (IND).

Teste fase I
As diretrizes da FDA para testes em seres humanos dividem o processo de testes pré-
comercialização em três fases: I, II, e III. Na fase I, pacientes ou voluntários recebem o fármaco a fim
de estudar sua segurança, junto com perfis metabólicos e farmacológicos. Em geral, a primeira fase
de testes envolve de 20 a 80 indivíduos (sujeitos da pesquisa) e o teste de segurança pode ser
tanto geral como específico, dependendo da toxicidade detectada nos estudos com animais. Com
a fase I, pretende-se obter informações farmacocinéticas e farmacológicas suficientes para que se
faça o projeto dos estudos de controle clínico a serem usados na fase II.

Teste fase II
Na segunda fase de estudos, testa-se a eficácia e a segurança do medicamento para determinar a
dose ideal ou a duração a ser usada na fase III. A fase II normalmente envolve muitas centenas de
indivíduos com a condição-alvo.
Teste fase III
Os estudos na fase III envolvem um número maior de pacientes, normalmente de muitas centenas a
muitos milhares, mais frequentemente em testes controlados randomizados (RCT), para avaliar a
eficácia e a segurança em um cenário maior e bem controlado. Q5-4 Os estudos da fase III também
fornecerão dados suficientes para que seja possível o desenvolvimento de uma relação de rico-
benefício e a elaboração de uma bula (ficha técnica do medicamento). A FDA considera como bula
qualquer material escrito, impresso ou gráfico que esteja afixado a um fármaco ou apareça nele ou
em sua embalagem. Bulas são exigidas para todos os medicamentos envolvidos em
comercialização interestadual ou disponíveis para venda, após remessa ou entrega em comércio
interestadual. Cada palavra da bula de um fármaco foi examinada detalhadamente e normalmente
negociada entre a FDA e o patrocinador. O Physician’s Desk Reference é uma reunião organizada
das bulas dos medicamentos. O uso de um fármaco para uma enfermidade ou de maneira não
descrita na bula ocasiona a expressão “uso off-label”. Para medicamentos totalmente novos (novas
moléculas ou novas entidades moleculares, NME), a eficácia e a segurança devem ser
demonstradas em pelo menos dois RCT. No RCT, os pacientes recebem o medicamento que está
sendo testado (o “fármaco ativo”) ou o fármaco de controle (em geral, um placebo). Normalmente, o
RCT é duplamente oculto (duplo-cego), o que significa que nem os pacientes nem os
investigadores sabem que tipo de agente – ativo ou de controle – um dado paciente está
recebendo. Todos os testes em humanos (e em animais) são aprovados pelos conselhos de
revisão institucional (IRB) em cada local investigativo.

Processo de farmacovigilância
Q5-5 Ao final da fase III, o medicamento que está sendo testado foi recebido por 1.000 a 3.000
pacientes. Dados esses números, não é surpreendente que efeitos adversos incomuns não sejam
descobertos até que o medicamento esteja no mercado por vários anos (Consulte também o
Capítulo 6 sobre Farmacovigilância).
No geral, 51% dos fármacos aprovados apresentam sérios efeitos adversos não detectados
antes da aprovação da FDA. É interessante observar que, em alguns outros países (diferentemente
dos Estados Unidos), o monitoramento de segurança pós-comercialização é feito por uma
organização distinta da que concede a aprovação inicial do fármaco. Por exemplo, no Reino Unido,
os processos de aprovação de um medicamento e de monitoramento de segurança são
completamente separados. A unidade de monitoramento de segurança pode solicitar mudanças na
bula do produto ou retirada imediata do fármaco comercializado. A França apresenta uma rede bem
desenvolvida de centros regionais de farmacovigilância, uma base de dados nacional de
profissionais, e um periódico de segurança de medicamentos. A ação recente da FDA restringindo
severamente o uso da rosiglitazona, fármaco contra diabetes campeão de vendas, é indício de um
sério intento para aumentar a reação às descobertas de problemas na segurança do medicamento
no estádio de pós-comercialização.

Estudos fase IV
Ocasionalmente, a FDA aprova um medicamento, mas exige estudos adicionais ou ensaios. Esses
estudos referem-se à pós- comercialização, ou fase IV – estudos. Até recentemente, muitos desses
estudos ou dessas aprovações pós-comercialização nunca eram feitos, mas uma ação recente da
FDA resultou em uma maior conformidade. Em uma ação relacionada, a FDA desenvolveu um
sistema mandatório para anúncio público de todos os estudos aprovados.

Ato da taxa de usuário para prescrição de medicamentos (prescription drug


user fee act)
Q5-6 O Prescription Drug User Fee Act (ato da taxa de usuário para prescrição de medicamentos) de
1992 foi aprovado para ajudar a diminuir o tempo necessário para a FDA revisar os pedidos de
aprovação de novos fármacos. Ao exigir que os patrocinadores pagassem uma taxa à FDA (taxa de
usuário) para ter seus estudos avaliados, esta lei resultou em dinheiro, com o qual a FDA contratou
600 novos funcionários, quase todos focados na revisão de medicamentos, e reduziu o tempo
requerido para avaliação de NDA entre 12 a 18 meses. O ato da taxa de usuário para prescrição de
fármacos foi renovado em 1997 por um segundo período de 5 anos e, novamente, em 2002. As
taxas de usuários também foram aplicadas ao processo de aprovação de aparelhos (2002) e
medicamentos para animais (2003).

Comitês consultivos da FDA


A fim de auxiliar na tomada de decisões sobre segurança, eficácia e proporção de risco/benefício
dos medicamentos, a FDA geralmente pede pareceres ao seu comitê consultivo permanente ou a
um grupo ad hoc. Q5-7 Esses comitês são compostos de especialistas que não são funcionários do
governo em tempo integral. Em geral, são médicos, cientistas e estatísticos que são empregados
especiais do governo pelo tempo que servem, que costuma ser de 1 a 2 dias, uma ou duas vezes
ao ano. Os membros do comitê revisam individualmente as informações escritas antes do encontro
público formal. Nos encontros do Comitê Consultivo da FDA, os participantes escutam os
patrocinadores, a FDA e outras partes interessadas. Os comitês são convocados para responder às
questões específicas apresentadas pela FDA sobre a utilização do fármaco. Quase sempre, as
perguntas incluem como aspecto geral se o patrocinador demonstrou segurança e eficácia no uso
do medicamento pretendido. Não se exige que a FDA siga as conclusões dos comitês consultivos,
mas ele geralmente o faz. As conclusões dos comitês são normalmente publicadas na imprensa
popular, levando o paciente ao equívoco de achar que um novo medicamento foi aprovado e está
no mercado. Os Comitês Consultivos da FDA não são requeridos para todos os novos
medicamentos.

Uso off-label de um fármaco


Princípios gerais
Q5-4 Tradicionalmente, uma vez que um medicamento foi aprovado, ele só poderia ser
comercializado/fomentado para a doença indicada no estudo (uso pretendido). Outros usos são
chamados de off-label porque as instruções escritas aprovadas pela FDA e informações anexas ao
medicamento (bula) são baseadas nos relatórios somente para os usos formalmente estudados. O
tratamento off-label é totalmente legal e comumente muito utilizado. Por exemplo, a maioria dos
tratamentos pediátricos é off-label porque poucos medicamentos foram desenvolvidos e estudados
em populações infantis. Até mesmo a mudança na dosagem total ou frequência da administração do
medicamento pode tornar o seu uso off-label. Muitos regimes de combinação de quimioterapia
usados em oncologia não foram aprovados pela FDA, não são descritos na bula, e são
normalmente considerados off-label. Exemplos comuns de uso off-label em dermatologia incluem
ciclosporina para dermatite atópica e pentoxifilina para úlceras venosas. O Congresso foi claro em
seu intento de que a FDA não deve interferir na prática da Medicina. Desde que o médico esteja
prescrevendo um medicamento aprovado para uso off-label visando auxiliar no bem-estar de um
paciente individual, e tenha base científica razoável para supor que o tratamento será bem-
sucedido, o uso off-label está dentro do contexto apropriado da prática da Medicina. Tal terapia
deve ser referida como terapia inovadora. Deve-se observar que, quando possível, patrocinadores
realmente buscam mudanças na bula e, para este fim, novos estudos são submetidos à aprovação
da FDA. A aprovação da ciclosporina para uso em psoríase e da toxina botulínica para hiperidrose
são exemplos pertinentes à dermatologia.

Ato de modernização da administração de alimentos e fármacos (food and


drug administration modernization act)
Q5-8 Em 1988, o Ato de Modernização da Administração de Alimentos e Fármacos (FADAMA) de
1997 foi alterado, possibilitando que empresas farmacêuticas promovessem (divulgassem e
recomendassem aos médicos) usos off-label de um medicamento aprovado. Classicamente, este
papel é realizado pelo Medical Science Liaisons (“Mediadores de Ciência Médica”) para as empresas
farmacêuticas. Tal promoção de uso off-label só é permitida se houver publicação de dados
significantes que sustentem o uso off-label do medicamento como seguro e eficaz, e que
demonstrem que o patrocinador está comprometido com a condução de estudos adicionais do
medicamento para o uso off-label. Além das mudanças na promoção de usos off-label, o novo Ato
permitiu que as empresas anunciassem as prescrições de medicamentos aprovados diretamente
aos consumidores. Alguns críticos acreditam que a propaganda direta aos consumidores reduziu a
segurança dos fármacos devido à expansão do número de pessoas usando os medicamentos para
indicações marginais.

Fármacos genéricos
Bioequivalência de fármacos sistêmicos
Q5-9 Quando as patentes do nome comercial ou de medicamentos pioneiros expiram,
formulações genéricas tornam-se disponíveis a preços geralmente muito mais baixos que os dos
fármacos de nome comercial. Originalmente, os genéricos foram produzidos e vendidos pelas
assim chamadas empresas de medicamentos genéricos. Recentemente, os medicamentos
genéricos também foram criados (e comercializados) pelos produtores de nomes comerciais.
Medicamentos genéricos também precisam ser aprovados pela FDA antes de serem
comercializados. Como observado anteriormente, para assegurar a aprovação de comercialização
pela FDA, o fármaco pioneiro deve provar ser seguro e eficaz em testes clínicos. No entanto, após
a comercialização, os fármacos pioneiros são geralmente reformulados. O padrão FDA para
fármacos pioneiros reformulados e para medicamentos genéricos estabelece que eles devem ser
apresentados como bioequivalentes à formulação do medicamento pioneiro. Bioequivalência é
assumida como a mesma equivalência terapêutica. A bioequivalência é demonstrada mostrando-se
similaridade na concentração sérica máxima e valores de área sob a curva após uma única dose
oral do medicamento genérico ou reformulado.

Teste obrigatório de fármacos tópicos


Q5-9 Como os fármacos tópicos geralmente não apresentam valores séricos significantes, produtos
e formulações tópicos genéricos, mesmo se idênticos ao medicamento pioneiro ou de nome
comercial, devem ser testados através de testes clínicos similares àqueles necessários à
aprovação do fármaco pioneiro. Para os corticosteroides tópicos genéricos, o teste de
vasoconstrição de Stoughton foi aprovado como procedimento válido para permitir a aprovação de
comercialização. Não foi reportada nenhuma diferença terapêutica séria para os produtos tópicos
entre os medicamentos originais (pioneiros) de nome comercial e os genéricos aprovados pela
FDA.
Categorias de aprovação de fármacos especiais
Regulamentos de uso compassivo
Q5-10 Tratar pacientes com medicamentos sob investigação, mas não aprovados para
comercialização nos Estados Unidos para qualquer indicação é muito complicado. Os regulamentos
se desenvolveram desde a epidemia da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), o que
tornou possível que os pacientes importassem medicamentos não aprovados para uso pessoal sob
a supervisão de um médico. Uso compassivo (também conhecido como tratamento compassivo)
IND (como comparado ao estudo IND) é geralmente limitado aos pacientes que receberam o
fármaco teste sob protocolo e que ainda precisam dele após a conclusão do protocolo.
Medicamentos vendidos sob tratamento IND têm seu preço fixado somente para recuperar os
custos em vez de obter lucro.

Ato de competição de preços e restauração de patente de fármacos (drug


price competition and patent restoration act)
Muitas outras leis têm efeitos gerais indiretos, mas importantes no processo de desenvolvimento e
aprovação de um medicamento. Por exemplo, devido ao fato de o processo de prova de
segurança e eficácia de um fármaco levar muito tempo, o Ato de Competição de Preços e
Restauração de Patente de Fármacos de 1984 devolve ao patrocinador uma parte do tempo de
proteção de patente usado para satisfazer as exigências de aprovação pré-comercialização.

Ato de fármaco órfão


Similarmente, o Ato de Fármaco Órfão (Orphan Drug Act) de 1983 oferece incentivos fiscais e outros
para encorajar as empresas a provar a segurança e eficácia dos medicamentos cujo mercado
potencial (número de potenciais pacientes) é muito pequeno para recuperar seus gastos com o
desenvolvimento do medicamento.

Questões relacionadas
Regulação de fármacos de venda livre, produtos biológicos e
genéricos
É importante reconhecer que o processo de aprovação para aparelhos, produtos biológicos e
medicamentos de venda livre (OTC) é similar (mas com algumas diferenças) ao processo de
aprovação para prescrição de medicamentos. Por exemplo, o status de fármaco OTC depende de
um nível muito maior de segurança e da necessidade de os pacientes serem capazes de
reconhecer, de forma independente, quando o medicamento é indicado. Além disso, muitos
produtos OTC são comercializados com base na conformidade com as exigências de uma
monografia OTC (para um grupo de medicamentos), em vez de terem como base a condução de
testes pré-comercialização extensivos. Produtos biológicos não foram sujeitos à competição
genérica devido às muitas diferenças químicas e outras diferenças técnicas entre essas moléculas
maiores e os tradicionais medicamentos moleculares menores. Entretanto, em um futuro muito
próximo, a FDA pretende definir uma trajetória para o desenvolvimento de fármacos biológicos
genéricos, também conhecidos como biossimilares.

Regulamento de produtos de combinação


O advento de agentes compostos por um aparelho e um medicamento (como stents que liberam
fármacos antitrombóticos) levou à criação de um escritório da FDA para produtos de combinação,
que designa tais produtos de combinação à revisão de uma autoridade apropriada dentro da FDA.
Além disso, médicos devem estar cientes de que não existe um processo regulatório da FDA para
cirurgias.

Comparações do regulamento da FDA com o de outros países


Q5-5 Também é necessário observar que o processo regulatório de medicamentos da FDA é
consideravelmente diferente do processo regulatório usado em muitos outros países. Por exemplo,
em alguns países, uma organização não governamental avalia os dados e envia uma
recomendação, que o governo geralmente acata. Em outros países, somente os dados de
segurança são exigidos. Entretanto, os processos da FDA são altamente considerados e
respeitados por outros países, alguns dos quais usam a aprovação da FDA como base para a
aprovação de um fármaco em seu próprio país. A FDA orgulha-se do número razoavelmente baixo
de medicamentos aprovados que posteriormente passam por recall ou são retirados do mercado.
Ao mesmo tempo, os críticos geralmente lamentam a defasagem de fármacos que resulta no fato de
muitos ficarem disponíveis em outros países significantemente antes da liberação nos Estados
Unidos.

Algumas considerações finais


Finalmente, é importante reconhecer que as leis que regem o processo de aprovação de
medicamentos são redigidas para satisfazer as considerações de saúde pública geral e políticas
sociais. Os regulamentos desenvolvidos para implantar essas leis tornam-se rapidamente
complicados e são constantemente ajustados para satisfazer novas circunstâncias e situações
específicas. Além de Regulations (regulamentos) federais, a FDA também emite Guidances
(orientações). Diferentemente dos Regulamentos, que são legalmente obrigatórios, as Orientações
representam os pensamentos e as recomendações correntes da FDA, mas não são legalmente
obrigatórios.
Siglas utilizadas neste capítulo

FADAMA Food and Drug Administration Modernization Act


(Ato de modernização de administração de alimentos e fármacos)
FDA Food and Drug Administration
IND Investigative new drug (novo fármaco experimental)
IRB Institutional review board (Comissão de revisão institucional)
NDA New drug application (solicitação de registo de novo fármaco)
NME New molecular entity (nova entidade molecular)
OTC Over the counter (medicamento de venda Livre)
RCT Randomized controlled trial (teste controlado randomizado)

Bibliografia: revisões importantes


eMedicinehealth. FDA Overview [Online] http://www.emedicinehealth.com/script/main/art.asp?
articlekey=59287&pf=3&page=1. 22 September 2010.
FDA How Drugs are Developed and Approved. [Online]
http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved.htm
12 August 2010.
FY 2010 Summary of the FDA’s FY 2010 budget. [Online].
http://www.fda.gov/aboutfda/reportsmanualsforms/reports/budgetreports/ucm153154.htm. 16
September 2010.
Okie, S. Reviving the FDA. New Engl J Med. 363(16), 2010. [1492-4].
6

Farmacovigilância: verificar se os fármacos


permanecem seguros
Joel M. Gelfand e Sinéad M. Langan

Q uestões
Q6-1. Como é definida a farmacovigilância? (Pág. 46)
Q6-2. Quais são os exemplos mais recentes de medicamentos
removidos do mercado pela FDA como resultado do processo de
farmacovigilância (bem como a razão para remoção do medicamento)?
(Pág. 47)
Q6-3. Quais são as três principais categorias de efeitos adversos usados
na farmacovigilância? (Pág. 47)
Q6-4. Quais são algumas das limitações mais importantes de ensaios
clínicos randomizados na geração de dados de segurança de
medicamentos? (Pág. 47)
Q6-5. Qual é o impacto do efeito adverso de um medicamento na saúde
pública? (Pág. 48)
Q6-6. Por que “novos” efeitos adversos de medicamentos são
descobertos com tanta frequência após um medicamento já ter sido
aprovado para comercialização como seguro e eficaz? (Pág. 49)
Q6-7. Como é definido um “sinal”, sobre um importante potencial efeito
adverso devido a um medicamento; da mesma maneira, como são
gerados esses “sinais” no processo de farmacovigilância? (Pág. 50)
Q6-8. Quais são os registros e como eles podem ser usados para
monitorar a segurança do medicamento? (Pág. 51)
Q6-9. Quais são as vantagens e desvantagens da meta-análise na
análise de segurança do medicamento? (Pág. 52)
Q6-10. Quais são os conceitos-chave para interpretar estudos de
segurança sob os seguintes títulos (a) aspectos estatísticos (b) desenho
do estudo (c) análise de resultados e (d) avaliação de causalidade? (Pág.
52, Tabela 6-3)
▼ “Não seja o primeiro a prescrever uma nova medicação, e não seja o último a prescrever uma
antiga”.

Sir. William Osler

Introdução
Q6-1 Farmacovigilância é definida como, “... atividade envolvida na detecção, avaliação,
entendimento e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer outros problemas relacionados com o
uso de medicamentos...”1 Todos os medicamentos têm a capacidade de causar efeitos adversos e
nenhum medicamento é completamente seguro. A segurança medicamentosa é de particular
interesse para os dermatologistas, uma vez que a maioria das indicações de tratamento envolve
doenças que não ameaçam a vida e são frequentemente crônicas, podendo requerer anos de
tratamento. Embora as doenças cutâneas possam criar morbidade substancial, os médicos, as
agências reguladoras e a sociedade em geral têm menos tolerância para o risco de eventos
adversos quando decorrem do tratamento de doenças cutâneas. Este capítulo analisa os oito
princípios fundamentais associados à interpretação de informações relacionadas com a segurança
medicamentosa. O conhecimento desses princípios é fundamental para a tomada de decisões de
tratamento informadas e para auxiliar na discussão do risco com pacientes.

Princípio # 1
A história da segurança medicamentosa é marcada por inúmeros exemplos de crises na saúde
pública relacionados a produtos médicos inicialmente considerados seguros e aprovados para
uso em humanos.
Os eventos mais dramáticos resultaram em uma importante resposta regulatória do governo.
Medicamentos previamente tidos como “seguros”, muitas vezes têm efeitos adversos
desconhecidos que só se manifestam depois de anos de uso. As questões de segurança são
particularmente difíceis de descobrir se forem raras ou de aparecimento tardio (p ex., câncer). A
descoberta de efeitos adversos graves, anteriormente desconhecidos após um medicamento ter
sido aprovado para comercialização é comum.2 Portanto, é muito importante que os médicos
investiguem a segurança dos medicamentos que prescrevem e estejam cientes das novas
informações de segurança, à medida que se tornam disponíveis. Exemplos instrutivos de questões
de segurança de medicamentos incluem:
• Em 1937, 107 mortes ocorreram nos Estados Unidos, muitas delas em crianças, a partir da
utilização de um xarope para tosse que utilizava dietilenoglicol como solvente. Este evento levou,
em1938, a Food and Drug Cosmetic Act a requerer demonstração de segurança do fármaco antes da
comercialização pela primeira vez.
• Em 1955, mais de 40.000 crianças desenvolveram poliomielite abortiva (51 das quais ficaram
permanentemente paralisadas) e cinco morreram devido a uma vacina contra a pólio feita pelo
Cutter Laboratories que não foi efetivamente inativada durante a fabricação. O incidente também
desencadeou uma epidemia de poliomielite nas famílias e comunidades das pessoas imunizadas
com a vacina defeituosa, levando a um contingente adicional de 113 pessoas paralisadas e mais
cinco mortes. Em consequência das ações judiciais, determinou-se que as empresas farmacêuticas
poderiam ser responsabilizadas por danos causados por seus produtos, mesmo sem negligência
provada (p. ex., a responsabilidade sem culpa)3.
• Em 1961, mais de 10.000 crianças em todo o mundo desenvolveram defeitos congênitos graves
(focomelia) relacionados à exposição à talidomida no útero. Nos Estados Unidos, este evento levou
à Emenda Kefauver-Harris, que reforçou os requisitos necessários para testes de segurança e para
avaliações prévias de eficácia antecipadamente à comercialização de um medicamento. Este
desastre de saúde pública também estimulou o desenvolvimento de sistemas de relatos
espontâneos formais para a farmacovigilância que ainda é o principal método de identificação de
problemas de segurança em medicamentos aprovados.
• Na década de 1970, descobriu-se que o dietilestilbestrol causava adenocarcinoma de células
claras da vagina e colo do útero em mulheres expostas nas décadas anteriores.
• Em 1984, o PUVA foi definitivamente ligado ao aumento do risco de carcinoma espinocelular,
aproximadamente 10 anos após a primeira descrição do emprego de PUVA para psoríase.4
Passaram-se mais de 20 anos até que se estabelecesse uma ligação entre PUVA e melanoma,
tema que permanece controverso.5
• Ao longo das últimas quatro décadas, mais de 130 medicamentos foram retirados do mercado por
causa de preocupações com a segurança. Cerca de 33% dos medicamentos foram retirados no
prazo de dois anos após serem aprovados para comercialização, e a metade ocorreu dentro de
cinco anos de comercialização.7 Q6-2 Exemplos recentes (desde 1997) de medicamentos retirados
do mercado incluem classes de medicamentos que são comumente prescritos, como anti-
histamínicos (p. ex., astemizol, terfenadina), agentes anti-inflamatórios não esteroides (bromfenac,
valdecoxib), antibióticos (trovafloxacina), medicamentos hipolipemiantes (cerivastatina) e um
imunossupressor para o tratamento da psoríase (efalizumab – por leucoencefalopatia multifocal
progressiva).6
• Cinquenta e um por cento dos medicamentos aprovados apresentam vários efeitos adversos não
detectados antes da aprovação.

Princípio # 2
As reações adversas aos medicamentos são divididas em três classes. Q6-3 Essas categorias
são com base em se o efeito adverso é: (1) farmacológico - tipo A, (2) idiossincrático ou alérgico
- tipo B, ou (3) um efeito que aumenta o risco de novas morbidades ao longo do tempo - tipo C.
Efeitos tipo A são aqueles relacionados aos efeitos farmacológicos de um medicamento. Os
efeitos tipo A são geralmente comuns, relacionados com dose, e podem ser atenuados pelo uso
de doses apropriadas para cada paciente. Um exemplo seria a queilite relacionada com
isotretinoína. Os efeitos tipo A são geralmente bem descritos pelo tempo que um medicamento é
aprovado para comercialização. Efeitos tipo A podem ser difíceis de identificar quando ocorrem em
apenas alguns poucos pacientes (ou seja, a supressão da medula óssea por azatioprina em
pacientes com deficiência de tiopurina metiltransferase), ou quando o fenômeno é trivial ou o
mecanismo não é claro. Um exemplo seria o rubor com o consumo de álcool em pacientes tratados
com tacrolimo tópico.
Efeitos do tipo B são aqueles muitas vezes idiossincráticos ou alérgicos e, normalmente, são
raros (<1 em 1.000 pessoas). Efeitos do tipo B muitas vezes não são detectados antes da
aprovação de um medicamento. Eles são geralmente descobertos através de notificações
espontâneas para as empresas farmacêuticas e para Food and Drug Administration (FDA). Por
efeitos do tipo B serem muito raros e muitas vezes ocorrem em estreita proximidade com a
iniciação de um novo medicamento, relatos espontâneos de tais acontecimentos muitas vezes
oferecem evidências persuasivas de que o medicamento causou a reação adversa observada.
Efeitos tipo C são aqueles que introduzem novas morbidades, alterando o risco de doenças que
ocorrem ao longo do tempo. Por exemplo, a terapia crônica com PUVA aumenta o risco de
carcinoma espinocelular. Efeitos tipo C podem geralmente ter impacto substancial sobre a saúde
pública. No entanto, por serem relativamente raros e geralmente tardios, não são frequentemente
detectados antes da aprovação do medicamento para comercialização. Efeitos do tipo C
normalmente requerem estudos analíticos, a fim de investigar a associação do medicamento ao
efeito em questão.

Princípio # 3
Medicamentos são aprovados para comercialização com base em dados de estudos pré-clínicos
em animais e ensaios clínicos randomizados (ECR) em pacientes. Embora ECR seja o padrão-
ouro para provar a eficácia de um medicamento, apresenta várias limitações importantes com
relação à definição da segurança de um medicamento.
Q6-4 As limitações dos dados de segurança gerados a partir de um ECR usado para aprovar um
medicamento para a comercialização devem ser consideradas na interpretação dos dados de
segurança.
• ECR são normalmente de curto prazo, enquanto a exposição do medicamento no mundo real
pode ocorrer ao longo de um período de vários anos. Por exemplo, os ensaios clínicos com
medicamentos sistêmicos para psoríase têm geralmente 2-3 meses de duração; no entanto, na
prática clínica, esses medicamentos são usados por períodos muito mais longos.8Portanto, os
efeitos adversos que podem ser de aparecimento tardio, ou que podem estar relacionados ao
tempo de exposição, não são suscetíveis de serem descobertos em um ECR de curto prazo.
• Normalmente ECR ocorrem em grupos de pacientes altamente selecionados compostos de
indivíduos que têm comorbidades mínimas. Portanto, a segurança do uso de medicamentos em
pacientes com comorbidades como doença arterial coronariana, diabetes, doença pulmonar
obstrutiva crônica, câncer ou em jovens ou idosos ou durante a gravidez, não é bem definida.
• ECR ocorrem normalmente em populações de pacientes relativamente pequenas. Quando um
medicamento é aprovado para comercialização, tipicamente 500-3.000 pacientes foram tratados por
um curto período de tempo (semanas ou meses) em um ECR. Além disso, outros 1.000-2.000
pacientes podem ser tratados em estudos confirmatórios não controlados antes de um
medicamento ser aprovado. Como resultado, um ECR usado para aprovar medicamentos para
comercialização geralmente pode descrever claramente apenas as taxas de eventos adversos que
ocorrem em cerca de 1% dos pacientes, e muitas vezes não podem começar a detectar eventos
adversos raros (que ocorrem em <1/1.000).
• Um ECR normalmente avalia um único medicamento, com limitações sobre outros medicamentos
que o paciente inscrito possa estar tomando. Posteriormente, o medicamento usado na prática
clínica pode ser administrado a doentes que tomam diversos medicamentos, permitindo a
possibilidade de interações medicamentosas não reconhecidas anteriormente.
O ECR é o desenho de um estudo padrão-ouro para provar casualidade. No entanto, ECR são
limitados pela generalidade dos resultados. Portanto, recomenda-se cautela ao prescrever um
medicamento para um paciente que não segue o padrão dos do ECR. É importante ressaltar que
reações adversas ao medicamento têm sido observadas com um aumento da frequência em
populações que não estão bem representadas em testes clínicos, tais como crianças e idosos, e
aqueles com insuficiência hepática e renal.9 Além disso, a incidência de eventos adversos pode
variar de acordo com a etnia e gênero.9Além disso, como ECR é tipicamente de curta duração (p.
ex., meses), fornece informações mínimas sobre a segurança da exposição a longo prazo para
uma medicação. Esta limitação é um problema particular para definir os efeitos do tipo C, tais como
a indução de neoplasias, que pode demandar um período de latência prolongado de exposição
para o desenvolvimento do efeito adverso. Finalmente, um ECR conduzido para o processo de
aprovação de um medicamento na atualidade é geralmente projetado apenas para definir efeitos
adversos relativamente comuns (p. ex., aqueles que afetam pelo menos 1% dos pacientes).
Princípio # 4
O fato de um estudo não observar um efeito adverso não significa necessariamente que o
medicamento não cause o efeito adverso em questão. Estudos de longa duração são
necessários para identificar os efeitos adversos que, embora raros, podem ser de importância
para a saúde pública.
O poder estatístico de um estudo para detectar eventos adversos de interesse também é uma
grande limitação de muitos estudos de segurança medicamentosa. Essa limitação se aplica
particularmente aos efeitos adversos raros, que ocorrem normalmente com taxas de cerca de um
em 1.000. Infelizmente, muitos efeitos adversos graves que são de interesse são “raros”. A Tabela
6-1 demonstra que os efeitos adversos que têm causado preocupação aos dermatologistas (p. ex.,
o suicídio associado à isotretinoína, linfoma associado à terapia imunossupressora para a psoríase)
ocorrem com menos frequência que uma em 1.000 pessoas por ano. Para investigar
adequadamente os riscos que ocorrem em um em 1.000 pacientes, aproximadamente 3.000
pacientes expostos à medicação precisam ser estudados.10

Tabela 6-1
As taxas de incidência de várias causas de morte ou resultados graves para a saúde26-28

Causa da morte Média por 100.000 pessoas por ano


Todas as causas 843,7
Doenças cardíacas 241,7
Câncer 193,2
Infarto agudo do miocárdio 62,3
Doença respiratória crônica menor 43,3
Acidentes de trânsito 15,7
Suicídio 11
Linfoma 8,1
Homicídio 6,1
HIV 4,9
Câncer cutâneo 2,6
Tratamento médico e cirúrgico 1
Acidente aéreo comercial 0,032
Queda de raio 0,015
Grave ameaça à vida Média por 100.000 pessoas por ano
Linfoma 21,7
Melanoma 17
Necrólise epidérmica tóxica (NET) 0,05-0,19
NET por sulfonamidas 0,45 por 100.000 expostos

Se um estudo não observa um efeito adverso, é fundamental conhecer o poder estatístico dele
para detectar se o efeito adverso do medicamento está realmente associado a ele. O rigor
estatístico é definido como a probabilidade de observar uma associação, já que esta
verdadeiramente existe. Ao examinar o intervalo de confiança de 95% (IC) de uma relação de risco
relativo ou probabilidade, pode-se determinar se o tamanho da amostra foi suficiente para descartar
uma associação potencialmente importante. Por exemplo, em um estudo com 1.252 pacientes com
psoríase tratados com ciclosporina por um período médio de 1,9 ano, não foi observado risco
estatisticamente significativo de linfoma (taxa de incidência de 2,0, 95%IC 0,2-7,2).11 No entanto,
devido ao pequeno tamanho da amostra, esse estudo não pode descartar o risco sete vezes maior
de linfoma com base no intervalo de confiança. Além disso, a “regra de três” pode ser usada para
examinar cuidadosamente os estudos que não observam um evento adverso. Para utilizar esta
regra, toma-se o inverso do número de pacientes no estudo e multiplica-se por três para determinar
a variedade de resultados que podem ser estatisticamente consistentes com base nos achados
observados em um IC de 95%. Em outras palavras, se o estudo fosse repetido 100 vezes, 95%
dos resultados ocorreria dentro do IC de 95%. Nesta abordagem, as estatísticas relatam uma
variedade de resultados que podem ser consistentes com os achados, em contraste com o
método descrito no parágrafo anterior, em que as estatísticas reportam números aproximados.
Por exemplo, se um estudo acompanhasse 300 pacientes com metotrexato por 1 ano e não
observasse casos de linfoma, então haveria 95% de certeza de que a taxa verdadeira de linfoma
não foi maior do que (1/300), x (3) = 1/100 por pessoa/ano. No entanto, o risco inicial de linfoma é
de aproximadamente 1/5.000 por pessoa/ano. Portanto, o resultado pode ser consistente com um
risco relativo de linfoma 50 vezes maior, demonstrando que, neste exemplo, o estudo não teria
rigor estatístico para determinar o risco de linfoma em pacientes tratados com metotrexato. Este
exemplo demonstra também que o médico não pode confiar em sua própria experiência para
determinar se o medicamento está associado a um efeito adverso raro, e, portanto, deve contar
com grandes estudos a longo prazo, a fim de obter informações sobre a segurança dos
medicamentos que prescreve.

Princípio # 5
Embora os efeitos adversos raros sejam improváveis de afetar o paciente, assumem importância
para a saúde pública, porque milhões de pacientes podem ser potencialmente expostos ao
medicamento. Pode levar anos para provar definitivamente a relação entre um medicamento e
um efeito adverso, o que agrava ainda mais o impacto na saúde pública.
Q6-5 Algumas estatísticas importantes a considerar em relação a este princípio são:
• Os pacientes nos Estados Unidos receberam 3,1 bilhões de receitas em 2004, 60% a mais que na
década anterior.10 Como os medicamentos são utilizados por uma população tão grande, os efeitos
adversos raros têm a capacidade de afetar muitos indivíduos.
• No geral, 4% dos pacientes atendidos em ambulatórios vivenciaram efeitos adversos graves por
medicamentos.12
• 1,5 milhão de pessoas são hospitalizadas anualmente por reações adversas a medicamentos,
compreendendo 5% de todas as internações.13
• Estima-se que 100.000 americanos morrem a cada ano (sem dúvida, um estudo controverso) por
reações adversas a medicamentos.13
Um exemplo importante deste princípio é o impacto dos inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2)
na saúde pública. Quando o rofecoxib foi aprovado em 1999, observou-se que, com base em
ações biológicas, teoricamente, poderia aumentar o risco de trombose.14 Embora um aumento na
taxa de eventos trombóticos tenha sido notado em ECR de curta duração, essas descobertas não
foram significativas, pois o tamanho da amostra (cerca de 2.200 pessoas) era inadequado para
fornecer rigor estatístico suficiente. Em 2004, uma série de ECR de longa duração com inibidores
COX-2 os associaria definitivamente ao risco de infarto do miocárdio. Embora o infarto do miocárdio
seja estatisticamente incomum, milhares de pacientes foram expostos aos inibidores da COX-2.
Apenas para o rofecoxib, estima-se que 88.000-140.000 casos de infarto do miocárdio tenham
ocorrido durante o período de cinco anos quando este medicamento estava no mercado.15

Princípio # 6
Q6-6 O processo de aprovação de um medicamento define rigorosamente a eficácia de um
agente. No entanto, quando um medicamento é aprovado as questões de segurança como
eventos adversos que são incomuns, de aparecimento tardio ou que ocorrem em frequência
mais alta em subpopulações, não estão bem definidas.
O processo de aprovação de um medicamento representa uma negociação entre minimizar o
atraso no acesso a novos medicamentos versus a demora na definição completa da segurança de
um medicamento. Portanto, a farmacovigilância é um componente decisivo da garantia que os
medicamentos aprovados para comercialização permanecerão ”seguros“ quando usados em
grandes populações de pacientes. A Figura 6-1 resume o processo de investigação de segurança
de medicamentos nos Estados Unidos a partir do ponto de desenvolvimento inicial para vigilância
pós-aprovação.

FIGURA 6-1 Visão geral da investigação sobre a segurança


medicamentosa nos Estados Unidos.

A farmacovigilância ocorre principalmente através de médicos e pacientes voluntários relatando


efeitos adversos para as empresas farmacêuticas e as agências regulatórias como a FDA. Desde
1968, a FDA tem coletado mais de 8.000 dados de medicamentos e produtos biológicos,
acumulando mais de 2,5 milhões de relatos.14 A FDA recebe cerca de 370.000 relatos anualmente:
somente 10% desses são submetidos diretamente à FDA e 90% são inicialmente submetidos para
empresas farmacêuticas. Os médicos podem relatar as reações adversas aos medicamentos,
biológicos e cosméticos através do programa MedWatch da FDA por telefone ou via web,
http://www.fda.gov/medwatch/index.html. Os médicos são encorajados a relatar eventos adversos
graves (aqueles que resultam em morte, hospitalização, incapacidade, anomalias congênitas, levam
a risco de vida ou requerem intervenção para prevenir danos permanentes) mesmo que não
estejam certos de que exista relação causal com a medicação. A FDA mantém notificações
espontâneas no banco de dados do Adverse Event Reporting System – Sistema de Relatos de
Eventos Adversos (AERS). Além disso, existem sistemas formais de relatos espontâneos em mais
de 60 países em todo o mundo com os esforços de farmacovigilância coordenados pela
Organização Mundial de Saúde.16
Importantes vantagens nos programas de relato espontâneo incluem:
• Capturar dados sobre todas as prescrições, medicamentos, pacientes e farmacêuticos.
• Ser relativamente barato.
• Pode ser útil para detecção de novos efeitos adversos.
Relatos de eventos adversos feitos por médicos podem ser fundamentais na identificação de
reações aos medicamentos anteriormente desconhecidas. Eventos adversos dermatológicos
podem anunciar importantes questões de segurança do medicamento como demonstrado pela
síndrome oculomucocutânea induzida por practolol e síndrome maligna eosinofílica induzida por L-
triptofano, ambos os quais foram identificados através de relatos espontâneos.17,18
Importantes desvantagens nos relatos espontâneos incluem:
• Os efeitos adversos de medicamentos são seriamente subnotificados, os estudos têm sugerido
que apenas cerca de 1% das reações adversas é relatada.9,18
• O número de pessoas expostas a um medicamento numa população, capturado pelo sistema de
notificação espontânea, não está bem definido (carece de dados denominadores).
• Os sistemas de relatos espontâneos como AERS não podem ser usados para determinar a
verdadeira incidência ou risco de um efeito adverso, uma vez que o número de casos verdadeiros
e o número de indivíduos expostos são pouco definidos.
• Há tendenciosidade substancial no relato de eventos adversos. Os relatos desses eventos são
mais prováveis de ocorrer nos primeiros dois anos de aprovação do medicamento ou se houver
atenção da mídia sobre um evento adverso particular.19
• Sistemas de relatos espontâneos geram relatos de casos e estudos de série, e, desta forma, a
natureza causal desses eventos geralmente não pode ser determinada.

Princípio # 7
Q6-7 Relatos de casos de eventos adversos são usados como parte de geração de sinal. Um
sinal é definido como um conjunto de dados que constituem uma hipótese que é relevante para
a utilização racional e segura de um medicamento em seres humanos.20
Os sinais podem ser produzidos através de relatos de casos espontâneos, estudos
epidemiológicos, estudos clínicos, e estudos em animais e in vitro. Os sinais são normalmente
identificados por revisores clínicos especializados em relatos espontâneos. Além disso, novos
programas de computador que utilizam algoritmos estatísticos estão sendo usados para bancos de
dados de relatos espontâneos de sinais de segurança em potencial.21 Relatos de casos fornecem
sinais particularmente persuasivos quando a reação adversa regride com a suspensão do
medicamento e reaparece caso o medicamento seja reintroduzido. Relatos espontâneos também
são convincentes, se o evento for muito raro.22 Por exemplo, em 2009, o efalizumabe foi retirado
de mercado após três casos confirmados e um caso suspeito de leucoencefalopatia multifocal
progressiva (PML) depois que mais de 46.000 pessoas foram expostas ao medicamento.6 Apesar
das limitações dos relatos de casos, eles são a forma mais frequentemente utilizada de evidência
para retirar um medicamento do mercado, ou alterar a bula de um fármaco 23 Exemplos recentes de
sinais de segurança a partir de notificação espontânea em dermatologia incluem isotretinoína e
suicídio, biológicos e linfoma, e imunomoduladores tópicos (pimecrolimo, tacrolimo) e linfoma. Em
cada um desses exemplos nenhuma causalidade definitiva do medicamento foi estabelecida.

Princípio # 8
Uma associação ou “sinal” observados não significam necessariamente causalidade. Uma
amplitude de dados científicos é necessária para testar a hipótese gerada por um “sinal” e
determinar se a “causalidade” do medicamento é provável.
Os desenhos do estudo utilizado para investigação de segurança do medicamento como parte
da farmacovigilância estão resumidos na Tabela 6-2.24,25 Os relatos de casos, séries de casos,
estudos transversais, tendências seculares e estudos ecológicos são considerados estudos
descritivos que são mais usados para gerar hipóteses. Caso-controle, coorte, estudo cruzado e
estudos clínicos são estudos analíticos que são desenhados para testar as hipóteses. Caso-
controle e estudos de coorte são frequentemente realizados utilizando as bases de dados
existentes dos pacientes, o que permite eficiência na condução desses estudos.18 A Figura 6-2
detalha o cálculo da medida da associação de estudos de coorte e caso-controle. Os estudos de
caso-controle geram probabilidades (odds ratios) como medida de associação, enquanto estudos
de coorte (e ensaios clínicos) geram riscos relativos. A probabilidade pode superestimar o risco
relativo se o resultado a ser estudado for comum (p. ex., se ocorrer em mais de 10% dos
pacientes). Os estudos de coorte e ensaios clínicos também permitem calcular o risco atribuído
(também chamada de diferença de risco), que fornece informações sobre o excesso de risco de
doença nos expostos em comparação com aqueles não expostos. Para entender melhor a
magnitude do risco também se pode calcular o número necessário para “dano”, que é o número de
pacientes de que o clínico necessita para expor ao fator, a fim de observar ao menos um caso
relacionado a essa exposição. Devido às limitações da notificação espontânea a FDA muitas vezes
requer um compromisso com a realização de estudos de segurança pós-comercialização, como
condição de aprovação; no entanto, a proporção de estudos concluídos na Fase IV caiu de 62%
em 1970 para 24% em 1998.26 Em 2007, uma Emenda na Lei Administrativa da FDA aumentou o
rigor da FDA, permitindo-lhe (1) exigir estudos de pós-comercialização e multar as empresas se
esses estudos não forem concluídos, e (2) poder para pedir mudanças na bula de um medicamento
após a aprovação do mesmo.27 Embora ECR seja o padrão-ouro para causalidade, estudos caso-
controle e de coorte são muitas vezes mais adequados para abordar as hipóteses geradas por
relatos de caso e outras formas de geração de sinal.
Tabela 6-2
Visão geral dos projetos dos estudos farmacoepidemiológicos
FIGURA 6-2 Avaliação da associação de estudos analíticos.
Dados de estudos analíticos são tipicamente analisados usando-se uma
tabela 2 X 2, como mostrado anteriormente. Estudos de caso-controle
produzem probabilidades, enquanto estudos de coorte e ensaios clínicos
produzem riscos relativos. A magnitude do risco pode ser medida através
do cálculo do risco atribuível e do número necessário para causar danos.

Duas modalidades cada vez mais utilizadas para os estudos de farmacoepidemiologia são a
metanálise e os registros. Q6-8 Resumidamente, um registro é uma lista de pessoas com uma
característica comum, seja uma doença ou uma exposição a um medicamento, onde dados
sistemáticos são coletados. Um exemplo na dermatologia são os registros estabelecidos para
estudar a segurança dos inibidores tópicos da calcineurina, com base em sinais de estudos com
animais e dados relativos à ingestão oral de tais agentes.28 Os registros têm a vantagem de um
“numerador” bem definido de eventos adversos e um “denominador” daqueles expostos à
medição, que podem contribuir para detecção de um sinal. Os registros necessitam de controles
apropriados e ajustes estatísticos a fim de testar hipóteses levantadas pelos sinais de segurança.
Q6-9 As metanálises são usadas para superar a falta de rigor dos ECR e a falta de um grupo
controle que afetam muitos projetos de registro. As metanálises combinam quantitativamente dados
de diferentes estudos para determinar uma estimativa total do risco relativo. No entanto, existem
algumas questões críticas relacionadas à metodologia de metanálise das quais os investigadores
que utilizam esta técnica precisam estar cientes.29 Estes incluem (1) heterogeneidade entre a
população de estudo e o projeto, (2) tendenciosidadede publicação, (3) a necessidade de técnicas
estatísticas apropriadas ao analisar os resultados raros, (4) ausência de acesso aos dados da fonte
original para a inclusão e (5) recuperação incompleta dos estudos publicados.
Todos os estudos, quer de observação (p. ex., caso-controle ou coorte) ou experimentais (p.
ex., ensaios clínicos), apresentam limitações importantes que devem ser consideradas. Q6-10 A
Tabela 6-3 resume as principais questões metodológicas que devem ser consideradas na
interpretação de estudos relacionados à segurança de um medicamento. Se uma associação não
ocorre devido a erro estatístico (p. ex., probabilidade) ou questões relacionadas com o desenho
do estudo (p. ex., confusão ou tendência), então uma relação causal pode ser considerada.

Tabela 6-3
Resumo dos fatores a serem considerados na interpretação de estudos de segurança Q6-10

Resumo
Tremendo progresso tem sido feito no tratamento farmacêutico de doenças dermatológicas. Nos
últimos anos temos visto uma explosão de novos medicamentos tópicos e sistêmicos que podem
melhorar drasticamente a qualidade de vida dos pacientes que vivem com doenças cutâneas.
Como resultado, mais pacientes do que nunca estão sendo tratados com medicamentos a longo
prazo para doenças que não ameaçam a vida ou não possuem risco de invalidez permanente.
Portanto, os princípios da farmacovigilância são particularmente relevantes para a prática atual de
dermatologia. À medida que novas informações de segurança tornam-se disponíveis, os médicos
precisam considerar a validade e as limitações científicas de cada informação e o potencial risco-
benefício na tomada de decisões sobre o tratamento juntamente com o paciente.

Siglas utilizadas neste capítulo


Siglas utilizadas neste capítulo

AERS Adverse Events Reporting System


COX-2 Ciclo-oxigenase-2
FDA Food and Drug Administration
LMP Leucoencefalopatia multifocal progressiva
ECR Ensaio(s) clínico randomizado

Bibliografia: revisões e capítulos importantes


Hennekens, C. H., Buring, J. E. Epidemiology in Medicine, Chapter 6. Little, Brown and Company;
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*Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências
estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com.
7

Fármacos retirados do mercado: importantes


lições aprendidas
Stephen E. Wolverton e Susan J. Walker

Q uestões
Q7-1. No que diz respeito à composição da bula para um fármaco
específico, (a) quais são os quatro componentes da “bula”, (b) qual é o
objetivo da bula e (c) de quais maneiras é possível incluir alguma
flexibilidade no processo? (Pág. 54)
Q7-2. Qual é o propósito específico de cada uma das seguintes seções
da bula do produto: (a) estudos clínicos, (b) reações adversas, (c)
advertências e precauções e (d) contraindicações? (Págs. 54 e 55)
Q7-3. Como são comunicadas as mais fortes advertências e estratégias
possíveis relativas aos riscos medicamentosos por meio de (a) quadros
de advertência na bula e (b) estratégias de avaliação e mitigação de
risco (REMS)? (Pág. 55)
Q7-4. Com relação às estratégias Elementos para Assegurar o Uso
Seguro, qual é (a) o objetivo dessas estratégias com relação às REMS,
e (b) um exemplo específico pertinente à prática diária da dermatologia?
(Pág. 55)
Q7-5. Como os conceitos de “sinais” e “alterações de bula” se relacionam
com as Notificações de Efeitos Adversos da FDA? (Pág. 55)
Q7-6. Quais são as 5-6 das fontes on-line de informação “eletrônica” da
FDA sobre informações de segurança de fármacos? (Pág. 55)
Q7-7. Quais são algumas das questões mais importantes que a FDA
pode considerar com relação a uma possível retirada de fármacos do
mercado? (Pág. 56)
Q7-8. Quais são alguns dos medicamentos de potencial central ou
periférico para a dermatologia que foram retirados do mercado
associados à (a) toxicidade hepática (Tabela 7-1), (b) arritmias cardíacas
(Tabela 7-2), (c) outra toxicidade cardiovascular (Tabela 7-3) e (d)
toxicidade neurológica (Tabela 7-4)?
Q7-9. Que “lições” podem ser “aprendidas” a partir de questões que
levam à retirada do mercado dos fármacos listados nas quatro tabelas
mencionadas anteriormente? (Veja os “Princípios” de número 1 a 13
que começam na página 56).

Introdução
O objetivo do desenvolvimento de medicamentos é fornecer produtos farmacêuticos seguros e
eficazes para utilização no tratamento de doenças e condições clínicas. A maioria dos
medicamentos aprovados permanece no mercado, com revisões de rotina da bula conforme
necessário. Em alguns casos, novas informações de segurança podem ser uma razão para
significativas mudanças na bula relacionadas à segurança ou considerações para a retirada do
mercado. Este capítulo se concentrará nas ferramentas que podem ser usadas para comunicar
riscos e benefícios, e fornecerá exemplos de produtos cujos riscos superaram os benefícios.
Q7-1 A bula completa do produto (medicamento) (incluindo a bula do médico, a bula do paciente,
rotulagem da caixa/recipiente e guia do medicamento) consiste em um resumo da informação
científica essencial que é necessária para o uso seguro e eficaz do fármaco. A aprovação de
Solicitações para Novos Medicamentos (NDA, do inglês: New Drug Applications) e Solicitações de
Licença para Produtos Biológicos (BLA, do inglês: Biologics Licensing Applications) originais resulta
na bula do medicamento com a intenção de definir e descrever as condições sob as quais se
verificou que o produto é seguro e eficaz, com os benefícios superando os riscos. Essa bula
original fornece uma referência para atividades contínuas de gerenciamento de risco para o produto.
À medida que novas indicações são submetidas à aprovação para comercialização ou que novas
informações de segurança tornam-se conhecidas, os riscos e os benefícios do produto podem
mudar. A bula de fármacos é dinâmica e formulada com o intuito de ser alterada por meio de
solicitações suplementares de bula que se mantêm a par de novas informações de segurança e
eficácia. Essa possibilidade de mudanças na bula permite que novas informações sobre os riscos
e benefícios dos produtos sejam fornecidas para médicos e pacientes.

Apresentação do risco/benefício na bula


A bula de um fármaco descreve as condições sob as quais se definiu a “segurança e a eficácia” de
um produto: em outras palavras, descreve as condições sob as quais se determinou que um
produto proporciona equilíbrio razoável entre riscos e benefícios. Embora as considerações a
respeito da avaliação dos riscos/benefícios sejam, em última análise, informadas pela totalidade
das informações disponíveis, a bula do fármaco fornece informações de segurança em seções
distintas com níveis de interesse. Q7-2 A seção de Estudos Clínicos contém, principalmente,
informações de eficácia que descrevem os estudos adequados e controlados que forneceram o
suporte principal para a eficácia, incluindo o projeto do estudo e os resultados de eficácia, sem
ênfase em informações de segurança. O objetivo da seção de Reações Adversas é conter
informações úteis para os profissionais de saúde que estão a cargo de decisões de tratamento,
acompanhando e aconselhando pacientes, incluindo eventos adversos em que há uma relação
causal, e também reações graves raras, incomuns na ausência de terapia medicamentosa. Listas
abrangentes de todas as reações adversas relatadas, incluindo aquelas que não estão relacionadas
de modo plausível com a terapia medicamentosa, não são consideradas relevantes nesta seção,
uma vez que tais listas são não informativas e tendem a obscurecer informações que são mais
significativas clinicamente. As seções de Precauções e Advertências incluem reações adversas
sérias ou clinicamente relevantes para a indicação, eventos que podem exigir a suspensão do
fármaco ou ajuste da dosagem, ou que possam interferir em um teste de laboratório. Reações
adversas não observadas, mas ainda assim esperadas com base na farmacologia, química, dados
provenientes de animais, ou relacionadas com usos não aprovados podem ser incluídas nesta
seção.
Q7-2 A seção de Contraindicações descreve casos em que os riscos superam claramente
qualquer possível benefício e destina-se a apresentar apenas os riscos conhecidos, não as
possibilidades teóricas.
Q7-3 Dois instrumentos adicionais, o “Quadro de Advertência” e uma Estratégia de Avaliação e
Mitigação de Risco (REMS), podem ser aplicados para abordar uma preocupação relativa à
segurança. Pode-se exigir que certas contraindicações ou advertências sérias, particularmente
aquelas que podem levar à morte ou danos graves, sejam apresentadas em um quadro de
advertência. O Quadro de Advertência (tradicionalmente conhecido como “tarja preta”) normalmente
deve ter como base dados clínicos, mas a toxicidade grave em animais também pode servir como
fundamento para um quadro de advertência na ausência de dados clínicos.1 Esta advertência tem
como objetivo destacar para os profissionais prescritores um evento que é (1) tão grave em relação
aos benefícios potenciais do medicamento (ou seja, uma reação adversa fatal, com risco de vida ou
que seja permanentemente incapacitante), que é essencial que ele seja levado em consideração
na avaliação dos riscos e benefícios do uso do medicamento; ou (2) há uma reação adversa grave
que pode ser evitada ou reduzida em sua frequência ou gravidade por meio do uso adequado do
medicamento (p. ex., selecionar pacientes, monitorar cuidadosamente, evitar certas terapias
concomitantes, adicionar outro medicamento ou tratar dos pacientes de maneira específica, evitar o
uso em uma situação clínica específica). Os Quadros de Advertência podem ser atualizados à
medida que novas informações estiverem disponíveis. Em meados de 2011, o banco de dados
Sistema de Notificação de Reação Adversa (AERS, do inglês: Adverse Event Reporting System) da
FDA e a literatura médica publicada forneceram informações pós-comercialização sobre os
bloqueadores do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) (infliximabe, etanercepte, adalimumabe,
certolizumabe, golimumabe) a fim de recomendar uma revisão do Quadro de Advertência para
incluir o risco de infecção pelos patógenos bacterianos Legionella e Listeria.
Em alguns casos, a REMS também pode ser necessária para assegurar que os benefícios de
um medicamento superem seus riscos. Q7-4 Esses programas (REMS) são destinados a
proporcionar informação atualizada sobre produtos com riscos significativos que devem ser
mitigados a fim de que se dê continuidade à sua comercialização. A isotretinoína é comercializada
com uma REMS, incluindo os Elementos para Assegurar o Uso Seguro (ETASU, do inglês:
Elements to Assure Safe Use), implementado como o programa iPledge. Um resumo dos
Elementos para Assegurar o Uso Seguro pode ser exigido, caso o fármaco tenha se mostrado
eficaz, mas esteja associado a uma grave reação adversa, e pode ser aprovado apenas se, ou
seria retirado do mercado a menos que, esses elementos sejam requeridos como parte de uma
estratégia para mitigar o(s) grave(s) risco(s) específico(s) listado(s) na bula do produto. Os
Elementos para Assegurar o Uso Seguro podem ser exigidos para produtos aprovados quando
uma avaliação e Guia do Medicamento, bula do paciente, ou plano de comunicação não são
suficientes para mitigar esses riscos. Os objetivos do programa iPledge são: (1) evitar a exposição
fetal à isotretinoína e (2) informar os prescritores, farmacêuticos e os pacientes a respeito dos riscos
graves e das condições de uso seguro da isotretinoína.
Alterações no “ciclo de vida” da bula do produto
A fim de mudar a bula existente, a empresa farmacêutica apresenta um pedido complementar à FDA
para aprovação. Existem vários tipos de complementos, mas geralmente estes são (1)
complementos a respeito da eficácia (destinados a adicionar uma nova indicação para um produto
já comercializado) ou (2) complementos com relação à segurança. O requerente pode enviar
complementos para revisão da bula a qualquer momento e sem notificação prévia a FDA; no
entanto, concedeu-se recentemente à agência a autoridade para exigir2 alterações na bula
relacionadas com segurança a partir de novas informações de segurança (tais como informações
provenientes de um ensaio clínico, relatos(s) de reação adversa, literatura revisada por um grupo ou
outros dados científicos) que se tornem disponíveis após a aprovação do produto. Q7-5 Provou-se
que as Notificações de Reações Adversas (relatos espontâneos de casos) são um mecanismo
fundamental por meio do qual as agências reguladoras de medicamentos detectam “sinais”
referentes a preocupações com segurança que surgem após a comercialização. Em geral, os
requerentes trabalharão voluntariamente com a FDA para incorporar as mudanças na bula
relacionadas com as novas informações de segurança, e as alterações adequadas na bula serão
propostas pelo titular da solicitação e aprovadas pela agência. Informações importantes sobre
segurança serão comunicadas aos médicos e pacientes pela agência, e a agência atualmente usa
um comunicado de segurança, o Comunicado sobre Segurança de Medicamentos (do inglês, Drug
Safety Communication), para fornecer ao público fácil acesso a importantes informações sobre a
segurança do fármaco. Esses comunicados também fornecem recomendações para as medidas
que podem ser tomadas por pacientes ou cuidadores para evitar ou minimizar o potencial de dano
de um fármaco, e são emitidos quando a FDA contém informações que ajudariam médicos e
pacientes a fazer melhores escolhas de tratamento. Este tipo de comunicado é parte dos esforços
da agência para se comunicar antecipadamente com o público quando a agência ainda está
avaliando dados e não chegou a uma conclusão. A FDA compartilha informações com o objetivo de
informar médicos e pacientes sobre as questões em análise, e quando os especialistas da agência
antecipam a conclusão de sua análise. Antes de determinar uma mudança na bula por razões de
segurança, a FDA costuma formar uma equipe multidisciplinar para avaliar as informações. Se as
informações de segurança forem relevantes para mais de um membro de uma classe de
medicamentos, a classe afetada é identificada e a equipe de avaliação em todas as divisões e
repartições de investigação relevantes participa. As discussões e avaliações em equipe de novas
informações de segurança podem incluir reuniões internas da FDA, reuniões do Conselho de
Supervisão em Segurança de Fármacos (do inglês, Drug Safety Oversight Board), ou do Comitê
Consultivo da FDA. Os locais dos comunicados de segurança e reuniões públicas são usados pela
agência para resumir os dados disponíveis, conseguir a participação do público e explicar o
processo de tomada de decisão da FDA.

Riscos e benefícios: informações de segurança da FDA


Q7-6 A FDA fornece informações sobre a segurança de fármacos em diversos locais. Alguns
exemplos de comunicados para médicos e pacientes sobre informações de segurança de
medicamentos incluem:
1. Um Índice de Informação Específica sobre Fármacos (do inglês, Index to Drug Specific Information)
on-line3 inclui apenas medicamentos que tenham sido objeto de um Comunicado sobre Segurança
de Medicamentos ou equivalente (anteriormente conhecido como Comunicado Prévio/Folheto de
Informação aos Professionais de Saúde), e fornece acesso direto ao conteúdo de cada
comunicado.
2. O MedWatch4 Alerts contém informações úteis que podem afetar tanto o tratamento quanto as
opções de diagnóstico e fornece informações médicas oportunas sobre o fármaco. O portal
MedWatch3 oferece ao visitante a oportunidade de se registrar para receber atualizações por e-mail,
inscrever-se para os Feeds RSS de alertas de segurança e seguir o MedWatch no Twitter.
3. O Daily Med5, um site desenvolvido em conjunto com a National Library of Medicine, dá aos
médicos e pacientes acesso eletrônico aos bulários de medicamentos aprovados pela FDA. A
apresentação inclui um formato de “guias”, proporcionando acesso rápido a seções específicas das
bulas dos produtos, incluindo reproduções das caixas e embalagens.
4. O Drugs@FDA6, um banco de dados on-line de produtos farmacêuticos aprovados, permite uma
busca de informações a respeito de medicamentos e produtos biológicos pelo nome do
medicamento ou do ingrediente ativo. São fornecidos links para o histórico de aprovação do
medicamento, cartas de aprovação, análises e documentos afins, informações de bula, informação
sobre REMS e guias de medicamentos.
5. Transcrições completas das reuniões do Comitê Consultivo da FDA e horários e pautas das
próximas reuniões estão disponíveis on-line.7
6. Consulte também a Bibliografia para ter acesso a diversos links para informação adicional sobre
segurança de medicamentos.
O Comitê Consultivo de Medicamentos Dermatológicos e Oftalmológicos – DODAC8 (do inglês,
Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee) – é convocado para fornecer consultoria
especializada independente sobre questões científicas, técnicas e políticas. O comitê se reúne para
discutir a aprovação de novas entidades moleculares propostas para o uso em dermatologia, e tem
oferecido importantes informações e recomendações relativas a programas de gerenciamento de
risco para a isotretinoína e talidomida.

Retirada de medicamentos
Em casos raros, a FDA pode necessitar reavaliar e alterar sua decisão de aprovação de um
fármaco. A conclusão de que um medicamento não deve mais ser comercializado baseia-se na
natureza e frequência das reações adversas e na forma como o equilíbrio entre risco/benefício do
medicamentose compara com alternativas de tratamento. As considerações a respeito do risco
incluem avaliar se os benefícios superam os riscos para algumas populações definidas, e se isso
pode ser abordado na bula. Q7-7 As discussões sobre risco/benefício e a decisão de manter um
medicamento no mercado podem incluir:
• Qual é a magnitude do benefício em comparação com alternativas ou com terapias conhecidas?
• O medicamento contribui para a terapia existente?
• Existe um subgrupo de bons respondedores?
• O produto é eficaz em pacientes que não obtiveram sucesso com outras terapias?
• O produto é tolerado por pacientes que não conseguem tolerar outros tratamentos?
• Existe algum fator de conveniência fundamental (frequência, dosagem, administração)?
Quando a FDA acredita que os benefícios de um medicamento já não superam seus riscos, a
agência solicitará que o fabricante o retire do mercado. Q7–8 Nas Tabelas 7-1 a 7-4, são dados
exemplos específicos de fármacos retirados do mercado e a categoria de complicações
associadas a eles.
Tabela 7-1
Medicamentos fora do mercado – toxicidade hepática

Tabela 7-2
Medicamentos fora do mercado – arritmias cardíacas (torsades de pointes)

Tabela 7-3
Medicamentos fora do mercado – outras reações cardiovasculares adversas

*Retirada voluntária pelo patrocinador.


Tabela 7-4
Medicamentos fora do mercado – leucoencefalopatia multifocal progressiva (neurológica)

*Retornou ao mercado em 2006 com um Plano Especial de Distribuição Restrita.

†Retirada voluntária do mercado pelo patrocinador com base na descoberta de uma associação
entre o uso de Raptiva® e um risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP),
uma doença do sistema nervoso central que é rara e geralmente fatal.
3http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm108662.htm

Princípios gerais relativos às decisões de retirada de medicamentos Q7-9


Princípio # 1
Eventualmente, a FDA (ou uma agência semelhante em outros países) determina a retirada de
um fármaco; em outras circunstâncias, a companhia farmacêutica (patrocinador) compromete-se
a retirar o medicamento voluntariamemente.
• Retirada determinada pela FDA – rofecoxibe (Vioxx®).
• Retirada voluntária pela empresa farmacêutica – valdecoxibe (Bextra®), efalizumabe (Raptiva®).

Princípio # 2
Por vezes, os medicamentos retirados do mercado são parte de uma “decisão empresarial”
tomada pela companhia farmacêutica:
• O valdecoxibe (Bextra®) foi voluntariamente “retirado” do mercado, ainda que o Comitê Consultivo
da FDA envolvido tenha votado em permitir a permanência do medicamento no mercado.
• O Celecoxibe (Celebrex®, produzido pela mesma companhia farmacêutica do Bextra®)
permaneceu no mercado; este fármaco é um inibidor menos seletivo da COX-2 com menos risco
de trombose.
• Dentro de uma empresa, as decisões podem incluir a reavaliação do portfólio, levando em
consideração futuros riscos médico-legais em potencial, concorrentes de mercado e despesas
relacionadas; as decisões mencionadas anteriormente ilustram dois exemplos, bem como a
recente decisão de retirar do mercado o nome comercial original da isotretinoína (Accutane ®).

Princípio # 3
Novos medicamentos que são mais seguros e/ou mais eficientes que um fármaco antecedente
da mesma categoria de fármacos pode fazer com que o fármaco anterior com riscos
significativos seja retirado do mercado:
• Assim que a pioglitazona e a rosiglitazona foram lançadas como “alternativas” adequadas, a
troglitazona foi prontamente retirada do mercado em virtude de significativa toxicidade hepática;
esses medicamentos pertenciam à classe das tiazolidinedionas (“sensibilizadores de insulina”).
• Por outro lado, a isotretinoína proporciona eficácia única no tratamento da acne vulgar nodular
grave e permanece no mercado, pelo menos em parte, porque nenhuma “alternativa” adequada
está disponível.

Princípio # 4
Em geral, os médicos devem “aprender com a experiência” no caso dos fármacos que estão no
mesmo grupo do medicamento que foi retirado do mercado; dentre as questões a serem
enfatizadas, estão (1) uma melhor seleção de pacientes, (2) interações medicamentosas que
devem ser evitadas e (3) melhores diretrizes de acompanhamento.
• Os comunicados da FDA relativos à terfenadina e ao astemizol antes de sua retirada do mercado
enfatizaram a necessidade de que os médicos evitassem a combinação desses medicamentos
com cetoconazol ou eritromicina (dentre outros), o que aumentou o risco de torsades de pointes.
• Em geral, os médicos precisam melhorar, de maneira acentuada, a conscientização e a
cooperação com relação a importantes sugestões da FDA, tal como a mencionada no item anterior,
para minimizar o risco ao paciente e preservar a disponibilidade de diversos medicamentos,
incluindo avisos semelhantes para medicamentos atualmente disponíveis.

Princípios médicos – exemplos específicos


Princípio # 5
Nem todos os fármacos dentro de uma determinada classe têm perfis de risco semelhantes:
• Estatinas – cerivastatina foi retirada do mercado; outras substâncias neste grupo de fármacos
apresentam risco muito menor de rabdomiólise.
• Anti-histamínicos de segunda geração – a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado
devido a torsades de pointes; todos os anti-histamínicos H1 de segunda geração restantes não têm
prolongamento do intervalo QT significativo e não apresentam nenhum risco expressivo de torsades
de pointes.

Princípio # 6 (CYP = citocromo P-450)


No que diz respeito a qualquer fármaco com potencial para prolongar o intervalo QT, os médicos
devem ser muito cautelosos sobre possíveis interações medicamentosas; a seguir, estão
exemplos envolvendo estes substratos da CYP3A4 que foram retirados do mercado devido a
torsades de pointes, e os inibidores da CYP3A4 que muitas vezes estavam envolvidos nessas
interações potencialmente fatais:
• Substratos da CYP3A4 – terfenadina, astemizol, cisaprida.
• Inibidores da CYP3A4 – eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol.

Princípio # 7
Qualquer fármaco que, no momento de sua liberação, tenha pelo menos 3 a 5% dos pacientes
dos ensaios clínicos com “leves aumentos transitórios das transaminases” deve ser
acompanhado com muito cuidado no que diz respeito à toxicidade hepática; alguns exemplos
deste princípio e que foram retirados do mercado em consequência de toxicidade hepática
incluem:
• Troglitazona.
• Trovafloxacina (disponibilidade muito limitada).
Princípio # 8
Recomenda-se muito cuidado com um medicamento que tenha um risco de toxicidade
envolvendo um órgão-alvo em pacientes com anormalidade naquele órgão-alvo no início do
estudo:
• Cerivastatina – o risco de rabdomiólise era muito maior com doença renal preexistente.

Princípio # 9
Recomenda-se cautela com regimes agressivos de dosagem quando tiverem sido estabelecidas
relações entre a dose e as reações adversas de alto risco:
• Um exemplo recente que limita a dose máxima a 40 mg é da atorvastatina (a dose máxima anterior
era de 80 mg), a fim de minimizar o risco de rabdomiólise, que é mais comum com a dose máxima
anterior.

Princípio # 10
Fortes indutores ou inibidores da enzima CYP frequentemente têm maior risco de toxicidade
hepática:
• Indutores de CYP – troglitazona e rifampicina.
• Inibidor de CYP – cetoconazol com significativo risco inerente de toxicidade hepática
(independentemente de interações medicamentosas).

Princípio # 11
Os fármacos precisam ter estratégias de mitigação do risco para obter permissão para entrar no
mercado ou permanecer nele:
• Um medicamentoque foi anteriormente retirado do mercado foi reinserido sob um programa de
distribuição especial – natalizumabe (para esclerose múltipla).
• A aprovação original nos Estados Unidos incluía uma estratégia de gerenciamento de riscos –
talidomida.
• REMS destinada a minimizar o risco de teratogenicidade (evitar exposição fetal e informar aos
profissionais) – isotretinoína.
• Ainda disponível, mas de forma muito limitada – trovafloxacina.

Princípios médicos – questões gerais


Princípio # 12
Recomendamos que o uso de um novo fármaco seja feito de modo gradual, até que os riscos
da “vida real” estejam esclarecidos ao longo dos próximos anos:
• Os medicamentos com eventos adversos que ocorrem em 1 a cada 1.000 pacientes ou menos
frequentemente não são detectados nos ensaios clínicos pré-comercialização.
• A natureza altamente “controlada” dos ensaios pré-clínicos pode limitar potenciais interações
medicamentosas, anormalidades hepáticas ou renais.
• Tendo em mente as realidades anteriormente citadas, muitos eventos adversos importantes e
significativos dos medicamentos são apenas detectados pelo menos 2 a 3 anos mais tarde, quando
o uso do fármaco já está difundido e “fora de controle”.

Princípio # 13
Recomenda-se muita atenção às seguintes publicações da FDA:
• O Comunicado sobre Segurança de Medicamentos (do inglês, Drug Safety Communication) mostra
claras “recomendações” sobre potenciais interações medicamentosas, seleção de pacientes e o
monitoramento necessário; tais comunicados podem preceder a retirada do medicamento do
mercado.
• Estratégias de Avaliação e Mitigação de Risco (REMS); uma atenção generalizada aos detalhes
por parte do médico nestes programas pode permitir que medicamentos específicos permaneçam
no mercado.
Siglas utilizadas neste capítulo

AERS Adverse Event Reporting System (Sistema de Notificação de Reação Adversa)


BLA Biologics Licensing Applications (Solicitações de Licença para Produtos Biológicos)
COX-2 Ciclo-oxigenase 2
CYP Citocromo P-450
DODAC Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee (Comitê Consultivo de Fármacos Dermatológicos e Oftalmológicos)
ETASU Elements to Assure Safe Use (Elementos para Assegurar o Uso Seguro)
NDA New Drug Applications (Solicitações para Novos Medicamentos)
MAINE Anti-inflamatórios não esteroidais
REMS Risk Evaluation and Mitigation Strategy (Estratégia de Avaliação e Mitigação de Risco)
TNF-α Fator de necrose tumoral-alfa

Bibliografia: análises importantes e sites com informações


complementares
General information link
FDA ‘Guidance for Industry’
www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances.

Specific links
Guidance for Industry: Warnings and Precautions, Contraindications, Boxed Warnings. Available at:
www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM075096.pdf
(October 2011).
Guidance for Industry: Safety Labeling Changes (FDAAA). Available at:
www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM250783.pdf
(October 2011).
Guidance for Industry: Adverse Reactions Section: Labeling. Available at:
www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM075057.pdf
(October 2011).
Guidance for Industry – Risk Evaluation and Mitigation Strategies. Available at:
www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM184128.pdf
(October 2011).

Link to list of approved risk evaluation and mitigation strategies


www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm111350.htm
(October 2011).

Reviews
Issa, A. M. Drug withdrawals in the United States: a systematic review of the evidence and analysis of
trends. Curr Drug Saf. 2007; 2:177–185.
Temple, R. J., Himmel, M. H. Safety of newly approved drugs. JAMA. 2002; 287(17):2273–2275.
Wysowski, D. K., Swartz, L. Adverse drug event surveillance and drug withdrawals in the United
States, 1969-2002. Arch Intern Med. 2005; 165:1363–1369.

Referências bibliográficas
1. 21 CFR 201.57(c).(1).
2. Section 505(o)(4) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) (21 U.S.C. 355(o)
(4)) added by section 901 of the Food and Drug Administration Amendments Act of 2007
(FDAAA).
3.
www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm111085.htm
4. www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/.
5. dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm.
6. Drugs@FDA: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/.
7. www.fda.gov/AdvisoryCommittees.
8. www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs.
SEÇÃO III
Medicamentos sistêmicos para doenças
infecciosas
ESBOÇO
Capítulo 8: Agentes antibacterianos sistêmicos
Capítulo 9: Agentes antifúngicos sistêmicos
Capítulo 10: Agentes antivirais sistêmicos
Capítulo 11: Agentes antiparasitários sistêmicos
8

Agentes antibacterianos sistêmicos


Susun Kim, Brent D. Michaels, Grace K. Kim e James Q. Del Rosso

Q uestões
Q8-1. Quais são algumas das indicações dermatológicas para o uso de
antibióticos nas desordens inflamatórias crônicas de pele, com base nas
suas propriedades anti-inflamatórias? (Págs. 61, 81x3)
Q8-2. Que classes de antibióticos apresentam alterações significantes
em sua biodisponibilidade devido a alimentos e cátions divalentes?
(Págs. 63, 66, 75, 76, 79x2, 88, 90)
Q8-3. Quais são os membros da família das penicilinas que mais
frequentemente induzem reações de hipersensibilidade? (Págs. 63, 64)
Q8-4. Quais são alguns dos fármacos com potencial para reação
cruzada em pacientes alérgicos às penicilinas e qual é o verdadeiro risco
(frequência e magnitude) dessas reações cruzadas? (Págs. 64, 67, 68,
69x2)
Q8-5. Que agentes antibacterianos apresentam risco de colite associada
aos antibióticos provocada pelo Clostridium difficile? (Págs. 64, 67, 89,
92, 94x2)
Q8-6. Quais são os dois fármacos discutidos neste capítulo que podem
induzir uma reação como a doença do soro? (Págs. 67, 84)
Q8-7. Quais são os três ou quatro mecanismos através dos quais as
bactérias desenvolvem resistência aos agentes antibacterianos? (Págs.
69x2, 78, 88, 93, 95)
Q8-8. Quais são as duas reações de “hipersensibilidade” relativamente
únicas à vancomicina? (Pág. 69)
Q8-9. Quais mecanismos de fármacos/grupos farmacológicos interferem
nas subunidades ribossomais bacterianas (a) 30S, (b) 50S e (c) porção
23S da subunidade 50S? (Págs. 70, 77, 93, 94, 95x2)
Q8-10. Quais são as várias classes de antibióticos com atividade anti-
inflamatória significante e quais são alguns dos mecanismos para essa
atividade anti-inflamatória? (Págs. 70, 77, 78)
Q8-11. Em relação aos macrolídeos e azalídeos, quais são algumas das
diferenças mais importantes em (a) infecções mais eficazmente tratadas
e (b) interações CYP–fármaco? (Págs. 71x3, 72)
Q8-12. Quais são as diversas enzimas bacterianas inibidas por agentes
antibacterianos discutidas neste capítulo? (Págs. 75, 87, 92)
Q8-13. Em relação às infecções pelo Staphylococcus aureus resistente à
meticilina, adquiridas na comunidade (CA-MRSA), quais são (a) algumas
melhores escolhas antibióticas e (b) os diversos antibióticos com
tendência para aumento da resistência? (Págs. 75, 81, 88, 89, 92, 93,
94, 95)
Q8-14. Que fármacos discutidos neste capítulo são mais propensos a
induzir reações de fotossensibilidade? (Págs. 76, 83)
Q8-15. Quais são as diversas reações autoimunes e de
hipersensibilidade relativamente exclusivas à minociclina? (Págs 84x2,
85)
Q8-16. Quais são os dois grupos medicamentosos discutidos neste
capítulo que são listados como categoria D para a gravidez? (Págs. 85,
95)
Q8-17. Qual é a base científica para que os diversos grupos
antibacterianos possivelmente reduzam a eficácia dos contraceptivos
orais? (Págs. 85, 90)

Introdução
Os agentes antimicrobianos sistêmicos, especialmente os antibióticos, desempenham um papel
vital em dermatologia, sendo estimado que as prescrições de antibióticos orais representem,
aproximadamente, 20% de todas as prescrições feitas por dermatologistas anualmente entre os
pacientes ambulatoriais.1–5 Os dermatologistas na prática ambulatorial nos Estados Unidos da
América (EUA) são responsáveis por aproximadamente, oito a nove milhões de prescrições de
antibióticos orais por ano ao longo do período de 2001-2005, e por, pelo menos, cinco milhões de
prescrições de antibióticos orais anualmente por dermatologistas foram atribuídas ao tratamento da
acne vulgar.1,5 Como base de comparação, o número total de prescrições de antibióticos
realizadas por todas as especialidades médicas nos Estados Unidos foi de, aproximadamente, 250
milhões por ano entre 2001 e 2005, predominantemente para o tratamento de distúrbios
infecciosos.1 O uso crônico dessa categoria medicamentosa levanta preocupações potenciais
sobre o surgimento de cepas bacterianas resistentes, algumas vezes com o desenvolvimento de
resistência cruzada entre os antibióticos.1,4,5
Q8-1 Além das suas propriedades antibacterianas, muitos agentes antibióticos, como a
tetraciclina e os grupos macrolídeos, possuem atividades anti-inflamatórias significantes que levaram
ao seu uso no tratamento tanto das doenças cutâneas infecciosas quanto das não infecciosas.2,3
Os efeitos biológicos de vários antibióticos, não relacionados às suas propriedades antibióticas ou
antimicrobianas, parecem se correlacionar, ao menos em parte, com a sua eficácia no tratamento
das dermatoses inflamatórias, incluindo a acne vulgar e a rosácea.1,2 Devido ao aumento da
prevalência de infecções não complicadas da pele e tecido conjuntivo (INCPTC) provocadas por
Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade (CA-MRSA), o padrão global
do uso de antibióticos orais em pacientes dermatológicos ambulatoriais evoluiu. Tais alterações nos
padrões de prescrição se caracterizaram por aumento no uso de doxiciclina, minociclina
(formulações de liberação imediata) e de sulfametoxazol trimetoprim, assim como por reduçãono
uso oralde cefalosporinas devido às taxas mais elevadas de infecções por CA-MRSA.1,4-8
A seleção racional dos antibióticos para os distúrbios dermatológicos justifica a consideração de
múltiplos fatores importantes a fim de otimizar tanto o resultado terapêutico quanto a segurança.
Esses fatores incluem:
1. Propriedades relacionadas ao hospedeiro (idade, comorbidades, condição alérgica, condição
gravídica, condição de amamentação).
2. Natureza do estado patológico a ser tratado (infecção ou doença inflamatória, gravidade, locais
afetados).
3. Fatores microbiológicos, se aplicáveis (patógenos suspeitos ou confirmados, virulência,
sensibilidade antibiótica e perfis de resistência).
4. Opções antibióticas aplicáveis (eficácia, reações adversas, interações medicamentosas).
5. Propriedades farmacocinéticas (FC) específicas do antibiótico (via de administração, diferenças
de formulação oral, locais de infecção); e
6. Adicionalmente, as reações adversas específicas a alguns antibióticos podem ser mais comuns
e mais graves em pacientes imunocomprometidos.9
Este capítulo enfatiza os agentes antibacterianos orais primariamente usados para as infecções
cutâneas e das partes moles, com referência ao uso em dermatoses inflamatórias tais como a acne
vulgar e a rosácea, quando aplicável.

Penicilinas
A penicilina G (benzilpenicilina) é produzida naturalmente pelo fungo Penicillium chysogenum.
Subsequentemente à descoberta da penicilina G em 1928, muitas penicilinas semissintéticas foram
desenvolvidas (Tabela 8-1). O primeiro avanço foi o desenvolvimento da penicilina V
(fenoximetilpenicilina), que é mais estável na presença de ácido gástrico, sendo mais bem
absorvida a partir do trato gastrointestinal (GI) que a penicilina G. A segurança e a eficácia das
penicilinas foram completamente estabelecidas na população pediátrica (Tabela 8-1). As penicilinas
são classificadas pela FDA como categoria B para uso na gravidez, e a penicilina G deve ser usada
com cautela durante a lactação, uma vez que a excreção de penicilinas no leite materno foi
descrita.11 A sensibilização dos lactentes foi associada ao uso de ampicilina em mães que
amamentavam.12
Tabela 8-1
Penicilinas aprovadas pela FDA atualmente disponíveis

Nota: Para a categoria de Lactação: S, seguro; PS, provavelmente seguro (justifica uma avaliação
de riscos e benefícios); PI, possivelmente inseguro; D, desconhecido.
*As penicilinas são excretadas pelo leite materno e podem provocar diarreia, candidíase, ou
respostas alérgicas no lactente amamentado.

Farmacologia
Atividade antimicrobiana
Tanto a penicilina G quanto a penicilina V são classificadas como penicilinas naturais de primeira
geração. Embora a penicilina V geralmente exiba potência antibacteriana mais baixa que a penicilina
G, os dois agentes compartilham o mesmo espectro antimicrobiano contra bastonetes e cocos
Gram-positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios. Destaca-se que os S. aureus sensíveis à
meticilina (MSSA) e os MRSA são quase uniformemente resistentes à penicilina G e à penicilina
V.5,7
As gerações subsequentes de penicilinas incluem:10
1. Penicilinas de primeira geração resistentes à penicilinase (isoxazolil-penicilinas), incluindo os
agentes orais dicloxacilina e oxacilina (relacionados à meticilina parenteral), exibem atividade contra
a maioria das cepas de MSSA e outros cocos Gram-positivos, mas os MRSA se desenvolveram
subsequentemente.
2. A extensão do espectro antimicrobiano das penicilinas, o que inclui a inibição dos bacilos Gram-
negativos, é observada com os agentes de segunda geração (aminopenicilinas), ampicilina e
amoxacilina, que podem ser administrados por via oral.
3. As penicilinas de espectro estendido de terceira geração (carboxipenicilinas), tais como a
carbenicilina e as penicilinas de quarta geração (ureidopenicilinas), tais como a piperacilina, são
ambas parenterais e exibem atividade anti-pseudomonas (piperacilina > carbenicilina),
especialmente quando combinadas a um antibiótico aminoglicosídeo.
Infelizmente, a hidrólise pelas β-lactamases torna estes fármacos ineficazes contra o S. aureus ou
as muitas espécies Enterobacteriaceae, que produzem β-lactamases.10 Além disso, alguns β-
lactâmicos foram combinados a inibidores das β-lactamases a fim de produzir resistência à
degradação do antibiótico pela β-lactamase (ver a seção sobre combinações entre β-lactamase e
inibidores das β-lactamases).10

Farmacocinética
Dentre as penicilinas resistentes às β-lactamases disponíveis para uso oral, a dicloxacilina exibe
propriedades farmacológicas e farmacocinéticas (FC) muito favoráveis. Ela pode ser administrada
em doses que excedem quatro gramas por dia; contudo, uma dose de dois gramas diariamente é
geralmente adequada para a maioria das piodermites estafilocócicas não provocadas por MRSA.
Q8-2 Devido a sua vulnerabilidade à degradação ácida gástrica, a absorção GI é otimizada pela
administração uma hora antes de uma refeição.10 Dentre as aminopenicilinas, a amoxacilina é
superior à ampicilina, exibindo maior absorção GI, incidência mais baixa de diarreia e eficácia
comparável. A amoxacilina também pode ser ingerida com os alimentos.10 A meia-vida de
eliminação da maioria das penicilinas é curta (<1,5 h). Todos os β-lactâmicos são excretados por via
renal, com exceção da nafcilina, oxacilina e piperacilina, que são predominantemente eliminadas
através do sistema biliar.10

Uso clínico
Usos dermatológicos (tabela 8-2)
Indicações antibacterianas
As isoxazolil penicilinas exibem boa cobertura para Streptococcus pyogenes e MSSA e podem ser
usadas em uma ampla gama de infecções cutâneas não complicadas, incluindo erisipela, celulite,
impetigo, foliculite, furunculose, paroníquia bacteriana e ectima.10 A penicilina intramuscular (IM)
administrada semanalmente tem sido usada com sucesso na inibição profilática das erisipelas
recorrentes, com o risco de recorrência para níveis pré-tratamento após a suspensãodo
tratamento.12A nafcilina administrada parenteralmente pode ser usada no tratamento da síndrome da
pele escaldada estafilocócica. Algumas doenças sexualmente transmissíveis (DST), como a sífilis e
as infecções por clamídia, são suscetíveis às penicilinas. As penicilinas também foram usadas no
tratamento do erisipeloide, escarlatina, antraz cutâneo, doença de Lyme, actinomicose, listeriose,
gangrena gasosa e leptospirose (doença de Weil).10 No contexto clínico, a seleção individual entre
as penicilinas é altamente dependente do diagnóstico e do organismo causal, com variabilidade
substancial da atividade com base no fármaco escolhido.

Tabela 8-2
Penicilinas orais comumente usadas* – diretrizes posológicas

Nome genérico Concentração dos comprimidos/cápsulas (mg) Dosagem adulta


Amoxacilina 250, 400, 500, 875 500-875 mg duas vezes ao dia†
Amoxacilina/clavulanato 250, 500, 875, 1.000 500-875 mg duas vezes ao dia†
Ampicilina 250, 500 250-500 mg quatro vezes ao dia
Dicloxacilina 250, 500 125-500 mg quatro vezes ao dia‡
Oxacilina 250, 500 500-1.000 mg a cada quatro a seis horas
Penicilina V 250, 500 250-500 mg quatro vezes ao dia

*Todos os fármacos nesta tabela apresentam-se disponíveis em formulações líquidas ou


suspensão.
†Esses dois fármacos também podem ser administrados na dose de 250-500 mg três vezes ao dia.

‡A dicloxacilina também pode ser empregada a 250-500 mg três vezes ao dia em infecções
cutâneas não complicadas.

Benefícios não específicos da penicilina


Os dados são escassos quanto ao uso das penicilinas em virtude das suas propriedades “não
específicas”. A penicilina G foi usada com algum sucesso para tratar a fibrose dérmica em pacientes
com esclerose circunscrita e sistêmica, sugerindo a possibilidade de um papel da Borrelia
burgdorferi no desenvolvimento da esclerodermia.10 A penicilina foi usada na pitiríase rubra pilar,
embora a sua eficácia seja questionável.10 A adição da penicilina benzatina (IM) uma vez a cada
três semanas ao tratamento com colchicina reduziu a frequência de aftas orais e genitais e auxiliou
na melhora das lesões do tipo eritema nodoso em pacientes com a doença de Behçet em
comparação com a monoterapia com colchicina.14 Uma revisão sistemática da literatura concluiu
que não há evidências de que a administração de antibióticos antiestreptocócicos, incluindo as
penicilinas, melhore a psoríase gutata.15,16

Efeitos adversos
Reações de hipersensibilidade
Q8-3 Os β-lactâmicos estão entre o grupo dos medicamentos mais comumente associados às
reações de hipersensibilidade induzida por fármacos.17 O primeiro β-lactâmico descrito como
causador de uma reação de hipersensibilidade foi a benzilpenicilina, tendo-se observado que mais
recentemente a amoxacilina se constituiu o agente mais comumente implicado.17 Não
surpreendentemente, as reações de hipersensibilidade são os efeitos diversos associados mais
comumente às penicilinas, com a gravidade das reações variando desde erupções morbiliformes a
episódios fatais de urticária e anafilaxia.18–21 Uma erupção cutânea de origem não
verdadeiramente alérgica pode surgir quando a ampicilina é administrada em pacientes com
mononucleose infecciosa ou leucemia linfocítica, também sendo observada quando a ampicilina é
coadministrada com alopurinol. A erupção é generalizada, maculopapular, e pruriginosa, geralmente
se manifestando no intervalo de 7 a 10 dias após o início do antibiótico, com persistência habitual
por até 1 semana após a interrupção da ampicilina. Acredita-se que esta erupção singular pela
ampicilina não constitua uma contraindicação ao tratamento com outras penicilinas em ocasião
posterior.12

Potencial para reações cruzadas


Q8-4 Para fins práticos, deve-se supor que todas as penicilinas reajam cruzadamente e que se um
paciente apresentar uma verdadeira reação alérgica a uma forma de penicilina, ele poderá reagir a
todas as penicilinas e, possivelmente, às cefalosporinas também.22 Portanto, em pacientes com
histórico de grave reação alérgica a uma penicilina ou a uma cefalosporina, com risco de morte,
aconselha-se que outros fármacos dessas duas categorias gerais sejam igualmente evitados. Q8-3
As aminopenicilinas parecem estar associadas a maior incidência de reações alérgicas que as
demais penicilinas.23 Os testes intradérmicos com benzilpenicilina G e peniciloil polilisina (Pre-
Pen®) podem ser úteis. Caso não ocorra uma reação cutânea imediata com a administração do
teste com penicilina, é extremamente improvável que uma reação imediata ou acelerada venha a
ocorrer. Por outro lado, uma reação positiva aos testes com penicilina exige a dessensibilização ou
o uso de um agente antibacteriano alternativo. Deve-se observar que o Pre-Pen® (peniciloil
polilisina) foi temporária e voluntariamente removido do mercado em 2004; contudo, os direitos
legais foram subsequentemente obtidos pelo laboratório Allerquest. De acordo com o website do
Allerquest, o Pre-Pen® está atualmente disponível no mercado após completa aprovação pela FDA
em 2009.24,25

Outros efeitos adversos importantes


Q8-5 Os distúrbios GI, incluindo náuseas e diarreia associadas a antibióticos, não são raros e a
colite pelo C. difficile pode ocorrer com o uso de penicilinas.10 O iogurte ou outros meios de
ingestão de lactobacilos podem constituir um complemento útil na prevenção de complicações
relacionadas à diarreia devido às alterações da flora intestinal normal. Outras reações
inconvenientes às penicilinas são raras com as suas formulações orais. Anemia hemolítica,
neutropenia, disfunção plaquetária, convulsões e distúrbios eletrolíticos, quando observados, estão
associados a doses muito grandes administradas através de formulações parenterais.26 Manchas
brancas nas unhas (leucoquinia transversa e onicomadese subsequentemente a eritrodermia
induzida por fármacos) foram observadas com a dicloxacilina; onicomadese e foto-onicólise foram
observadas subsequentemente ao uso de cloxacilina.27 A colestase associada aos β-lactâmicos,
incluindo as penicilinas, é, em geral, rara.28 Reações cutâneas locais, flebite, miosite e mesmo
vasoespasmo foram observados com formulações parenterais e intramusculares das penicilinas.10

Interações medicamentosas
Poucas interações medicamentosas clinicamente significantes são observadas com as penicilinas.
A probenecida prolonga a excreção renal das penicilinas. Os antibióticos orais, incluindo os β-
lactâmicos, potencialmente podem alterar os efeitos anticoagulantes da varfarina, justificando um
monitoramento constante dos valores da Razão Normalizada Internacional (IRN). O controverso
tópico de se os antibióticos orais reduzem ou não a eficácia dos contraceptivos orais é revisto nas
seções de Interações Medicamentosas das tetraciclinas e das rifampcinas.
Dosagem
A Tabela 8-2 contém as diretrizes de posologia para as penicilinas orais comumente usadas.
Sugere-se que as infecções por estreptococos β-hemolíticos devam ser tratadas por 10 dias devido
a possíveis complicações, como glomerulonefrite aguda e febre reumática. A escarlatina pode ser
tratada com um ciclo de 10 dias de penicilina V oral ou uma única injeção de penicilina G. Uma
única injeção intramuscular de 2,4 × 106 U de penicilina G é usada para tratar a sífilis primária ou
secundária, embora a sífilis latente com mais de um ano (ou de duração indeterminada) exija três
injeções semanais dessa mesma dosagem. Para a Neisseria gonorrhoeae sensível à penicilina, uma
das aminopenicilinas pode ser administrada em um tratamento de dose única (ampicilina 3,5 g ou
amoxacilina 3 g) juntamente com probenecida. Nas demais infecções por Gram-negativos, como
Haemophilus influenzae, a ampicilina, em doses diárias de dois a quatro gramas, divididas em três
ou quatro doses, é administrada com probenecida se níveis sanguíneos mais altos forem
necessários.

Cefalosporinas
Cefalexina e muitos outros
A maioria das cefalosporinas é produzida e derivada de subprodutos do fungo Cephalosporium
acremonium. As cefalosporinas possuem um núcleo estrutural básico constituído por um anel β-
lactâmico de quatro membros ligado a um anel di- hidrotiazínico de seis membros sendo, portanto,
β-lactâmicos. A combinação de dois anéis dá à estrutura da cefalosporina uma resistência inerente
às enzimas β-lactamases.29,30 As penicilinas, por outro lado, diferem das cefalosporinas pelo fato
de serem compostas por um anel tiazolidínico de cinco membros. A maioria das cefalosporinas,
especialmente as cefalosporinas orais, é considerada segura para crianças. As cefalosporinas
geralmente são classificadas pela FDA como categoria B em relação à gravidez, com baixa
probabilidade de malformações congênitas quando usadas durante o segundo e terceiro
trimestres.11 Sugere-se cautela em mulheres que estão amamentando, uma vez que pequenas
quantidades de cefalosporina no leite materno foram associadas a relatos de diarreia, infecções por
cândida e erupções cutâneas nos lactentes amamentados.11

Farmacologia
Atividade antimicrobiana
As cefalosporinas foram agrupadas em “gerações” com base no seu espectro geral de atividade
antimicrobiana (Tabela 8-3). Existem atualmente cinco gerações de cefalosporinas.
Tabela 8-3
Cefalosporinas atualmente disponíveis aprovadas pela FDA

Nota: Para as categorias de lactação: S, seguro; PS, provavelmente seguro, PI, possivelmente
inseguro; D, desconhecido.
*Cefalotina (Keflin®), cefapirina (Cefadyl®), cefmetazol (Zafazone ®), cefaloridina (Ceporin®),
cefradina (Velosef®), loracarbef (Lorabid ®), cefoperazona (Cefobid ®) e ceftizoxima (Cefizox®) não
estão mais disponíveis nos Estados Unidos.
**Em infecções cutâneas não complicadas, cefitoreno 200 mg, duas vezes ao dia, foi usado.

†Formulação em comprimido dispersível.

Primeira geração
As cefalosporinas deprimeira geração são as mais ativas de todas as cefalosporinas contra
estafilococos e estreptococos não enterococos. Os organismos tipicamente resistentes incluem
MRSA, Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina e organismos Gram-negativos, incluindo
H. influenza e enterococos.30 As cefalosporinas de primeira geração não são indicadas quando
infecções por Pseudomonas spp, Haemophilus influenzae e infecções nosocomiais Gram-negativas
estão presentes.30
Elas são ativas contra muitos dos anaeróbios orais, exceto o grupo Bacteroides fragilis. O
espectro antibacteriano in vitro entre os agentes de primeira geração é quase idêntico, com o
cefdinir tendo maior probabilidade de exibir maior atividade contra os MSSA.30

Segunda geração
As cefalosporinas de segunda geração demonstram, em geral, aumento global da atividade contra
Gram-negativos e redução da atividade contra os Gram-positivos.30 Os agentes individuais variam
grandemente em seu espectro de atividade. Esses agentes são frequentemente classificados em
dois grupos, (1) as verdadeiras cefalosporinas e (2) as cefamicinas (cefoxitina, cefotetan). As
verdadeiras cefalosporinas apresentam aumentoda atividade contra H. influenza, Moraxella
catarrhalis, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae e algumas Enterobacteriaceae. As cefamicinas
apresentam atividade inferior contra os estafilococos e estreptococos, mas são eficazes contra
cepas de B. fragilis.30

Terceira geração
As cefalosporinas de terceira geração demonstram atividade menos consistente contra organismos
Gram-positivos e espectro aumentado de atividade sobre os Gram-negativos devido a maior
estabilidade perante as β-lactamases.31 Agentes como a ceftazidima, a cefepima e a cefoperazona
apresentam cobertura antipseudomonas. O cefditoreno apresenta um amplo espectro de cobertura,
incluindo a cobertura contra uma variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos, mas
não oferece atividade contra Pseudomonas aeruginosa.32 A ceftazidima possui a maior atividade
contra a Pseudomonas aeruginosa, mas não é ativa contra o S. aureus. O cefdinir possui uma boa
cobertura tanto contra o S. aureus quanto contra o S. pyogenes, tornando este antibiótico eficaz para
as INCPTC.30

Quarta geração
A cefepima é a única cefalosporina de quarta geração aprovada nos Estados Unidos, sendo
administrada parenteralmente e apresentando amplo espectro antibacteriano. A sua cobertura inclui
atividade contra MSSA e estreptococos não enterocócicos, assim como organismos Gram-
negativos, incluindo a P. aeruginosa. A cefepima não é eficaz contra o B. fragilis.

Quinta geração
Existem duas cefalosporinas de quinta geração mais novas: o ceftobiprole, que atualmente busca
aprovação pela FDA, e a ceftarolina, que recebeu aprovação da FDA em 29 de outubro de 2010.33
É importante destacar que a ceftarolina demonstrou atividade contra o S. aureus resistente a
múltiplos fármacos, incluindo o MRSA, S. aureus com resistência intermediária à vancomicina (VISA),
S. aureus sensibilidade heterogênea à vancomicina(hVISA) e o S. aureus resistente à vancomicina
(VRSA), além de estafilococos MSSA e coagulase-negativos.34 A ceftarolina demonstrou fraca
cobertura contra Pseudomomas spp, estando indicada para infecções cutâneas agudas provocadas
pelo S. aureus (incluindo MRSA), S. pyogenes, S. agalactiae, E. coli e Klebisiella.34 O ceftobiprole
também demonstrou atividade contra MRSA, além de S. pneumoniae, Pseudômonas spp e
enterococos.
Aguarda-se para breve, uma nova cefalosporina anti- pseudomonas, a CXA-101 (anteriormente
designada FR264205) que demonstrou ser ativa contra cepas clínicas de P. aeruginosaresistentes ao
carbapenem e a múltiplos fármacos.35
Farmacocinética
Q8-2 As propriedades de absorção das cefalosporinas atualmente disponíveis variam grandemente,
com o pico de concentração sérica dependente da sua administração em relação à ingestão
alimentar.30 Cefaclor, cefadroxil, cefalexina e cefradina são mais bem absorvidos com o estômago
vazio. Contrariamente, a biodisponibilidade da cefuroxima axetil é aumentada quando administrada
com alimentos.36 As cefalosporinas de primeira e segunda geração são excretadas primariamente
pelos rins; portanto, ajustes de dosagem são recomendados para pacientes com insuficiência renal
significante. A cefoperazona e a ceftriaxona sofrem metabolismo e excreção predominantemente
hepáticos, de modo que geralmente não necessitam de ajustes de dosagem.37 A meia-vida da
maioria das cefalosporinas administradas por via parenteral varia entre 0,5 e 2 horas, embora a
meia-vida de 6 a 8 horas da ceftriaxona permita a sua administração uma vez ao dia. A nova
cefalosporina de quinta geração, a ceftarolina, é administrada por via intravenosa como pró-fármaco
inativa, a ceftarolina fosamila, sendo subsequentemente convertida ao metabolito ativo, a ceftarolina,
com meia-vida curta de 0,19-0,43 hora e excreção primariamente renal.34,38

Uso clínico
Indicações dermatológicas
As cefalosporinas orais são primariamente usadas na prática ambulatorial dermatológica para
tratar INCPTC tais como impetigo, foliculite, furúnculo, carbúnculo, paroníquia bacteriana aguda,
celulite, ectima, erisipela e infecção de ferida pós-cirúrgica. As infecções graves, como celulite
complicada e fasciíte necrotizante, exigem agentes antibacterianos intravenosos.30,37 Usos
adicionais especiais de cefalosporinas específicas incluem DSTs selecionadas, infecções do pé
diabético e doença de Lyme.30 Consulte a Tabela 8-3 para uma lista de cefalosporinas classificadas
por geração e a Tabela 8-4 para obter as diretrizes de dosagem para cefalosporinas orais.
Tabela 8-4
Cefalosporinas orais comumente usadas – diretrizes posológicas

*Todos os fármacos listados nesta tabela apresentam-se disponíveis em formulações líquidas ou


suspensão.
**Esses antibióticos não estão atualmente disponíveis nos Estados Unidos.

†Nas infecções cutâneas não complicadas, tem sido usado o cefaclor 500 mg, duas vezes ao dia.

†Formulação de liberação prolongada para uma dose de 375 mg de cefaclor.

Primeira geração
A cefalosporina oral de primeira geração mais comumente usada desde a sua introdução é a
cefalexina. Ela é indicada para as INCPTC provocadas por MSSA e S. pyogenes. Embora a
administração duas vezes ao dia tenha sido sugerida, a meia-vida (≤ 1 hora) pode estar associada
à resistência bacteriana. A posologia mais frequente, isto é, três a quatro vezes ao dia, é
geralmente recomendada. O cefadroxil, outra cefalosporina de primeira geração, apresenta meia-
vida mais prolongada, podendo ser administrada duas vezes ao dia.13

Segunda geração
Os agentes de segunda geração apresentam eficácia no tratamento da celulite por Gram-negativos
provocada pelo H.influenzae ou por Enterobacteriaceae. Tanto o cefprozil quanto o cefaclor estão
disponíveis em formulações orais. A cefuroxima axetil pode ser usada para tratar casos
selecionados da borreliose de Lyme e gonorreia.30,39

Terceira geração
As cefalosporinas de terceira geração também foram usadas no tratamento de abscessos do tecido
conjuntivo e de úlceras do pé diabético.40 Uma das mais novas cefalosporinas orais nesta geração,
o cefditoreno, também pode ser usada para INCPTC. Uma única injeção intramuscular de ceftriaxona
constitui tratamento eficaz para a gonorreia não complicada, assim como as doses orais únicas de
cefpodoxima e cefixima. A ceftriaxona também pode ser usada para o tratamento da doença de
Lyme aguda complicada com meningite, assim como para os estádios finais da doença. A
ceftazidima foi eficaz no tratamento das infecções por P. aeruginosa, incluindo ectima gangrenoso,
úlcera do pé diabético e infecções em pacientes queimados.40 (Nota: a cefepima de quarta geração
não possui uso dermatológico específico).

Quinta geração
Mais recentemente, a ceftarolina, um agente de quinta geração, foi aprovada para o tratamento das
infecções bacterianas agudas da pele e dos seus anexos, incluindo aquelas provocadas por
MRSA.34,38,41 Adicionalmente, o ceftobiprole, outra cefalosporina de quinta geração, também
demonstrou ser promissor no tratamento de infecções cutâneas e do tecido conjuntivo. Contudo,
embora o ceftobiprole esteja aprovado na Suíça e no Canadá, este ainda busca aprovação nos
Estados Unidos para as ICPTC, incluindo as infecções do pé diabético.42 O ceftobiprole pode ser
usado como monoterapia para o tratamento das ICPTC que exigiram tratamento combinado no
passado.43,44

Efeitos adversos
Q8-5 A toxicidade GI é relativamente frequente com o uso de cefalosporinas, comumente
apresentando-se como náuseas, vômitos ou diarreia.30,37 A colite associada a antibióticos é muito
menos comum. A elevação branda das transaminases hepáticas pode ocorrer, mas uma lesão
hepática grave é rara.30,37 A ceftriaxona foi associada à formação de lama biliar, que geralmente é
assintomática, exceto em crianças que recebem altas doses em tratamentos prolongados.30,45 Os
efeitos adversos mais comuns associados à cefalosporina de quinta geração ceftarolina incluem
diarreia, assim como náusea, erupção cutânea, cefaleia e insônia.34,38

Reações de hipersensibilidade e potencial para reações cruzadas


As reações dehipersensibilidade, descritas em 1 a 3 % dos indivíduos tratados, incluem achados
cutâneos, como urticária, erupções maculopapulares e prurido.30
Q8-4 A potencial reatividade cruzada das cefalosporinas com as penicilinas foi tradicionalmente
afirmada como ocorrendo em, aproximadamente, 5 a 10% dos pacientes alérgicos à penicilina. O
grau de reatividade cruzada provavelmente depende da geração da cefalosporina, muito
provavelmente sendo devida às diferenças estruturais nas cadeias laterais entre as diferentes
cefalosporinas 46,47
As cefalosporinas de primeira geração algumas vezes continham quantidades vestigiais de
penicilinas e isso pode explicar um aumento da estimativa da reatividade cruzada entre as
penicilinas e as cefalosporinas.47 Com isto em mente, a verdadeira incidência de reatividade
cruzada provavelmente varia de 1 a 7 %.30 Um relato afirma que o risco de reação à cefalosporina
em um paciente alérgico à penicilina não é maior que o risco de desenvolvimento de uma reação à
própria cefalosporina.24 Outro estudo concluiu que as cefalosporinas podem ser consideradas em
pacientes com alergia às penicilinas e que o risco de eventos adversos graves e, especialmente,
anafilaxia, seria de 0,001%.48 Conquanto esta questão permaneça controversa,49 existem dados
que demonstram que as reações alérgicas às cefalosporinas ocorrem mais comumente em
pacientes com histórico de alergia às penicilinas que entre aqueles sem alergia às penicilinas.30
Portanto, é recomendado que o uso de cefalosporinas seja evitado em pacientes com história de
reação imediata ou aguda à penicilina (graves reações de hipersensibilidade retardada do tipo IV
ou mediadas por IgE).18 O teste cutâneo para as cefalosporinas é muito menos confiável que os
testes cutâneos com as penicilinas para avaliar as reações de hipersensibilidade.47

Outros efeitos adversos


Outros potenciais efeitos adversos relacionados ao uso de cefalosporinas incluem infecções
vaginais devidas ao crescimento excessivo de Candida spp, alterações hematopoiéticas, distúrbios
mentais e do sono e alterações da função hepática.24 Q8-6 Entre as cefalosporinas, a reação como
da doença do soro foi descrita quase exclusivamente com o cefaclor, usado mais comumente no
passado para a otite média em crianças.50 A reação tipo como da doença do soro induzida pelo
cefaclor, que se apresenta com urticária, febre e artralgia, com ou sem linfadenopatia ou eosinofilia,
também foi suspeitada em um caso com o cefprozil.30,50 A reação de Jarisch–Herxheimer
ocorrendo durante o tratamento da doença de Lyme foi observada com a cefuroxima axetil, com
incidência estimada entre 12 e 29%.24 As reações locais, tais como tromboflebite ou dor nos locais
de injeção foram descritas em, até, 5 % dos pacientes tratados com cefalosporinas submetidos à
administração parenteral.30 As alterações ungueais foram descritas subsequentemente ao
tratamento com cefalexina (paroníquia aguda) e cefaloridina (onicomadese e foto-onicólise); sendo
que esta última não está mais disponível.27

Efeitos hematológicos
No que diz respeito às alterações hematopoiéticas, a despeito da taxa descrita de 3 % de
positividade para o anticorpo de Coombs, a anemia hemolítica é rara em pacientes tratados com
cefalosporina.30,51,52 As cefalosporinas mais frequentemente associadas à anemia hemolítica
induzida por fármacos são o cefotetan, a ceftriaxona e a piperacilina, sendo o cefotetan suspeito de
constituir a causa mais comum.51 A hipoprotrombinemia pode ocorrer com as cefalosporinas,
cefotetan e cefoperazona, que contêm um anel N-metiltiotetrazol (NMTT). Eosinofilia e neutropenia
também foram descritas.53

Nefrotoxicidade
A nefrotoxicidade é rara, embora a redução da dosagem da maioria das cefalosporinas seja
recomendada em pacientes com insuficiência renal significante.30

Interações medicamentosas
Algumas das interações medicamentosas mais importantes para as cefalosporinas incluem as
seguintes:
1. Cefalosporinas (como o cefotetan) que contêm um anel NMTT foram descritas como indutoras de
reações do tipo dissulfiram com a ingestão de álcool.54
2. O anel NMTT também pode prolongar o tempo de protrombina, uma vez que inibe a produção de
fatores de coagulação dependentes de vitamina K, o que deve ser considerado em pacientes em
tratamento com anticoagulante.12,55
3. A probenecida compete com a secreção tubular renal de algumas cefalosporinas. Isso pode
aumentar e prolongar os níveis plasmáticos dessas cefalosporinas.
4. Algumas cefalosporinas podem aumentar o risco de nefrotoxicidade quando coadministradas
com aminoglicosídeos ou diuréticos potentes.12,56
5. Os anti-histamínicos H2, os antiácidos orais e, possivelmente, os inibidores da bomba de prótons
podem reduzir os níveis plasmáticos de cefditoreno.57
6. O controverso tópico sobre se os antibióticos orais reduzem ou não a eficácia dos contraceptivos
orais, será revisado na seção Interações Medicamentosas, tanto para as tetraciclinas quanto para as
rifampcinas.
7. Até o momento, não existem estudos conhecidos sobre interações medicamentosas que tenham
sido conduzidas com a nova cefalosporina ceftarolina.34,38 A ceftarolina parece exibir interação
mínima com o sistema do citocromo P-450 (CYP).34,38

Dosagem
A Tabela 8-4 lista as diretrizes posológicas para as cefalosporinas orais.

Combinações entre β-lactâmicos e inibidores das β-lactamases


Amoxacilina/clavulanato e outros
As enzimas β-lactamases tornam os antibióticos β-lactâmicos inativos, hidrolisando
irreversivelmente a ligação amida do anel β-lactâmico. A produção de β-lactamases é controlada por
genes cromossômicos ou plasmidiais e a transferência dessas capacidades genéticas entre
organismos bacterianos é possível.58 Os inibidores das β-lactamases, quando combinados a um
antibiótico β-lactâmico, agem em conjunto para inibir a β-lactamase produzida pelas
Enterobacteriaceae, S. aureus e anaeróbios Gram-negativos.59 Nos Estados Unidos, o clavulanato,
o sulbactam e o tazobactam são os inibidores das β- lactamases aprovados para uso clínico. As
formulações com combinações entre um antibiótico β-lactâmico e um inibidor das β-lactamases
incluem (1) amoxacilina-clavulanato, (2) ampicilina-sulbactam, (3) ticarcilina-clavulanato e (4)
piperacilina-tazobactam (os nomes comerciais estão na Tabela 8-1).

Atividade antibacteriana
Os inibidores das β-lactamases isoladamente não possuem atividade antibacteriana relevante, mas
quando combinados a um antibiótico β-lactâmico agem através da inibição da β-lactamase mediada
por plasmídeos, restaurando, assim, o espectro de atividade dos β-lactâmicos.31,60 Uma
significante atividade contra a β-lactamase produzida pelos MSSA, Haemophilus spp, Klebisiella spp,
E. coli, Proteus spp e B. fragilis foi observada. Contudo, os inibidores das β-lactamases não se
revelaram eficazes em proporcionar inibição eficaz das β-lactamases produzidas pela P. aeruginosa,
Enterobacter e Citrobacter spp.31

Farmacocinética
Quando o clavulanato é administrado por via oral com a amoxacilina (Amox/Clav), é rapidamente
absorvido, tendo o pico da sua concentração alcançado em 40–60 minutos após a ingestão, e a sua
biodisponibilidade não é significantemente afetada pelos alimentos.60,61Ampicilina–sulbactam
(Amp/Sulb), ticarcilina–clavulanato (Ticar/Clav) e piperacilina–tazobactam (Pip/Tazo) são
administrados por via intramuscular. Em pacientes com comprometimento renal, foi descoberto que
a meia-vida dos fármacos combinados β-lactâmicos/ β-lactamases é prolongada e os níveis
sanguíneos são elevados, justificando, assim, o ajuste da dosagem em alguns casos.31

Uso clínico
Indicações dermatológicas
A cobertura antimicrobiana de amplo espectro proporcionada por Amox/Clav, Amp/Sulb,
Ticar/Clav e Pip/Tazo torna esses agentes úteis para o tratamento de infecções polimicrobianas. O
agente oral recomendado para o tratamento de mordeduras animais ou humanas infectadas por
patógenos combinados aeróbicos e anaeróbicos é o Amox/Clav.58 Ticar/Clav e Pip/Tazo exibem
espectro antibacteriano ainda mais amplo, sendo eficazes no tratamento de ICPTC como úlcera de
pé diabético, escara de decúbito infectada e ferida por queimadura.63,64

Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais frequentemente associados a Amox/Clav e Pip/Tazo são as queixas GI,
mais comumente a diarreia.59 A diarreia parece ocorrer menos frequentemente quando o
Amox/Clav é administrado com os alimentos. Q8-4 As reações de hipersensibilidade decorrentes
das combinações entre β-lactâmicos/inibidores das β-lactamases são semelhantes àquelas
observadas em decorrência dos β-lactâmicos isolados. A ticarcilina e a piperacilina podem
prolongar o tempo de sangramento e provocar disfunção da agregação plaquetária.65 A
hipernatremia foi descrita tanto com a administração de ticarcilina quanto com a de piperacilina.59
Elevação transitória das transaminases, teste de Coombs positivo, trombocitopenia, neutropenia e
eosinofilia também foram descritas com esses agentes.66 A lesão colestática foi descrita em até
uma em cada 100.000 prescrições de Amox/Clav, mas não com a amoxacilina isolada.28 O
sulbactam foi associado à dor nos locais de injeção.67

Interações medicamentosas
Quando administrado concomitantemente com combinações entre β-lactâmicos/inibidores das β-
lactamases, a probenecida oral reduz a taxa de secreção tubular do agente β-lactâmico, resultando
em um aumento da concentração sérica e em retardo da excreção renal.68,69 O controverso tópico
sobre se os antibióticos orais reduzem ou não a eficácia dos contraceptivos orais é revisado nas
seções de Interações Medicamentosas tanto para as tetraciclinas quanto para as rifampcinas.

Dosagem
A Amox/Clav é administrada oralmente. A dosagem adulta é de 250-500 mg a cada 8 horas, embora
a formulação de 875 mg duas vezes ao dia esteja sendo cada vez mais usada. Os comprimidos e a
suspensão contêm uma proporção de 2:1 ou 4:1 entre os fármacos. A Tabela 8-2 mostra as
diretrizes posológicas para as penicilinas orais.

Carbapenêmicos e monobactâmicos
Esses dois grupos farmacológicos apresentam aplicabilidade limitada em dermatologia, uma vez
que só estão disponíveis em formas parenterais.
Carbapenêmicos70-77
1. O imipenem, o primeiro carbapenêmico disponível nos Estados Unidos, é combinado com a
cilastina, um inibidor natural da enzima deidropeptidase, responsável pelo seu metabolismo,
proporcionando proteção contra a toxicidade renal.70
2. Outros carbapenêmicos incluem o meropenem e o ertapenem.70,71
3. Globalmente, os carbapenêmicos provavelmente demonstram a gama mais completa de
cobertura antibacteriana de qualquer das classes de antibióticos.70-74 Eles são ativos contra a
maioria das bactérias aeróbias e anaeróbias Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas de P.
aeruginosa e organismos anaeróbicos, incluindo o grupo do B. fragilis.72-73
4. Q8-4 Os estudos com testes cutâneos exibem alto grau de reatividade cruzada entre os
carbapenêmicos e a penicilina. A incidência de reações de tipo alérgico a um carbapenêmico foi
5,2 vezes maior em pacientes que eram supostamente alérgicos à penicilina.76,77
5. Os carbapenêmicos podem reduzir o limiar convulsivo e devem ser administrados com cautela
em um paciente com história de convulsões.

Monobactâmicos78-82
1. O aztreonam, o único monobactâmico atualmente disponível nos Estados Unidos, exibe espectro
antimicrobiano de atividade limitado a organismos Gram-negativos aeróbicos.78-80
2. O fármaco foi empregado como monodroga no tratamento de infecções cutâneas Gram-
negativas, incluindo feridas pós-operatórias, úlceras, queimaduras e ectima gangrenoso e em
conjunto com outros fármacos que inibem a flora Gram-positiva ou anaeróbica.80
3. O aztreonam apresenta perfil de efeitos adversos semelhante àquele de outros agentes
antibacterianos β-lactâmicos, incluindo raros casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica
tóxica, urticária e dermatite exfoliativa.81
4. Q8-4 Os pacientes que são alérgicos às penicilinas podem receber o aztreonam com
segurança.82

Outros agentes sistêmicos que afetam a parede celular bacteriana


Vancomicina
A vancomicina, um antibiótico glicopeptídeo, foi isolado em 1956 a partir dos actinomicetos
Streptomyces orientalis e aprovado pela FDA em 1958.83 Ela inibe a síntese da parede celular
bacteriana através de um mecanismo diferente daquele dos β-lactâmicos. A vancomicina está na
categoria C da FDA para a gravidez e é excretada no leite materno. Ela está aprovada para uso em
crianças.

Farmacologia
Atividade antibacteriana
A vancomicina é estruturalmente classificada como um glicopeptídeo tricíclico. Ela só é eficaz
contra organismos Gram-positivos, exibindo atividade bactericida “lenta” contra os estafilococos e
estreptococos e atividade bacteriostática contra a maioria dos enterococos.83-85 Uma das
aplicações clínicas mais importantes da vancomicina é no tratamento das infecções estafilocócicas
que são resistentes aos antibióticos mais convencionais, tais como aquelas provocadas por MRSA
e estafilococos coagulase-negativos resistentes à meticilina.93-84
Q8-7 A resistência à vancomicina é supostamente mediada por um plasmídeo que reduz a
ligação da vancomicina às moléculas receptoras na parede celular bacteriana.83 Ao longo de três
décadas de uso, surgiram patógenos resistentes à vancomicina, incluindo estafilococos e
estreptococos resistentes à vancomicina.84,85 Foram observados crescentes números de
fracassos terapêuticos com a vancomicina nas infecções por MRSA, devidas, em grande parte, a
aumentos da concentração inibitória mínima (CIM) para muitos patógenos Gram-positivos, incluindo
MRSA.85 Outros organismos que exibem uma crescente resistência à vancomicina,
predominantemente no contexto hospitalar, incluem o S. aureus resistência intermediária à
vancomicina (VISA), o S. aureus resistente à vancomicina (VRS) e os enterococos resistentes à
vancomicina (VRE).

Farmacocinética
A vancomicina é administrada por via parenteral devido a sua absorção mínima a partir do trato GI,
somente sendo usada por via oral no tratamento da diarreia pelo C. difficile.86 Devido a sua
ausência de metabolismo extenso, 90-100% da vancomicina é excretada por filtração glomerular. A
meia-vida sérica da vancomicina é de 4 a 8 horas após a injeção intravenosa com função renal
normal, com a necessidade de modificação da dosagem em pacientes com insuficiência renal
acentuada.

Uso clínico
Indicações dermatológicas
A vancomicina é usada no tratamento de SSTI provocada por MRSA e estafilococos coagulase-
negativos resistentes à meticilina. Ela é principalmente usada para o tratamento do MRSA adquirido
em ambiente hospitalar (HA-MRSA), mas pode ser indicada para o tratamento das infecções
fulminantes ou profundamente invasivas pelo CA-MRSA. Q8-7 Em geral, o CA- -MRSA obtém o seu
padrão de resistência através do elemento mec cromossômico do cassete estafilocócico tipo IV
(SCC-MEC IV). A maior parte das infecções pelo CA-MRSA observada na prática dermatológica
provocam INCPTC que são suscetíveis à incisão e drenagem (quando se apresentam como
abscessos) e ao tratamento oral com minociclina, doxiciclina, clindamicina, ou SMX-TMP; contudo,
existem exceções e os padrões de resistência à vancomicina, tais como cepas de S. aureus, estão
entre as infecções mais comumente tratadas em hospitais nos dias de hoje, frequentemente se
apresentando como CCCTI.88 A crescente prevalência dessa resistência aos principais patógenos,
tais como o S. aureus e o VRE, levou ao desenvolvimento de múltiplas novas categorias de
antibióticos que estão atualmente sob investigação.89 Alguns desses lipoglicopeptídeos,
fluoroquinolona, oxalidinonas e inibidores do diidrofolato serão discutidos posteriormente neste
capítulo.

Efeitos adversos
Reações cutâneas e hipersensibilidade
Q8-8 A síndrome do homem vermelho e o choque secundário à liberação de histamina podem ser
causados pela rápida transfusão da vancomicina. Raramente, a necrólise epidérmica tóxica (NET) foi
descrita; todavia, a diferenciação entre NET e uma apresentação variante da dermatose bolhosa
linear por IgA (DBLA) provocada pela vancomicina está justificada.83,90-95 A vancomicina é uma
das causas mais comuns de DBLA induzida por fármaco, desenvolvendo-se após o início da
vancomicina e também subsequentemente à reexposição.83,90,91 Múltiplos casos de DBLA
induzida pela vancomicina simulando NET foram descritos.92-95 Em alguns casos, a DBLA induzida
pela vancomicina se apresentou como erupção morbiliforme sem a formação de vesículas.96
Embora acredite-se que os antígenos-alvo na DBLA idiopática sejam heterogêneos, os anticorpos
IgA para o DBLA285 e a resposta dual de formação de anticorpos (IgA e IgG) ao BP180 foram
descritas em dois casos de DBLA induzida pela vancomicina.97

Outros efeitos adversos


A perda da audição relacionada à dose foi descrita em pacientes com insuficiência renal,
provavelmente devido ao acúmulo de vancomicina. A nefrotoxicidade pode ocorrer, particularmente
quando administrada juntamente com antibióticos aminoglicosídeos.83 Outros efeitos adversos
incluem febre, neutropenia, trombocitopenia e flebite no local da infusão.

Interações medicamentosas
A administração concomitante de vancomicina com aminoglicosídeos aumenta o risco de
nefrotoxicidade. A vancomicina pode aumentar a atividade dos relaxantes musculares não
despolarizantes.12

Macrolídeos
Eritromicina, azitromicina e claritromicina
Os antibióticos macrolídeos contêm a estrutura de um anel lactônico macrocíclico e ou são
produtos de actinomicetos (bactérias do solo) ou derivados semissintéticos dessas bactérias. Q8-9
Ao contrário dos β-lactâmicos, os macrolídeos são antibióticos bacteriostáticos que se ligam
reversivelmente à subunidade grande (50S) do ribossomo bacteriano, inibindo a síntese proteica
dependente de RNA.98-100 Q8-10 Os macrolídeos também foram descritos demonstrando
propriedades anti-inflamatórias específicas, não relacionadas às suas atividades antibióticas, o que
potencialmente pode contribuir para o seu benefício terapêutico em dermatoses faciais inflamatórias
como a acne e a rosácea.101-103
Os macrolídeos, azalídeos e cetolídeos estão listados na Tabela 8-5.
Tabela 8-5
Macrolídeos, azalídeos e cetolídeos aprovados pela FDA atualmente disponíveis

Nota: Para as categorias de lactação: S, seguro; PS, provavelmente seguro, PI, possivelmente
inseguro; D, desconhecido.
*Diritromicina (Dynabac®), estolato de eritromicina (Ilosone ®) e trolenadomicina (TAO®) não estão
mais disponíveis nos Estados Unidos.
‡Os cetolídeos não são verdadeiros macrolídeos, mas apresentam significativa semelhança
estrutural com os macrolídeos; atualmente, a telitromicina não possui indicações dermatológicas.

Macrolídeos tradicionais
A eritromicina é o macrolídeo prototípico, disponível tanto para uso oral quanto para uso parenteral.
No passado, a eritromicina era um substituto consistentemente satisfatório para as penicilinas em
pacientes que eram alérgicos aos β-lactâmicos; todavia, a emergência de resistência disseminada
dos S. aureus à eritromicina, assim como algumas cepas resistentes de estreptococos, limitou
significantemente a utilidade clínica desse fármaco tanto em adultos quanto em crianças.1,4,5 No
tratamento da acne vulgar, o uso de eritromicina oral declinou acentuadamente nos Estados Unidos
e em outros países devido ao surgimento disseminado de cepas resistentes de P. acnes, com
taxas de resistência tão altas quanto 50%.1,4,5 Adicionalmente, a eritromicina oral está associada a
outros inconvenientes clinicamente relevantes, incluindo biodisponibilidade oral errática, meia-vida
curta exigindo administrações frequentes e o desenvolvimento relativamente comum de efeitos GI
adversos, tais como náuseas e desconforto abdominal.104 Finalmente, o uso de eritromicina é
algumas vezes impedido pela sua inibição relativamente forte do CYP3A4 e 1A2, acarretando
redução da depuração e aumento do risco de toxicidade por uma ampla variedade de fármacos
(consulte a Seção de Interações Medicamentosas para detalhes).105

Azalídeos
Os antibióticos azalídeos, baseados em uma modificação estrutural do núcleo macrolídeo, incluem
a claritromicina e a azitromicina.104 Esses agentes azalídeos exibem uma ampla gama de usos
clínicos, inclusive para uma variedade de infecções cutâneas.

Cetolídeos
Outro grupo estruturalmente semelhante aos macrolídeos, denominado cetolídeos, incorpora
substituições no anel macrolídico de 14 membros. O primeiro cetolídeo introduzido nos Estados
Unidos foi a telitromicina, com benefícios relatados sobre cepas de S. pneumoniae resistentes à
penicilina e aos macrolídeos. A telitromicina não foi adequadamente estudada no tratamento de
infecções cutâneas no momento da sua liberação nos Estados Unidos.106,107 Importantes
questões de segurança relativas à telitromicina emergiram desde então, incluindo hepatotoxicidade
sintomática, que importou em vários óbitos, prolongamento do intervalo QT e a necessidade de
evitar o seu uso em pacientes com miastenia gravis (consulte a Seção de Efeitos Adversos).108-110
A cetromicina é um cetolídeo mais novo, submetido à aprovação da FDA em 2008 para o tratamento
de pneumonia leve a moderada adquirida na comunidade (PAC) que exibe uma inibição tanto de
organismos respiratórios Gram-positivos quanto Gram-negativos.111-112 Curiosamente, à
cetromicina foi concedida a condição de “medicamento-órfão” para a prevenção na pós-exposição
ao antraz. O CEM-101 é o mais novo dos cetolídeos no qual a estrutura de telitromicina foi um
pouco modificada, com aumento da atividade contra organismos resistentes à telitromicina.113

Farmacologia
Atividade antimicrobiana
Os antibióticos macrolídeos são eficazes contra a maioria dos organismos Gram-positivos, com
as notáveis exceções dos MRSA e dos enterococos. Q8-11 Em comparação com a eritromicina, a
claritromicina é duas a quatro vezes mais potente que a eritromicina contra organismos Gram-
positivos, como estafilococos e estreptococos.114 Embora a atividade in vitro da azitromicina contra
organismos Gram-positivos seja duas a quatro vezes menor que a da eritromicina, a sua eficácia é
intensificada pela sua capacidade de alcançar níveis elevados em vários tecidos. Ao contrário da
eritromicina, a claritromicina e a azitromicina possuem atividade aumentada contra vários patógenos
Gram-negativos, incluindo o H. influenza.115 A azitromicina tem atividade contra E. coli, N.
gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Ureaplasma urealyticum e Chlamydia trachomatis.116 A
azitromicina também possui atividade contra organismos contraídos através de mordidas de
animais, incluindo Pasteurella multocida e por mordeduras humanas, como a Eikenella
corrodens.117Tanto a claritromicina quanto a azitromicina são eficazes contra micobactérias atípicas,
tais como o Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium leprae e o Mycobacterium
chelonei.118-120 A claritromicina é o macrolídeo mais ativo contra o M. leprae. Tanto a claritromicina
quanto a azitromicina demonstram atividade contra Toxoplasma gondii, Treponema pallidum e B.
burgdorferi.121-123

Farmacocinética
A eritromicina, os azalídeos e os cetolídeos podem ser administrados oralmente. A menos que
administrada em uma forma com revestimento entérico, a eritromicina base é vulnerável à inativação
gástrica, só devendo ser ingerida com o estômago vazio. A eritromicina também está disponível
como um sal estável em ácido (estearato), ou como o sal de um éster (estolato).116 O estearato
deve ser ingerido com o estômago vazio, enquanto as outras formulações podem ser ingeridas
independentemente da ingestão alimentar. A eritromicina e a azitromicina também estão disponíveis
em formas parenterais.
Os azalídeos apresentam melhor biodisponibilidade oral,104 sendo a claritromicina igualmente
bem absorvida com ou sem alimentos, embora sua absorção seja reduzida na presença de
alimentos (melhor ingeri-la 1 a 2 horas antes de uma refeição). A eliminação renal constitui uma via
significante de excreção para a claritromicina e, em menor grau, para a eritromicina justificando-se a
modificação das dosagens de ambos os fármacos na presença de insuficiência renal significante.
Uma vez que a azitromicina é primariamente metabolizada pelo fígado, nenhum ajuste é necessário
na doença renal. A meia-vida de eliminação da azitromicina é, inicialmente, de 11-14 horas, seguida
por uma meia-vida mais prolongada de 68 horas.

Uso clínico
Indicações dermatológicas
Indicações para as infecções cutâneas
Q8-11 Os macrolídeos são eficazes no tratamento de diversas infecções da pele e do tecido
conjuntivo, com perfil de segurança global favorável; a eritromicina tem sido usada desde 1952.
Esses agentes, especialmente as formulações orais, têm sido usados em diversos tipos de
INCPTC, incluindo piodermas, abscessos, feridas infectadas e erisipelas; todavia, o uso da
eritromicina não é o melhor possível em muitas infecções cutâneas devido ao acentuado aumento
da resistência bacteriana a este agente, especialmente o S. aureus e algumas cepas
estreptocócicas.1,4-7,124-126 O MRSA não é responsivo ao tratamento com antibióticos
macrolídeos ou azalídeos.6,7 Outras potenciais indicações mucocutâneas para a eritromicina
incluem a doença de Lyme, eritrasma, antraz, erisipeloide, febre reumática, uretrite não gonocócica,
sífilis, cancroide e linfogranuloma venéreo.116 Existem dados para igualmente sustentar a eficácia
global para a maioria dessas indicações com azalídeos.
Q8-11 Entre a subcategoria azalídica dos macrolídeos, a azitromicina demonstrou ser eficaz no
tratamento da donovanose, doença da arranhadura do gato, toxoplasmose e febre maculosa do
Mediterrâneo.116 Adicionalmente, a elevada atividade contra N. gonorrhoea e C. trachomatis faz com
que uma única dose de azitromicina seja eficaz no tratamento da uretrite ou cervicite não
complicadas. A azitromicina constitui uma excelente escolha nas infecções associadas a
mordeduras animais e humanas, devido a sua atividade contra Pasteurella e Eikenella spp A
claritromicina demonstrou ser eficaz no tratamento da lepra, assim como das infecções cutâneas por
micobactérias atípicas pelo M. chelonei, M. simiae, complexo do M. avium (CMA), M. kansasii e M.
intracellulare.127

Indicações nas dermatoses inflamatórias


A eritromicina e, em muito menor grau, a azitromicina, têm sido usadas no tratamento de dermatoses
faciais inflamatórias com um componente infeccioso, incluindo acne vulgar, rosácea e dermatite
perioral.1,4,128-132 Devido à elevada prevalência de P. acnes resistente à eritromicina, o uso da
eritromicina no tratamento da acne foi reduzido nos Estados Unidos e em vários outros países.1,4,5
O uso seletivo de azitromicina para acne vulgar e rosácea pode ser útil em alguns pacientes que
são intolerantes aos agentes tetraciclínicos, tendo a azitromicina demonstrado ser tão eficaz quanto
a tetraciclina em um estudo para rosácea.128,129 Devido à longa meia-vida de eliminação e níveis
teciduais persistentes com a azitromicina, diversos esquemas de dosagens intermitentes foram
usados, tais como 250 mg três vezes por semana, após uma “sobrecarga tecidual” inicial com uma
dose diária por cinco dias.128-132 Os dados sobre o uso de macrolídeos orais na dermatite
perioral são limitados.133
Assim como com as penicilinas, uma revisão sistemática da literatura concluiu que não existem
evidências de que a administração de antibióticos antiestreptocócicos, incluindo os macrolídeos,
melhore a psoríase gutata.15,16 Os macrolídeos foram usados com sucesso no tratamento da
papilomatose reticulada e confluente.116 Uns poucos relatos sugeriram a eficácia da eritromicina no
tratamento da pitiríase rósea.134,135

Efeitos adversos
Efeitos adversos comuns
Os efeitos adversos mais comuns da eritromicina são náuseas, dor abdominal e diarreia, relatadas
como ocorrendo em 15–20% dos pacientes, dependendo da formulação oral utilizada.136 A
eritromicina se liga aos receptores da motilina por todo o trato GI, liberando a motilina, que estimula
as contrações digestivas migratórias, induzindo, assim, maior incidência de distúrbios GI que os
azalídeos e as subcategorias de cetolídeos.137,138 A eritromicina também foi descrita como sendo
uma causa rara de erupções cutâneas que variam de leves a graves, assim como de perda auditiva
reversível em altas dosagens.116 A ototoxicidade foi descrita em doses mais elevadas ou em
pacientes com disfunção hepática ou renal.136 Anomalias da condução cardíaca foram associadas
ao uso de macrolídeos.116,139 Um estudo reviu o perfil de segurança cardíaca dos macrolídeos e
constatou que a eritromicina era portadora do maior risco de prolongamento do QT e de torsades de
pointes em comparação com outros macrolídeos, com o risco de cardiotoxicidade aumentando com
o avanço da idade, na presença de doses mais elevadas, administração rápida e histórico de
doenças cardíacas.139 A claritromicina pode provocar gosto metálico ou amargo, dermatite
medicamentosa permanente, vasculite leucocitoclásica e reação de hipersensibilidade. A
azitromicina foi associada à surdez irreversível, angioedema, fotossensibilidade, síndrome de
hipersensibilidade e dermatite de contato. A telitromicina foi implicada em casos de
hepatotoxicidade sintomática, incluindo insuficiência hepática aguda e lesão hepática, assim como
exacerbação da miastenia gravis.108-110,140,141 No geral, os antibióticos macrolídeos foram
raramente associados à hepatite colestática.116

Uso em lactentes
Os macrolídeos são excretados pelo leite materno e, portanto, a exposição dos lactentes a esses
fármacos durante a lactação foi descrita como aumentando o risco de estenose hipertrófica do
piloro.142,143 Foi observado aumento do risco de malformação cardiovascular e estenose pilórica
em lactentes que foram expostos à eritromicina in utero.11,144 Contudo, um estudo observacional
prospectivo mais recente com 55 lactentes expostos aos macrolídeos através da lactação não
encontrou associação com a estenose do piloro ou qualquer outra reação adversa grave.145
Estudos prospectivos maiores são necessários para substanciar esses achados.
Uso na gravidez
Em geral, a maior parte dos clínicos considera a eritromicina oral segura na gravidez, uma vez que
somente baixas concentrações cruzam a placenta. Mesmo assim, a segurança do uso crônico na
gravidez para acne vulgar, rosácea ou dermatite perioral não foi adequadamente abordada. O uso
de curto prazo de macrolídeos no último trimestre de gestação deve ser considerado uma diferente
análise de risco-benefício. Os seguintes são alguns dos fatores a serem considerados
relativamente à administração prolongada de eritromicina oral durante a gravidez. Com o uso de
eritromicina oral durante a gravidez, as concentrações fetais do fármaco são baixas, devido a
alguma passagem placentária da eritromicina. Os níveis fetais são descritos como aumentando após
múltiplas doses.147-148 Igualmente, o sal estolato da eritromicina usado por mais de 3 semanas na
gravidez foi associado à hepatotoxicidade materna, com, aproximadamente, 10% de 161 mulheres
tratadas com eritromicina oral no segundo trimestre desenvolvendo níveis elevados de
transaminases, que retornaram ao normal após a suspensão do tratamento.11,149
A observação de que a eritromicina pode raramente estar associada à cardiotoxicidade levanta
suspeitas adicionais relativas ao seu uso prolongado na gravidez.116,139 Um estudo de casos-
controle concebido para avaliar o uso de eritromicina oral no início da gravidez e a sua possível
associação com anomalias cardíacas fetais avaliou os resultados de três registros de saúde
suecos.150 Os achados foram comparados entre lactentes com defeitos cardíacos não
relacionados a uma causa genética (n = 5.015) e a um grupo controle constituído por todos os
lactentes nascidos na Suécia entre 1995 e 2001 (n = 577.730). As “potenciais” associações entre
defeitos cardíacos e o uso de uma variedade de fármacos, incluindo a eritromicina, foram
registradas. Houve um total de 1.588 exposições à eritromicina, tendo sido observados 27 casos
de defeitos cardíacos em lactentes, embora não exista confirmação se a eritromicina constituiu o
agente causal.150 Finalmente, um estudo de vigilância conduzido em Michigan avaliou 229.101
mulheres gestantes que eram beneficiárias do Medicaid, com 6.972 neonatos expostos à
eritromicina oral durante o primeiro trimestre.151 Os principais defeitos de nascença ocorreram em
4,6% dos lactentes expostos à eritromicina, em comparação com uma taxa esperada de 4,0%. As
anomalias cardiovasculares foram observadas em, aproximadamente, 1,0% dos neonatos expostos
à eritromicina, que era a mesma taxa esperada nesta população. Continua sendo prudente minimizar
a exposição à eritromicina na gravidez em indicações não infecciosas.152 A eritromicina foi avaliada
no terceiro trimestre de gestação para reduzir com segurança a colonização da mãe e do lactente
pelos estreptococos β-hemolíticos do grupo B e na redução das taxas de perda gestacional e de
lactentes com baixo peso ao nascer em mulheres com infecções genitais por micoplasma.151

Interações medicamentosas
Q8-11 A eritromicina e, em menor grau, a claritromicina, inibe o sistema CYP hepático e intestinal
(“primeira passagem”), primariamente CYP3A4, levando à redução da depuração metabólica de uma
série de fármacos, frequentemente de modo relativamente rápido após o início do tratamento com
eritromicina/claritromicina.105,153 Esses dois agentes macrolídeos (eritromicina > claritromicina)
inibem o metabolismo, elevam os níveis plasmáticos e prolongam a depuração de muitos fármacos
que são administrados cronicamente, incluindo (Tabela 8-6):

Tabela 8-6
Interações medicamentosas – macrolídeos, azalídeos e cetolídeos
Nota: O risco de interações envolvendo CYP3A4 são maiores com eritromicina, moderadas com a
claritromicina e desprezíveis com a azitromicina; a inibição da CYP1A2 se dá primariamente através
da eritromicina (a claritromicina e a azitromicina são azalídeos).
*Astemizol, cisaprida, grepafloxacino, terfenadina foram retirados do mercado nos Estados Unidos
devido a torsades de pointes, ↑ risco na presença de inibidores do CYP3A4, tais como a
claritromicina e a eritromicina; igualmente, a cerivastatina foi retirada devido à rabdomiólise.
†Interações medicamentosas com substratos do CYP3A4 e 1A2 com índice terapêutico estreito,
acarretando maior risco de toxicidade.
Adaptado de Facts & Comparisons, The Medical Letter Interactions Program, E-pocrates, Hansten and
Horn – referências na pg. xxii.
1. Carbamazepina e fenitoína.153-155
2. Teofilina.
3. Determinados benzodiazepínicos (i.e., triazolam, midazolam).
4. Varfarina, com complicações hemorrágicaspotencialmente graves.
5. Ciclosporina, com potencial para toxicidade renal e elevação da pressão sanguínea.
6. Fármacos com potencial para o prolongamento de QT e torsades de
pointes153,156,157(terfenadina, astemizol, cisaprida e pimozida; todos, com exceção da pimozida,
tendo sido retirados do mercado); e
7. Alguns inibidores da HMG-CoA redutase ou “estatinas” (i.e., atorvastatina, sinvastatina, lovastatina),
intensificando, assim, o seu risco de toxicidade, como, por exemplo, a rabdomiólise.105,153,154
8. A claritromicina pode reduzir a absorção de zidovudina (AZT) em 20% podendo também reduzir
os níveis séricos de didanosina (ddI).158,159
9. Em contraposição, a claritromicina pode aumentar significantemente as concentrações séricas de
linezolida quando coadministrada.160
10. Vários casos de toxicidade pela digoxina induzida por antibióticos macrolídeos foram descritos,
inclusive com as subcategorias dos azalídeos e dos cetolídeos, possivelmente devido a alterações
na flora intestinal ou através de alterações da glicoproteína P pela telitromicina.161-167
A azitromicina não afeta significantemente as isoenzimas CYP e, portanto, pode ser
coadministrada com segurança com outros fármacos.153,168,169 Contudo, houve relatos de
toxicidade relacionada à coadministração de azitromicina com lovastatina, varfarina, ciclosporina,
disopiramida e teofilina.170,171 A questão controversa de se os antibióticos orais reduzem ou não a
eficácia dos contraceptivos orais será revista nas seções sobre Interações Medicamentosas, tanto
para as tetraciclinas quanto para as rifamicinas.

Dosagem
O regime posológico dos diversos antibióticos macrolídeos para o tratamento de infecções
cutâneas varia significantemente dependendo do fármaco específico (Tabela 8-7). O regime
posológico adulto habitual para a eritromicina base é de 250-500 mg a cada 6 a 12 horas e para o
etil succinato, de 400-800 mg a cada 6 a 12 horas. A dosagem adulta de claritromicina é de 250-500
mg a cada 12 horas, embora uma formulação XL recém-disponibilizada (500 mg) permita a
administração uma vez ao dia. Para a azitromicina, a dosagem adulta é de 500 mg administrados
em dose única no primeiro dia de tratamento, seguida por 250 mg uma vez ao dia por quatro dias
adicionais. No tratamento de infecções clamidiais não complicadas, a azitromicina é administrada
em dose única de 1 g. As infecções gonocócicas localizadas podem ser tratadas com dose oral
única de 2 g. A azitromicina está disponível em comprimidos de 250, 500, 600 mg, suspensão oral 2
g de liberação prolongada, preparado líquido pediátrico de 250 mg/5mL e formulação intravenosa. A
Tabela 8-7 fornece as diretrizes posológicas para os macrolídeos orais comumente usados e
fármacos relacionados.
Tabela 8-7
Macrolídeos orais comumente usados – diretrizes de dosagens

Dosagem de
Nome genérico Dosagem adulta
comprimidos/cápsulas (mg)
Azitromicina* 250, 500, 600 500 mg no primeiro dia, daí em diante, 250 mg uma vez ao dia no terceiro e
quarto dias†
Claritromicina* 250, 500 250-500 mg duas vezes ao dia
Eritromicina base 250, 333, 500 250-500 mg quatro vezes ao dia‡
Succinato de etil 400 400 mg quatro vezes ao dia
eritromicina*

*Esses fármacos estão disponíveis em suspensão ou em formulações líquidas.

†A azitromicina VO, uma vez ao dia por 3 dias também é um esquema posológico aprovado (o
produto também é oferecido em comprimidos de 250 mg ou 500 mg em embalagens com 33
comprimidos).
‡Formulações com revestimento entérico estão disponíveis.

Fluoroquinolonas
Existem várias fluoroquinolonas (FQ) atualmente disponíveis nos Estados Unidos (Tabela 8-8),
sendo aquelas mais comumente usadas em dermatologia revistas em mais detalhes a seguir. A FQ
“dos dias modernos” exibe espectro mais amplo de atividade bactericida dependente da
concentração do que as quinolonas mais antigas, tais como o ácido nalidíxico, e as suas meias-
vidas séricas mais prolongadas permitem a administração em uma a duas vezes ao dia na maior
parte dos casos. Outras vantagens das FQ incluem biodisponibilidade oral elevada (exceto na
presença de certos cátions metálicos) e penetração tecidual extensa nas células humanas,
resultando em atividade antimicrobiana contra patógenos intracelulares.172 Q8-12 As FQ interferem
na replicação do DNA bacteriano através da inibição da DNA girase (topoisomerase II bacteriana),
uma enzima que regula o superenovelamento do DNA bacteriano, e a topoisomerase IV, enzima
que permite a separação dos cromossomos filhos topologicamente ligados durante a replicação do
DNA.173
Tabela 8-8
Fluoroquinolonas orais atualmente aprovadas pela FDA

Nota: Para as categorias de lactação: S, seguro; PS, possivelmente seguro; PI, possivelmente
inseguro; D, desconhecido.
*Alatrofloxacino (Trovan IV®), enoxacino (Penetrex®), grepafloxacino (Raxar®) e trovofloxacino
(Trovan®) não estão mais disponíveis nos Estados Unidos.

As FQ são categoria C da FDA para a gravidez e são excretadas pelo leite materno.11 Foi
descoberto que elas comprometem a formação da cartilagem em animais imaturos e que, portanto,
geralmente não são recomendadas para uso em crianças.174,175 Esta questão será abordada em
detalhes na Seção dedicada aos Efeitos Adversos das FQ.

Farmacologia
Atividade antimicrobiana
As FQ são eficazes contra a maioria dos organismos Gram- negativos, particularmente as
Enterobacteriaceae e, in vitro, são ativas contra algumas bactérias Gram-positivas, tais como S.
aureus, incluindo MRSA. As FQ geralmente são aplicáveis como agentes orais no tratamento de
INCPTC provocadas por patógenos suscetíveis, embora algumas exceções existam na prática
clínica.5-7 O ciprofloxacino, o primeiro antibiótico FQ oral trazido ao mercado nos Estados Unidos,
permaneceu, no geral, como a mais ativa das FQ contra a P. aeruginosa, embora algumas cepas
tenham se tornado resistentes ao ciprofloxacino ao longo do tempo.176
As FQ exibem eficácia variável contra organismos Gram-positivos, com o surgimento de S.
pyogenes não suscetíveis ao ciprofloxacino isolados a partir de uma população pediátrica
saudável.177 O levofloxacino e o moxifloxacino são descritos como eficazes contra S. aureus e S.
pyogenes. Q8-13 É importante destacar que embora algumas FQ exibam elevada atividade in vitro
contra MRSA, incluindo cepas CA-MRSA, existem relatos crescentes de fracasso terapêutico
devido a estafilococos resistentes às FQ.5-7,178,179 Portanto, as FQ não são consideradas agentes
de primeira linha para INCPTC provocadas por CA-MRSA, mas podem ser usadas em casos
selecionados quando as outras opções forem limitadas por circunstâncias específicas. O
ciprofloxacino também é ativo contra o Bacillus anthrax. As FQ apresentam uma atividade
anaeróbica mínima. O ciprofloxacino, o ofloxacino e o levofloxacino são ativos contra
Mycobacterium spp, incluindo M. tuberculosis, M. fortuitum e M. kansasii.180-183
Farmacocinética
Q8-2 Com exceção do norfloxacino, a biodisponibilidade oral das FQ é excelente e minimamente
afetada pelos alimentos, exceto na presença de alguns íons metálicos coadministrados em elevada
concentração, tais como nos antiácidos, e suplementos vitamínicos/minerais.105,173 Com exceção
do moxifloxacino, as FQ são principalmente excretadas por via renal e, portanto, exigem ajustes de
dosagens em pacientes com função renal significantemente comprometida.185

Uso clínico
Indicações dermatológicas
Devido aos elevados níveis do fármaco na pele e seus anexos, as FQ orais constituem agentes
ideais para o tratamento de INCPTC provocadas por bactérias Gram-negativas, incluindo aquelas
provocadas por organismos multirresistentes tais como foliculite, abscesso, celulite, úlcera infectada
e nas infecções de feridas.173 As FQ podem ser usadas como alternativa às penicilinas ou aos β-
lactâmicos para tratar as INCPTC provocadas por organismos suscetíveis em pacientes alérgicos ou
hipersensíveis às penicilinas ou outros β-lactâmicos.186 Esses agentes também são úteis no
tratamento de infecções do espaço interdigital do hálux, úlceras infectadas do pé diabético e feridas
perfurantes. Doses únicas de ciprofloxacino ou ofloxacino são eficazes no tratamento da gonorreia
provocada por cepas suscetíveis às FQ; contudo, aconselha-se cautela, uma vez que cepas N.
gonorrhoeae resistentes às FQ estão surgindo nos Estados Unidos. As fluoroquinolonas são
eficazes contra a donovanose e o cancroide. O ciprofloxacino constitui um tratamento de escolha
para o antraz cutâneo.173
Conquanto tenha havido um número limitado de relatos sugerindo a eficácia das FQ para a acne
vulgar, o seu uso para esta indicação não é,em geral, recomendado.128,129,152
As raras exceções podem incluir um uso breve em casos altamente refratários. A administração
prolongada de FQ não é sugerida, a fim de preservar a utilidade das FQ orais para indicações em
que regularmente se depende da sua eficácia.128,129,152 As FQ orais podem ser úteis em alguns
casos de foliculite Gram-negativa, incluindo a “foliculite da banheira de hidromassagem” persistente
provocada por Pseudomonas spp Em pacientes com foliculite Gram-negativa que não a variedade
da “hidromassagem” o tratamento com FQ orais algumas vezes é curativo, com a seleção antibiótica
otimamente baseada na cultura bacteriana e nos resultados do teste de sensibilidade. Contudo, o
tratamento com a isotretinoína oral pode ser necessário em casos refratários e/ou recidivas.

Efeitos adversos
Efeitos adversos comuns
As reações adversas mais comuns associadas às FQ envolvem o trato GI, tais como náuseas,
vômitos e diarreia.173,187 Os efeitos adversos comuns no sistema nervoso central (SNC) variam de
reações leves, tais como cefaleias, vertigens, agitação e distúrbios do sono até reações mais
graves, incluindo convulsões, reações psicóticas, alucinações, e depressão.173-187,188 O
mecanismo de, ao menos, algumas das reações no SNC pode estar relacionado ao antagonismo
das FQ ao neurotransmissor inibitório ácido γ-aminobutírico (GABA).173

Uso em crianças – alteração da formação das cartilagens


Conforme discutido anteriormente, com base em estudos animais, as FQ podem comprometer a
formação das cartilagens e, por conseguinte, esses agentes são geralmente evitados em crianças,
exceto em casos selecionados com circunstâncias atenuantes.174,175,189
Um estudo observacional retrospectivo completado através de uma base de dados automatizada
identificou pacientes com <19 anos de idade, 6.124 dos quais haviam sido tratados com, no
mínimo, uma de três FQ, recebendo ciprofloxacino, levofloxacino, ou ofloxacino (grupo de estudo
ativo) e 15.073 que foram tratados com azitromicina.174 Os potenciais casos de distúrbios
tendinosos ou articulares (DTA) que ocorreram em um intervalo de 60 dias após a prescrição de um
dos antibióticos do estudo foram identificados com base na codificação diagnóstica e foram
verificados. A incidência de DTA diagnosticados dentro de 60 dias após a prescrição de um
antibiótico FQ ou de azitromicina foi menor que 1% em ambos os grupos. Independentemente
dessa informação, é aconselhável ter cautela quando da prescrição de FQ em crianças,
particularmente quando outras categorias medicamentosas são igualmente eficazes.175
A tendinite e a ruptura tendinosa foram observadas com as FQ e podem ser retardadas após o
início do uso de FQ.173,190,191 O uso de corticosteroides, a idade do paciente, prática de
esportes, histórico de falência renal, diabetes melito, hiperparatiroidismo, doença reumática, gota, e
histórico de tendinopatias são fatores de risco para tendinopatias induzidas por FQ e rupturas de
tendão.

Reações de hipersensibilidade e fotossensibilidade


Reações de hipersensibilidade e fotossensibilidade também foram relatadas e foto-onicólise foi
descrita.17,192,193 Q8-14 Em ordem decrescente de potencial de fotossensibilidade, esses
agentes incluem lomefloxacino, ciprofloxacino, norfloxacino e ofloxacino.192 A administração
noturna desses agentes pode minimizar o potencial fototóxico.193 Uma pigmentação azul-
enegrecida das pernas, semelhante à discromia da minociclina com demonstração de partículas de
ferro no interior do citoplasma dos macrófagos dermais, foi descrita no tratamento com o
perfloxacino.194
Como classe, as quinolonas geralmente são bem toleradas; todavia, reações anafilactoides ou
anafiláticas foram descritas com uso do ciprofloxacino.195 Os pacientes podem se apresentar com
edema da face, dificuldade de respirar, hipotensão, taquicardia, febre, prurido e/ou eritrodermia
difusa, com as reações tendendo a ocorrer até 3 dias em seguida à dose inicial de tratamento com
ciprofloxacino oral.195

Hepatotoxicidade e outras toxicidades importantes


O trovafloxacino foi associado à lesão hepática e está disponível nos Estados Unidos em uma base
extremamente limitada.28 O gatifloxacino e o moxifloxacino estão associados ao prolongamento do
intervalo QTc, tendo o gatifloxacino sido retirado do mercado nos Estados Unidos em 2006 devido a
relatos de disglicemia grave em adultos mais idosos.188,196

Uso na gravidez e lactação


Conquanto as anomalias congênitas associadas ao uso das FQ durante a gravidez sejam
inconstantes, as FQ não são sugeridas durante a gravidez, especialmente como terapia de primeira
linha, embora a exposição acidental não constitua indicação definitiva para o aborto terapêutico.11
Interações medicamentosas (tabela 8-9)
Q8-2 Essencialmente, todas as FQ exibem redução da biodisponibilidade quando administradas
com antiácidos contendo cálcio, alumínio ou magnésio, com redução acentuada da absorção GI
sendo observada com muitas FQ orais, provavelmente devido à formação de complexos cátion-FQ
que são mal absorvidos.105,173 A ingestão concomitante de cálcio com ciprofloxacino em um
intervalo de 15 minutos demonstrou reduzir a absorção em 40% e a ingestão de ciprofloxacino em
um intervalo de quatro horas após um antiácido contendo alumínio/magnésio resulta em uma
redução de 75% da absorção do ciprofloxacino.105,197,198 De modo semelhante, a redução da
absorção GI de FQ foi observada com a coadministração de produtos contendo sucralfato e ferro ou
zinco. Uma diretriz prática útil na prática clínica é instruir os pacientes a ingerir FQ ao menos 1 a 2
horas antes, e não em um intervalo de 4 horas após, a ingestão dos fármacos/produtos
anteriores.105,198
Tabela 8-9
Interações medicamentosas – fluoroquinolonas

Nota: O ciprofloxacino e as outras fluoroquinolonas são inibidores do CYP1A2.


*Dê um intervalo de, pelo menos, 2 horas entre a administração de fluoroquinolonas e esses
fármacos queladores.
†Os fármacos com índice terapêutico “estreito” apresentam risco potencial significante ao serem
administrados concomitantemente com as fluoroquinolonas.
†As fluoroquinolonas com o maior risco de prolongamento de QT incluindo (os atualmente
disponíveis) gatifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, esparfloxacino e (medicamento retirado do
mercado nos Estados Unidos) o grepafloxacino.
Adaptado de Facts & Comparisons. The Medical Letter Drug Interactions Program, E-pocrates,
Hansten and Horn – referências na pg xxii.
Algumas interações medicamentosas importantes das FQ resultando em aumento dos níveis
medicamentosos e na toxicidade incluem:
1. O metabolismo da teofilina é reduzido pela ciprofloxacina e pelo norfloxacino, resultando em
potencial toxicidade.199
2. O metabolismo da cafeína é semelhantemente inibido, sendo melhor alertar os pacientes a
considerarem a redução da ingestão de cafeína enquanto estiverem em uso de FQ a fim de evitar
efeitos do tipo “expresso duplo”.
3. A redução do metabolismo da varfarina e da ciclosporina também foi documentada, embora a
ciclosporina seja primariamente metabolizada pela CYP3A4.200,201
4. O grepafloxacino (não mais disponível nos Estados Unidos), o gatifloxacino e o moxifloxacino
podem aumentar o risco de torsades de pointes quando administrados juntamente com alguns
fármacos antiarrítmicos, estando contraindicados com medicamentos que sabidamente prolonguem
o intervalo QTc.

Dosagem
Certas FQ (ciprofloxacino, levofloxacino e moxifloxacino) estão disponíveis para tratamento
parenteral. Todavia, para a maior parte das infecções cutâneas, o tratamento parenteral não
apresenta uma vantagem definitiva sobre a via oral, devido à excelente biodisponibilidade oral da
maioria das FQ. As exceções incluem pacientes com ICPTC ou infecções sistêmicas mais graves,
aqueles que são incapazes de tolerar as FQ devido a reações GIs adversas, e pacientes com
infecções mais graves, que frequentemente necessitam de agentes que comprometem a absorção
oral de FQ (anteriormente). Algumas FQ podem ser administradas uma vez ao dia. As dosagens
preferidas para as fluoroquinolonas orais comumente usadas estão listadas na Tabela 8-10.

Tabela 8-10
Fluoroquinolonas orais comumente usadas* – diretrizes posológicas

Nome genérico Concentrações (mg) de comprimidos/cápsulas Dosagem adulta


Ciprofloxacino 100, 250, 500, 750, 1.000 250-750 mg duas vezes ao dia
Levofloxacino 250, 500, 750 250-500 mg uma vez ao dia
Moxifloxacino 400 400 mg uma vez ao dia

*Essas fluoroquinolonas têm indicação da FDA para infecções cutâneas e do tecido conjuntivo.
Tetraciclinas
Tetraciclina, doxiociclina e minociclina
O primeiro grupo funcional tetraciclínico (TCN) foi introduzido em 1948, com o clássico núcleo
TCN derivado do Streptomyces spp. Quando discutimos as tetraciclinas (TCNs), a designação TCNs
se refere a esses agentes como uma classe medicamentosa, sendo o fármaco individual tetraciclina
designada como TCN, a menos que de tenha sido outro modo especificado. Q8-9 As TCNs
compartilham quatro anéis de seis membros fundidos, são bacteriostáticas e inibem a síntese
proteica bacteriana ao se ligarem à subunidade 30S do ribossomo bacteriano.202 Q8-10 Além do
seu efeito antibiótico dose-dependente, as TCNs exibem uma ampla variedade de propriedades
anti-inflamatórias diretas e indiretas que não estão relacionadas à sua atividade antibiótica.1,2,203-
208 Muitas dessas propriedades anti-inflamatórias podem ser eficazes quando as TCNs são usadas
para tratar distúrbios dermatológicos que são de etiologia inflamatória ou imunológica, tais como
acne vulgar, rosácea, doenças imunobolhosas e sarcoidose.2,207,208 Essas propriedades anti-
inflamatórias incluem:
1. Inibição da produção de quimioatratores neutrofílicos pelas P. acnes (i.e., fator quimiotáxico
peptídico, lípase).
2. Inibição da migração dos neutrófilos in vitro e em estudos de janela cutânea in vivo.
3. Atividade inibitória contra a formação do granuloma in vitro, provavelmente devida à inibição da
proteína quinase C.
4. Inibição de múltiplas mieloproteinases matriciais (MMP), que estão envolvidas na degradação da
matriz dérmica tanto do colágeno quanto do tecido elástico.
5. Infrarregulação das citoquinas envolvidas na resposta imune inata; e
6. Um possível efeito quelante contra as espécies reativas do oxigênio (ERO).1,2,203-208
Q8-10 Modificações dirigidas da estrutura química da TCN podem alterar acentuadamente as
características inatas do composto TCN a fim de aumentar ou reduzir a atividade antibiótica e/ou as
propriedades anti-inflamatórias e o perfil farmacocinético.2,206-208 Embora ainda não
comercialmente disponíveis, existem tetraciclinas quimicamente modificadas (TQM), incluindo a
inciclinida e outras, que só exibem propriedades anti-inflamatórias na ausência de propriedades
antibacterianas.1,2 Adicionalmente, alterações na estrutura da TCN podem alterar seu potencial
fototóxico, que é um fenômeno relacionado à dose, mais comumente associado à doxiciclina > TCN
e minimamente devido à minociclina.128,152,209-211 A demeclociclina não possui indicações
dermatológicas e, contudo, é o maior fotossensibilizador da família da TCN; este fármaco possui a
capacidade única de induzir diabetes insípido nefrogênico.209,212 Este último efeito adverso da
demeclociclina resulta no seu uso benéfico na síndrome da secreção inapropriada de hormônio
antidiurético (SIADH).212 A inciclinida, uma TQM discutida anteriormente, foi interrompida devido a
múltiplos casos de fotossensibilidade em estudos clínicos para a acne vulgar.
Conquanto os dermatologistas tenham sido descritos como responsáveis por, aproximadamente,
0,03% do número total de prescrições de antibióticos orais feitas por médicos nos Estados Unidos,
aproximadamente 20% de todas as prescrições de TCNs orais são feitas por dermatologistas.1,5
Aproximadamente 60-65% de oito a nove milhões de prescrições de antibióticos orais feitas por
dermatologistas anualmente entre 2001 e 2005 foram de um agente TCN, com 51,4%, 30,6% e 18%
do total de prescrições de TCN feitas em 2003 para minociclina, doxiciclina e TCN,
respectivamente.1,5 Conquanto a imensa maioria das prescrições da família da TCN sejam para
condições inflamatórias cutâneas, a doxiciclina possui um papel central no tratamento do CA-
MRSA.1,4,7,8
As TCNS são divididas em (1) tetraciclinas de ação curta (meia-vida de seis a 12 horas); (2)
demeclociclina de ação intermediária (meia-vida de 16 horas); e (3) os fármacos de ação
prolongada doxiciclina (meia-vida de 18-22 horas), a minociclina IR (meia-vida de 11-22 horas) e as
formulações ER da minociclina (Cmax e AUC [área sob a curva] reduzidas) (Tabela 8-11).

Tabela 8-11
Tetraciclinas aprovadas pela FDA atualmente disponíveis

Nota: Para as categorias para a lactação: S, seguro; PS, provavelmente seguro; PI, provavelmente
inseguro; D, desconhecido
# Formulação com revestimento entérico

*Hiclato de doxiciclina 20 mg duas vezes ao dia (dose subantimicrobiana) está aprovado para a
doença periodôntica
+Cápsula de liberação modificada de 40 mg uma vez ao dia (dose subantimicrobiana) está
aprovada pela FDA para a rosácea
†Formulação de liberação intermediária

§Formulação de liberação estendida (aprovada pela FDA somente para o tratamento da acne e não
para o tratamento de infecções)
A resistência antibiótica se tornou uma preocupação global, com vários países estabelecendo
iniciativas para promover um uso racional dos antibióticos.1,4,5,217 Estudos por todo o mundo
confirmaram que uma redução da exposição comunitária aos antibióticos ao longo do tempo se
correlaciona a uma redução dos padrões de resistência antibiótica a antibióticos específicos.1,5,217
Na década de 1990, preocupações relativas à resistência aos antibióticos desencadearam
iniciativas nos Reino Unido para reduzir as prescrições de antibióticos para a acne vulgar.1,128,217
Entre 1995 e 2000, as prescrições antibióticas para a acne vulgar declinaram em 33%, com os
agente orais compreendendo a maior parte do declínio global. Todavia, os TCNs permanecem
centrais para o tratamento da acne vulgar e da rosácea com as publicações disponíveis relativas a
um uso mais criterioso.1,4,128,152,218-221

Farmacologia
Atividade antibacteriana
Propriedades antibacterianas gerais
As TCNs exibem atividade contra muitas bactérias Gram- negativas, assim como Mycoplasma spp,
Chlamydia spp, Rickettsia spp, espiroquetas e alguns parasitos.202 Globalmente, possuem maior
atividade Gram-positiva que Gram-negativa. A minociclina e a doxiciclina são mais ativas contra o S.
aureus que a TCN, sendo a doxiciclina e a minociclina frequentemente utilizadas no tratamento de
INCPTC provocadas por CA-MRSA.7,8,178 Muitas cepas de estafilococos, propionibactérias e
estreptococos do grupo A são atualmente resistentes à TCN, com aumento da resistência do P.
acnes às TCNs.1,4,5,202,213-216 O padrões de resistência antibiótica ao P. acnes se correlacionam
ao grau de uso de antibióticos orais nos diversos países.1,4,5,128,213-217 A maior prevalência de
resistência ao P. acnes é com TCN, descrita em 20-26,4% dos pacientes.1,4,5,213-216 Globalmente,
a resistência antibiótica das propionobactérias detectadas a partir da pele de contatos não tratados
dos indivíduos do estudo varia de 41% (Hungria) a 86% (Espanha).216

Mecanismos de resistência
Q8-7 Dois principais mecanismos de resistência adquiridos pelas bactérias são (1) proteção
ribossomal e (2) efluxo do fármaco. O último geralmente ocorre através de elementos genéticos
móveis ou “genes saltadores” (i.e., plasmídios, transposons) transferidos entre cepas mais que
entre espécies.1,5,12 Com as P. acnes, a resistência ao TCN é mediada exclusivamente através de
mutações pontuais nos genes que codificam o RNA ribossomal 16S.1,222
Múltiplos estudos microbiológicos in vitro e in vivo e de FC, assim como ensaios sobre a
atividade farmacológica, demonstraram a separação entre as propriedades antibióticas e
biológicas/anti-inflamatórias da doxiciclina com base na dose.1,2,206-208,223,224 Antibiogramas
seriados obtidos a partir de culturas de vários sítios anatômicos confirmam que a dosagem
subantimicrobiana da doxiciclina não induz cepas bacterianas resistentes ao antibiótico.1,2,4,206-
208,223,224 Doses subantimicrobianas de doxiciclina sem a perda da atividade anti-inflamatória são
a doxiciclina 20 mg duas vezes ao dia e a doxiciclina de liberação modificada (MR) 40 mg, uma vez
ao dia.1,4,206-208,223-226 A doxiciclina-MR é formulada como cápsulas contendo grânulos com
liberação intermediária de 30 mg do fármaco e liberação retardada de 10 mg. Doses de doxiciclina
≥ 50 mg diariamente alcançam níveis séricos que excedem a CIM de algumas bactérias e, portanto,
não são mais subantimicrobianas.1,4,206-208,223,224-226

Farmacocinética
A TCN oral, a doxiciclina e a minociclina estão, todas, disponíveis como formulações de liberação
imediata (IR) tanto para infecções cutâneas quanto para usos dermatológicos não infecciosos.227-
229 A doxiciclina de liberação modificada (MR), administrada como 40 mg, uma vez ao dia, não
deve ser usada no tratamento de infecções, devido aos níveis séricos subantimicrobianos.224,226
A minociclina de liberação estendida (ER), administrada em 1 mg/kg/dia, produz níveis
medicamentosos subantimicrobianos e, portanto, é usada apenas em lesões inflamatórias de acne
vulgar moderada a grave.227,229,230
As TCNs são lipofílicas, atingindo concentrações elevadas na pele e nas unhas. Suas
propriedades lipofílicas permitem níveis farmacológicos significantes na unidade pilossebácea e
podem cruzar a membrana hematoencefálica.227 A ordem de lipofilicidade entre as TCNs é
minociclina > doxiciclina > tetraciclina. As concentrações teciduais de doxiciclina IR são,
aproximadamente, cinco vezes maiores no tecido conjuntivo que no soro, com a minociclina IR
atingindo concentrações 47% mais elevadas na pele que no soro.227,228
Q8-2 Com exceção da minociclina, a formulação ER é bem absorvida após a alimentação,
enquanto as outras TCNs (especialmente a TCN) são mais bem absorvidas, em geral, na condição
de jejum.227,229 Todavia, a doxiciclina (IR e MR) e a minociclina IR são bem absorvidas
independentemente da ingesta alimentar; uma refeição reduz a absorção GI de doxiciclina (IR e MR)
em, aproximadamente, 20% e a da minociclina IR em 12%.226,227-231
Q8-2 Vários íons metálicos, muitos contidos em elevadas quantidades em laticínios (i.e., leite,
iogurte), suplementos vitamínicos/minerais, antiácidos e produtos antidiarreicos, podem reduzir
acentuadamente a absorção GI das TCNs através da quelação das TCNs no estômago.105,231-233
Em alguns casos, a redução da absorção GI de TCN foi da ordem de, aproximadamente, 50%.231
Os exemplos de íons metálicos que podem reduzir a absorção de TCN incluem cálcio, alumínio,
magnésio, ferro, zinco e bismuto. Adicionalmente, um pH gástrico mais alto pode reduzir a
absorção GI de TCN, embora um estudo com TCN e cimetidina (anti-histamínico H2) tenha
demonstrado efeito desprezível sobre os níveis séricos de TCN.231 A administração de suco de
laranja (200 mL) e café não afetou significantemente a biodisponibilidade da TCN em um estudo com
dose oral única.231 O subsalicilato de bismuto e o caolim-pectina encontrados em agentes
antidiarreicos, demonstraram reduzir independentemente a absorção GI das TCN em,
aproximadamente, 50%.231 É importante indagar aos pacientes relativamente a produtos vendidos
sem receita médica para “indigestão”, “diarreia” ou “mal estar gástrico” que podem reduzir os níveis
séricos de diversas TCNs.105 No que diz respeito à minociclina, a coadministração de ferro (sulfato
ferroso) com a minociclina IR reduziu a absorção da minociclina em 77%.233
Muitos dos efeitos adversos GI, tais como náusea, desconforto abdominal e “esofagite de pílula”,
são notavelmente mais comuns com a doxiciclina do que com outras TCNs e agentes β-
lactâmicos.234-237 O revestimento entérico da doxiciclina, que retarda a liberação de doxiciclina
além do estômago e no intestino delgado, demonstrou reduzir os efeitos adversos GI em
comparação com as formulações IR da doxiciclina.238,239
As diferenças na taxa de liberação do fármaco ativo no trato GI entre as diversas formulações IR
de minociclina demonstraram reduzir os níveis medicamentosos e a incidência de efeitos adversos
vestibulares.240 A minociclina ER, concebida para doses subantimicrobianas, reduz os efeitos
adversos vestibulares.227,229,230
A insuficiência renal prolonga a meia-vida da maioria das TCNs, com exceção da doxiciclina, que
é primariamente excretada pelo trato GI na bile e, portanto, é aceitável para uso em pacientes com
insuficiência renal. A cautela está justificada quando da prescrição da doxiciclina para pacientes com
doença hepática grave.241

Uso clínico
Indicações dermatológicas
As diretrizes gerais de dosagem para as TCN orais comumente usadas estão listadas na Tabela
8-10; contudo, a dose diária sugerida e a duração habitual do tratamento variam com base em uma
variedade de fatores clínicos.

Acne vulgar
O principal uso das TCNs na prática dermatológica tem sido nas dermatoses faciais inflamatórias
crônicas, primariamente acne vulgar, mas também rosácea e dermatite
perioral.1,2,4,5,128,152,218,221 As formulações IR da doxiciclina e da minociclina não estão
aprovadas pela FDA para o tratamento da acne vulgar e da rosácea; contudo, ambas foram
permitidas para o tratamento complementar da acne vulgar grave. A TCN está disponível desde a
metade da década de 1950, a doxiciclina IR desde 1967 e a minociclina IR desde 1972.128 De 1969
a 2001, as revisões da literatura observaram 12 estudos avaliando a TCN, a doxaciclina IR e a
minociclina IR para o tratamento da acne vulgar abrangendo 953 pacientes, e uma revisão
sistemática dos estudos clínicos entre 1962 e 1996 observou igual eficácia de todas as TCNs e
nenhuma relação clara entre a dose e a eficácia.128,242
Com as formulações IR da doxiciclina e da minociclina, a redução típica das lesões inflamatórias
é de >50% em 12 semanas, com a melhora observada em 70 a 90% dos pacientes tratados.243 As
formulações de doxiciclina e minociclina apresentam duas vantagens sobre a TCN: (1)
administrações menos frequentes e (2) uma prevalência mais baixa de cepas menos sensíveis de
P. acnes.1,4,5,128,152,215,218,227,243 Com a TCN, doxaciclina e minociclina IR, estudos
adequados de dose-resposta no tratamento da acne vulgar não foram completados.243 A terapia
antibiótica oral com várias TCNs exige no mínimo três semanas antes de melhora inicial visível, com
benefício máximo entre três e seis meses (com exceções notáveis dentro desses
intervalos).128,152,243 Tipicamente, cerca de 50% das exceções dos pacientes sofrem recidivas
dentro de oito semanas após a suspensão do antibiótico oral, frequentemente exigindo ciclos
adicionais.128,152,218,243 O uso combinado de uma TCN oral com o tratamento tópico,
especialmente um esquema incluindo o peróxido de benzoíla pode (1) reduzir o surgimento de
cepas de P. acnes resistentes ao antibiótico e (2) aumentar a eficácia.1,4,5,128,152,218,243 Uma
dose substancial de doxiciclina IR, 20 mg, duas vezes ao dia, foi superior ao placebo na redução
das lesões acneicas em um pequeno estudo duplo-cego randomizado (n = 51) completado ao
longo de 6 meses.233
Em julho de 2006, comprimidos de minociclina foram liberados nos Estados Unidos, aprovados
pela FDA, para o tratamento de lesões inflamatórias de acne vulgar não nodular, moderada a grave,
em pacientes com idade de 12 ou mais anos.230 Em um estudo Fase II com variação de dosagem
(n = 233), os pacientes com idade entre 12-30 anos com acne vulgar foram randomizados para
receber comprimidos de minociclina ER na dose de um, dois ou três mg/kg, ou placebo, uma vez
ao dia por 12 semanas.244 A eficácia foi essencialmente equivalente em todas as variações de
dosagens e acentuadamente superior à do placebo. Uma análise de associação de pacientes
tratados com minociclina ER (não aprovada para “infecções”) 1 mg/kg/dia (n = 364) como
monoterapia no experimento de variação de dose de Fase II e nos experimentos de Fase III
observaram que a minociclina ER na dose de um miligrama/kg/dia era estatisticamente superior ao
placebo na redução das lesões acneicas inflamatórias (P < 0,001).245

Rosácea
O tratamento da rosácea papulopustulosa com TCNs orais reduz as lesões inflamatórias, o eritema
perilesional (e, em algum grau, o eritema de fundo) e os sintomas (i.e., ardência, queimação,
prurido), mas não melhora a rosácea eritemato- telangiectásica (vascular). Com exceção da
dicloxacilina MR, 40 mg uma vez ao dia, existe uma carência generalizada de estudos
randomizados e controlados que avaliem o tratamento da rosácea com TCNs, incluindo o subtipo
papulo- pustulosa.1,4,220,221,225,246 A despeito disso, a TCN e a doxiciclina são agentes bem
estabelecidos para o tratamento da rosácea papulopustulosa e da rosácea ocular (a seguir) com
base nos experimentos clínicos disponíveis e na experiência clínica ao longo de 4 a 5
décadas.1,4,220,221,246,247 A despeito da sua disponibilidade desde 1972, há uma notável
ausência de estudos publicados sobre a minociclina IR no tratamento da rosácea
papulopustulosa.247
O único agente oral aprovado pela FDA para a rosácea papulo- pustulosa é a doxiciclina MR, 40
mg, uma vez ao dia, que produz atividade anti-inflamatória, que, embora sendo dose
subantimicrobiana, é destituída de efeitos antibióticos (anteriormente).1,2,4,207,208,223-225,226 Uma
vez que a rosácea definitivamente não está associada a bactérias, é lógico utilizar uma abordagem
anti-inflamatória a fim de reduzir o surgimento de resistência antibiótica, especialmente porque a
rosácea justifica um tratamento prolongado.1,4,207,208,220 Em dois estudos centrais Fase III de 16
semanas, a doxiciclina MR 40 mg, uma vez ao dia (n = 269) foi comparada ao placebo (n = 268) e
demonstrou redução superior das lesões inflamatórias em comparação com o placebo, sem
evidências de um efeito platô ao longo da duração dos experimentos.225 Vários outros estudos
confirmaram a eficácia da doxiciclina MR, 40 mg, uma vez ao dia para a rosácea papulo- pustulosa,
incluindo o uso em combinação com (1) metronidazol a 1%, em gel, ou gel de ácido azelaico a
15% (n = 194). Além disso, um experimento de base comunitária avaliou o seu uso como
monoterapia com esquema tópico existente (n = 224) e com um estudo comparativo versus
doxiciclina 100 mg por dia (n = 67).248-252 Coletivamente, a doxiciclina MR, 40 mg, uma vez ao dia,
foi ativamente usada para tratar 1.573 indivíduos nos estudos supracitados, incluindo ambos os
estudos centrais Fase III.225,248-252Em um experimento avaliando o uso combinado com
metronidazol tópico, a doxiciclina MR, uma vez ao dia, foi equivalente em eficácia ao longo de
vários parâmetros em comparação com a doxiciclina IR, 100 mg uma vez por dia, mas com
significativamente menos efeitos adversos GI.252 Um estudo de 12 semanas avaliando a dose
subantimicrobiana de doxiciclina IR, 20 mg duas vezes ao dia (n = 20) contra placebo (n = 20),
ambos em combinação com loção de metronidazol a 0,75% duas vezes ao dia, demonstrou melhor
eficácia no grupo ativamente tratado com doxiciclina.253

Variantes da rosácea – rosácea ocular e dermatite perioral


As TCNs também foram usadas para tratar a rosácea ocular, baseado, em grande parte, nas
propriedades anti-inflamatórias dos agentes TCNs.1,4,247,254 A TCN e as formulações IR da
doxiciclina e minociclina demonstraram eficácia em experimentos clínicos e em relatos de casos,
tipicamente com melhora dentro de 6 semanas.247,254A doxiciclina, 100 mg diariamente, por 12
semanas, melhorou acentuadamente os sintomas oculares de secura, prurido, visão borrada e
fotossensibilidade em pacientes com rosácea cutânea e sinais e sintomas de rosácea ocular (n =
33).247 Os achados da rosácea ocular, incluindo descamação, eritema, teleangiectasia, hiperemia
da base ciliar, hiperemia bulbar, hipertrofia papilar e erosões epiteliais puntiformes, todos
melhoraram.247
As TCNs foram usadas com sucesso em relatos de caso de pequenos estudos para a dermatite
perioral, primariamente com TCN e doxiciclina (excluindo MR).255-257 A duração do tratamento do
agente TCN geralmente varia entre 1 a 3 meses. A experiência clínica dos autores constatou que um
ciclo de 4 a 8 semanas de doxiciclina MR, 40 mg, uma vez ao dia, é eficaz para a dermatite
perioral, tanto em monoterapia como em combinação com a loção de sulfacetamida a 10%, duas
vezes ao dia. No que diz respeito às mulheres com história de candidíase vaginal induzida por
antibióticos, a doxiciclina MR, 40 mg uma vez ao dia, é destituída de pressão seletiva antibiótica e
não foi associada à candidíase vaginal em mulheres ativamente tratadas (n = 185) em estudos
centrais Fase III para rosácea.225

Dermatoses imunobolhosas
Q8-1 Devido ao seu espectro variado de múltiplas propriedades biológicas e anti-inflamatórias, as
TCNs foram usadas para tratar uma variedade de distúrbios inflamatórios, imunobolhosos e
distúrbios granulomatosos.2,3,203-208 As TCNs foram mais frequentemente usadas em combinação
com a nicotinamida, para o tratamento de doenças imunobolhosas, como penfigoide bolhoso,
dermatose bolhosa linear por IgA, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo familial benigno (doença
de Hailey-Hailey) e penfigoide cicatricial.1,3,258-265As evidências sustentando a TCN ou a
minociclina, com ou sem nicotinamida, no tratamento do pênfigo vulgar ou pênfigo foliáceo são
inconsistentes, com alguns relatos de altas taxas de resposta e um possível efeito “poupador de
esteroides”, em casos de gravidade leve a moderada.264 A adição de nicotinamida à minociclina
oral proporcionou melhora subjetiva ou clínica em cinco de oito pacientes com penfigoide
cicatricial.265

Dermatoses granulomatosas
Q8-1 Vários potenciais mecanismos foram propostos para explicar os benefícios do tratamento
antibiótico para a sarcoidose cutânea.1,2,3,266-269 Existem evidências laboratoriais de que as
TCNs inibem a proliferação das células-T e a formação de granuloma.2,3,267-269 A minociclina IR,
200 mg, diariamente, usada ao longo de um período médio de 12 meses em 12 pacientes com
sarcoidose cutânea (três pacientes com doença extracutânea) produziu resposta completa em oito
pacientes e resposta parcial em um, com acompanhamento médio de 26 meses.268 Em três
pacientes que sofreram recidivas após a suspensão da minociclina IR, a remissão completa foi
alcançada com o uso de 200 mg/dia. A doxiciclina melhorou a sarcoidose cutânea em dois de seis
pacientes negros, do sexo masculino, que não responderam à prednisona isoladamente.269
Curiosamente, as TCNs também foram eficazes em outras dermatoses granulomatosas, incluindo o
granuloma por silicone (minociclina IR) e a síndrome de Merksson–Rosenthal (prednisona +
minociclina IR).3

Dermatoses inflamatórias diversas


Q8-1 Algumas outras dermatoses inflamatórias que respondem a diversas TCNs:
1. A minociclina IR 50–100 mg duas vezes ao dia tem sido usada para tratar com eficácia a
papilomatose confluente e reticulada (PCR), sendo considerada uma primeira linha de
tratamento.3,270-272
2. O prurigo pigmentoso se apresenta com uma pápula eritematosa pruriginosa recorrente e
hiperpigmentação reticulada, tendo sido tratado com sucesso com TCN ou doxiciclina.273-276
3. Erupção acneiforme relacionada ao cetuximabe (minociclina + tazaroteno tópico).
4. Líquen plano oral (doxiciclina, TCN).
5. Acne queloidiana da nuca, eritema elevado diutino (TCN + niacinamida).
6. Mucinose folicular (minociclina, TCN + peróxido de benzoíla).
7. Pustulose palmoplantar (TCN).
8. Paniculite [Doença de Weber–Christian] (TCN).
9. Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda (TCN) e pitiríase liquenoide crônica (TCN).
10. Pioderma gangrenoso (minociclina); e
11. Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS. (referências (3) a (11)3,202,277-284.)
12. A suspensão oral de TCN pode melhorar os sintomas agudos da estomatite aftosa recorrente se
usada quatro vezes ao dia como “bochecho e deglutição” (mantido na boca por 2 minutos seguido
pela deglutição), mas não impede as recidivas.28

Infecções por CA-MRSA


Q8-13 Tanto a doxiciclina (com exceção da dosagem subantimicrobiana) quanto a minociclina IR
(não a ER) são eficazes para o tratamento de INCPTC provocadas por CA-MRSA.7,8,178,286 A
duração do tratamento pode variar de 2 a 4 semanas, dependendo da resposta clínica e extensão
da infecção. Uma revisão de vários estudos sugere que as formulações IR da doxiciclina e da
minociclina sejam usadas como agentes de “primeira linha” para as INCPTC provocadas por CA-
MRSA, incluindo abscessos e furúnculos (idealmente combinados com incisão e drenagem) e
focos purulentos com celulite localizada circundante, a menos que os padrões de resistência
antibiótica às TCNs na comunidade determinem o contrário.286

Doenças por Rickettsia


Curiosamente, somente as formulações IR da doxaciclina ou da minociclina são usadas para tratar
infecções cutâneas.1,4,223-227,229,230 A doxiciclina constitui o tratamento de escolha para as
“febres maculosas” provocadas por Rickettsia spp, incluindo a febre maculosa das Montanhas
Rochosas (R. rickettsiae), a febre da picada do carrapato africano (R. africae) e uma ampla
variedade de outras (mais comumente devidas à R. conori).287 A doxiciclina, 100 mg duas vezes ao
dia, está recomendada até que os pacientes estejam afebris por, no mínimo, 2 dias, com duração
total de não menos de 7 dias. Uma variedade de ajustes a este esquema dependerá do tipo de
infecção riquetsial.287 Devido ao potencial para morbidade e mortalidade da febre maculosa das
Montanhas Rochosas, a imediata instituição do tratamento com TCN em crianças de menos de 9
anos de idade é altamente recomendada; coloração dentária mínima foi observada em crianças
com menos de 5 anos de idade tratadas por menos de seis ciclos (6 dias de tratamento por ciclo)
de TCN.288,289

Infecções por espiroquetas – sífilis


As TCNs, primariamente a doxiciclina (formulações IR), são frequentemente usadas para tratar uma
variedade de infecções causadas por espiroquetas, incluindo sífilis (Treponema pallidum), doença
de Lyme (Borrelia spp) e infecções endêmicas por espiroquetas “não venéreas” bouba (Treponema
carateum) e pinta (Treponema pallidum subsp pertenue).290-298 Em pacientes que são alérgicos à
penicilina, a doxiciclina, 100 mg duas vezes ao dia por 14 dias, ou a TCN, 500 mg quatro vezes ao
dia por 14 dias, estão recomendadas para o tratamento da sífilis primária, secundária ou latente
inicial.290-292 A mesma dosagem diária de um ou outro agente está recomendada para a sífilis
latente tardia não complicada ou para a sífilis de duração desconhecida em pacientes
imunocompetentes, com extensão do tratamento para 28 dias; todavia, alguns especialistas
sugerem uma dose diária de doxiciclina IR, 200 mg duas vezes ao dia, nesses casos.290-292
Respostas abaixo do esperado ocorreram em alguns pacientes com HIV, justificando o
acompanhamento cuidadoso após o término do tratamento.290-292 Em geral, a principal vantagem
da doxiciclina sobre a TCN no tratamento de infecções, incluindo a sífilis, é a posologia diária
menos frequente, que, em geral, se correlaciona a uma melhor adesão do paciente.

Infecções por espiroquetas – doença de Lyme


As TCNs (somente nas formulações IR) têm sido utilizadas eficientemente para tratar a doença de
Lyme, um distúrbio multissistêmico provocado por espiroquetas Borrelia spp.293-297 Nos Estados
Unidos, o organismo causal é a B. burgdorferi e na Europa é a B. afzelli ou a B. garnii.297 Uma
análise retrospectiva comparando a tetraciclina 500 mg, quatro vezes ao dia, por 14 dias (n = 27) e a
doxiciclina, 100 mg, duas a três vezes ao dia, por 14 dias (n = 21) para a doença de Lyme
associada ao eritema migratório, não demonstrou diferenças na segurança ou eficácia.294 Uma
avaliação prospectiva nesta mesma categoria para a doença de Lyme comparou a doxiciclina, 100
mg, duas a três vezes por dia por 14 dias (n = 21) versus a doxiciclina, 100 mg, três vezes ao dia,
por 20 dias (n = 38), não demonstrando vantagem para o tratamento de duração mais
prolongada.294 Em pacientes com borreliose de Lyme previamente não tratada associada a
sintomas sugestivos, mas sem envolvimento definitivo do SNC, o tratamento com doxiciclina oral é
tão eficaz quanto a ceftriaxona parenteral.295 O tratamento oral por 20 dias com doxiciclina, 100 mg,
três vezes ao dia (n = 113) ou cefuroxima axetil, 100 mg, três vezes ao dia (n = 119) foi igualmente
eficaz na doença de Lyme inicial associada ao eritema migratório.296 Uma revisão extensa da
literatura recomendou a doxiciclina, 100 mg duas vezes ao dia por 10-21 dias como primeira linha
de tratamento para a doença localizada inicial (eritema migratório, linfocitoma por borrelia), exceto
em crianças com menos de oito anos de idade ou mulheres grávidas. A doxiciclina, 100 mg duas
vezes ao dia, por 28 dias para a artrite de Lyme sem envolvimento neurológico, com um segundo
ciclo de 28 dias é sugerida se houver a persistência ou recidiva de edema articular.297 Um raro
achado cutâneo da doença de Lyme tardia, primariamente na Europa, a acrodermatite crônica
atrófica, constitui uma potencial sequela da infecção pela B. afzelii, podendo responder à doxiciclina
100 mg duas vezes ao dia por 14-21 dias.297 O envolvimento neurológico ou o bloqueio avançado
da condução cardíaca exigem tratamento alternativo de primeira linha.297

Infecções incomuns por espiroquetas


A penicilina permanece o tratamento preferido para as infecções endêmicas “não venéreas” por
espiroquetas, a pinta e a bouba. A TCN, a doxiciclina e a minociclina são recomendadas como
alternativas de segunda linha em adultos e crianças com mais de 9 anos de idade, podendo ser
usadas como primeira linha em pacientes alérgicos às penicilinas.298
Doenças sexualmente transmitidas menos comuns
A doxiciclina IR, 100 mg duas vezes ao dia, por 21 dias, constitui a abordagem preferida para o
tratamento do linfogranuloma venéreo (LGV), que é provocado pela C. trachomatis dos sorotipos
L1, L2, L3.290,299 A minociclina IR pode ser usada por pacientes com mal-estar GI induzido pela
doxiciclina ou fotossensibilidade.290,299 Com base em uma revisão recente da literatura sobre LGV
entre 1998 e 2004, a doxiciclina 100 mg, duas vezes ao dia, por 21 dias, permaneceu o tratamento
preferido para o LGV, incluindo a proctite pelo LGV e em pacientes infectados pelo HIV (que podem
exigir um tratamento mais prolongado).290,291,299 Entre as outras DSTs, a doxiciclina constituiu
anteriormente o tratamento preferido para o granuloma inguinal. Uma crescente taxa de fracassos
terapêuticos em todo o mundo sugere que o sulfametoxazol-trimetoprim, a azitromicina ou o
ciprofloxacino sejam agentes de primeira linha mais eficazes.290

Infecções micobacterianas atípicas


O tratamento das infecções micobacterianas atípicas da pele varia de acordo com a extensão do
envolvimento, o agente causal e a condição imune do paciente. Em alguns casos, dependendo do
organismo causal e de se o processo é superficial e localizado, a monoterapia antibiótica pode ser
bem-sucedida. Em outros casos, na presença de algumas Mycobacteria spp, em função da
gravidade da doença e/ou condição imune do paciente, o tratamento combinado com outros
agentes antimicrobianos é usado para evitar o surgimento de resistência. Uma vez que as infecções
cutâneas são provocadas por vários organismos micobacterianos atípicos, nenhuma diretriz
terapêutica específica está disponível, de modo que a experiência clínica, a literatura disponível e
os testes de suscetibilidade orientam os regimes terapêuticos.300 Os tópicos seguintes delineiam
sugestões gerais para o uso de TCNs (o envolvimento de um consultor em doenças infecciosas é
frequentemente usado para as seguintes infecções):300-301
1. As TCNs têm sido eficazes (tanto como monoterapia quanto, às vezes, em tratamentos
combinados) para o tratamento de infecções cutâneas provocadas por vários Mycobacterium spp
atípicos (não tuberculosos).300,301+
2. A minociclina IR, 100-200 mg diariamente por 6 a 12 semanas (idealmente 12 semanas) ou a
doxiciclina (formulação IR), 100 mg duas vezes ao dia por 12-16 semanas, como monoterapia, pode
ser usada para o M. marinum.
3. A terapia combinada com outros antibióticos (p. ex., claritromicina, rifampicina) pode, algumas
vezes, ser necessária para o envolvimento mais profundo do tecido conjuntivo e/ou em pacientes
imunocomprometidos.300,301
4. A minociclina IR, 100-200 mg diariamente por 16 semanas tem sido eficaz na infecção cutânea
pelo M. kansasii em pacientes imunocomprometidos; contudo, o “esquema tríplice” com outros
agentes antimicrobianos pode ser adicionado em pacientes imunocomprometidos ou com
envolvimento cutâneo grave.301
5. O tratamento do complexo do M. fortuitum (três organismos de “crescimento rápido”, M. fortuitum,
M. chelonae e M. abscessus), com infecções devidas à inoculação percutânea (incluindo banheiras
de hidromassagem em spas), deve ser orientado por testes de suscetibilidade, com duração do
tratamento (frequentemente em esquemas de múltiplos fármacos) variando de 6 semanas a 7
meses.300,301
6. As TCNs foram usadas com sucesso (frequentemente em “esquema tríplice”) para o M.
scrofulaceum e o M. szulgai.300
7. Devido à atividade contra o Vibrio vulnificus (não uma microbactéria) e o M. marinum, as TCNs
foram usadas com sucesso para tratar ferimentos aquáticos infectados.302,303
8. As TCNs não foram sugeridas para o tratamento de infecções cutâneas devidas ao M. ulcerans
(úlcera de Buruli), complexo do M. simiae e M. haemophilum.300,301

Outras infecções incomuns


Entre as outras infecções onde as TCNs podem ser terapeuticamente benéficas, o ciprofloxacino ou
a doxiciclina estão recomendadas para a profilaxia antimicrobiana contra o antraz (B. anthracis) e
também para o tratamento de adultos e crianças.304 A doxiciclina é recomendada como tratamento
de segunda linha para a tularemia (Francisella tularensis) e peste bubônica (Yersinia pestis).202,304
No que diz respeito a infecções adicionais relacionadas a mordeduras e/ou ferroadas, a doxiciclina
constitui o tratamento preferido para a erliquiose monocítica humana e anaplasmose humana, as
duas enfermidades transmitidas por artrópodes, sendo também usada na profilaxia da malária.290-
305 A TCN pode ser um tratamento de segunda linha (inclusive para pacientes alérgicos à penicilina)
para a actinomicose cutânea (Actinomyces spp).366

Efeitos adversos
Efeitos adversos GIs
As TCNs podem provocar efeitos adversos GIs, incluindo náusea, vômitos e desconforto
abdominal, mais comumente com as formulações IR da doxiciclina em comparação com os
comprimidos com revestimento entérico peletizados ou cápsulas MR.226,230,235,252,307,308
A administração com os alimentos pode reduzir os efeitos adversos GIs associados às TCNs,
embora haja um impacto dos alimentos sobre a farmacocinética, previamente discutido.
Comparando a doxiciclina MR, 40 mg uma vez ao dia, e a doxiciclina IR 100 mg uma vez ao dia
(sem revestimento entérico), uma incidência cinco vezes maior de efeitos adversos GIs foi
descoberta entre os pacientes tratados com doxiciclina IR; os pacientes em uso de doxiciclina MR
experimentaram raros efeitos adversos GIs. A diarreia é ocasionalmente descrita, mas a colite
associada a antibióticos devido à infecção pelo C. difficille é rara com o uso oral de TCNs.
A “esofagite por pílula” é muito mais comum com a doxiciclina que com outras TCNs,
especialmente com as formulações IR não entéricas.236-238, 308-318 Os sintomas se desenvolvem
tipicamente nos primeiros dias, apresentando-se mais frequentemente como odinofagia, disfagia e
dor retroesternal e geralmente são evitáveis com orientação adequada ao paciente para ingestão
de um grande volume de água e a não ingerir antes de se reclinar.236,237,311,314,315,317 Alguns
casos de esofagite induzida pela doxiciclina podem ser bastante graves e podem ocorrer
ulcerações.310-312,314-316,318 A presença de hérnia de hiato pode constitui um fator de risco para
a “esofagite por pílula”; todavia, foi determinado que a doença de refluxo esofagiano preexistente
não constitui um fator de risco definitivo.313

Prós e contras gerais das diretrizes de monitoramento


Globalmente, a hepatite e a pancreatite induzidas por fármacos muito raramente são observadas
com as diversas TCNs.1,4,128,152,319 A informação de prescrição completa aprovada pela FDA
(bula na embalagem) para as TCNs, incluindo todas as formulações de doxiciclina e minociclina,
inclui a seguinte afirmação geral de “normatização da categoria”: “No tratamento de longo prazo,
avaliações laboratoriais periódicas dos sistemas orgânicos, incluindo estudos hematopoiéticos,
renais e hepáticos devem ser realizados.226,230,320-323 Todavia, não há menção à necessidade
de exames prévios nem sugestões específicas quanto ao tipo, frequência e oportunidade dessas
“avaliações laboratoriais periódicas”.226,230,320-323 É importantemente observar que as revisões
abrangentes sobre o tratamento de longo prazo da acne vulgar e da rosácea não especificam
diretrizes específicas de monitoramento laboratorial. Algumas bulas de embalagens de TCN
também afirmam: “Testes adequados para síndromes autoimunes devem ser realizados conforme o
indicado”, deixando, assim, este monitoramento em uma base caso a caso. A hepatite autoimune e
a síndrome de hipersensibilidade medicamentosa estão discutidas em detalhes a seguir.324

Efeitos colaterais vestibulares agudos


Os efeitos colaterais vestibulares agudos (ECVA), que se apresentam principalmente como tontura
ou vertigens (possivelmente com náuseas e vômitos), são muito mais comuns com as formulações
IR da minociclina.240,325,326 Os ECVA associados à minociclina IR podem ocorrer após a primeira
dose ou dentro de alguns dias, sendo mais comuns em mulheres, especialmente naquelas com
baixo peso corporal.325 Se efeitos adversos vestibulares ECVA não ocorrerem nas primeiras
semanas de tratamento, eles provavelmente não ocorrerão depois. Além disso, a comparação
entre diversas formulações da minociclina IR, genéricas e com nomes comerciais, exibiu um rápido
pico do nível sérico e em um maior Cmax, resultando em uma incidência até cinco vezes maior de
vertigem em várias das formulações genéricas em comparação a uma formulação de marca
específica (que foi formulada para liberação mais lenta do fármaco ativo).240 A minociclina ER, na
dose de 1mg/kg uma vez ao dia, produziu uma taxa de ECVA que foi comparável ao placebo, com
a dose de 2 a 3 mg/kg/dia demonstrando incidência muito maior de ECVA.

Hipertensão intracraniana benigna


A hipertensão intracraniana benigna (HIB), também denominada pseudotumor cerebral, é uma
reação rara às TCNs.327 Um alto índice de suspeita na presença de cefaleia e distúrbios visuais,
acompanhados por náusea e/ou vômitos, são vitais para a detecção precoce da HIB, uma vez que
a persistência deste distúrbio pode acarretar uma grave perda da visão que pode ser
permanente 327 (veja a seção sobre Interações Medicamentosas relativamente à HIB devido às
interações isotretinoína/TCNs).

Fotossensibilidade
Q8-14 A fototoxicidade cutânea foi descrita em associação com algumas TCNs, especialmente a
demeclociclina e doxiciclina.202,209-211,328-33 Embora a maior parte dos casos se apresente
clinicamente com o surgimento de uma queimadura de sol exagerada, uma variante popular foi
descrita, que pode simular uma erupção polimórfica à luz.330 As TCNs também induziram foto-
onicólise, sendo a maior parte dos relatos devidos à doxiciclina (formulações IR).27,328,334-336
Várias atividades documentaram que das TCNs comercialmente disponíveis, a doxiciclina exibe o
maior potencial para fototoxicidade em doses de, no mínimo, 100 mg/dia, sendo rara com a
doxiciclina MR na dose de 40 mg uma vez ao dia.210,211,225,232,333 A minociclina demonstrou
exibir potencial desprezível ou ausente para fototoxicidade.211,332,337 A radiação ultravioleta de
onda longa (UVA) provoca fototoxicidade com a doxiciclina; a UVB pode apresentar papel
sinérgico.331 É prudente instruir os pacientes em relação à fotoproteção ótima e a evitarem o
bronzeamento natural intencional ou o artificial com UVA ou UVB quando lhes forem prescritas TCNs,
especialmente a doxiciclina.

Hiperpigmentação
Entre as TCNs, a hiperpigmentação da pele, dos leitos ungueais, dentes, ossos e das membranas
mucosas, incluindo a mucosa oral e a esclera, foi descrita principalmente com a minociclina IR,
particularmente no tratamento de longo prazo para a acne.325,326,346 Um estudo com pacientes
com acne tratados com minociclina IR, 100-200 mg diariamente (n = 700) demonstrou que todos os
casos de hiperpigmentação se desenvolveram após uma dose cumulativa de > 70g.326 Um estudo
constatou que 41% dos pacientes com artrite reumatoide (AR) tratados com minociclina IR
desenvolveram hiperpigmentação após o uso por, pelo menos, três meses, com uma média para o
início de 12 meses.350 A formação da pigmentação se deu em locais de inflamação e trauma
prévios, áreas de formação de cicatrizes decorrentes de múltiplos cenários clínicos variados com
formulações de minociclina MR.338,340,344,347-349,353
A hiperpigmentação, variando de azul e verde a marrom, secundária à minociclina IR se
apresentou com distribuição focal ou difusa em qualquer dos sítios anatômicos afetados, com
alguns pacientes exibindo mais de um padrão de pigmentação ao longo do tempo.325,326,338-352
A administração de longo prazo de minociclina IR foi descrita como ocasionalmente provocando
coloração dos dentes adultos, que se apresentaram como “ossos pretos”, ou “raízes pretas ou
verdes” nos dentes e escurecimento azul-acinzentado a cinzento nas coroas dos dentes
permanentes.355
Os subtipos de hiperpigmentação cutânea observados em associação com a minociclina IR
foram classificados e publicados:347,349,356-362
1. O Tipo I descreve a pigmentação azul-negra/cinzenta confinada a pontos faciais de cicatrização
ou inflamação associados à acne (tipicamente regridem lentamente) que se coram para o ferro e a
melanina.
2. O Tipo II descreve a pigmentação azul-acinzentada da pele normal sobre a porção inferior das
pernas (especialmente anterior) e antebraços (tipicamente regredindo lentamente) que se cora para
o ferro e melanina.
3. O Tipo III descreve a pigmentação marrom barrenta da pele normal, predominantemente da pele
exposta ao sol (tende a persistir); ela se cora apenas para a melanina.
4. O Tipo IV, um tipo raramente descrito, descreve a pigmentação circunscrita azul-acinzentada nas
cicatrizes de acne nas costas (curso de longo prazo desconhecido) com uma substância
semelhante à melanina, contendo cálcio, sem ferro.
Atualmente, ainda não se sabe completamente se a minociclina ER eventualmente será
associada à pigmentação; a dosagem baseada no peso pode minimizar o risco. Informações
adicionais podem ser encontradas nessas referências.227,229,244,371,372 O uso de diversas
modalidades de laser para tratar a hiperpigmentação induzida pela minociclina está além do objetivo
deste capítulo.324,363-368 A tetraciclina foi associada à coloração dos dentes adultos.355 A
doxiciclina foi associada à coloração ungueal em pacientes pediátricos369 e com características
clínicas, histológicas e ultrassonográficas semelhantes àquelas da minociclina (com o uso de longo
prazo, em altas doses).370

Infecções secundárias
A pressão seletiva antimicrobiana com alteração da flora normal associada ao uso da TCN pode
precipitar candidíase vaginal e, com o tratamento de longo prazo, a acne por Gram-negativos ou a
foliculite.202,373,374 Embora a verdadeira incidência seja desconhecida, a candidíase vaginal foi
estimada como ocorrendo em 3,7% das mulheres tratadas com TCNs em uso de doses com
reconhecida atividade antibiótica, com risco desprezível ou ausente em pacientes tratadas com
doses subantimicrobianas de doxiciclina.225,373 Em dois estudos centrais Fase III de 16 semanas
avaliando a doxiciclina MR, 40 mg uma vez ao dia para a rosácea papulopustulosa, nenhuma das
mulheres ativamente tratadas (n = 185) desenvolveu candidíase vaginal.

Reações de hipersensibilidade – pontos gerais


Algumas das reações de hipersensibilidade relativamente raras incluem urticária, eritema pigmentar
fixo e síndrome de Sweet induzida por fármaco.202,375-377 Várias categorias adicionais de
hipersensibilidade incluem as seguintes:
1. Q8-6 Reações semelhantes à doença do soro (RSDS), embora raras, foram descritas mais
extensamente com a minociclina IR e muito menos frequentemente com a TCN e a doxiciclina,9,324-
326,337,379-388, tipicamente ocorrendo durante os primeiros 1 a 2 meses de tratamento. Os fatores
de risco incluem a infecção pelo HIV e indivíduos afrodescendentes.9,324,379,382,384,388
2. Relatos esporádicos raros de síndrome de Stevens– -Johnson foram observados com o uso de
doxiciclina e minociclina.389-391
3. As reações adversas autoimunes (hepatite autoimune, reações lúpus eritematoso-símile e
vasculite associadas ao ANCA), ocorrem quase exclusivamente com o uso de minociclina IR,
tendendo a serem retardadas por meses a anos.9,324-326,337,386,392-410 A estrutura da
minociclina inclui um anel para-N-N-dimetilaminofenol, com oxidação para metabolitos reativos
quinônicos através das enzimas mieloperoxidases e microssomos, também estando provavelmente
relacionado à predisposição genética (i.e., subtipos HLA)359-399 (veja a discussão adicional sobre
essas reações autoimunes a seguir).

Síndrome de hipersensibilidade medicamentosa


Q8-15 A hipersensibilidade, mais comumente com a minociclina, pode se apresentar como
disfunção de um único órgão ou envolver múltiplos sistemas de órgãos, sendo a hepatite o
componente mais comum do envolvimento multissitêmico.324,383,385-388 No envolvimento de
múltiplos órgãos, os achados clínicos são conhecidos como síndrome de hipersensibilidade
medicamentosa (SHM) ou reação farmacológica com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS). Os
pacientes se apresentam com febre alta, frequentemente uma reação morbiliforme (às vezes com
lesões em alvo), edema facial, mal-estar, hepatoesplenomegalia, elevação das transaminases e
linfocitose atípica (juntamente com eosinofilia), simulando uma síndrome viral, como, por exemplo, a
infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV).9,324,379-381,387,388 Além da hepatotoxicidade (que afeta
>50% dos pacientes com SHM induzida pela minociclina), outros sistemas orgânicos podem ser
envolvidos, incluindo pneumonite, nefrite, miocardite, cerebrite e/ou tireoidite.379,383,385 As
possíveis sequelas subsequentemente à resolução da SHM após dois ou mais meses incluem
hipotireoidismo, diabetes autoimune do tipo um e miocardite.9,324,383,384 Em um caso de SHM
induzida pela minociclina com miocardite persistente, melhoria significante foi observada com o
tratamento com plasmaférese e rituximabe.383

Síndrome lúpus-símile
Q8-15 Uma síndrome lúpus-símile (SSL) e outras reações autoimunes adversas parecem ser
exclusivas da minociclina, com múltiplos relatos de casos e revisões publicados em associação
com a minociclina IR ao longo dos últimos 10-20 anos.324,381,392-410 Com base em um estudo de
caso controle aninhado em um coorte de 27.688 pacientes jovens com acne, o atual uso isolado de
minociclina (formulações IR) foi associado ao aumento de 8,5 vezes do risco de desenvolvimento
de SSL do que em não usuários e antigos usuários de TCN combinada, tendo 29 casos de SSL
sido identificados.400 Um estudo retrospectivo de coortes com 94.694 pacientes jovens com acne,
no qual 24,8% foram expostos à minociclina IR, 49% à doxiciclina, 42,3% à TCN e 17% não
expostos a nenhuma TCN, indicou uma taxa de risco de 3,11 para minociclina e o lúpus eritematoso
(LE).392 Em ordem de frequência, com base em uma revisão de 82 pacientes afetados, o SSL
induzido pela minociclina se apresentou com artralgias (73/82), artrite (45/82) e erupção cutânea
(29/82).386 Em outra revisão de 57 casos, poliartralgias ou poliartrites estiveram presentes em
todos, com as manifestações cutâneas incluindo exantema, livedo reticular, ulcerações orais,
nódulos subcutâneos e alopécia.396
É importante observar que o surgimento de um teste positivo para anticorpos antinucleares (ANA)
durante o tratamento medicamentoso não é sinônimo de doença autoimune. Adicionalmente, a
maioria dos pacientes com autoanticorpos recém-formados não desenvolve doença
clínica.411Também é importante entender que as reações imunes associadas a fármacos, incluindo
a SSL, frequentemente não satisfazem os critérios da American Rheumatology Association (ARA)
exigidos para o diagnóstico da doença idiopática.398 Além do envolvimento reumatológico, a SSL
induzida pela minociclina foi associada a hepatite autoimune, hipertireoidismo, angústia respiratória
progressiva e vasculite cutânea.324,393,398,403,407-409 Em um estudo de corte transversal com
252 pacientes com acne, 69% tratados com minociclina IR, demonstrou que não havia diferenças
estatísticas na positividade para ANA entre os pacientes expostos à minociclina (13%) e os não
expostos (11%), com os títulos mais elevados no grupo exposto à minociclina (45%) do que no
grupo não exposto (12%). Em 7% do grupo exposto à minociclina, foi observada positividade para
ANCA, comparada a 0% no grupo não exposto, com 58% dos testes positivos para ANCA
demonstrando um padrão perinuclear do ANCA (pANCA) com especificidade para a
mieloperoxidase.394,395 Na SSL induzida pela minociclina, a positividade para ANA geralmente
está presente, sendo encontrada em 19 de 23 pacientes e em 63 de 68 pacientes, em dois estudos
separados e em 57 de 57 pacientes em uma terceira análise.386,393-395,407,408,410 Os anticorpos
anti-DNA de dupla fita (anti-dsDNA) podem estar positivos, sendo tipicamente considerados um
marcador relativamente específico para o LE sistêmico idiopático.386,393-395,407,408,410 A SSL
induzida pela minociclina apresenta uma baixa taxa de ausência de positividade para anticorpos
anti-histona.386,407,408 Assim como na SHM induzida por fármacos e na SSRL, a interrupção do
agente causal logo que possível é vital, embora a resolução para a SSL pela minociclina após a
retirada do estímulo varie grandemente.

Vasculite
A poliarterite nodosa cutânea induzida pela minociclina, apresentando-se como eritema reticulado
(livedoide) e/ou nódulos subcutâneos, geralmente nas extremidades (reversíveis), em alguns casos
se apresenta dois, três ou mais anos após de uso de minociclina.412-414 Os testes sorológicos
demonstraram positividade para pANCA em vários casos, sugerindo a expressão “vasculite positiva
para ANCA induzida por fármaco”.413,414
Hepatotoxicidade (autoimune)
Q8-15 Uma vez que a hepatotoxicidade constitui uma característica comum tanto da SHM quanto da
hepatite autoimune associada ao tratamento com minociclina, a diferenciação das potenciais
apresentações clínicas é importante para o clínico. Um relato publicado em 2000 indicou que as
reações hepáticas foram responsáveis por 6% de todos os eventos adversos da minociclina
(493/8.025) descritos pela Organização Mundial de Saúde (OMS). A hepatotoxicidade induzida pela
minociclina pode ocorrer precocemente, com um tempo médio de exposição de 365 dias (hepatite
autoimune ou como parte da SSL).408,415-417 Altas doses (maiores que 2 mg/dia) IV de TCN foram
associadas à hepatotoxicidade materna na década de 1960.418

Outros efeitos adversos potencialmente graves


Trombocitopenia imune, apresentando-se como doença de Schamberg, e neutropenia como um
componente da SSL foram descritas com o uso da minociclina.404,405Demeclociclina foi associada
ao diabetes insípido e, como resultado, é usada para tratar a SIADH (anteriormente).212 As TCNs
podem aumentar o bloqueio neuromuscular.202 Um relato mais antigo observa que a TCN pode
provocar síndrome de Fanconi e progressão da uremia em pacientes com doença renal.419

Uso na gravidez e lactação


Q8-16 As TCNs pertencem à categoria D da FDA em relação à gravidez e são descritas como
contraindicadas no segundo e terceiro trimestres de gestação.11,418 Uma revisão aprofundada do
risco fetal com a exposição à TCN durante a gravidez aparece em outro local, incluindo uma
discussão relativa à exposição à TCN no primeiro trimestre.418 As potenciais preocupações
incluem efeitos adversos sobre os dentes e ossos fetais, defeitos congênitos, hepatotoxicidade
materna e efeitos diversos. Raramente, a TCN está justificada no início da gravidez (as exceções
muitos raras incluem o tratamento precoce da febre maculosa das Montanhas Rochosas).289 O uso
de TCNs em qualquer momento durante a gravidez para distúrbios inflamatórios (i.e., acne vulgar)
não é recomendado.152
As TCNs são excretadas no leite materno, embora em baixas concentrações.11,418
Escurecimento do leite materno foi descrito em uma paciente em um intervalo de 4 semanas após o
início do tratamento com minociclina, com coloração positiva para o ferro (semelhante à
pigmentação cutânea para a minociclina).420 Embora a American Academy of Pediatrics classifique
as TCNs como compatíveis com a amamentação, os autores sugerem que as TCNs sejam evitadas
durante a lactação, a menos que os benefícios claramente superem os riscos.421 A TCN deve ser
evitada (com exceção das infecções potencialmente fatais) em crianças com menos de 9 anos de
idade devido à coloração amarelada dos dentes e, possivelmente, a outros efeitos adversos sobre
o desenvolvimento de ossos e dentes.11,288,289

Interações medicamentosas
As TCNs podem potencializar os efeitos farmacológicos da varfarina, do lítio, da teofilina, da
digoxina, do metotrexato e da insulina, potencialmente aumentando a toxicidade com esses
fármacos55,56,105,422 (Tabela 8-12).
Tabela 8-12
Interações medicamentosas – tetraciclinas

*Ordem de probabilidade para a fotossensibilidade para as tetraciclinas:doxiciclina >tetraciclina >


minociclina (raramente).
Adaptado de Facts & Comparisons, The Medical Letter Drug Interactions ProGram, E-pocrates,
Hansten and Horn – referências na pg. xxii.

Eficácia contraceptiva hormonal


Q8-17 As tetraciclinas e outros antibióticos orais foram descritos reduzindo a eficácia dos
contraceptivos orais (CO), embora a base científica para esta suposta interação seja controversa
(com exceção das rifamicinas, como, por exemplo, a rifampicina), não tendo sido definitivamente
sustentada por várias revisões.423-426 Devido a (1) uma taxa de insucesso inerente aos CO, não
relacionada às interações medicamentosas, (2) à ampla gama de diferenças interindividuais nos
níveis séricos de etinil estradiol (EE) e (3) ao potencial de que um subgrupo de mulheres possa
exibir reduções dos níveis séricos de EE com o uso concomitante de TCNs, uma abordagem
cautelosa foi sugerida.424 As bulas aprovadas pela FDA para as TCNs afirmam que “o uso
concomitante de tetraciclinas pode tornar os contraceptivos orais menos eficazes” e algumas
contêm a afirmação “A fim de evitar o insucesso dos CO, as pacientes são aconselhadas a utilizar
uma segunda forma de contracepção durante o tratamento...”, incluindo as bulas da minociclina ER e
da doxiciclina MR.226,230,320-323

Pseudotumor cerebral
O aumento do risco de HIB provocada pelo uso concomitante de TCNs e retinoides orais (i.e.,
isotretinoína, acitretina) é controverso e se baseia na monografia do produto proveniente do
fabricante original da marca da isotretinoína oral.427 Uma vez que as TCNs e os retinoides orais
foram independentemente associados à HIB, preocupações relativas a um efeito aditivo ou
sinérgico foram observadas, embora sem avaliação científica. Serão necessários mais dados
clínicos publicados para avaliar definitivamente o verdadeiro risco dessa interação. Alguns casos de
HIB associada à isotretinoína oral ocorreram em pacientes que também estavam usando TCNs para
o tratamento da acne com base em dados em arquivos do fabricante.428 Atualmente, é prudente
evitar a administração concomitante de TCNs com retinoides orais sempre que possível.427

Interações com perda da eficácia


As interações entre as TCNs e os íons metálicos encontrados em muitos produtos ingeríveis, tais
como suplementos vitamínicos/ minerais, antiácidos e outros produtos vendidos sem receita
médica, são discutidas anteriormente na Seção sobre Farmacocinética.

Dosagem
A Tabela 8-13 contém as diretrizes gerais de dosagem para as TCNs comumente usadas.
Tabela 8-13
Tetraciclinas orais comumente usadas – diretrizes posológicas

Concentrações de comprimidos/cápsulas
Nome genérico Dosagem adulta
(mg)
Tetraciclina*+ 250,500 250-1.500 mg/dia (uma ou duas vezes ao dia)
Doxiciclina*+ 20#, 50, 75X, 100, 150X 50-200 mg/dia (uma ou duas vezes ao dia para a dose total diária)
Doxiciclina MRM, #AD 40 mgM 40 mg uma vez ao dia#,AD
Minociclina IR+V 50,75,100 50-200 mg/diaV (uma ou duas vezes ao dia para a dose diária
total)
Minociclina 45, 55, 65, 80, 90,105,115, 135 1mg/kg/dia#,1,F,L (administrado uma vez ao dia) (todos são
ER++#,1,F,L ER++)

*Formulações líquidas ou em suspensão estão disponíveis.

XA formulação com revestimento entérico está disponível e demonstrou reduzir a incidência de


efeitos adversos GI (não de liberação estendida).
+Formulação de liberação imediata = IR.

++Formulação de liberação estendida (comprimido) = ER.

MFormulação de liberação modificada (cápsula) = MR.

ADDose anti-inflamatória de doxiciclina (cápsula de 30 mg IR + 10 mg MR uma vez ao dia) produz


efeitos anti-inflamatórios sem efeito antibiótico com aprovação da FDA para o tratamento das lesões
inflamatórias da rosácea.
# Não deve ser usado no tratamento de infecções.

VA incidência dos efeitos adversos vestibulares pela taxa de liberação da formulação IR individual e
da dose administrada.
1Dose de 1 mg/kg está aprovada pela FDA para o tratamento de lesões inflamatórias na acne vulgar
moderada a grave (tipo não nodular) em pacientes com ≥ 12 anos de idade.
FA absorção GI não é afetada pela administração com ou sem alimentos.

L/A dose de 1 mg/kg uma vez ao dia possui a mesma eficácia, mas com menor incidência de
efeitos adversos vestibulares agudos em estudos centrais em comparação com 2 mg/kg/dia e 3
mg/kg dia.

Rifamicinas
Rifampicina e outras
As rifamicinas constituem uma família de antibióticos, sendo o seu primeiro agente, a rifamicina V,
produzida em 1957 em Milão, Itália, a partir de um fungo do solo, o Amycolaptis rifamycinica
(anteriormente conhecido como Streptomyces mediterranei). Em 1959, uma rifamicina semissintética
mais estável, a “rifampicina” foi descoberta. Os nomes rifamicina e rifampicina são intercambiáveis:
rifampicina é mais amplamente usada na literatura.429 Outros sinônimos para rifampicina incluem
rifaldizina, R/AMP e Rofact (Canadá). Rifampicina, rifabutina, rifapentina e rifaximina são rifampicinas
atualmente disponíveis. A rifampicina foi liberada em 1967 e é a “rifamicina” mais comumente usada
em dermatologia. Dos membros dessa família:
1. Rifampicina, rifabutina e rifapentina são bem absorvidas e usadas no tratamento sistêmico.
2. Rifaximina só é usada em infecções selecionadas do trato GI devido à ausência de absorção
significante.
3. A rifampicina também está disponível para a administração IV (Tabela 8-14).

Tabela 8-14
Outros agentes antimicrobianos

Nota: Para a Categoria de lactação: S, seguro; PS, provavelmente seguro; PI, possivelmente
inseguro; D, desconhecido.
*DS para esta combinação de agentes antibacterianos representa uma formulação com o “dobro da
concentração” (a concentração simples raramente é usada).
†Evite no final da gravidez devido ao risco de kernicterus.

Q8-12 A rifampicina age através da ligação à subunidade-β da RNA-polimerase bacteriana


dependente de DNA, impedindo a transcrição do RNA e a sua subsequente tradução em
proteínas.429-431 Desse modo, a rifampicina está agindo diretamente sobre a síntese de RNA
(mRNA). Contudo, uma vez que a ligação ao filamento molde do DNA tenha começado, a rifampicina
não pode terminar o alongamento do mRNA. A atividade contra o M. tuberculosis pode estar
relacionada à formação de complexos do ácido micólico com a membrana celular dessa bactéria o
que permite a fácil penetração do fármaco na célula.
A rifampicina foi aprovada pela FDA para o tratamento da tuberculose (TB), sendo melhor usada
em terapia em combinação, e para a condição de portador do meningococo (mas não para a
doença ativa, devido ao rápido desenvolvimento de resistência).429 Os usos off-label da rifampicina
incluem hanseníase, infecções micobacterianas atípicas, antraz, brucelose, infecções pela
Legionella pneumophila, infecções pela Listeria spp e algumas infecções provocadas por
estafilococos, estreptococos e Rhodococcus spp 420,431 Muitos desses e outros usos em
dermatologia são discutidos mais adiante.

Farmacologia
Atividade antimicrobiana
A rifampicina exibe um amplo espectro de atividade antibiótica que inclui Mycobacterium spp,
incluindo M. tuberculosis e M. leprae, estafilococos (tanto coagulase-negativos quanto coagulase
positivos), N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenza e várias Chlamydia spp 430-434 Todavia, a
cobertura Gram-negativa é, em geral, insatisfatória. Quando usada para infecções por micobactérias
atípicas ou para a hanseníase, a rifampicina é administrada em combinação com outros fármacos
anti-TB e pode ser usada por vários meses.429-431Um alto nível de atividade contra micobactérias
atípicas, especialmente o M. kansasii e o M. marinum, foram observadas.
Q8-13 Conquanto cepas do S. aureuspossam ser sensíveis à rifampicina, a resistência
frequentemente se desenvolve rapidamente quando a monoterapia é usada.7,178,432,433 A
rifampicina foi usada em combinação com a clindamicina ou o sulfametoxazol- trimetoprim quando
do tratamento de CA-MRSA.432 Um achado adicional importante é o de que os testes in vitro com a
rifampicina em combinação com outros antibióticos pode nem sempre se correlacionar com os
resultados clínicos para o tratamento das infecções pelo S. aureus.432
A rifabutina e a rifapentina possuem um espectro de atividade semelhante ao da
rifampicina.431,435,436 Q8-7 As cepas resistentes à rifampicina podem parecer ser suscetíveis à
rifabutina in vitro, mas a resposta clínica é improvável, uma vez que a resistência é controlada por
uma mutação rpoB em ambos os fármacos.430 A rifaximina é principalmente usada para a doença GI
e é ativa contra cepas não invasivas de E. coli.437

Farmacocinética
A rifampicina está disponível para uso oral e intravenoso, sendo prontamente absorvida a partir do
trato GI; todavia, o pico das concentrações séricas pode exibir uma ampla variação entre os
indivíduos.429 Q8-2 A absorção GI de rifampicina pode ser reduzida em, aproximadamente, um
terço quando ingerida com os alimentos.429,438 A administração de uma dose de 10 mg/kg para
crianças de 6 a 58 meses de idade demonstrou uma meia-vida de 2,9 horas, que é comparável
àquela dos adultos.429 A fração não vinculada (não ligada às proteínas) (20%) é capaz de se
difundir livremente para os tecidos. Após uma dose de 600 mg de rifampicina, a meia-vida sérica é
de 3,35 horas, encurtando-se para 2-3 horas com a repetição da administração, uma vez que o
fármaco induz o seu próprio metabolismo hepático.429,439 Devido ao metabolismo hepático
extensivo, o ajuste da dosagem da rifampicina não é necessário em pacientes com insuficiência
renal leve em doses de ≤ 600 mg diariamente; no entanto, os ajustes de dosagem são necessários
em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/h.429,439 Após a absorção GI, a rifampicina é
rapidamente hidrolisada na bile, sendo submetida à circulação êntero-hepática.429 A excreção
urinária é responsável por, aproximadamente, 30% da eliminação total de rifampicina, com cerca de
7% do fármaco sendo excretado inalterado na urina.429
Conquanto a rifampicina cruze a placenta, várias revisões sobre o tratamento da TB durante a
gravidez concluíram que a rifampicina não é teratogênica para a TB,440 embora quando usada nas
últimas semanas de gravidez possa provocar doença hemorrágica do neonato e da mãe, coma
necessidade de aplicação de vitamina K1 profilática.440,441 Os dados existentes são muito
limitados relativamente à exposição gestacional a outras rifampicinas.440
A rifampicina é um potente indutor de múltiplas isoformas CYP, o que resulta em um aumento do
metabolismo hepático e eliminação mais rápida de uma ampla variedade de fármacos.55,56,105,442
A rifabutina é um indutor menos potente das enzimas CYP com relevância para os pacientes com
HIV/AIDS discutida na Seção de Interações Medicamentosas.430,435,436 A rifapentina é um análogo
oral, de ação prolongada da rifampicina, que pode ser administrado uma vez por semana para o
tratamento da TB. A rifaximina é administrada por via oral e não é usada para infecções sistêmicas,
uma vez que <0,4% da dose oral é absorvida sistemicamente.443,444

Uso clínico
Indicações dermatológicas
Infecções micobacterianas
A resistência antibiótica às rifamicinas se desenvolve rapidamente; portanto, esta família de
fármacos é frequentemente utilizada em combinação com outros agentes antimicrobianos.445 A
tuberculose cutânea constitui uma importante indicação para o tratamento com a rifampicina, onde é
utilizada juntamente com outros fármacos anti-TB, incluindo isoniazida, pirazinamida e
etambutol.439,445A rifabutina é mais eficaz que a rifampicina no tratamento de infecções por
micobactérias atípicas, sendo frequentemente usada em combinação com a claritromicina e o
etambutol.436 A rifampicina é o único medicamento bactericida contra o M. leprae, mas ele perde a
sua eficácia após, aproximadamente, 6 meses.447 No tratamento das infecções pelo M. marinum, a
rifampicina tem sido usada em conjunto com outros antimicobacterianos (i.e., etambutol com ou sem
claritromicina).300,448,449 O esquema de múltiplos fármacos com a rifampicina também é usado
para a infecção cutânea grave em indivíduos imunocomprometidos.450 A rifabutina é eficaz na
prevenção e tratamento da infecção disseminada por micobactérias atípicas (incluindo o CMA) em
pacientes com HIV/AIDS com contagens CD4 < 50/μL.450 À rifabutina foi concedida a condição de
“medicamento órfão” pela FDA para a indicação anterior.435,436

Infecções por Bartonella


A rifampicina também foi usada eficazmente nas infecções provocadas por Bartonella henselae (i.e.,
doença da arranhadura do gato, angiomatose bacilar, peliose hepática).451-453 Embora a doença
da arranhadura do gato geralmente seja autolimitada em indivíduos imunocompetentes, pode haver
complicações em alguns casos, particularmente em pacientes agudamente enfermos com
hepatoesplenomegalia ou linfadenopatia dolorosa, e em pacientes imunocomprometidos.451,453
Além disso, o tratamento antibiótico está indicado em pacientes com infecções pela B. hanselae
que desenvolvem angiomatose bacilar, neurorretinite ou síndrome oculoglandular de Parinaud.451-
53

Infecções por MSSA e MRSA


Q8-13 Conforme anteriormente observado, a rifampicina é eficaz contra INCPTC provocadas por S.
aureus, incluindo CA- MRSA; contudo, o rápido surgimento de resistência limita a sua eficácia,
especialmente como monoterapia.7,178,286,432,439,454,455 Quando do tratamento de CA-MRSA a
rifampicina deve ser prescrita concomitantemente com clindamicina ou sulfametoxazol-
trimetoprim.454 Adicionalmente, o uso de rifampicina em combinação com outros antibióticos
sistêmicos para erradicar o transporte nasal de MRSA tem sido irregular, com os resultados bem-
sucedidos variando de 54 a 67%.456

Outras infecções e doenças relacionadas


A leishmaniose cutânea e o rinoscleroma também respondem ao tratamento com a rifampicina,
provavelmente devido a sua capacidade para penetrar nas membranas celulares e atacar os
patógenos intracelulares.457 A rifampicina também demonstrou atividade sinérgica quando
combinada a outros agentes antimicrobianos no tratamento da doença da arranhadura do gato,
aspergilose, brucelose, tularemia, infecções por clamídia e gonorreia.431 Alguns autores, embora
controvertidamente, sugeriram que a rifampicina pode ser útil como tratamento complementar para a
psoríase, possivelmente através da redução do estado de portador de estafilococos e da
subsequente superprodução de antígenos.15,458-461 A rifampicina também foi usada para tratar o
prurido associado à cirrose biliar primária ao aumentar a degradação dos metabolitos pruritogênicos
dos sais biliares através da indução de enzimas metabólicas hepáticas.462,463

Efeitos adversos
Efeitos adversos comuns
No que diz respeito aos efeitos adversos, a rifampicina geralmente é bem tolerada. A rifampicina (e
outras rifamicinas) é de coloração intensamente vermelha e altamente lipofílica, com distribuição
corporal disseminada. Portanto, uma assustadora coloração laranja-avermelhada, porém inofensiva,
das secreções corporais (i.e., urina, suor, lágrimas, leite materno) pode ser observada por muitos
pacientes por, no mínimo, algumas horas após a ingestão de uma dose, com leve mancha dos
tecidos e coloração permanente de lentes de contato sendo algumas vezes observada.429 Os
sintomas do SNC de cefaleia, sonolência, ataxia, vertigem e incapacidade de concentração, assim
como fadiga, também foram descritos.429 Q8-5 Os efeitos adversos GI da rifampicina incluem
desconforto gástrico, náusea, vômitos e diarreia, com colite associada a antibiótico devida ao C.
difficile raramente sendo descrita com o uso da rifampicina.429

Efeitos imunológicos
Quando usada intermitentemente e em altas doses, a rifampicina apresenta propriedades
imunológicas que levam à formação de anticorpos dependentes da rifampicina, com raros relatos
de anafilaxia mediada pela IgE.430,464,465 Os efeitos adversos mediados por anticorpos
dependentes da rifampicina podem ser de menor importância (síndromes cutâneas, gastrointestinais
e de tipo gripal), ou mais graves (trombocitopenia, anemia hemolítica, insuficiência respiratória e
insuficiência renal aguda).464 Casos isolados de dermatose bolhosa por IgA, pênfigo foliáceo e
pênfigo vulgar também foram descritos.464,465

Toxicidade hepática
Alterações assintomáticas dos testes de função hepática (TFH), especialmente as transaminases,
podem estar associadas ao uso da rifampicina; todavia, a hepatotoxicidade sintomática é mais
provável quando a rifampicina é usada em combinação com a isoniazida.429 Em alguns pacientes,
a hiperbilirrubinemia é observada nos primeiros dias após o início da rifampicina, acreditando-se
que esta seja devida à competição entre a rifampicina e a bilirrubina para o acesso às vias
excretórias hepáticas.429 Hepatotoxicidade grave também foi observada com a rifapentina.466 A
redução da dosagem pode ser necessária em pacientes com comprometimento hepático
grave.466,467 O uso da rifampicina, rifabutina e rifapentina em pacientes com comprometimento da
função hepática justifica avaliações clínicas cuidadosas e monitoramento laboratorial dos TFH, em
níveis basais e a cada 2 a 4 semanas durante o tratamento.429,466

Outros efeitos adversos importantes


Os pacientes em uso de rifampicina estão em maior risco de desenvolvimento de trombose venosa
profunda, com relatos incidentais de fibrose pulmonar e toxicidade ocular sendo igualmente
observados.439,464 Houve relatos de exacerbação da porfiria pela rifampicina devido à indução
enzimática da sintaxe do ácido δ-aminolevulínico; o fármaco deve ser evitado nesta população de
pacientes.429,464

Uso na gravidez e lactação


A rifampicina e a rifapentina pertencem, ambas, à categoria C para a gravidez e a rifabutina é
categoria B da FDA para gestação.440 A rifampicina cruza a placenta, mas esta informação não é
conhecida para a rifabutina e a rifapentina. Adicionalmente, a informação sobre os resultados das
rifamicinas na gravidez são frequentemente confundidos pelo frequente uso desse agente em
combinação com outros fármacos, incluindo agentes anti-TB.440 Além disso, a rifampicina foi
implicada como causa da doença hemorrágica do neonato e da mãe quando usada em um intervalo
de algumas semanas antes do parto, sendo recomendada a administração profilática de vitamina
K1.440,441 Existem muito menos dados relativos à exposição gestacional para a rifabutina e a
rifapentina; os dados em animais sugerem baixo risco com a rifabutina e potencial risco com a
rifapentina.440 Em particular, nas infecções micobacterianas mais graves, o uso selecionado na
gravidez pode estar justificado.
No que diz respeito ao uso durante a lactação, a rifampicina é excretada no leite materno humano
em concentrações aparentemente baixas (0,05% da dose diária).440 Nenhum relato referente a
efeitos adversos em lactentes foi observado e a American Academy of Pediatrics (AAP) classifica a
rifampicina como compatível com a amamentação.421,440,468 Dados sobre o uso de rifapentina
durante a amamentação são deficientes e o efeito sobre o lactente amamentado é
desconhecido.440

Interações medicamentosas
A rifampicina é um potente indutor de múltiplas isoformas CYP, incluindo CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e
3A4, com resultante aumento da eliminação do fármaco e perda da eficácia de diversos substratos
farmacológicos.442,463 A indução enzimática secundária à rifampicina pode levar alguns dias para
exercer o seu efeito, atingindo o seu máximo 3 semanas após o início, podendo persistir por, até, 4
semanas após a sua suspensão (“contrabalanço”). A rifabutina é um indutor enzimático mais fraco
que a rifampicina; a rifabutina também inibe as isoenzimas CYP (i.e., CYP3A4). A rifapentina é um
indutor da CYP, mas também um inibidor para a CYP3A4 e 2C8/9.
O insucesso terapêutico foi documentado com o uso concomitante da rifampicina em uma ampla
variedade de fármacos55,56,105,442,463 (Tabela 8-15). Algumas importantes interações com perda
de eficácia incluem:

Tabela 8-15
Interações medicamentosas – rifampicina e rifamicinas
Nota: As rifamicinas incluem a rifampicina, a rifabutina e a rifapentina.
A rifampicina inclui múltiplas isoformas CYP, especialmente 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 e, em menor grau,
2D6; a rifabutina induz apenas o CYP3A4.
*Fármacos terapêuticos “estreitos” para os quais a eficácia devida à indução enzimática CYP pela
rifampicina acarreta risco significante.
Adaptado de Facts & Comparisons, The Medical Letter Interactions Program, E-pocrates, Hansten and
Horn – referências na pg. xxii.
1. Q8-17 Aumento da depuração de hormônios contraceptivos orais levando à redução da eficácia e
à gravidez não intencional.
2. Redução dos efeitos anticoagulantes da varfarina acarretando redução da capacidade de alcançar
níveis terapêuticos da RNI.
3. Redução da atividade antifúngica dos agentes azóis levando à persistência da infecção.
4. Redução dos níveis séricos dos bloqueadores dos canais de cálcio (i.e., nifedipina, verapamil)
levando à redução dos efeitos anti-hipertensivos, antianginosos e/ou antiarrítmicos.
5. Redução dos efeitos hipnóticos de alguns benzodiazepínicos (i.e. triazolam, midazolam).
6. Redução dos níveis séricos de vários inibidores da HMG CoA-redutase (i.e., substratos da
CYP3A4, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina) levando à perda do controle do colesterol.
7. Redução dos níveis séricos de ciclosporina ou tacrolimo acarretando redução dos efeitos
imunossupressores e insucesso terapêutico (i.e., rejeição do órgão transplantado, ativação da
psoríase etc.).
8. Redução dos níveis séricos de teofilina com redução da eficácia.
9. Aumento da depuração dos corticoides exógenos (i.e., metilprednisolona, dexametasona)
acarretando a perda do controle da doença (i.e., doença imunobolhosa) e/ou crise adisoniana.
10. Redução dos níveis séricos de fenitoína e lamotrigina acarretando redução dos efeitos
anticonvulsivos.
11. Redução dos níveis séricos de alguns agentes antiarrítmicos (i.e., digoxina, digitoxina, quinidina,
disopiramida, tocainida); e
12. Redução dos níveis séricos de agentes hipoglicemiantes orais da família das sulfonilureias (i.e.,
tolbutamida, glipizida, gliburida) levando a modificações da glicose
sanguínea.55,56,105,429,442,463,469-471
A rifabutina é menos eficaz do que a rifampicina na redução dos níveis séricos dos inibidores de
protease (i.e., saquinavir, ritonavir, indinavir), com menor diminuição dos efeitos antivirais no
tratamento do HIV.472 A interação entre a rifampicina e a digoxina pode estar relacionada à indução
enzimática do sistema de transporte da glicoproteína-P, ou ambos.442 Q8-2 Finalmente, a
administração concomitante de antiácidos pode reduzir a absorção GI de rifampicina e, portanto, a
rifampicina deve ser administrada pelo menos uma hora antes da ingesta de antiácidos.429
Os dermatologistas devem coadministrar a potencial perda de eficácia indicada anteriormente
juntamente com o clínico que fez a prescrição desses medicamentos e monitorar de perto os
efeitos da redução desses fármacos. Um escalonamento da dosagem dos fármacos metabolizados
pode ser necessário para assegurar um benefício terapêutico. Após a suspensão do uso da
rifampicina, a redução da dosagem dos fármacos metabolizados pode ser necessária para
assegurar o benefício terapêutico. Por exemplo, a adição de rifampicina a um esquema estabilizado
de ciclosporina pode exigir um aumento de duas a quatro vezes na dosagem da ciclosporina a fim
de manter níveis séricos terapêuticos uniformes. A menos que a dose da ciclosporina seja reduzida
à dosagem basal após a suspensão da rifampicina, níveis séricos tóxicos podem ocorrer dentro de
5 a 10 dias após a interrupção da ciclosporina.473

Dosagem
A posologia recomendada de rifampicina para o tratamento das infecções cutâneas geralmente é de
600 mg diariamente para adultos, em dose única ou dividida, e 10 mg/kg/dia (máximo de 600 mg)
para crianças (Tabela 8-16).429 A rifampicina é otimamente ingerida com um copo de água cheio, 1
hora antes ou 2 horas após uma refeição e, pelo menos, 1 hora antes da ingestão de antiácidos.429
Em pacientes incapazes de tolerar a administração diária de rifampicina 600 mg/dia, doses de >600
mg diariamente, administradas uma a duas vezes por semana para pacientes com TB produziram
maior incidência de efeitos adversos, incluindo sintomas de tipo gripal, reações hematológicas (i.e.,
leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica aguda), efeitos adversos GI, hepatotoxicidade,
dispneia, anafilaxia e insuficiência renal.429
Tabela 8-16
Outros agentes antibacterianos orais comumente usados

Nome genérico Concentrações dos comprimidos/cápsulas (mg) Dosagem adulta


Clindamicina 75, 150, 300 150-300 mg duas vezes ao dia*
Linezolida 400, 600 400 mg duas vezes ao dia
Rifampicina 150, 300 300-600 mg/dia
SMX-TMP(DS)† 160/800 Cápsula DS duas vezes ao dia

*A variação da dosagem adulta de 300-450 mg quatro vezes ao dia por 10 dias foi comumente
usada para o MRSA adquirido na comunidade.
†Combinação fixa nesta proporção de dosagem, também conhecida genericamente como co-
trimexazol.

Inibidores da síntese do folato


Sulfametoxazol-trimetoprim
Q8-12 O sulfametoxazol-trimetoprim(SMX-TMP), também denominado co-trimexazol, combina um
inibidor da diidrofolato redutase (trimetoprim, TMP) e um inibidor da diidropteroato sintetase
(sulfametoxazol, SMX), desse modo inibindo sinergicamente a produção de ácido
tetrahidrofólico.474,475 A depleção de folato resultante interfere na produção bacteriana de ácido
nucleico e proteínas. Acredita-se que a mecânica do efeito do SMX-TMP seja mais seletiva contra
as células bacterianas que as humanas, uma vez que o trimetoprim se liga à diidrofolato redutase
bacteriana 50.000-100.000 vezes mais avidamente que à enzima correspondente nos mamíferos.474
Nos Estados Unidos, a única combinação disponível desta classe é a SMX-TMP, disponível tanto
para o uso oral quanto para o uso IV (Tabela 8-16). Este agente antimicrobiano popular contém uma
relação fixa de dosagem de uma parte de TMP para cinco partes de SMX.

Farmacologia
Atividade antimicrobiana
Tanto o TMP quanto o SMX são bacteriostáticos, exibindo atividade sinergística quando
combinados.474-476 Muitos cocos aeróbicos Gram-positivos, incluindo S. aureus, CA-MRSA, S.
pyogenes, Enterococcus faecalis, Stretreptococcus viridans, são inibidos por SMX-TMP, embora a
resistência às sulfonamidas não seja rara.474-476 O H. influenza e algumas Pseudomonas spp que
não a P. aeruginosa também são sensíveis ao SMX-TMP.476 Uma ampla variedade de outros
organismos, incluindo bactérias e protozoários, são sensíveis ao SMX-TMP, incluindo Pneumocystis
jirovecii (anteriormente P. carinii).474-478 O SMX-TMP exibe fraca atividade contra organismos
anaeróbicos, tais como Bacteroides spp e Clostridium spp 476,479

Farmacocinética
Tanto o TMP quanto o SMX são bem absorvidos oralmente (70-100%), com meia-vida de 8 a 10
horas e 10-12 horas, respectivamente, em pacientes com função renal normal.474,479 Na presença
de insuficiência renal acentuada, as meias-vidas do TMP e do SMX podem ser prolongadas para 24
horas e 18-50 horas, respectivamente. Ambos são também distribuídos para o leite materno e
cruzam a placenta.11,480 A biotransformação tanto do TMP quanto do SMX se dá parcialmente
através do metabolismo hepático, com os metabolitos inativos da acetilação do SMX conservando
um pouco da toxicidade do composto predecessor.474 Aproximadamente 30-60% do TMP e 20-
40% do SMX são excretados inalterados na urina; a depuração renal é retardada pelo
comprometimento da função renal.474,479

Uso clínico
Indicações dermatológicas
Há uma pletora de usos aprovados pela FDA e off-label da SMX-TMP para uma ampla variedade
de infecções que estão além do escopo deste capítulo.474-476,479,482 Q8-13 Os principais usos
dermatológicos mais comuns para o SMX-TMP oral incluem como agente alternativo para a acne
vulgar (não de primeira linha) e para a INCPTC devido a CA-
MRSA.7,178,128,129,152,218,286,481,482 Os usos dermatológicos menos comuns para o SMX-TMP
incluem hidradenite supurativa, granuloma inguinal, algumas infecções micobacterianas atípicas,
actinomicetoma, doença da arranhadura do gato, infecções por Aeromonas spp e melioidose
crônica (Burkholderia pseudomallei).290,300,438-488

Efeitos adversos
Assim como com a maioria dos medicamentos, podem ocorrer efeitos adversos GI e do SNC com
SMX-TMP,474-476 incluindo náuseas, vômitos, perda do apetite diarreia, cefaleia, vertigens e
tinidos. Q8-5 A colite associada a antibióticos devido ao C. difficile foi descrita com SMX-TMP,
incluindo quando administrada como profilaxia para a pneumonia pelo P. jirovecii (P. carinii).495,496

Reações de hipersensibilidade
As erupções cutâneas induzidas pelo SMX-TMP podem ser observadas em 4 a 5 % dos pacientes
saudáveis e em aproximadamente 15% dos pacientes infectados pelo HIV, geralmente se
manifestando dentro das primeiras 1 a 2 semanas após o início do tratamento. Essas reações
incluem erupções morbiliformes e urticariformes e/ou prurido e, menos comumente, eritema
pigmentar fixo.376,497
Os efeitos adversos de maior preocupação com SMX-TMP incluem a SHM relacionada às
sulfonamidas, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), NET e graves reações hematológicas tais
como agranulocitose.382,481,498,499 As sulfonamidas, incluindo o SMX-TMP, são responsáveis por
até 30% de todos os casos de SSJ/NET devidas ao uso de SMX-TMP em adultos, estimada em
2,6/100.000 exposições na população em geral e de 8,4/100.000 exposições entre os pacientes
infectados com HIV.382,498 Na maior parte dos casos, a SHM ou a SSJ/NET se manifestam dentro
das primeiras 2 a 6 semanas após o início do fármaco. Os pacientes que recebem SMX-TMP
devem ser orientados a suspender o tratamento se desenvolverem sintomas de tipo gripal (febre,
mal-estar, adenopatias, dores musculares), “urticária”, erupções cutâneas, “dor de garganta”,
ulcerações da boca ou lábios (erosões, úlceras), pele dolorosa. O SMX-TMP deve ser evitado em
pacientes com parentes de primeiro grau que tenham experimentado SHM ou SSJ/NET associados
ao uso de sulfonamidas e naqueles que apresentaram alergia anterior à sulfonamida.500
Toxicidade hematológica
Além da agranulocitose mencionada anteriormente, outras reações hematológicas comuns com o
uso de SMX-TMP são a trombocitopenia, neutropenia, hipoprotrombinemia, anemia aplásica (muito
rara) e aplasia eritrocitária pura (muito rara).481,499 A anemia hemolítica pode ocorrer em pacientes
com deficiência da glicose-6-fosfatase desidrogenase (G6PD).475 O SMX-TMP deve ser usado com
muita cautela em pacientes com possível deficiência de folatos, naqueles com megaloblastose
preexistente (aumento do volume corpuscular médio).481,499
Foi sugerido que a megaloblastose possa predispor os pacientes a alguns efeitos
hematopoiéticos adversos com a exposição ao SMX-TMP.481,499 Um hemograma completo (HC)
prévio e mensal, pelo menos no início do tratamento, foi sugerido para os pacientes em tratamento
dermatológico de longo prazo com SMX-TMP.474,481

Outros efeitos adversos


Outras reações adversas descritas com SMX-TMP incluem reações de hipersensibilidade que se
apresentam com infiltrados pulmonares e sintomas respiratórios superiores, erupções cutâneas
pustulosas, síndrome de Sweet induzida por fármacos, febre medicamentosa, hepatite colestática,
nefrolitíase, nefrite intersticial e hipercalemia.474,501-503 As alterações ungueais subsequentes ao
tratamento com sulfonamidas (incluindo SMX-TMP) incluem linhas de Beau, paroníquia, leuconíquia
parcial e foto-onicólise.27

Uso na gravidez e lactação


Tanto o TMP quanto as sulfonamidas (como o SMX) estão classificados como categoria C da FDA
para a gravidez e ambos são secretados no leite materno em baixas concentrações.11,480 Embora
seu uso no início da gravidez não esteja contraindicado, esta recomendação provavelmente se
aplica ao uso por curtos ciclos (3 a 5 inco dias) de SMX-TMP ou infecções, tais como infecções do
trato urinário.11,504 Um possível aumento do risco de anomalias congênitas foi documentado em
mulheres grávidas expostas ao SMX-TMP.11,480 Para fins dermatológicos com tratamento
prolongado, alternativas mais seguras na gravidez geralmente estão disponíveis.11 Icterícia, anemia
hemolítica e kernicterus foram relacionados à ingestão materna de sulfonamidas próxima ao
termo.480 Embora a AAP classifique tanto o TMP quanto as sulfonamidas como compatíveis com a
amamentação, lactentes prematuros ou com hiperbilirrubinemia não devem ser expostos ao SMX-
TMP através do leite materno, uma vez que o SMX compete com a ligação da bilirrubina à albumina
plasmática.480 É opinião geral dos autores de que a amamentação deva ser evitada em pacientes
em uso de SMX-TMP.

Interações medicamentosas
O SMX-TMP foi associado a várias interações medicamentosas clinicamente
significantes;55,56,105,505
1. Aumento dos níveis séricos de dapsona justificando monitoramento constante da toxicidade pela
dapsona(incluindo meta-hemoglobinemia).
2. Precipita hipercalemia grave quando usado concomitantemente com inibidores da enzima
conversora da angiotensina (ECA) (i.e., enalapril).
3. Aumento do risco de discrasias sanguíneas nos pacientes em uso de metotrexato.
4. Aumento dos níveis séricos de fenitoína predispondo os pacientes à toxicidade pela fenitoína.
5. Inibição do metabolismo da varfarina levando ao aumento do efeito anticoagulante e risco de
sangramento.505
6. Delírio tóxico foi descrito em indivíduos que receberam amantadina e TMP.474
7. Nefrotoxicidade reversível também foi descrita em receptores de transplante renal recebendo
ciclosporina e SMX-TMP; é sugerido que seja evitada a coadministração, se clinicamente possível,
uma vez que o SMX-TMP (especialmente IV) pode reduzir os níveis séricos de ciclosporina,
aumentar os níveis séricos de creatinina e, possivelmente, predispor os pacientes de transplante à
rejeição de órgãos.474,506
8. Um fator de risco para muitas das interações medicamentosas envolvendo SMX- TMP é a
insuficiência renal.505,507
9. Entre pacientes idosos tratados com inibidores ECA e bloqueadores de receptor de
angiotensina, SMX-TMP está associado a um risco notoriamente aumentado de hospitalização
devido à hipercalemia.507

Dosagem
Um comprimido de concentração simples de SMX-TMP contém 80 mg de TMP e 400 mg de SMX.
Um comprimido de concentração dupla de SMX-TMP contém 160 mg de TMP e 800 mg de SMX
(Tabela 8-16). Para a maior parte dos distúrbios, o SMX-TMP de concentração dupla é administrado
duas vezes ao dia, com a duração do tratamento dependendo da condição patológica individual e
da resposta clínica. O ajuste de dosagem do SMX-TMP está justificado nos pacientes com
insuficiência renal, conforme observado acima. Consulte a Tabela 8-16 para as diretrizes de
dosagem de outros agentes antibacterianos orais comumente usados.

Lincosaminas
Clindamicina
A clindamicina é um antibiótico lincosamínico derivado do Streptomyces lincolnensis. O fármaco é
um derivado da lincomicina que apresenta atividade antibacteriana aumentada e é mais bem
absorvido que o fármaco original.508 Q8-9 Através da ligação à subunidade 50S do RNA ribossomal
bacteriano (rRNA), a clindamicina inibe a translocação ribossomal, resultando em redução da síntese
proteica.509

Farmacologia
Atividade antimicrobiana
A clindamicina é bacteriostática contra vários cocos Gram- positivos, incluindo alguns
estafilococos e estreptococos (não enterococos) e ampla variedade de anaeróbios, incluindo
Bacteroides spp e Clostridium perfringens, embora a resistência dos B. fragilis esteja
aumentando.508-510
Q8-13 Algumas cepas de CA-MRSA são sensíveis à clindamicina; todavia, a resistência induzível
às lincosaminas levou à redução da atividade da clindamicina contra muitas cepas de CA-MRSA.7
Onde casos de CA-MRSA apresentam testes in vitro com resistência à eritromicina e sensibilidade à
clindamicina, se a resistência induzível estiver presente, o insucesso terapêutico com clindamicina
pode ocorrer a despeito da indicação de suscetibilidade no relato de sensibilidade antibiótica.
Neste caso, o laboratório de microbiologia pode realizar um teste de “Zona D”, que, se positivo,
informará ao clínico para evitar o uso da clindamicina para o CA-MRSA, uma vez que a resistência
induzível estará presente.7
Emboraa maioria das bactérias Gram-positivas, tais como a Pseudomonas spp e o H. influenza
sejam inerentemente resistentes à clindamicina, uma exceção é a Capnocytophaga canimorsus, que
é altamente suscetível à clindamicina. Dentre os anaeróbios facultativos, os Propionibacterium spp,
tais como P. acnes, são suscetíveis à clindamicina. Curiosamente, o protozoário T. gondii é inibido
pela clindamicina.508-510 Q8-7 A resistência à clindamicina geralmente pode conferir resistência aos
macrolídeos se enzimas controladas pelo erm forem constitutivamente produzidas.1,4,5,7

Farmacocinética
A clindamicina pode ser administrada por via oral ou parenteral (IV ou IM) (Tabela 8-16). O fármaco é
bem absorvido por via oral, independentemente dos alimentos, com uma ampla distribuição
tecidual.509 Quando administrado sob a forma de um sal inativo (i.e., fosfato de clindamicina), a
hidrólise para clindamicina ativa ocorre rapidamente in vivo. A clindamicina é predominantemente
metabolizada no fígado, apresentando meia-vida plasmática de 2,4-3,0 horas em adultos e de 2,5-
3,4 horas em lactentes e crianças, ambos com função renal normal. A meia-vida plasmática é
levemente elevada para 3 a 5 horas em adultos com insuficiência renal ou hepática grave. A
clindamicina é altamente ligada às proteínas (92-94%), sendo 85% excretados na urina sob a forma
de metabolitos inativos, o restante na urina (10%) e fezes (3,6%) como clindamicina. O ajuste de
dosagem da clindamicina é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Uso clínico
Indicações dermatológicas
Assim como com o SMX-TMP, a clindamicina foi aprovada para uso para uma variedade de
infecções, tanto aprovados pela FDA como off-label.508,509,511 Q8-13 No que diz respeito aos
usos dermatológicos comuns, a clindamicina oral é usada no tratamento das INCPTC, primariamente
aquelas provocadas por estafilococos, incluindo cepas suscetíveis de CA-MRSA, estas últimas
altamente dependentes de diferenças geográficas nos verdadeiros padrões de suscetibilidade à
clindamicina.7,178,286,512 A clindamicina é frequentemente usada para tratar celulite, foliculite,
furunculose, carbúnculos, impetigo, ectima e hidradenite supurativa.513 Infecções profundas do
tecido conjuntivo, incluindo miosite estreptocócica, fasciíte necrotizante e infecção pelo C.
perfringens, também podem ser tratadas com este agente. A clindamicina também é usada como
parte de um esquema combinado para tratar úlceras infectadas do pé diabético. Q8-5
Preocupações relativas ao risco de colite associada ao antibiótico limitaram acentuadamente o uso
de clindamicina oral em pacientes com acne vulgar.514

Efeitos adversos
Colite associada a antibióticos e outros efeitos GI
Q8-5 A colite associada a antibióticos (originalmente denominada “enterocolite
pseudomembranosa”), provocada por toxinas produzidas pelo C. difficile, foi descrita em 0,1-10%
dos pacientes tratados com clindamicina.515 Esta síndrome pode ser letal, embora a maioria dos
casos ambulatoriais seja relativamente leve, se a clindamicina for interrompida dentro de 24 horas
do início da diarreia. A rápida instituição de intervenções terapêuticas baseadas na gravidade inclui
a manutenção do equilíbrio hidro/eletrolítico, a reposição proteica, antibioticoterapia (i.e.,
metronidazol, vancomicina oral) e resina de colestiramina. Outros efeitos adversos GI associados à
clindamicina incluem náusea, vômitos e elevação das transaminases.

Outros efeitos adversos sistêmicos


A supressão da medula óssea e o comprometimento renal são raros.

Efeitos adversos cutâneos


Podem incluir erupções maculopapulosas ou urticariformes. Os relatos mais antigos sugeriram
anafilaxia, eritema multiforme e reações tipo SSJ, com poliartrite em associação com o uso de
clindamicina.511

Uso na gravidez e lactação


A clindamicina é classificada como categoria B pela FDA para a gravidez, sem teratogenicidade
conhecida.11,516 Embora a clindamicina seja excretada pelo leite materno, ela foi classificada como
compatível com a amamentação; contudo, os fabricantes dos produtos tópicos à base de
clindamicina sugerem a sua suspensão durante a lactação.11,516 Em um único relato de uma mãe
lactante em uso de clindamicina, o seu lactente desenvolveu fezes sanguinolentas enquanto era
amamentado, embora a causalidade não tenha sido comprovada.11

Interações medicamentosas
A clindamicina demonstrou possuir propriedades de bloqueio neuromuscular que podem intensificar
outros agentes neuromusculares, tais como tubocurarina e pancurônio.514

Dosagem
A dose oral adulta de clindamicina em dermatologia é de 150-300 mg duas vezes ao dia (Tabela 8-
16). Condições tais como hidradenite supurativa grave podem raramente exigir 300 mg três vezes
ao dia. Em crianças que pesem ≤ 10kg, a dose mínima recomendada é de 37,5 mg a cada oito
horas.
Nota do Editor – As cinco seções seguintes são resumos concisos de cinco antibióticos ou
grupos antibióticos adicionais. Alguns agentes antibacterianos sistêmicos não cobertos por este
capítulo estão listados na Tabela 8-17.
Tabela 8-17
Agentes antibacterianos não enfatizados neste capítulo

Aminoglicosídeos Sulfonamidas Outras categorias


Amicacina Sulfadiazina Cloranfenicol
Gentamicina Sulfadoxina Metronidazol
Canamicina Sulfametizol Nitrofurantoína
Neomicina Sulfapiridina*
Netilmicina Sulfasalazina
Paramomicina Sulfisoxazole
Espectinomicina
Estreptomicina
Tobramicina

*A sulfapiridina tem disponibilidade limitada nos Estados Unidos.

Gliciclinas517-524
1. A tigeciclina, um agente parenteral (IV), é o primeiro agente nesta nova classe de agentes
antimicrobianos de amplo espectro conhecidos como gliciclinas, tendo sido aprovado pela FDA em
junho de 2005. Trata-se de um análogo sintético da minociclina com alterações estruturais que
“contornam” a resistência às TCNs, β-lactâmicos, macrolídeos e fluoroquinolonas.517-519
2. Q8-9 Assim como as tetraciclinas, a tigeciclina é bacteriostática e inibe a tradução proteica
bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 30S e bloquear a entrada de moléculas amino-acil
tRNA no sítio A do ribossomo.517,518
3. A tigeciclina é eficaz contra organismos resistentes a antibióticos, incluindo S. aureus e MRSA;
com resistência intermediária à vancomicina, resistentes à vancomicina e S. pneumoniae resistentes
à penicilina; Enterococos faecalis resistentes à vancomicina; e muitas outras bactérias.520
4. A tigeciclina é estruturalmente semelhante às tetraciclinas e compartilha muitos dos seus efeitos
adversos, com o potencial para reações cruzadas. O uso de tigeciclina durante o desenvolvimento
dentário (segunda metade da gravidez, crianças com menos de nove anos de idade) pode
provocar coloração permanente amarelada-cinza-acastanhada dos dentes.
5. Houve relatos de pancreatite aguda e hipertrigliceridemia relacionadas à tigeciclina.524
6. Q8-16 A tigeciclina é categoria D da FDA para a gravidez, com teratogenicidade reconhecida e
letalidade embrionária, sendo sua segurança durante a lactação desconhecida.523 A segurança da
tigeciclina em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida.523
7. A coadministração de varfarina reduzirá a depuração da varfarina, e um monitoramento mais
constante da RNI é aconselhado.523 Ela possivelmente pode reduzir a eficácia dos contraceptivos
orais.523

Oxazolidinonas
Linezolida
1. A linezolida é o único membro dessa categoria atualmente aprovado para uso nos Estados
Unidos e seu custo elevado limita seu uso generalizado em dermatologia.
2. Q8-9 As oxazolidinonas se ligam à porção 23S da subunidade 50S ribossomal; devido ao seu
sítio de ligação único, não há resistência cruzada com outros agentes antimicrobianos.525
3. Q8-13 A linezolida apresenta amplo espectro de atividade contra uma diversidade de
organismos, incluindo cepas resistentes a múltiplos fármacos como MRSA, cepas de estafilococos
com resistência intermediária e resistentes à vancomicina, S. pneumoniae resistente à penicilina e
enterococos resistentes à vancomicina (VRE).526
4. Q8-7 A resistência entre os enterococos e estafilococos é devida à mutação pontual do RNA
ribossomal 23S.527
5. A linezolida é 100% biodisponível, com meia-vida sérica de 5 a 7 horas; o seu metabolismo não
é afetado pelo sistema CYP.528
6. Geralmente nenhum ajuste de dosagem é necessário na presença de comprometimento renal ou
hepático.
7. A linezolida é eficaz contra infecções cutâneas devidas a estafilococos ou estreptococos,
incluindo INCPTC provocada por S. aureus, incluindo CA-MRSA, ou S. pyogenes suscetíveis.529,530
A linezolida deve ser considerada para o tratamento do CA-MRSA em pacientes que não obtiveram
sucesso com doxiciclina oral, minociclina, TMP-SMX, clindamicina/rifampicina, ou
vancomicina.530,531
8. Elevações das transaminases séricas e da creatinina são raras; a mielossupressão, incluindo
anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia reversível (2% dos pacientes), foi descrita em
pacientes que estavam recebendo linezolida.529 As plaquetas devem ser monitoradas quando a
linezolida for usada por mais de 2 semanas ou naqueles com trombocitopenia preexistente.
9. Síndrome serotoninérgica, caracterizada por disfunção cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia e
incoordenação foram descritas em pacientes que receberam linezolida e fármacos
serotoninérgicos.532,533
10. Neuropatia óptica e periférica é reversível após a suspensão do fármaco, mas pode ser
progressiva com o uso prolongado.529,534
11. A linezolida é classificada na categoria C da FDA para gravidez e não deve ser prescrita para
mães lactantes.535
12. As interações medicamentosas da linezolida incluem (a) inibidores da MAO, (b)
ISRS,529,532,533 (c) agentes simpaticomiméticos (p. ex., pseudoefedrina), (d) agentes
vasopressóricos (p. ex., epinefrina, norepinefrina) ou (e) agentes dopaminérgicos (p. ex.,
dopamina, dobutamina).529
13. A dosagem adulta para INCPTC é de 400 mg, duas vezes ao dia por 10-14 dias.529 Nas
infecções mais graves, 600 mg, duas vezes ao dia são recomendados.

Combinação de quinupristina e dalfopristina525,536-539


1. A quinupristina–dalfopristina, a primeira formulação parenteral (IV) de estreptograminas disponível
nos Estados Unidos, combina dois antibióticos semissintéticos em uma proporção 30:40, com efeito
sinérgico final contra bactérias Gram-positivas resultando em maior atividade antibacteriana do que o
uso de qualquer uma delas isoladamente.536
2. Q8-9 A quinupristina-dalfopristina penetra na bactéria através de difusão e se liga a diferentes
sítios na subunidade ribossomal 50S, resultando em inibição irreversível da síntese proteica
bacteriana.525
3. A quinupristina-dalfopristina é eficaz contra bactérias Gram-positivas, incluindo MRSA, VRE e S.
pneumoniae resistente à penicilina, sendo o seu principal uso no tratamento da ICPTC resistente a
múltiplos fármacos devido a organismos Gram-positivos.525,530,537
4. A quinupristina-dalfopristina é um potente inibidor da isoforma CYP3A4, com as interações típicas
incluindo sinvastatina, atorvastatina, ciclosporina e muitos outros.525,539
5. Foram descritos aumentos da bilirrubina total de até cinco vezes o limite superior da
normalidade.539
6. Choque anafilático e angioedema também foram descritos.539

Daptomicina525,540-541
1. A daptomicina é um antibiótico lipopeptídico, somente disponível na forma IV, que provoca a
morte celular por despolarização da membrana celular bacteriana acarretando a inibição da síntese
proteica, de DNA e de RNA e a morte celular.540,541
2. A daptomicina possui atividade bactericida limitada a organismos Gram-positivos, incluindo
MRSA, infecções Gram-positivas resistentes à linezolida e VRE.525,540 A daptomicina está
aprovada para o tratamento de ICPTC provocada por MRSA, MSSA, Streptococcus spp e E.
faecalis.
3. Os efeitos adversos incluem neuropatia, primariamente parestesias.525,540
4. Toxicidade muscular esquelética reversível (miopatia), que só é observada em doses maiores
que as aprovadas, mesmo assim, as dosagens semanais da creatinina fosfoquinase (CPK) são
recomendadas.
5. A pneumonia eosinofílica foi relatada como se desenvolvendo durante o tratamento com a
daptomicina, com potencial para insuficiência respiratória.540
6. A daptomicina deve ser administrada cautelosamente em pacientes que estejam ingerindo
medicamentos associados à miopatia, tais como os inibidores de HMG-CoA, mas não apresenta
interações medicamentosas baseadas na CYP.540

Licoglicopeptídeos542-549
1. Telavancina, dalbavancina e oritavancina são novos lipoglicopeptídeos semissintéticos de
segunda geração usados no tratamento de patógenos Gram-positivos resistentes a múltiplos
fármacos.542 A telavancina foi aprovada pela FDA em 2009 para ICPTC, enquanto os outros dois
fármacos estão pendentes de aprovação.
2. Todos os lipoglicopeptídeos que só têm cobertura para bactérias Gram-positivas exibem
atividade in vitro contra S. aureus, S. epidermidis, Streptococcus spp, S. pneumoniae resistentes e
vanA VRE.542,543
3. Dalbavancina, oritavancina e telavancina são administradas por via intravenosa. A telavancina
exige administração diária, com a meia-vida longa da dalbavancina (administração uma vez por
semana) e oritavancina (uma dose por ciclo) representando uma vantagem uma vez aprovadas.542
4. Esses três agentes são alternativas promissoras para o tratamento de SSTI provocadas por
organismos resistentes ou menos sensíveis à vancomicina, ou em pacientes com reações
adversas associadas à vancomicina.
5. Até o momento, não foram identificadas interações medicamentosas clinicamente significantes
com os lipoglicopeptídeos.
Resumo
Os agentes antimicrobianos sistêmicos, especialmente os antibióticos orais, constituem a categoria
mais comum de medicamentos sistêmicos prescritos por dermatologistas. Isso é explicado pelo
seu frequente uso no tratamento de dermatoses inflamatórias em adição a uma ampla variedade de
infecções cutâneas.
As propriedades anti-inflamatórias inerentes e outras propriedades biológicas de alguns
antibióticos, não relacionadas às suas propriedades antibióticas, levaram o seu uso a uma
diversidade de distúrbios cutâneos que variam na sua apresentação clínica e patogênese aparente.
Dentre as dermatoses inflamatórias tratadas com antibióticos orais por longo prazo estão acne
vulgar, rosácea, dermatite perioral, sarcoidose e doenças imunobolhosas.
As infecções tratadas por dermatologistas em uma base bastante regular incluem INCPTC,
infecções por micobactérias atípicas, uma variedade de DSTs e muitas outras infecções provocadas
por uma miríade de organismos causativos. Em alguns casos, os esquemas terapêuticos são bem
definidos através de estudos clínicos bem definidos, análises de larga escala dos resultados com
“consensos de especialistas” e agências governamentais. Em outras situações, especialmente nas
doenças raras, os relatos de casos e a experiência observacional direcionada ditam as sugestões
terapêuticas.
Coletivamente, existem fatores que exigem que os clínicos em dermatologia estejam cientes de
como incorporar o tratamento, avaliar a resposta clínica e monitorar tanto as reações adversas
comuns e incomuns, especialmente com os agentes comumente usados pelos dermatologistas,
tais como tetraciclinas, macrolídeos, SMX-TMP e cefalosporinas.
Por último, preocupações relativas à resistência antibiótica estão crescendo. É importante que a
dermatologia, como uma disciplina médica, permaneça constantemente vigilante relativamente aos
padrões emergentes de resistência antibiótica, instruindo e atualizando os clínicos relativamente ao
uso racional do tratamento antibiótico.

Bibliografia: revisões e capítulos importantes*


Uso de antibióticos em dermatologia: questões gerais
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Questões relativas à resistência antibiótica em dermatologia


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Siglas utilizadas neste capítulo


Siglas utilizadas neste capítulo

*Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências
estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com.
9

Agentes antifúngicos sistêmicos


Aditya K. Gupta

Q uestões
Q9-1. Quais são os diversos fármacos atualmente disponíveis indicados
para infecções fúngicas sistêmicas ou em processo de desenvolvimento
que venham a ter um papel futuro na terapia medicamentosa
dermatológica? (Págs. 99, 108)
Q9-2. Entre a terbinafina, o itraconazol e o fluconazol, (a) que fármaco
apresenta maior biodisponibilidade oral e (b) a biodisponibilidade de que
fármaco é mais afetada pelo pH gástrico? (Pág. 99)
Q9-3. Como a farmacocinética da terbinafina, do itraconazol e do
fluconazol no (a) suor, sebo e estrato córneo, (b) unhas e (c) pelos
influencia a opção por um tratamento intermitente ou em pulsos? (Págs.
100, 101, 102)
Q9-4. Qual é a explicação para a maior eficácia da terbinafina contra as
infecções do pelo do tipo endotrix em comparação com as infecções do
pelo do tipo ectotrix na tinea capitis? (Pág. 102)
Q9-5. Considerando-se o mecanismo da alilamina (terbinafina), (a) que
enzima é inibida, (b) que etapa da conversão é inibida e (c) o resultado
final in vitro é fungicida ou fungistático? (Pág. 102)
Q9-6. Considerando-se o mecanismo dos azóis (itraconazol, fluconazol),
(a) que enzima é inibida, (b) que etapa da conversão é inibida e (c) o
resultado final in vitro é fungicida ou fungistático?(Pág. 102)
Q9-7. Considerando-se todos os cinco principais agentes antifúngicos
neste capítulo, quais apresentam cobertura total contra (a) infecções por
Candida, (b) dermatófitos, (c) infecções por fungos não dermatófitos e
(d) infecções por Pityrosporum? (Págs. 102, 105, 107)
Q9-8. Por que a terbinafina e o itraconazol substituem em grande parte a
griseofulvina como tratamento para a onicomicose por dermatófitos?
(Pág. 104)
Q9-9. Considerando-se a terbinafina, o itraconazol, o fluconazol e a
griseofulvina no tratamento da tinea capitis em crianças, que
propriedades farmacocinéticas podem influenciar em sua eficácia? (Pág.
106)
Q9-10. Em quais situações clínicas os antifúngicos orais (em oposição
aos antifúngicos tópicos) devem ser usados para tinea corporis, tinea
cruris e tinea pedis?(Pág. 106)
Q9-11. Que agente antifúngico oral apresenta risco significante de induzir
(a) insuficiência cardíaca congestiva e (b) depressão? (Págs. 109, 112,
119)
Q9-12. Quais são os eventos adversos dermatológicos graves e raros
relatados em relação à terbinafina, ao itraconazol e ao fluconazol?
(Págs. 109, 112, 113)
Q9-13. Considerando-se todos os cinco principais agentes antifúngicos
orais discutidos, qual é (a) o mais poderoso inibidor do CYP3A4, (b) um
inibidor do CYP2D6, (c) um indutor do CYP3A4 e (d) um inibidor do
CYP2C9 (e quais as interações medicamentosas mais importantes para
cada um deles)? (Págs. 113x2, Tabelas 9-9 e 9-10)
Q9-14. Considerando-se todos os cinco principais agentes antifúngicos
sistêmicos neste capítulo, quais são as interações medicamentosas com
risco de (a) torsades de pointes e (b) indução e de um aumento da RNI?
(Pág. 113x2)

Introdução
A disponibilidade de agentes antifúngicos modernos melhorou muito o tratamento de uma ampla
gama de dermatomicoses superficiais e sistêmicas. Os agentes antifúngicos sistêmicos têm sido
particularmente úteis no aumento da eficácia do tratamento da onicomicose e da tinea capitis. Estão
disponíveis cinco principais agentes sistêmicos para indicações dermatológicas superficiais: (1)
terbinafina, (2) itraconazol, (3) fluconazol, (4) griseofulvina e (5) cetoconazol. Este capítulo enfoca a
terbinafina, o itraconazol e o fluconazol, uma vez que os agentes tradicionais, griseofulvina e
cetoconazol atualmente estão limitados para uso no tratamento da onicomicose e das demais
dermatomicoses (Tabela 9-1).1–9 Uma nova geração de agentes antifúngicos sistêmicos foi
desenvolvida, entre eles o voriconazol, o posaconazol e o ravuconazol.10–12 Esses agentes não
estão atualmente aprovados para qualquer dermatomicose superficial, mas o voriconazol e o
posaconazol possuem indicações antifúngicas sistêmicas e, neste capítulo, eles serão brevemente
comparados e diferenciados dos seus predecessores, o itraconazol e o fluconazol.
Tabela 9-1
Agentes antifúngicos sistêmicos

A terbinafina é uma alilamina que foi desenvolvida em 1974. A terbinafina oral foi primeiramente
aprovada para uso no Reino Unido em fevereiro de 1991; no Canadá, em maio de 1993; e nos
Estados Unidos, em 1996. A terbinafina tópica foi aprovada nos Estados Unidos em dezembro de
1992. A primeira alilamina a ser aprovada para uso em seres humanos foi a naftifina; todavia, ela só
está disponível como tratamento tópico.
O itraconazol é um triazol que foi sintetizado em 1980. Ele obteve o seu primeiro registro
internacional em 1987. O itraconazol foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento das
micoses sistêmicas em setembro de 1992 e para o tratamento contínuo da onicomicose das unhas
das mãos e dos pés em outubro de 1995. A pulsoterapia com itraconazol está aprovada nos
Estados Unidos para o tratamento das onicomicoses das unhas das mãos desde janeiro de 1997.
O fluconazol é um triazol que foi inicialmente aprovado para uso humano na França e no Reino
Unido em 1988, e nos Estados Unidos em janeiro de 1990. Em setembro de 1993, a Finlândia e a
China foram os primeiros países a receberem aprovação para o tratamento da onicomicose com o
fluconazol. Nos Estados Unidos, o fluconazol não está aprovado para o tratamento da onicomicose
ou outras dermatomicoses.
A griseofulvina foi isolada a partir do fungo Penicillium griseofulvum Dierckx por Oxford em 1939.
No final dos anos 1950 e início da década de 1960, foi descoberto que a griseofulvina era eficaz no
tratamento das infecções fúngicas superficiais em seres humanos. Ela foi o primeiro agente
antifúngico oral significante disponível para o tratamento de dermatomicoses. Embora o uso da
griseofulvina tenha diminuído ao longo dos anos, ela ainda é amplamente empregada no tratamento
da tinea capitis em crianças.
O cetoconazol foi o primeiro imidazol significante a se tornar disponível para o tratamento de
infecções micóticas. O fármaco foi lançado dos Estados Unidos em 1981. Os tratamentos anteriores
para as micoses sistêmicas ou dermatofitoses graves exigiam administração intravenosa (p. ex.,
anfotericina B ou miconazol), ou possuíam espectro de ação limitado (p. ex., griseofulvina para
dermatófitos ou nistatina para a Candida albicans).
O voriconazol, o posaconazol e o ravuconazol são membros de uma segunda geração de
triazóis. Q9-1 O voriconazol e o posaconazol foram, respectivamente, aprovados para o tratamento
e a profilaxia de infecções fúngicas invasivas, enquanto o ravuconazol ainda está sob investigação
clínica. Tanto o posaconazol quanto o ravuconazol foram usados em experimentos clínicos para a
onicomicose com resultados favoráveis e estes novos antifúngicos podem vir a ter indicações
dermatológicas futuras.

Propriedades farmacocinéticas gerais dos antifúngicos orais


As principais propriedades dos antifúngicos orais mais frequentemente utilizados estão resumidas
na Tabela 9-21–12 Os agentes antifúngicos enquadram-se tipicamenteem famílias estruturais: (1) os
triazóis – itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol e ravuconazol; (2) os imidazóis –
cetoconazol; e (3) as alilaminas – terbinafina, naftifina (Fig. 9-1). Os triazóis e imidazóis constituem
subgrupos de uma categoria ampla de antifúngicos azóis. Q9-2 A terbinafina e o itraconazol
apresentam biodisponibilidade de, aproximadamente, 40 e 55%, respectivamente, e ambos os
fármacos são amplamente metabolizados pelo fígado (Tabela 9-2).1,5 Em contraposição, o
fluconazol possui biodisponibilidade >90% e tem metabolização hepática. A absorção do
itraconazol em estado de jejum, ou em indivíduos com acloridria relativa ou absoluta (p. ex.,
aqueles em uso de inibidores H2, antiácidos, ou inibidores da bomba de prótons), pode ser
aumentada quando o itraconazol é administrado com, pelo menos, 230 mL de um refrigerante à
base de cola.1 Quando o fluconazol, na dose de 50 mg a 400 mg, é administrado uma vez por dia,
concentrações estáveis são obtidas dentro de 5 a 10 dias, mas estas podem ser atingidas mais
rapidamente através da duplicação da dose no primeiro dia.4
Tabela 9-2
Conceitos farmacológicos fundamentais – agentes antifúngicos sistêmicos

‡O fluconazol é muito menos lipofílico, portanto mais hidrofílico do que os demais azóis, incluindo o
itraconazol; isso é responsável pela baixa ligação proteica.
*PK não linear: terminal t é dependente de dose e não é prognóstica de acúmulo ou eliminação.
1/2
FIGURA 9-1 Estruturas dos fármacos –terbinafina, itraconazol, fluconazol.

Em pacientes com cirrose hepática, a depuração da terbinafina foi reduzida em,


aproximadamente, 50% em comparação com voluntários normais, e a meia-vida de eliminação do
itraconazol demonstrou aumento de duas vezes.1,5 Sugere-se monitoramento cuidadoso desses
pacientes. Em pacientes com insuficiência renal (creatinina sérica >3,4 mg/dL, ou depuração de
creatinina <50 mL/min), a depuração da terbinafina está reduzida em cerca de 50%.5 A
biodisponibilidade do itraconazol é ligeiramente reduzida em indivíduos com insuficiência renal.1
Os indivíduos mais velhos com comprometimento renal relacionado à idade podem exigir ajustes
de dosagem.
A metabolização dos antifúngicos orais pelo sistema enzimático do citocromo P-450 (CYP)
oferece potencial para interações com medicamentos concomitantes. As interações
medicamentosas serão discutidas posteriormente neste capítulo.

Farmacocinética na pele Q9-3


Terbinafina
A terbinafina é liberada no estrato córneo por difusão dermoepidérmica passiva através do sebo e
da incorporação do fármaco por queratinócitos ascendentes na epiderme.13 As altas concentrações
do fármaco (bem acima da concentração inibitória mínima [CIM]) são alcançadas no estrato córneo
em um intervalo de horas após o início do tratamento.14 Em dias de administração de terbinafina na
dose de 250 mg diariamente, o fármaco atinge um alto nível no sebo.14 A terbinafina não foi
detectada no suor écrino.15 A meia-vida de eliminação da terbinafina a partir do estrato córneo e do
sebo é de 3 a 5 dias.14 Após a administração de 250 mg de terbinafina diariamente por 12 dias,
concentrações do fármaco acima da CIM para a maior parte dos dermatófitos podem estar
presentes por 2 a 3 semanas após a interrupção do tratamento oral.14
Itraconazol
O itraconazol é liberado na pele principalmente como resultado de difusão passiva a partir do
plasma para os queratinócitos, havendo forte aderência do fármaco à queratina.16 O itraconazol se
torna detectável no suor 24 horas após a ingestão inicial do fármaco. Independentemente da
detecção imediata no suor, a excreção do itraconazol através dessa rota é mínima, ao contrário da
griseofulvina, do cetoconazol e do fluconazol.17,18
Ocorre excreção abundante de itraconazol no sebo.16 Uma quantidade desprezível de
itraconazol é redistribuída de volta da pele e anexos cutâneos para o plasma; portanto, o itraconazol
é eliminado à medida que o estrato córneo se renova e quando o pelo ou a unha crescem.16,18 O
itraconazol pode persistir no estrato córneo por 3 a 4 semanas após a interrupção da terapia16. Em
um modelo ex vivo, o efeito terapêutico do itraconazol no estrato córneo permaneceu por 2 a 3
semanas após a interrupção do tratamento.19

Fluconazol
Quando duas doses de fluconazol (150 mg uma vez por semana) são administradas, o fármaco se
acumula no estrato córneo através do suor e por difusão direta através da derme e da epiderme.20
A excreção no sebo pode ser mais limitada. Após a suspensão do tratamento, pode haver
redifusão do fluconazol a partir da pele para a circulação sistêmica, mas em uma taxa inferior à da
eliminação a partir do plasma.18 Em indivíduos saudáveis que receberam uma dose única de 200
mg de fluconazol, a concentração no plasma e no estrato córneo foi de 3 μg/mL e 98 μg/g,
respectivamente, 7 horas após a administração.21 Ao longo de um ciclo de 5 dias de fluconazol
(200 mg por dia), a eliminação deste fármaco a partir do estrato córneo ocorreu com uma meia-vida
de, aproximadamente, 60 a 90 horas.21 Esta foi duas a três vezes mais lenta do que a eliminação a
partir do plasma. Os dados farmacocinéticos sugerem que o fluconazol na dose de 150 mg e
administrado uma vez por semana deve ser eficaz no tratamento das infecções fúngicas cutâneas.

Farmacocinética nas unhas Q9-3


Terbinafina
Nos pacientes que receberam 250 mg por dia de terbinafina, o fármaco pôde ser detectado na
extremidade distal da unha na maior parte dos pacientes em 1 semana após o início do
tratamento.15,22,23 Em cortes da borda da unha, os níveis de terbinafina foram de 0,43 μg/g após 7
dias de tratamento, ou 10 a 100 vezes a CIM para a maior parte dos dermatófitos. Os dados indicam
que a terbinafina se difunde na placa ungueal através da matriz e do leito ungueais. Quando a
terbinafina, na dose de 250 mg uma vez ao dia, é administrada por 6 a 12 semanas para tratar a
onicomicose, níveis ungueais máximos de 0,52 a 1,01 μg/g, respectivamente, são detectáveis após
18 semanas de tratamento.22Após 6 a 12 semanas de tratamento, a terbinafina é detectada na unha
por 30 e 36 semanas, respectivamente.22

Itraconazol
O itraconazol foi detectado na extremidade distal das unhas dos dedos das mãos e dos pés após,
respectivamente, 1 e 2 semanas do início do tratamento.24,25 Isso é compatível com o fato de que
o itraconazol atinge a extremidade livre da placa ungueal tanto através da matriz quanto do leito
ungueal. Além disso, após a administração de itraconazol na dose de 200 mg diariamente por 10
dias, a concentração do fármacono material subungueal é mais do que o dobro do nível
correspondente em cortes das unhas distais. Em pacientes tratados com pulsoterapia à base de
200 mg duas vezes ao dia por 1 semana, os níveis do fármaco obtidos nas unhas das mãos
excederam a CIM.18 Após o tratamento intermitente com itraconazol por dois pulsos (200 mg duas
vezes ao dia por 1 semana e 3 semanas sem medicação), o fármaco se tornou indetectável nas
unhas das mãos por volta de 9 meses após o início do tratamento.18 Quando a onicomicose das
unhas dos dedos dos pés é tratada com três pulsos de itraconazol, os níveis do fármaco são
detectados na unha por 11 meses.18 A eliminação mais rápida do fármaco das unhas dos dedos
das mãos do que das dos dedos dos pés deve-se provavelmente ao crescimento mais rápido das
primeiras.25,26 Em contraposição, os níveis plasmáticos se reduzem para níveis muito baixos ou
desprezíveis em 7 a 14 dias da suspensão do tratamento com itraconazol.

Fluconazol
O fluconazol demonstra rápida captação pela unha e pode ser detectado na extremidade distal da
placa ungueal 1 dia após o início do tratamento com 50 mg.27 Isso sugere que a difusão do
fluconazol a partir do leito para a placa ungueal constitui uma importante via de liberação do
fármaco. Quando 150 mg de fluconazol são administrados uma vez por semana por 12 meses, ele
pode ser detectado no leito ungueal por, no mínimo, 6 meses após a suspensão do tratamento,
tanto em unhas saudáveis quanto nas doentes (n = 36 pacientes).28Após 1 e 6 meses de
tratamento, a concentração média de fluconazol em unhas saudáveis foi de 3,09 e 8,54 μg/g,
respectivamente. As concentrações de fluconazol em unhas saudáveis e doentes foram de 1,4 e
1,9 μg/g, respectivamente, 6 meses após a interrupção do fármaco (n = três pacientes). Estes
dados sugerem que há potencial para uma melhora continuada da onicomicose mesmo muito após
a suspensão do tratamento com o fármaco ativo.

Farmacocinética nos pelos Q9-3


Terbinafina
A terbinafina foi detectada nos pelos em 1 semana após o início do tratamento.15 A detecção
precoce nos pelos pode ser devido à liberação do fármaco nos pelos através do sebo. O fármaco
pode ser incorporado ao pelo através das células da matriz pilosa. Quando 250 mg diários de
terbinafina são administrados por 14 dias, o fármaco é detectado no cabelo por, pelo menos, 50
dias após o início da administração.22 Q9-4 Deve-se observar que a terbinafina pode ser mais
eficaz contra a tinea capitis provocada por organismos de infecção endotrix (p. ex., Trichophyton
tonsurans) do que contra as infecções em padrão ectotrix (p. ex.,Microsporum canis), uma vez que
o fármaco se acumula preferencialmente no fio capilar.29,30

Itraconazol
O itraconazol pode ser liberado no pelo primariamente através de duas vias: através do sebo e
pela incorporação ao folículo piloso.31 Os testes preliminares tanto com o esquema contínuo quanto
com o de pulsos de itraconazol demonstraram que o agente era detectável nos pelos após 1
semana de tratamento.16,22 Quando um esquema de pulsos foi utilizado para o granuloma de
Majocchi, a concentração de itraconazol nos pelos foi 2,6 e 3,4 mais alta após o segundo e o
terceiro pulsos, respectivamente, do que ao final do primeiro pulso. Após a suspensão da
pulsoterapia, o fármaco foi detectável nos pelos por até 9 meses, sugerindo que o esquema de
pulsos de itraconazol pode constituir uma opção para o tratamento da tinea capitis.32

Fluconazol
Publicou-se relativamente pouco sobre a farmacocinética do fluconazol nos pelos. Quando o
fluconazol, na dose de 100 mg, foi administrado diariamente a voluntários saudáveis por 5 dias, este
fármaco foi detectado no couro cabeludo por 4 a 5 meses após o término do tratamento.21

Mecanismo de ação
Os antifúngicos orais exercem seu efeito através da interferência nas enzimas envolvidas com a
produção de ergosterol, um componente fundamental da membrana celular fúngica. A deficiência de
ergosterol interfere na função da membrana, levando a uma parada no crescimento celular, que
pode ser fungicida ou fungistática. Não está claro se as propriedades fungicidas ou fungistáticas in
vitro dessa categoria de fármacos se traduzam em propriedades semelhantes in vitro.

Alilaminas – terbinafina
Q9-5 A terbinafina e as demais alilaminas inibem a esqualeno-epoxidase, levando ao acúmulo de
esqualeno e a uma subsequente deficiência de ergosterol (Fig. 9-2).33 Esta deficiência de
ergosterol produz a ação fungistática que está associada ao uso de terbinafina. O acúmulo de
esqualeno pode estar associado à ação fungicida da terbinafina observada in vitro, possivelmente
através do seu depósito em vesículas lipídicas, o que acarreta a ruptura da membrana celular.33
FIGURA 9-2 Mecanismo dos agentes antifúngicos sistêmicos.

Triazóis – itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol


Q9-6 A família dos triazóis inibe a enzima dependente de CYP lanosterol 14-α desmetilase, com a
resultante inibição da conversão de lanosterol a ergosterol (Fig. 9-2).10,11,34,35 Devido a este
mecanismo de inibição, esses fármacos estão associados à ação fungistática. Organismos
resistentes aos azóis foram detectados em casos raros subsequentemente à profilaxia ou
tratamento de longo prazo, podendo haver alguma resistência cruzada entre os agentes azóis que
ainda não foi adequadamente caracterizada.1,10-12

Sensibilidades a fungos específicos


Q9-7 As principais espécies de Trichophyton, T. rubrum, T. mentagrophytes e T. tonsurans
apresentam baixos valores de CIM in vitro à terbinafina e ao itraconazol.36 De modo semelhante,
baixos valores de CIM foram encontrados para a terbinafina e o itraconazol quando testados in vitro
com espécies de Microsporum e Epidermophyton floccosum. O fluconazol foi menos eficaz do que a
terbinafina ou o itraconazol contra dermatófitos in vitro. Todavia, os testes in vitro confirmaram que o
fluconazol pode ser usado eficazmente contra os organismos dermatófitos. O itraconazol e o
fluconazol foram mais eficazes do que a terbinafina durante testes de CIM in vitro para C. albicans e
C. parapsilosis.36 A terbinafina e o itraconazol demonstraram os valores mais baixos de CIM in vitro
para os organismos não dermatófitos testados, o que incluiu Fusarium proliferatum, Fusarium solani,
Onychocola canadensis, Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus sydowii e Aspergillus terreus.36
Conforme o esperado, os triazóis de segunda geração, voriconazol e posaconazol, apresentaram,
respectivamente, valores mais baixos de CIM do que o fluconazol e o itraconazol para dermatófitos
e espécies de Candida.36-38 Em contraposição, o ravuconazol apresentou valores de CIM
semelhantes aos do itraconazol para dermatófitos, mas valores semelhantes ou mais baixos de CIM
do que o posaconazol para as espécies de Candida testadas.36

Uso clínico
Indicações aprovadas pela FDA
As Tabelas 9-3 e 9-4 resumem as indicações, tanto as aprovadas pela FDA quanto as offlabel,
para cada um dos principais fármacos antifúngicos orais.
Tabela 9-3
Agentes antifúngicos sistêmicos – Indicações aprovadas pela FDA e usos off label (micoses
superficiais)

FDA-A, Aprovado pela FDA; NR, uso não previsto em bula (off label) (sustentado por dados clínicos
significantes).
1Formulação somente em grânulos orais.

2Somente em solução oral.

3Não justificado em infecções de menor importância ou triviais que responderão a agentes tópicos
isoladamente.
4Para pacientes com infecções graves ou recalcitrantes que não responderão a agentes tópicos ou
à griseofulvina, ou que não podem usar a griseofulvina.
Tabela 9-4
Agentes antifúngicos sistêmicos – Indicações aprovadas pela FDA e usos off label (infecções
fúngicas profundas ou sistêmicas)

FDA-A, Aprovado pela FDA; NR, usos não previsto em bula (off label) (sustentado por dados
clínicos significantes).

Terbinafina
A terbinafina é indicada pela FDA para o tratamento de onicomicoses por dermatófitos nas mãos e
pés em adultos.5 Uma formulação granulada de terbinafina também está aprovada para pacientes
de 4 anos ou mais.6 com tinea capitis.

Itraconazol
O itraconazol é indicado pela FDA para o tratamento da onicomicose por dermatófitos das mãos ou
pés em adultos não imunocomprometidos. Ele também foi aprovado para pacientes
imunocomprometidos e não imunocomprometidos nas micoses sistêmicas, assim como na
blastomicose, na histoplasmose e na aspergilose em pacientes que são intolerantes ou refratários à
anfotericina B.1-3

Fluconazol
O fluconazol é indicado para o tratamento da candidíase vaginal, orofaríngea e esofagiana, assim
como para a meningite por criptococos.4 Em relação à profilaxia, o fluconazol também é indicado
para uso na redução da incidência de candidíase em pacientes submetidos a transplante de medula
óssea que receberam quimioterapia citotóxica ou radioterapia.

Griseofulvina
A griseofulvina é indicada para o tratamento de infecções por dermatófitos na pele, couro cabeludo
e unhas.9 Assim como com os demais agentes antifúngicos orais, o uso de griseofulvina não é
justificado no tratamento de infecções por tinea no qual se pode esperar resposta satisfatória aos
antifúngicos tópicos. A griseofulvina não é eficaz no tratamento de pitiríase (tinea) versicolor,
infecções bacterianas, candidíase (monilíase) ou infecções micóticas profundas.

Voriconazol
O voriconazol é indicado para as seguintes condições: aspergilose invasiva; candidíase
esofagiana; candidemia em pacientes não neutropênicos, assim como infecções disseminadas por
Candida na pele e infecções por Candida no abdome, rins, parede vesical e feridas; e infecções
fúngicas graves provocadas por Scedosporium apiospermum e Fusarium spp em pacientes
intolerantes ou refratários a outros tratamentos.10

Posaconazol
O posaconazol é indicado pela FDA para as seguintes condições: profilaxia de infecções invasivas
por Aspergillus e Candida em pacientes com mais de 13 anos em risco de desenvolver estas
infecções por grave imunossupressão; e no tratamento da candidíase orofaríngea, incluindo a
candidíase orofaríngea refratária ao itraconazol e/ou fluconazol.11 No Canadá, o posaconazol
(Posanol®) é indicado para as condições acima e também para o tratamento de aspergilose
invasiva em pacientes com 13 anos ou mais que sejam refratários à anfotericina B ou ao itraconazol
(progressão da infecção ou ausênciade resposta após um mínimo de 7 dias de doses terapêuticas
prévias de tratamento antifúngico eficaz), ou que sejam intolerantes a estes produtos medicinais.12

Indicações dermatológicas específicas (aprovadas pela FDA e off label)


Onicomicoses por dermatófitos
A resolução de uma onicomicose por dermatófitos (Trichophyton sp., Microsporum sp.,
Epidermophyton sp.) geralmente exige tratamento oral. Observou-se sucesso limitado nas
monoterapias tópicas, mas esses tratamentos estão além do escopo deste capítulo.39 Um
tratamento bem-sucedido também pode exigir a implementação de medidas preventivas pelo
paciente, que incluem cuidados adequados com as unhas, o uso de calçados adequados e a
secagem completa dos pés após o banho.40
O uso de combinações de antifúngicos (oral/oral ou tópico/oral) foi testado de forma limitada e
não será discutido neste capítulo. A combinação entre antifúngicos orais com diferentes
mecanismos de ação podem oferecer efeitos sinérgicos sobre os organismos fúngicos
ungueais.41,42 De modo semelhante, o uso complementar de um medicamento tópico com um
fármaco oral pode reduzir a quantidade de medicamento oral necessária, melhorando a segurança
e o custo do tratamento de casos graves de onicomicose.39–41,43 Nós encaminhamos o leitor para
Baran et al., 200844 para revisão.

Griseofulvina
Q9-8 Embora a griseofulvina esteja aprovada para as infecções ungueais por tinea, a sua afinidade
pela queratina é baixa e um tratamento de longo prazo (9 a 12 meses) é necessário.45 A eficácia do
tratamento também é baixa e os agentes azólicos e alilamínicos mais novos substituíram em grande
parte a griseofulvina para esta indicação.45

Terbinafina
Para a terbinafina, a dose recomendada é de 250 mg diariamente por 6 a 12 semanas para a
onicomicose das unhas dos dedos das mãos e dos pés, respectivamente.40,45 Uma análise de
estudos onde a terbinafina, na dose de 250 mg por dia, foi administrada por 12–16 semanas para
tratar onicomicose por dermatófitos dos dedos dos pés demonstrou taxa de cura micológica de ±
95% de intervalo de confiança (95%) de 76 ± 3% (18 experimentos, n = 993 pacientes).46 A taxa de
resposta clínica(unha visualmente livre de infecção ou exibindo melhora significante) foi de 66 ± 5%
(15 experimentos, n = 1.199 pacientes). Taxas semelhantes de cura micológica foram encontradas
nas onicomicoses por dermatófitos dos dedos das mãos.47,48 Vários esquemas intermitentes de
terbinafina que objetivaram reduzir o custo e aumentar a segurança também são descritos na
literatura.49

Itraconazol
O esquema aprovado pela FDA para a onicomicose por dermatófitos das unhas dos pés em
pacientes imunocompetentes, com ou sem envolvimento das unhas dos dedos das mãos, é o de
itraconazol contínuo na dose de 200 mg diariamente por 12 semanas.45 Quando somente as unhas
dos dedos das mãos estão infectadas, a administração por pulsos de itraconazol constitui o
esquema aprovado. Cada pulso consiste em 200 mg, duas vezes ao dia (400 mg por dia) por 1
semana por mês, sendo o regime de dois pulsos o esquema aceito.45 Em muitos países, a
pulsoterapia com o emprego de três a quatro pulsos é o esquema aprovado para as onicomicoses
dos dedos dos pés, e este esquema se tornou o padrão nos Estados Unidos para muitos médicos
independentemente da normatização da FDA.3,45,46
Quando o itraconazol foi usado continuamente por 12–16 semanas para tratar a onicomicose por
dermatófitos das unhas dos pés, foi alcançada uma taxa de cura micológica de 59 ± 5% com
intervalo de confiança de ± 95%(sete experimentos, n = 1.131 pacientes).46A taxa de resposta
clínica (unha visualmente livre de infecção ou que demonstrava acentuada melhora) foi de 70 ± 5%
(sete experimentos, n = 1.135 pacientes).A taxa de cura micológica das unhas dos pés com
pulsoterapia foi 63 ± 7 com intervalo de confiança de ± 95%(seis experimentos, n = 318
pacientes).46A taxa de resposta clínica (unha visualmente livre de infecção ou que demonstrava
acentuada melhora) foi de 70 ± 11% (seis experimentos, n = 329 pacientes).46 A pulsoterapia de
itraconazol também demonstrou boa eficácia em pequenos experimentos para onicomicose por
dermatófitos das unhas das mãos (dois experimentos, n = 38 pacientes).50,51

Fluconazol
Nos países onde o fluconazol é aprovado para o tratamento da onicomicose, o esquema mais
frequentemente empregado é o fluconazol na dose de 150–300 mg uma vez por semana até que a
unha de aspecto anormal tenha sido eliminada. Isso pode ocorrer em 3 a 6 meses e em 9 a 12
meses para as onicomicoses por dermatófitos nos dedos das mãos e nos dedos dos pés,
respectivamente.45 Nas onicomicoses exclusivamente dos dedos dos pés, a taxa de cura
micológica, com intervalo de confiança de ± 95%, foi de 48 ± 5% (três experimentos, n = 131
pacientes).46 A taxa de resposta clínica (unha visualmente livre de infecção ou que demonstrou
melhora acentuada) foi de 45 ±21% (três experimentos, n = 132 pacientes). Na onicomicose das
unhas das mãos, o fluconazol exibiu taxa de cura micológica de 89–100% e taxa de cura clínica de
76-90%.52

Onicomicose provocada por espécies de candida e por fungos não


dermatófitos
Q9-7 Os fungos não dermatófitos e as espécies de Candida raramente são diagnosticados como
organismos causais nas infecções onicomicóticas. As infecções ungueais por Candida estão
associadas ao estado de imunocomprometimento (candidíase mucocutânea crônica, infecção pelo
HIV, uso de fármacos imunossupressores).53 A maioria dos antifúngicos orais apresenta amplo
espectro de ação e exibe eficácia no tratamento das onicomicoses por fungos não dermatófitos,
embora a eficácia do tratamento possa ser espécie-específica.39,53

Terbinafina e itraconazol
Os dados relativos ao uso de terbinafina para tratar fungos não dermatófitos são limitados em
relação aos dermatófitos.54As infecções por Aspergillus sp. podem ser tratadas com eficácia com
terbinafina e itraconazol.54 As monoterapias com terbinafina e itraconazol podem apresentar eficácia
limitada em muitos pacientes com infecções nas unhas dos dedos dos pés por S. brevicaulis e
Fusarium sp., embora um estudo tenha relatado boa taxa de cura com a terbinafina para o S.
brevicaulis.55 A combinação entre o tratamento oral e o tratamento tópico pode aumentar a eficácia
terapêutica.53 As terapias orais são descritas como ineficazes para as infecções pelo Scytalidium
sp. e O. canadensis.53
Em comparação com sua eficácia contra os dermatófitos, a terbinafina é menos eficaz quando o
agente causal da onicomicose é uma espécie de Candida, em particular a C. albicans.56-58 Os
esquemas contínuos com itraconazol na dose de 200 mg por dia ou no sistema de pulsos de 400
mg por dia por 1 semana a cada mês se mostraram eficazes contra a onicomicose por
Candida.53,59-61

Fluconazol
A experiência com o fluconazol no tratamento da onicomicose provocada por fungos não
dermatófitos é limitada. O fluconazol, na dose de 150 mg por dia por 12 semanas, tem sido eficaz
contra o Scopulariopsis brevicaulis,55 enquanto 50 mg diariamente ou em um sistema de pulsos de
300 mg/semana se mostrou eficaz contra a onicomicose por Candida com o emprego de um
tratamento de 6 semanas de duração para as unhas dos dedos das mãos e de 3 meses para as
unhas dos dedos dos pés.53,54

Tinea capitis
Os antifúngicos orais têm sido muito benéficos no tratamento eficaz da tinea capitis, uma vez que
são capazes de penetrar em lugares do pelo infectado onde os tratamentos tópicos não
conseguem, proporcionando, assim, melhores taxas de cura. Todavia, deve ser observado que os
tratamentos tópicos, como o xampu de cetoconazol, o sulfeto de selênio e a iodopovidona,
também apresentam importante papel como tratamento complementar para a infecção pela tinea
capitis.62,63 O controle da transmissão da infecção através de fômites e de portadores livres de
sintomas deve ser enfrentado com o emprego de tratamentos e técnicas complementares como o
aconselhamento de não compartilhamento de itens como chapéus, pentes e brinquedos e da
identificação de animais de estimação infectados.62,63 A griseofulvina e a terbinafina são os únicos
antifúngicos aprovados para uso na tinea capitis. Contudo, a terbinafina parece ser superior no
tratamento da infecção pelo T. tonsurans, enquanto a griseofulvina permanece o tratamento de
escolha para as infecções pelo M. canis.64,65 Q9-9 Esta observação pode refletir os diferentes
padrões de infecção dos organismos: as infecções por Trichophyton são endotrix (dentro do pelo,
onde o acúmulo do fármaco pode ajudar a erradicar a infecção), enquanto os Microsporum são
ectotrix (externos ao pelo, exigindo que o fármaco seja secretado para a superfície pilosa através
do suor ou do sebo). Como as crianças possuem menor secreção sebácea antes da puberdade, a
terbinafina pode não atingir as infecções ectotrix adequadamente para o tratamento, enquanto a sua
incorporação ao pelo é efetiva nas infecções endotrix.66 Em contraposição, a griseofulvina e os
azóis tendem a ser secretados no suor e podem atingir as infecções ectotrix mais efetivamente do
que a terbinafina.66 Os perfis de eficácia e segurança de terbinafina, itraconazol e fluconazol são
semelhantes àqueles da griseofulvina, e podem ser usados onde o tratamento com a griseofulvina
houver falhado.

Griseofulvina
A dosagem de griseofulvina para o tratamento da tinea capitis varia de 8 a 30 mg/kg diariamente
baseada na formulação do fármaco (micronizado ou suspensão oral ultramicronizada), com duração
de tratamento de 6 a 8 semanas de acordo com cada formulação (Tabela 9-5).62,63 Um estudo
sugeriu que doses >20 mg/kg/dia não aumentam significativamente a taxa de cura completa em
comparação a < 20 mg/kg/dia.65 A griseofulvina parece oferecer eficácia superior à terbinafina no
tratamento da tinea capitis causada por Microsporum sp.64,65 Em alguns países, incluindo os
Estados Unidos, a suspensão oral de griseofulvina a 125 mg/5mL está disponível (Tabela 9-
1).Alternativamente, os comprimidos podem ser pulverizados e administrados com os alimentos.
Tabela 9-5
Dosagem para tinea capitis em crianças

*Os pulsos de itraconazol são de 1 semana de tratamento ativo seguida por 3 semanas sem
medicação.

Terbinafina
Antes de 2007, os comprimidos de terbinafina eram comumente prescritos off label para as
infecções por tinea capitis com o emprego de esquema de dosagem baseada no peso (Tabela 9-
5).62,63 Em 2007, a FDA aprovou a formulação da terbinafina em grânulos orais para a tinea capitis.
A dose indicada na bula baseada no peso para a formulação granulada é de: <25 kg, 125 mg
diariamente; 25–35 kg, 187,5 mg diariamente; >35 kg, 250 mg diariamente, que são administrados
por 6 semanas.6 Embora a duração formal seja de 6 semanas, os esquemas de doses pulsadas e
durações mais curtas também foram descritos como eficazes.63,67,68 Um estudo de dose-resposta
utilizando a terbinafina descobriu que doses >4,5 mg/kg diariamente demonstraram maior
probabilidade de cura tanto nas infecções pelo Trichophyton quanto pelo Microsporum do que as
doses mais baixas, sendo a duração do tratamento menos importante.69,70 Uma recente metanálise
demonstrou que a terbinafina possui eficácia superior à griseofulvina no tratamento da tinea capitis
causada por Trchophyton sp.64

Itraconazol
O itraconazol contínuo e em pulsoterapia tem sido usado para tratar a tinea capitis eficazmente. Os
esquemas de dosagens usados são de 5 mg/kg diários por 4 a 8 semanas ou, no caso da
pulsoterapia, 5 mg/kg diariamente por 1 semana por mês e administradospor 2 a 4 meses (Tabela 9-
5).63,66 Quando a solução oral é usada, a dosagem é reduzida para 3 mg/kg diariamente, seja
usada continuamente ou como pulsoterapia.63,71

Fluconazol
Um limitado número de estudos demonstrou que o fluconazol contínuo, na dose de 6 mg/kg
diariamente ao longo de 3 semanas, pode, eficazmente, tratar a tinea capitis (Tabela 9-5).62,63 Um
estudo comparativo com 5 mg/kg diariamente por 4 semanas demonstrou eficácia semelhante à
griseofulvina na dose de 15 mg/kg diariamente por 6 semanas.72 O tratamento em dose única
semanal com fluconazol para a tinea capitis também demonstrou ser eficaz.73,74

Tinea corporis, tinea cruris e tinea pedis


Q9-10 Tipicamente, o tratamento bem-sucedido é proporcionado por medicamentos antifúngicos
tópicos; os antifúngicos orais geralmente não são aprovados para estas indicações. O uso off label
dos antifúngicos orais pode ser prático onde o envolvimento da tinea é extenso e a aplicação de
um agente tópico não for viável.40

Griseofulvina
A griseofulvina é indicada nos Estados Unidos para o tratamento das infecções por tinea das quais
não se espera que fossem satisfatoriamente responsivas aos antifúngicos tópicos. A dosagem
sugerida para a tinea corporis/cruris é de 250 mg duas vezes ao dia até que a cura seja
alcançada.75 Para a tinea pedis, a dosagem sugerida é de 660 mg ou 750 mg diariamente por 4 a 8
semanas.76

Terbinafina
A terbinafina tem sido usada para a tinea corporis/cruris em uma dose de 250 mg por dia por 2 a 4
semanas e para a tinea pedis na dose de 250 mg diariamente por 2 a 6 semanas.75,76

Itraconazol
Um esquema contínuo de 200 mg diários de itraconazol por 1 semana é recomendado para a tinea
corporis/cruris, embora um esquema com 100 mg diariamente por 2 semanas também tenha sido
descrito como eficaz.75,77,78 Na tinea pedis, o itraconazol foi descrito em esquemas de 100 mg
diariamente por 30 dias ou 4 semanas, 400 mg diariamente por 1 semana e 200 mg diariamente por
2 a 4 semanas.40,76,79

Fluconazol
A dose sugerida de fluconazol para a tinea corporis/cruris é de 150–300 mg uma vez por semana e
administrada por 2 a 4 semanas.75 A dosagem mais frequentemente descrita para a tinea pedis é de
150 mg uma vez por semana e administrada por 2 a 6 semanas.80-83

Cetoconazol
Os comprimidos de cetoconazol podem ser usados no tratamento de infecções cutâneas
recalcitrantes por dermatófitos em pacientes que não responderam ao tratamento tópico ou à
griseofulvina oral, ou que são incapazes de tomar griseofulvina.84 É fortemente recomendado que
sejam solicitadas as transaminases hepáticas no mínimo a cada 2 a 4 semanas durante os meses
iniciais de tratamento caso o cetoconazol seja usado nessas circunstâncias incomuns. A dosagem
sugerida para todas essas três indicações é de 200–400 mg diariamente por 4 a 8 semanas.75,76

Pitiríase (tinea) versicolor e dermatite seborreica


Assim como na infecção por dermatófitos, a levedura Malassezia associada à pitiríase versicolor e à
dermatite seborreica é mais frequentemente tratada com sucesso através da terapia tópica. Todavia,
os medicamentos orais são ocasionalmente usados de forma off label, particularmente quando
grandes áreas corporais são afetadas.40 Deve ser observado que, embora os sintomas da infecção
por pitiríase versicolor possam se resolver dentro de 2 semanas de tratamento, as anomalias de
pigmentação podem persistir por vários meses antes de retornarem ao normal.85 A recorrência da
infecção porpitiríase versicolor é comum.86 Os corticosteroides tópicos são comumente usados na
dermatite seborreica, mas tratamentos alternativos são comumente usados para evitar os eventos
adversos associadas ao seu uso prolongado.87
Q9-7 A griseofulvina e a terbinafina não se mostraram eficazes na infecção pela pitiríase
versicolor.85,86 Com base em uma metanálise, o tratamento com o itraconazol (200 mg diariamente
administrados por 5 a 7 dias, ou 100 mg diariamente por 2 semanas) se mostrou eficaz na pitiríase
versicolor.88 O fluconazol em doses de 300 mg por semana por 1 a 4 semanas demonstrou altas
taxas de cura micológica.40,88 Os comprimidos de cetoconazol podem ser usados para o
tratamento de infecções cutâneas graves por dermatófitos cutâneos como a pitiríase versicolor
desfigurante ou incapacitante em pacientes que não responderam ao tratamento tópico. Doses de
400 mg por semana por 2 semanas, 200 mg diariamente por 5 dias e 200 mg diariamente por 2 a 5
semanas produziram boas taxas de cura micológica.40,86,88,89 Outros possíveis esquemas de
dosagem são 400 mg por via oral e três doses de 400 mg com intervalo de 12 horas entre
elas.87,90
Na dermatite seborreica, as dosagens dos antifúngicos orais usadas são de cetoconazol a 200
mg diariamente por 4 semanas, itraconazol a 200 mg diariamente por 7 dias e terbinafina a 250 mg
diariamente por 4 semanas.40,87,91,92 Os pacientes com lesões faciais não se beneficiaram do
tratamento com a terbinafina.92

Profilaxia da pitiríase versicolor


Uma dose única de 400 mg de itraconazol uma vez ao mês por 6 meses pode ser útil como
profilaxia para os pacientes com pitiríase versicolor que sofrem com episódios recorrentes.85

Uso de antifúngicos orais em crianças com infecção fúngica superficial


Com exceção da tinea capitis, a maior parte das infecções superficiais por dermatófitos é raramente
diagnosticada em crianças e existem poucos dados publicados sobre o uso pediátrico de
antifúngicos orais nessas outras condições. Como resultado, os antifúngicos orais não são
formalmente aprovados para uso em crianças; todavia, seu uso pediátrico foi amplamente
documentado na literatura médica, tendo demonstrado, em geral, um perfil de segurança
semelhante àquele dos adultos.93-95 Quando do uso de antifúngicos orais em crianças, os
esquemas de dosagem são normalmente ajustados em função do peso, como na dose para a tinea
capitis. Quando a deglutição de comprimidos ou cápsulas puder constituir um problema, a
terbinafina poderá ser esmagada ou cortada e os “grânulos” de terbinafina podem ser polvilhados
nos alimentos; as cápsulas de itraconazol podem ser abertas e misturadas a alimentos gordurosos,
como a manteiga de amendoim.96
Suspensões orais foram desenvolvidas para muitos dos medicamentos antifúngicos orais, o que
pode proporcionar uma administração mais fácil em crianças. Essas suspensões podem apresentar
qualidades farmacológicas e perfis de segurança aprimorados em comparação com as formulações
em cápsulas ou comprimidos; portanto, os esquemas de administração sugeridos podem diferir.

Crianças com onicomicose


Como poucas crianças apresentam onicomicose subungueal lateral distal ou subungueal proximal
(OSLD e OSP, respectivamente), nenhum antifúngico oral foi aprovado para uso em crianças com
onicomicose por dermatófitos. Nas onicomicoses superficiais brancas ou nos casos mais brandos
de OSLD, o tratamento tópico pode ser preferível em comparação ao uso de antifúngicos orais. A
escolha do tratamento deve levar em consideração o organismo causal, tratamentos
medicamentosos concomitantes, relação custo-benefício, preferência do paciente e familiaridade do
médico com os agentes antifúngicos.96 A confirmação micológica da infecção é sugerida antes do
início de qualquer agente oral.96,97

Terbinafina
Tanto a terbinafina quanto o itraconazol foram descritos como eficazes e seguros quando usados de
forma off label no tratamento da onicomicose em crianças.39,98-102 Com a terbinafina, a duração do
tratamento é semelhante àquela dos adultos: as onicomicoses das unhas dos dedos das mãos e
dos pés são tratadas por 6 e 12 semanas, respectivamente.96 O esquema sugerido de dosagens
de terbinafina é: > 40 kg, 250 mg diariamente; 20–40 kg, 125 mg diariamente; e <20 kg, 62,5 mg
diariamente.96

Itraconazol
A dosagem sugerida para o itraconazol em cápsulas é de dois e três pulsos para as unhas dos
dedos das mãos e dos pés, respectivamente.96 Cada pulso é de 5 mg/kg por dia, durante 1
semana; ou >50 kg, 200 mg duas vezes ao dia; 40–50 kg, 200 mg diariamente; 30–40 kg, 100 mg
diariamente alternando com 200 mg diariamente; 20–30 kg, 100 mg diariamente; e 10–20 kg, 50 mg
em dias alternados ou três vezes por semana. A solução oral de itraconazol administrada como
pulsoterapia em dosagens de 3 a 5 mg/kg diariamente pode constituir outra opção.96,103

Fluconazol
O uso documentado de fluconazol em crianças com onicomicose é escasso. O uso de fluconazol
na onicomicose por dermatófitos requer, em geral, um tratamento relativamente de longo prazo. A
dosagem sugerida é o de um esquema intermitente de 3 a 6 mg/kg uma vez por semana por 18–26
e 12 semanas, respectivamente, para as onicomicoses das unhas dos dedos dos pés e das mãos,
respectivamente.96,97

Infecções fúngicas profundas


Terbinafina
O uso bem-sucedido da terbinafina foi descrito nas micoses subcutâneas e sistêmicas, tais como
cromoblastomicose, esporotricose, micetoma fúngico, aspergilose e histoplasmose.104 Os
esquemas de administração de terbinafina não estão claramente estabelecidos; contudo, uma
dosagem efetiva para as micoses sistêmicas parece requerer 500–1.000 mg diariamente.104
Itraconazol
As cápsulas de itraconazol são indicadas para o tratamento das seguintes infecções fúngicas:
blastomicose (pulmonar e extrapulmonar), histoplasmose (incluindo a cavitária crônica, pulmonar e
doença disseminada não meníngea) e aspergilose (pulmonar e extrapulmonar em pacientes que
são intolerantes ou refratários ao tratamento com a anfotericina B).1 A histoplasmose potencialmente
fatal e a blastomicose podem exigir itraconazol intravenoso.105

Fluconazol
O fluconazol é eficaz para as infecções sistêmicas por Candida, incluindo a candidemia e a
candidíase disseminada, estando disponível como formulação intravenosa.4,105 O fluconazol oral
em altas doses (400–600 mg diariamente) tem sido recomendado para a meningite por Coccidioides;
todavia, possui eficácia relativamente baixa contra as micoses endêmicas, como a histoplasmose, a
blastomicose e a paracoccidioidomicose.105,106 A elevada biodisponibilidade oral do fluconazol é
um trunfo, mas o seu estreito espectro de ação limita o seu uso profilático.105

Cetoconazol
O cetoconazol também é indicado para o tratamento das seguintes infecções fúngicas sistêmicas:
candidíase vulvovaginal, candidíase mucocutânea crônica, candidíase oral, candidúria,
blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, cromomicose e paracoccidioidomicose.84

Voriconazol e posaconazol
Q9-1 O voriconazol está aprovado pela FDA para o tratamento da aspergilose invasiva, infecções
disseminadas por Candida, candidemia em pacientes neutropênicos, candidíase esofagiana, e
infecções fúngicas graves provocadas por Scedosporium e Fusarium spp em pacientes intolerantes
ou refratários a outros tratamentos.10 O posaconazol está aprovado pela FDA para a profilaxia da
aspergilose invasiva e das infecções por Candida em pacientes com 13 anos de idade ou mais que
estejam em risco de desenvolvimento dessas infecções, por exemplo, transplante de células-
tronco alogênicas em pacientes com doença enxerto versus hospedeiro e em pacientes com
neutropenia induzida pela quimioterapia.11 O posaconazol também é indicado para o tratamento da
candidíase orofaríngea, incluindo os casos refratários ao tratamento com itraconazol e com
fluconazol. Tanto o voriconazol quanto o posaconazol demonstraram ser eficazes na terapia de
resgate para a histoplasmose e coccidioidomicose, enquanto só o voriconazol foi usado na
blastomicose do sistema nervoso central.107

Outros usos off label para os antifúngicos orais


Terbinafina
Houve relatos isolados relativos ao emprego da terbinafina em pacientes com granuloma de
Majocchi,108 tinea imbricata,109,110 esporotricosecutânea,111piedra negra,112 aspergilose 113 e
cromoblastomicose.114

Itraconazol
O itraconazol também pode ser eficaz no tratamento do granuloma de Majocchi,32 foliculite
eosinofílica associada ao HIV,115tinea imbricata,109 candidíase vaginal, candidíase mucocutânea
crônica,60,116 esporotricose cutanea111 e outras infecções por C. albicans.59

Fluconazol
O fluconazol é eficaz no tratamento da candidíase cutânea na dose de 150 mg uma vez por semana
administrada por 2 a 4 semanas.80,117

Griseofulvina
A griseofulvina, na dose de 500 mg duas vezes ao dia por 4 a 6 semanas, tem se mostrado eficaz
no tratamento da tinea imbricata, mas pode exigir tratamento tópico concomitante.110

Contraindicações
As contraindicações e precauções estão resumidas na Tabela 9-61-6,10-12,118-120 para a
terbinafina, itraconazol, fluconazol e os novos azóis. Todos os antifúngicos orais são contraindicados
em pacientes que são alérgicos ao fármaco ou aos seus excipientes.

Tabela 9-6
Contraindicações e precauções em relação aos antifúngicos sistêmicos
ANM, anormal; ICC, insuficiência cardíaca congestiva; CYP, citocromo P-450; HP-β-CD, hidroxipropil-
β-ciclodextrina; Hx, história; LE, lúpus eritematoso (espectro); TFH, testes de função hepática
(sobretudo AST e ALT); SO, solução oral.

Terbinafina
A terbinafina (formulações em cápsulas ou grânulos) não é recomendada para pacientes com
doença hepática crônica ou ativa.5,6 A depuração da terbinafina é reduzida em aproximadamente
50% nos pacientes com comprometimento renal (depuração de creatinina <50 mL/min) em
comparação com voluntários normais, de modo que a terbinafina pode não constituir uma escolha
adequada para pacientes com comprometimento renal.5 Como inibidora do CYP2D6, a terbinafina
também apresenta interações medicamentosas potenciais com uma série de outras classes de
fármacos que compartilham a via do CYP2D6 (Tabela 9-9).5,6

Itraconazol, fluconazol e os novos azóis


Q9-11 O itraconazol não deve ser administrado na onicomicose em pacientes com evidências de
disfunção ventricular, como insuficiência cardíaca congestiva ou histórico de insuficiência cardíaca
congestiva, uma vez que a redução temporária da contratilidade cardíaca foi observada em um
estudo com voluntários sadios.1-3 De modo semelhante, embora nem sempre estritamente
contraindicado, é aconselhável que se tenha cautela quando do uso de qualquer um dos azóis em
pacientes com condições potencialmente pró-arrítmicas.4,10-12
Tanto para o itraconazol quanto para o fluconazol, foram observados graves eventos
cardiovasculares, tais como prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, taquicardia
ventricular, parada cardíaca e morte súbita. A administração concomitante de cisaprida, pimozida e
quinidina, conhecidas por prolongar o intervalo QT, é contraindicada com todos os azóis.1-4,10-12 O
itraconazol também é contraindicado com dofetilida; levacetilmetadol (levometadil); com os
inibidores da HMG-CoA redutase, tais como a lovastatina e a sinvastatina; com os
benzodiazepínicos midazolam e triazolam; com o bloqueador dos canais de cálcio nisoldipina; e
com os alcaloides do ergot CYP3A4, tais como a di-hidroergotamina, ergometrina (ergonovina),
ergotamina e metilergotamina (metilergonovina).1-3 O fluconazol é contraindicado com eritromicina,
cisaprida, astemizol, pimozida e quinidina, assim como com a terfenadina quando a dosagem de
fluconazol for de 400 mg ou maior.4 O itraconazol e o posaconazol inibem a enzima 3A4 do
citocromo P-450; o fluconazol e o voriconazol inibem CYP3A4 e CYP2C9, estando o voriconazol
também envolvido com o CYP2C19, dando a esses dois fármacos interações um pouco mais
estendidas em comparação com o itraconazol.1-4,10-12 O fluconazol e os triazóis mais novos não
foram estudados em todos os medicamentos contraindicados para o itraconazol, mas pode ocorrer
uma interação entre esses azóis e os medicamentos contraindicados para o itraconazol.4,10-12
O uso do itraconazol é fortemente desestimulado em pacientes com doença hepática ativa,
enzimas hepáticas elevadas ou anormais, ou experiência prévia de toxicidade hepática com outros
fármacos.1-3 Recomenda-se cautela quando qualquer dos azóis é usado nessas populações de
pacientes, e o monitoramento da função hepática é sugerido em todos os pacientes antes e durante
o tratamento.4,10-12
Também deve haver cautela quando da administração de um agente azólico em pacientes que
exibiram sensibilidade anterior a outro agente azólico, uma vez que pode haver algum potencial
para a reação cruzada entre os medicamentos azólicos.1-4,10-12

Eventos adversos
Terbinafina
A terbinafina é considerada um medicamento seguro para a população em geral, assim como para
as crianças, os idosos, pacientes transplantados, diabéticos e pacientes soropositivos para HIV.121
O perfil de segurança da formulação em grânulos orais é comparável àquele da formulação em
comprimidos (Tabela 9-7).5,6 Os eventos adversos mais comuns da terbinafina são cefaleia,
sintomas gastrointestinais (diarreia, dispepsia, dor abdominal, náusea e flatulência), manifestações
dermatológicas (erupção cutânea, prurido, urticária), anomalias das enzimas hepáticas maiores ou
iguais ao dobro do limite superior da normalidade, distúrbios do paladar e distúrbios visuais.5 Os
eventos foram observados em pequenas proporções de indivíduos e geralmente foram leves e
transitórios.

Tabela 9-7
Eventos adversos com a terbinafina e o itraconazol
ICC, insuficiência cardíaca congestiva; EM, eritema multiforme; LE, lúpus eritematoso; TFH, testes
de função hepática; SSJ, síndrome de Stevens–Johnson; NET, necrólise epidérmica tóxica, LSN,
limite superior da normalidade; ITRS, infecção do trato respiratório superior.
Raras reações graves foram observadas com a terbinafina. Q9-12 Reações cutâneas graves,
como eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson, foram
descritas com o uso oral de terbinafina em 38, 4 e 9 casos, respectivamente, de um total de 2.313
eventos adversos relatados no banco de dados mundial da Organização Mundial de Saúde (dados
relatados em dezembro de 1996).122 As reações cutâneas graves podem se apresentar
inicialmente como uma reação tipo doença do soro.122,123
Foi descrito um raro desenvolvimento de disfunção hepatobiliar idiossincrásica (1:45.000 a
1:120.000).124,125 A hepatite produzida pela terbinafina geralmente se desenvolve dentro de 4 a 6
semanas do início do tratamento e apresenta as características tanto de necrose hepatocelular
quanto de lesão colestática.125 Na maioria dos casos, as funções hepáticas retornam ao normal em
alguns meses após a interrupção da medicação.125
Raramente a terbinafina foi descrita como capaz de precipitar ou exacerbar o lúpus eritematoso
cutâneo e o sistêmico, devendo ser interrompida em pacientes que exibam sinais de lúpus
eritematoso.5 Q9-11 Dados de pós-comercialização também revelaram casos de indivíduos que
experimentam sintomas depressivos durante o uso de terbinafina.5 A terbinafina é classificada como
categoria B para a gravidez e não é recomendada para uso em mulheres grávidas ou
amamentando. Nenhum efeito sobre os níveis de testosterona foi detectado com o uso da
terbinafina na população masculina saudável.126

Itraconazol
Com o itraconazol, os efeitos adversos comuns são cefaleia, distúrbios gastrointestinais e distúrbios
cutâneos (Tabela 9-7).1-3 Quando o itraconazol é administrado como pulsoterapia para tratamento da
onicomicose, pode estar associado a um melhor perfil de eventos adversos em comparação com o
esquema de administração contínua utilizando-se este triazol.127
Q9-12 Na amostragem do General Practice Research Database no Reino Unido com quase 27 mil
pacientes, dois casos de distúrbios cutâneos graves foram encontrados com o uso do itraconazol:
angioedema (um caso) e eritema multiforme (um caso).128 Raramente a síndrome de Stevens–
Johnson foi descrita com o itraconazol.1
Testes anormais de função hepática foram encontrados em 3% de 1.845 pacientes tratados com
itraconazol contínuo em comparação com 1,9% de 2.867 pacientes tratados com pulsos de
itraconazol (200 mg duas vezes ao dia por 1 semana a cada mês).127 Eventos hepáticos adversos
graves foram registrados em 3,2 a cada 100.000 prescrições.125 A incidência estimada de
itraconazol na indução de sinais e sintomas clinicamente importantes de disfunção hepatobiliar, para
os quais nenhuma outra causa estava aparente, é de 1:500.000.124
O itraconazol é classificado como categoria C para a gravidez e não é usado em mulheres que
estejam grávidas, planejando uma gravidez ou amamentando. Ao contrário do cetoconazol, o uso
de itraconazol não demonstrou efeitos sobre os níveis de androgênio, sendo a alteração da
reprodução masculina improvável.129,130
Os perfis de segurança são semelhantes para as cápsulas e a suspensão oral.1,2 Os testes pré-
clínicos da hidroxi-propil- β-ciclodextrina, veículo usado na suspensão oral de itraconazol,
descobriram algum potencial para adenocarcinomas pancreáticos em ratos, mas em nenhuma outra
espécie animal testada.2 O potencial para o desenvolvimento de carcinoma em seres humanos não
foi determinado.

Fluconazol, voriconazol, posaconazol


Tanto nas doses utilizadas em dermatologia quanto em doses mais altas, o fluconazol demonstrou
perfil favorável de eventos adversos.4,131-134 Os perfis de eventos adversos observados no uso
pediátrico do fluconazol são semelhantes àqueles dos adultos.4 As populações-alvo do
voriconazol e do posaconazol diferem daquelas dos outros azóis, mas exibem perfil de eventos
adversos semelhantes. Os eventos adversos mais frequentemente relatados em pacientes de
experimentos clínicos que receberam esses azóis foram cefaleia, náusea, vômitos, dor abdominal
e diarreia (Tabela 9-8).4,10-12,125,128,131-134

Tabela 9-8
Eventos adversos com fluconazol, voriconazol e posaconazol
EA, eventos adversos; CCT, critérios comuns de toxicidade; TFH, testes de função hepática; SSJ,
síndrome de Stevens–Johnson; NET, necrólise epidérmica tóxica; LSN, limite superior da
normalidade
Q9-12 Raros casos de distúrbios esfoliativos da pele foram descritos com o voriconazol, e foram
descritos casos de necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens–Johnson, angioedema e
eritema multiforme com o fluconazol.4,10,125,128,133 Raros casos de toxicidade hepática grave
foram descritos sem qualquer relação óbvia com a dose diária, a duração do tratamento ou outros
fatores.4 Anomalias hepáticas e biliares autolimitantes foram observadas em 0,5% dos pacientes em
uso de fluconazol, enquanto a elevação dos níveis das enzimas hepáticas, particularmente da
aspartato aminotransferase, ocorreu em 10% dos indivíduos com uso prolongado defluconazol.125
O voriconazol apresentou alguns casos de fotossensibilidade cutânea, levando a casos de
melanoma e de carcinoma espinocelular.10 Uma variedade de distúrbios da visão também foi
descrita nos experimentos clínicos e na pós-comercialização do voriconazol (Tabela 9-8).10
O fluconazol é classificado como categoria D para a gravidez, com defeitos congênitos sendo
observados através de alguns relatos de casos em indivíduos em uso de dosagem elevada (400–
800 mg/dia). O fluconazol, o voriconazol e o posaconazol não devem ser utilizados em mulheres
que estejam grávidas, planejando uma gravidez ou amamentando. Ao contrário do cetoconazol, o
fluconazol, na dose de 25–50 mg/dia, não demonstrou efeitos significantes sobre os níveis de
testosterona em voluntários saudáveis do sexo masculino.120

Interações medicamentosas
Em geral, antes da prescrição de um novo medicamento, é importante obter um histórico completo
de todos os fármacos que o paciente está tomando, tanto os prescritos quanto os comprados sem
prescrição. A investigação deve se estender aos agentes fitoterápicos e recreacionais.
Q9-13 As potenciais interações medicamentosas associadas à terbinafina estão listadas na Tabela
9-9.5,6 A terbinafina apresenta relativamente poucas interações medicamentosas em comparação
com os azóis. A terbinafina foi descrita como inibidora do CYP2D6.5,6 Os clínicos devem ser
cautelosos em relação à administração concomitante de terbinafina com substratos de CYP2D6,
como os antidepressivos tricíclicos doxepina e amitriptilina.
Tabela 9-9
Interações medicamentosas — terbinafina* Q9-13

NCS = Nada clinicamente significante foi descrito relativamente às interações.


*Esta tabela só cita as interações descritas nas informações atuais sobre prescrição. Os estudos
das interações com outros medicamentos que não aqueles listados aqui podem não ter sido
conduzidos; outras interações podem ocorrer. Outras fontes podem precisar ser consultadas para
informação quando houver suspeita de interações.
Os medicamentos azóis compartilham muitas interações medicamentosas importantes (Tabela 9-
10). A administração concomitante de itraconazol (cápsulas, injetável ou solução oral) com cisaprida,
pimozida, quinidina, dofetilida, ou levacetilmetadol (levometadil) é contraindicada (Tabela 9-6).1 Q9-
14 De modo semelhante, o uso concomitante de cetoconazol, fluconazol, voriconazol ou
posaconazol com cisaprida, ou com os anti-histamínicos da família da terfenadina (fluconazol em
doses de 400 mg ou maiores) e com o astemizol, é contraindicado.4,10-12 Os níveis desses
fármacos podem se elevar e provocar graves eventos cardiovasculares, como prolongamento do
QT, torsades de pointes, taquicardia ventricular, parada cardíaca e/ou morte súbita.1 Embora a
terfenadina, o astemizol e a cisaprida não estejam mais disponíveis em muitos países, essas
contraindicações ainda podem ser relevantes em outros.
Tabela 9-10
Interações medicamentosas – itraconazol, fluconazol, voriconazol e posaconazol*
Nota: Astemizol, cisaprida e terfenadina foram todos retirados do mercado nos Estados Unidos
devido à indução a torsades de pointes com o uso de inibidores do CYP3A4, tais como itraconazol;
a cerivastatina foi retirada do mercado nos Estados Unidos devido ao risco de rabdomiólise com
inibidores do CYP3A4.
E, EVITAR = O uso do fármaco e do antifúngico (AF) deve ser evitado, ou monitorado com cuidado
para EA; C, CUIDADO = Uso concomitante com cuidado; R, REDUZA A DOSAGEM = A redução da
dosagem é necessária quando do uso concomitante com AF; M, MONITORE/REDUZA = Aumento
dos níveis do fármaco/efeitos intensificados exigem monitoramento da dose do fármaco e de
EA/toxicidade – reduza a dose se necessário; RAF, REDUZ AF= O fármaco reduz o nível do AF;
AAF, AUMENTA AF = O fármaco aumenta o nível do AF; RN, REDUZ O NÍVEL = O AF reduz o nível
do fármaco; AN, AUMENTA O NÍVEL = O AF aumenta o nível do fármaco: significado clínico não
estabelecido; NCS = Nada clinicamente significante foi descrito relativamente às interações.
*Esta tabela só cita as interações descritas nas informações atuais sobre prescrição. Os estudos
das interações com outros medicamentos que não aqueles listados aqui podem não ter sido
conduzidos; outras interações podem ocorrer. Outras fontes podem precisar ser consultadas para
informação quando houver suspeita de interações.
Q9-13 Os fármacos azóis interferem em graus variáveis com o CYP3A4. O fluconazol inibe o
CYP2C9 e o voriconazol utiliza o CYP2C9 e o CYP2C19, como também o CYP3A4. Os fármacos
que utilizam essas vias metabólicas podem ter as concentrações medicamentosas alteradas
quando administrados concomitantemente com um agente azol antifúngico. Onde uma interação
medicamentosa significativa foi descrita, os níveis ou a atividade dos medicamentos concomitantes
devem ser monitorados e/ou ter a dose reduzida a fim de minimizar o risco de interação (Tabela 9-
10). Q9-14 As interações mais notáveis do CYP2C9 com os azóis ocorrem através da administração
concomitante de varfarina, que pode acarretar aumento significante do valor da RNI e anticoagulação
excessiva. Quando o itraconazol (e, em menor grau, o fluconazol) e a ciclosporina são
administrados concomitantemente, um monitoramento cuidadoso da concentração de ciclosporina e
da creatinina sérica é recomendado.4 Os níveis sanguíneos de glicose podem exigir
monitoramento cuidadoso quando agentes hipoglicemiantes orais são usados concomitantemente
com os azóis. De modo semelhante, os agentes com intervalos terapêuticos estreitos, tais como a
fenitoína e a teofilina, podem exigir monitoramento cuidadoso dos níveis medicamentosos, uma vez
que as interações secundárias ao uso dos azóis podem mais facilmente predispor o paciente a
eventos adversos significantes.
Diretrizes de monitoramento
Para um monitoramento de fármacos específicos, os leitores devem se reportar à Tabela 9-6. A
doença hepática preexistente deve ser avaliada antes da prescrição de terbinafina (dosagens de
transaminases séricas: ALT, AST).5 Os pacientes devem ser orientados a relatar quaisquer sintomas
de disfunção hepática, como náusea persistente, anorexia, fadiga, vômitos, dor abdominal no
quadrante superior direito ou icterícia, urina escura, ou fezes claras. Os pacientes que relatam tais
sintomas ou nos quais haja suspeita de disfunção hepática devem suspender a terbinafina e realizar
um perfil hepático completo.5 A bula da embalagem americana indica que os médicos devem
considerar o monitoramento por hemograma completo em pacientes com imunodeficiência
conhecida ou suspeitada que estejam recebendo terbinafina oral por mais de 6 semanas.5 Q9-11
Os pacientes também devem ser instruídos a relatar distúrbios do paladar, sintomas depressivos e
erupção cutânea progressiva.5
Quando da administração de azóis, o monitoramento da função hepática deve ser considerado
em qualquer indivíduo.1 Os testes de função hepática devem ser realizados em qualquer indivíduo
com anomalias preexistentes da função hepática, ou em qualquer pessoa com experiência prévia
de toxicidade hepática com outros medicamentos.1
Durante o tratamento prolongado com griseofulvina, uma avaliação periódica das funções renal,
hepática e hematopoiética deve ser realizada.9
Os clínicos que lidam com condições cutâneas comuns devem evitar o uso de cetoconazol por
mais de 7 a 10 dias. Para esta duração do tratamento, o monitoramento não é necessário. Em
virtude da existência de múltiplos fármacos alternativos com risco hepático acentuadamente menor,
o cetoconazol possui papel limitado no tratamento dermatológico além da administração de curta
duração.

Conclusão
Os agentes antifúngicos orais têm uso muito difundido em dermatologia. A dosagem e a eficácia
variam com a indicação. O uso clínico demonstrou a segurança geral do uso antifúngico oral.
Contudo, existem riscos possíveis para cada agente e um monitoramento cuidadoso do paciente
deve ser empreendido independentemente do agente usado.
Siglas utilizadas neste capítulo

ALT Alanina aminotransferase


AST Aspartato aminotransferase
CYP Citocromo P-450
OSLD Onicomicose subungueal lateral distal
FDA Food and Drug Administration
HIV Vírus da imunodeficiência humana
CIM Concentração inibitória mínima
OSP Onicomicose subungueal proximal

Bibliografia: revisões e capítulos importantes


Panoramas da terapia medicamentosa antifúngica
Gupta, A. K., Cooper, E. A. Update in antifungal therapy of dermatophytoses. Mycopathologia. 2008;
166:353–367.
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Revisões sobre fármacos individuais e infecções fúngicas específicas


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Eventos adversos e interações medicamentosas


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Referências eletrônicas
Bulas de produtos
Terbinafina (Lamisilcomprimidos, grânulos orais)
Endereçodo website: http://www.pharma.us.novartis.com/info/products/index.jsp.
PDF– comprimidos:http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Lamisil_tablets.pdf.
PDF–grânulos orais: http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Lamisil_Oral_Granules.pdf.

Itraconazol (Sporanox®)
Endereço do website: http://www.janssenpharmaceuticalsinc.com/our-products/product-list.
PDF: http://www.janssenpharmaceuticalsinc.com/assets/sporanox.pdf.

Fluconazol (Diflucan®)
Endereço do website:http://www.pfizer.com/products/#D.
PDF: http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=575.

Griseofulvina (Gris-PEG®)
Endereço doWebsite: http://www.pedinol.com/product_detail.php?id=33.
PDF: http://www.pedinol.com/productpdf/Gris-PEGPIRev12-10.pdf.

Cetoconazol
PDF (de Drugs@FDA website): http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/anda/99/75-
273_Ketoconazole_prntlbl.pdf.

Voriconazol
Endereço do website:http://www.pfizer.com/products/#V.
PDF: http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=618.

Posaconazol
Endereço do website: http://www.merck.com/product/prescription-products/home.html#H.
PDF: http://www.spfiles.com/pinoxafil.pdf.

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*Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências
estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com.
10

Agentes antivirais sistêmicos


George D. Magel, Kassie A. Haitz, Whitney J. Lapolla, Catherine M. DiGiorgio, Natalia
Mendoza e Stephen K. Tyring

Q uestões
Q10-1. Qual é o espectro de condições dermatológicas que a infecção
pelos herpes-vírus humano (HHV) pode causar? (Pág. 121, Tabela 10-1)
Q10-2. Quais são os dois passos principais (um passo com duas etapas)
pelos quais o aciclovir atinge a forma que inibe a replicação viral (etapas
semelhantes às do valaciclovir e do famciclovir)? (Pág. 121, Fig. 10-2)
Q10-3. Quão comum é a resistência ao aciclovir e quais as implicações
clínicas dessa resistência? (Págs. 124, 129)
Q10-4. Qual o fundamento para o uso do aciclovir ou do valaciclovir em
pacientes com eritema multiforme e quais os esquemas mais eficazes?
(Págs. 125, 127)
Q10-5. Dos três fármacos para infecções pelo HHV discutidos neste
capítulo, quais são os dois definidos como “pró-fármacos” para outro
fármaco ativo? (Págs. 125, 127)
Q10-6. Como a biodisponibilidade difere entre o aciclovir, o valaciclovir e
o famciclovir? (Como isso pode estar relacionado com otratamento das
infecções pelo vírus varicela-zóster (VZV), que é menos sensível a este
fármaco que o vírus herpes simples (HSV)? (Págs. 125, 127)
Q10-7. Quais são as circunstâncias clínicas mais importantes que
podem justificar um tratamento supressivo antiviral de longo prazo para
as infecções recorrentes pelo HSV? (Pág. 128)
Q10-8. Quais são os pontos-chave para o desenvolvimento de uma
vacina para o VZV e as prioridades para o uso clínico dessa vacina?
(Pág. 129)
Q10-9. Com relação aos medicamentos antirretrovirais discutidos neste
capítulo, (a) quais foram descritos como capazes de induzir a síndrome
de Stevens-Johnson e (b) qual induziu uma reação de hipersensibilidade
semelhante à síndrome de hipersensibilidade medicamentosa? (Tabelas
10-8 a 10-11, Pág. 130x4)
Q10-10. Quais medicamentos antirretrovirais para o HIV são inibidores
do sistema P-450 (CYP)? (Pág. 130)
Q10-11. Com relação ao desenvolvimento da vacina para a prevenção
do HIV, (a) quais são os diversos métodos de desenvolvimento usados e
(b) qual a combinação de produtos que oferece a maior expectativa?
(Págs. 132, 134)

Introdução
As doenças virais em dermatologia podem ser bastante frustrantes com relação ao seu tratamento.
As estratégias de prevenção, tais como vacinas, saneamento adequado, controle de vetores,
exames de sangue, uso de preservativo/abstinência e educação permanecem essenciais no
controle da disseminação viral. Uma vez que vírus, tais como o herpes-vírus humano (HHV) e o
vírus da imunodeficiência humana (HIV) são contraídos, os agentes antivirais constituem,
essencialmente, o único método de tratamento. Um grande número de medicamentos antivirais foi
aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos durante as últimas duas
décadas. Novos agentes antivirais e vacinas estão sendo continuamente pesquisados para um
controle mais efetivo dessas doenças virais.
Até o momento, existem quase 30 fármacos antivirais sistêmicos aprovados pela FDA para o
tratamento de infecções decorrentes de HHVe HIV, assim como para os vírus da hepatite, influenza
etc. Este capítulo visa primariamente ao uso atual de agentes antivirais sistêmicos (contra o HHV)
em dermatologia, assim como os novos agentes atualmente sob investigação. Igualmente, ele
oferece uma breve visão geral da terapia antiviral para as infecções pelo HIV.

Fármacos para as infecções pelos herpes-vírus humano


Os HHV são vírus com DNA linear de duplo filamento que provocam uma variedade de
enfermidades. Q10-1 A família HHV inclui os herpes-vírus simples dos tipos 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2),
que mais frequentemente produzem herpes labial e lesões genitais, respectivamente; todavia,
ambos os tipos de lesões podem ser causados por qualquer um dos vírus. O HSV-1 e o HSV-2
também demonstraram provocar gengivoestomatite, doença ocular, herpes do gladiador, eczema
herpético, panarício herpético, herpes neonatal, herpes lombossacral, ceratoconjuntivite herpética,
encefalite herpética, cervicite e eritema multiforme.1 O HHV do tipo 3 também é conhecido como
vírus varicela-zóster (VZV); ele é mais comumente denominado varicela ou catapora na sua forma
primária e herpes-zóster (HZ) ou “cobreiro” na sua forma recorrente. Os outros membros da família
do HHV e as condições resultantes estão listados na Tabela 10-1. Os três fármacos primários que
apresentam eficácia contra o HSV-1, HSV-2 e VZV são aciclovir, valaciclovir e famciclovir (Tabela 10-
2).
Tabela 10-1
Herpes-vírus humano

Número do HHV Nomenclatura antiga Doenças resultantes


HHV 1 Herpes-vírus simples do tipo 1 (HSV-1) Herpes labial etc.
HHV 2 Herpes-vírus simples do tipo 2 (HSV-2) Herpes genital etc.
HHV 3 Vírus varicela-zóster (VVZ) Catapora, HZ
HHV 4 Vírus Epstein-Barr (EBV) Mononucleose, linfoma de Burkitt
HHV 5 Citomegalovírus (CMV) Retinite pelo CMV
HHV 6 Nenhum nome específico Roséola infantil etc.
HHV 7 Nenhum nome específico Pitiríase rósea* etc.
HHV 8 Herpes-vírus do sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi (clássico e epidêmico)

*O papel causal do HHV 7 na pitiríase rósea não foi completamente estabelecido

Tabela 10-2
Agentes antivirais sistêmicos usados no tratamento das infecções pelo HHV

Aciclovir
Farmacologia
O aciclovir (9-2hidroxietoximetilguanina ou acicloguanosina) (ACV), um análogo da guanosina, é o
fármaco antiviral mais conhecido e mais amplamente utilizado no mundo (Fig. 10-1).2 Q10-2 A
ativação do ACV exige a fosforilação por timidina quinase (TK) específica para o herpes antes da bi
e da trifosforilação pelas enzimas celulares do hospedeiro. O ACV trifosforilado ativo inibe a DNA
polimerase viral servindo como finalizador obrigatório da cadeia (i.e., inibição completa e
irreversível da síntese adicional de DNA viral) (Fig. 10-2).3 Furman e coautores sugeriram que o
trifosfato ativado seja substancialmente mais eficaz na inativação da polimerase viral que da DNA
polimerase celular.4 A Tabela 10-3 contém os conceitos farmacológicos fundamentais do ACV.
Tabela 10-3
Conceitos farmacológicos fundamentais
FIGURA 10-1 Aciclovir, valaciclovir, famciclovir.
FIGURA 10-2 Mecanismo dos fármacos antivirais.

Uso clínico
As indicações e contraindicações para o ACV são encontradas no Quadro 10-1.1,3,5-19

Quadro 10-1 Indicações e contraindicações do


aciclovir 1 , 3 , 5 - 1 9
Indicações aprovadas pela FDA
Infecções pelo herpes simples1,3,5-12
Episódio primário
Episódios recorrentes
Terapia supressiva
Infecções pelo varicela-zóster
Catapora1,13–15
HZ1,16

Infecções pelo herpes simples ou pelo varicela-zóster


Pacientes imunocomprometidos (tais como nas infecções pelo HIV)

Outros usos dermatológicos


Eritema multiforme recorrente (supostamente/comprovadamente devido ao HSV)17-19
Outros subgrupos de infecções pelo herpes simples (ver texto)

Contraindicações
Hipersensibilidade ao aciclovir
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula

Condição de prescrição na gravidez – Categoria B


Indicações aprovadas pela FDA

Infecções pelo herpes-vírus simples


O ACV pode ser administrado por via tópica, oral e intravenosa. A forma oral é a mais amplamente
empregada para as infecções pelo HSV. No tratamento do HSV genital, o ACV oral é indicado para
o tratamento do episódio inicial e para a doença recorrente, assim como no tratamento supressivo.
No primeiro episódio de HSV genital, a dose original recomendada consistia em 200 mg, cinco
vezes ao dia, por 10 dias. Embora o ACV tenha maior eficácia no primeiro episódio de HSV genital,
também exibe benefício significante na doença recorrente se o tratamento for iniciado durante a fase
prodrômica. No HS genital recorrente, o ACV foi originalmente administrado na forma de 200 mg,
cinco vezes ao dia, por 5 dias.3 Mais comumente, os clínicos utilizam o ACV em uma dose de 400
mg, três vezes ao dia, por 10 dias (primeiro episódio de HS) ou 5 dias (recidivas do HS). A
frequência reduzida leva a maior conveniência e ao aumento da adesão do paciente. O tratamento
supressivo está recomendado no tratamento das recidivas frequentes. O tratamento supressivo
contínuo com ACV 400 mg, duas vezes ao dia, reduz a recidiva de HS genital em 80 a 90%,
diminuindo a liberação viral assintomática do HSV-2 em cerca de 95%.5 A prevenção das recidivas
antes do parto é essencial para que seja evitada a transmissão perinatal e/ou a necessidade de um
parto cesáreo. O ACV profilático iniciado antes da 36ª semana de gestação reduz as recorrências, a
liberação viral e o número de cesarianas.6
O ACV também é benéfico no HS orofacial recorrente (herpes labial). O ACV na dose de 200 mg,
cinco vezes ao dia, por 5 dias, acelera a formação de crostas, mas não parece reduzir
significantemente o tempo de cicatrização. Os benefícios terapêuticos máximos são observados
quando o tratamento é iniciado durante os estádios prodrômicos, antes da formação das vesículas.
O tratamento supressivo também pode ser empregado naqueles com mais de dois episódios por
ano ou com história de doença ocular pelo HSV. As doses supressivas de ACV de 400 mg, duas
vezes ao dia, reduzem a frequência de HSV labial e a recorrência de HSV ocular em 50 a 78%.7,8
O ACV tópico também tem o seu uso aconselhado no tratamento do HS orofacial. No entanto, sua
penetração no estrato córneo é pequena e a eficácia resultante é baixa.3
O ACV intravenoso é reservado para enfermidades graves e em imunocomprometidos. As
indicações incluem doença disseminada pelo HSV, infecção primária complicada, infecção
neonatal, eczema herpético, encefalite herpética e infecção pelo HSV que não responde à terapia
oral. O ACV intravenoso é usado em pacientes imunocomprometidos em virtude de sua maior
biodisponibilidade.1 Em uma metanálise avaliando a eficácia clínica de altas doses de ACV em
pacientes com infecção pelo HIV, os resultados demonstraram que o ACV oferecia um benefício
modesto na sobrevida.9 Conquanto o mecanismo não esteja claro, uma vez que o ACV não
apresenta atividade antirretroviral, a supressão dos surtos de replicação do HIV durante as
infecções ativas pelo HSV pode contribuir para o prolongamento da sobrevida.9-11
Q10-3 Embora a resistência ao ACV seja baixa em pacientes imunocompetentes, os isolados de
HSV-2 resistentes são mais comuns em pacientes HIV positivos.12 Nas cepas resistentes ao ACV,
as suscetibilidades aos antivirais devem ser determinadas e o foscarnet ou o cidofovir utilizados
como terapia primária. Consulte as Tabelas 10-4 e 10-5 com relação ao uso de ACV para infecções
pelo HHV em pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos.

Tabela 10-4
Esquema clínico para a infecção pelo herpes-vírus humano em pacientes imunocompetentes

*Dose supressiva recomendada de VACV de 1.000 mg diariamente (dose única) em caso de 10 ou


mais recorrências do HSV por ano.

Tabela 10-5
Esquema clínico para as infecções pelo herpes-vírus humano em pacientes
imunocomprometidos

Varicela
Quando usado para tratar o primeiro episódio de VZV, a dose adulta recomendada de ACV é de
800 mg, cinco vezes ao dia, por 7 dias, e de 20 mg/kg, quatro vezes ao dia, (até um máximo de
800 mg por dose) para crianças.13 Para um tratamento eficaz, o ACV deve ser iniciado dentro das
primeiras 24 a 72 horas após o surgimento da erupção cutânea característica. Uma metanálise
revelou que o ACV pode encurtar a duração da febre e reduzir o número de lesões; contudo, os
seus efeitos sobre o prurido e o início de novas lesões não foram consistentes.14 O tratamento da
varicela com o ACV, mesmo em crianças relativamente saudáveis, é considerado de boa relação
custo/benefício, uma vez que a criança pode retornar à escola pelo menos 2 dias antes do previsto;
permitindo, assim, que o responsável retorne ao trabalho mais cedo. O ACV intravenoso é
recomendado para mulheres gestantes com qualquer evidência de pneumonia devido à elevada
morbidade e mortalidade fetais. Nenhum risco fetal relacionado com ACV foi documentado.15

Herpes-zóster (HZ)
O ACV é usado nas recorrências do VZV conhecidas como HZ (ou cobreiro).1 O tratamento do HZ
exige 800 mg de ACV, cinco vezes ao dia, por 7 a 10 dias. Experimentos controlados por placebo
mostraram aceleração do tempo de cicatrização quando o tratamento é iniciado dentro de 1 a 2 dias
após os sinais e sintomas iniciais de infecção. Embora haja muita controvérsia com relação aos
efeitos do ACV no HZ, esta dose demonstrou reduzir a duração médiada neuralgia pós-herpética
(NPH) de 62 dias nos pacientes tratados com placebo para 20 dias naqueles tratados com ACV.16
O ACV intravenoso (10 mg/kg, três vezes ao dia, por 7 a 10 dias) é usado nos pacientes
imunocomprometidos e naqueles com distribuição trigeminal significativa.

Usos dermatológicos off-label

Eritema multiforme recorrente


Q10-4 Ao longo dos últimos 20 anos, houve uma diversidade de estudos clínicos e séries de casos
avaliando os tratamentos intermitente e supressivo com ACV para o eritema multiforme comprovada
ou supostamente relacionado com HSV.17-19 A maior parte dos pacientes nesses estudos
apresentava envolvimento da mucosa oral. Em um estudo, 55% das crianças que receberam doses
de 20 a 25 mg/kg diariamente apresentaram resposta favorável.17 Para o tratamento supressivo, é
administrado ACV na dose de 400 mg, duas vezes ao dia. O ACV constitui uma opção terapêutica
razoável para recorrências frequentes e dolorosas do eritema multiforme que provavelmente são
decorrentes de infecções precedentes pelo HSV.

Outras infecções pelo herpes-vírus simples


Diversas dermatoses causadas pelo HSV podem ser tratadas com ACV de modo semelhante aos
esquemas delineados para o tratamento das infecções orais e genitais pelo HSV que têm a
aprovação da FDA. Esses subgrupos incluem gengivoestomatite primária, herpes labial recorrente,
herpes do gladiador, eczema herpético, panarício herpético e ceratoconjuntivite herpética. As
dosagens empíricas podem ser idênticas àquelas usadas na infecção primária, recorrências e nos
esquemas supressivos delineados na Seção Diretrizes Terapêuticas – Fármacos para as Infecções
pelo HHV.

Reações adversas
O ACV geralmente é bem tolerado independentemente da via de administração. As raras reações
adversas aos tratamentos oral e intravenoso incluem náusea, vômitos, diarreia e cefaleia. As
infusões intravenosas podem estar associadas à flebite e à inflamação no local da infusão, além de
comprometimento renal reversível devido à nefropatia cristalina.

Interações medicamentosas
Uma vez que o ACV não é metabolizado pelas enzimas microssomais hepáticas (CYP), existe
relativa escassez de interações medicamentosas importantes. Algumas poucas interações menores
estão detalhadas na Tabela 10-6.

Tabela 10-6
Interações medicamentosas do aciclovir, valaciclovir e famciclovir

Adaptado de CliniSphere 2,0 CD ROM, St. Louis, Junho 2006, Facts and Comparisons

Valaciclovir
Farmacologia
Q10-5 O valaciclovir (VACV) é pró-fármaco oral do aciclovir. Q10-6 Este 1-valil éster do ACV
apresenta biodisponibilidade três a cinco vezes maiores que o ACV oral. Na forma oral, ele é
quase tão potente quanto o ACV intravenoso (Fig. 10-1).1 Salvo as diferenças de
biodisponibilidade, o mecanismo, o espectro clínico e as reações adversas são semelhantes
(Seção sobre Farmacologia e Tabela 10-3).

Uso clínico
Indicações e contraindicações para o VACV são encontradas no Quadro 10-2.1,20-31

Quadro 10-2 Indicações e contraindicações do


valaciclovir 1 , 2 0 - 3 1
Indicações aprovadas pela FDA
Infecções pelo herpes simples1,20-28
Episódio primário
Episódios recorrentes
Tratamento supressivo
Infecções por varicela-zóster
HZ29,30

Infecções por herpes simples ou varicela-zóster


Pacientes imunocomprometidos (como nas infecções pelo HIV)

Outros usos dermatológicos


Eritema multiforme recorrente (suposta ou comprovadamente devido ao HSV)31
Outros subgrupos de infecções pelo herpes simples (ver texto)

Contraindicações
Hipersensibilidade ao valaciclovir ou ao aciclovir
Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula

Condição de prescrição na gravidez – Categoria B


Indicações aprovadas pela FDA

Infecções pelo herpes-vírus simples


O VACV é indicado para o tratamento tanto das infecções genitais quanto orofaciais pelo HSV. No
primeiro episódio de HS genital, o VACV é recomendado na dose de 1.000 mg, duas vezes ao dia,
por 10 dias.1 O ACV na dose de 200 mg, cinco vezes ao dia por um ciclo de 10 dias e o VACV,
duas vezes ao dia, são igualmente eficazes na aceleração da resolução do primeiro episódio de
HS genital.20 O esquema de VACV duas vezes ao dia também é mais conveniente para os
pacientes, o que leva à adesão potencialmente maior por parte do paciente. Para o tratamento dos
episódios de HS genital, o VACV é administrado na dose de 500 mg, duas vezes ao dia, por 3
dias.21 O tratamento contínuo com 500 mg por dia para a supressão do HSV genital recorrente está
aprovado para pessoas com nove ou menos episódios anuais. Alternativamente, pacientes com 10
ou mais episódios anuais podem necessitar de 1 g por dia ou 500 mg duas vezes ao dia. Um
estudo recente demonstrou que o uso diário de VACV também reduz a transmissão do HSV através
da redução da liberação assintomática de HSV, o que levou a sua aprovação pela FDA para este
uso. Durante o estudo de 8 meses, a transmissão do HSV-2 foi reduzida em 50% entre parceiros
suscetíveis.22 Em outro estudo, foi descoberto que pacientes com infecção recém-diagnosticada
pelo HSV-2 apresentaram redução de 78% na liberação viral com 1 g de VACV por dia em
comparação com o placebo.23
O VACV é aprovado para uso em pacientes soropositivos para o HIV com HS genital recorrente.
Em um experimento controlado, duplo-cego, 1.062 pacientes infectados pelo HIV com história de
HS ano genital recorrente foram randomizados para receber VACV 500 mg, duas vezes ao dia,
VACV 1.000 mg, diariamente, ou ACV 400 mg, duas vezes ao dia, por 1 ano. Embora não houvesse
diferença significativa entre o VACV 1.000 mg diariamente e o ACV 400 mg duas vezes por dia, os
pacientes tratados com VACV 500 mg duas vezes ao dia apresentaram significativamentemenos
episódios recorrentes de HSV.24,25 Em outro estudo placebo-controlado, duplo-cego com 293
pacientes HIVpositivos, constatou-se que o VACV na dose de 500 mg duas vezes ao dia foi eficaz
na redução da recorrência do HS genital por 6 meses. O momento da primeira recidiva genital do
HS também foi significativamente mais curto no grupo placebo (média de 59 dias) que no grupo em
tratamento (média de 180 dias).24,25 Em pacientes imunocomprometidos subsequentemente ao
transplante de órgão sólido ou medula óssea, o VACV 2.000 mg administrado em quatro doses por
dia também constitui uma estratégia profilática eficaz contra a infecção pelo CMV.26
O VACV também é aprovado para o tratamento do HS orofacial recorrente. Quando administrado
durante o estádio prodrômico, o VACV na dose de 2.000 mg, duas vezes ao dia, por 1 dia, é
benéfico.27 O VACV também é útil na supressão do HS labial. Dois estudos randomizados, duplo-
cegos, placebo- controlados, constataram que o VACV na dose de 500 mg diariamente foi eficaz na
supressão do HS labial ao longo de 4 meses em pacientes com história de quatro ou mais lesões
recorrentes no ano anterior. A taxa de recorrência foi reduzida de 68% para 40%.28 O VACV na
dose de 500 mg, duas vezes ao dia, também demonstrou constituir uma estratégia efetiva contra o
HS orofacial quando iniciado um dia antes do resurfacing a laser e continuado por 10 a 14 dias.29

Herpes-zóster (HZ)
O VACV tem indicação da FDA para uso no HZ. O tratamento requer 1.000 mg, três vezes ao dia,
por 7 dias. O VACV demonstrou ser tão eficaz quanto o ACV sobre o surgimento de novas lesões,
tempo para formação de crostas e tempo de cicatrização de 50%. O VACV é mais eficaz que o ACV
na melhora da NPH. Os pacientes com VACV apresentaram uma média de 40 dias de dor após a
resolução das lesões em comparação com 60 dias de dor após a resolução das lesões nos que
foram medicados com ACV. Em termos de desconforto relacionado com zóster como um todo,
estima-se que o VACV proporcione um benefício 25% maior que o ACV. O esquema de
administração mais conveniente, assim como a cessação mais rápida da dor, torna o VACV mais
eficaz que o ACV no tratamento do HZ agudo. (Ver a subseção sobre Diretrizes Terapêuticas em
Fármacos para as Infecções pelo HHV).

Usos dermatológicos off-label

Eritema multiforme recorrente


Q10-4 Existem poucos relatos na literatura em língua Inglesa com relação ao tratamento supressivo
com VACV para o eritema multiforme devido à infecção pelo HSV. Em virtude do razoável nível de
sucesso com o ACV para esta condição e à biodisponibilidade significantemente maior do VACV,
uma avaliação adicional dessa potencial indicação para o VACV está sendo solicitada.

Outras infecções pelo herpes-vírus simples


Diversas dermatoses causadas pelo HSV podem ser tratadas com VACV de modo semelhante aos
esquemas delineados para o tratamento das infecções orais e genitais pelo HSV que foram
aprovadas pela FDA. Esses subgrupos incluem gengivo estomatite primária, herpes do gladiador,
eczema herpético, panarício herpético e ceratoconjuntivite herpética. As dosagens empíricas
podem ser idênticas àquelas usadas para tratar a infecção primária, as recorrências e os esquemas
de supressão delineados na Seção Diretrizes Terapêuticas – Fármacos para as Infecções pelo HHV.

Reações adversas
As reações adversas descritas para o VACV incluem náusea e cefaleia (assim como no ACV), com
incidência geralmente não significantemente diferente do placebo. Assim como o ACV, o VACV é
um fármaco extraordinariamente seguro, com excelente tolerância para o paciente.
Interações medicamentosas
Uma vez que o VACV e a sua forma ativa, o ACV, não são metabolizados pelas enzimas
microssomais hepáticas (CYP), existerelativa escassez de interações medicamentosas importantes.
Algumas poucas interações estão detalhadas na Tabela 10-6.

Famciclovir
Farmacologia
Q10-5 O FCV é o pró-fármaco oral do penciclovir (PCV), um nucleosídeo acíclico (Fig. 10-1).
Assim como o ACV, o PCV deve ser fosforilado a trifosfato de PCV para ser farmacologicamente
ativo. O trifosfato de PCV tem meia-vida intracelular muito mais prolongada (10 a 20 horas em células
infectadas pelo HSV e 7 horas em células infectadas pelo VZV) em comparação com o trifosfato de
ACV (< 1 hora nas células infectadas pelo HSV e VZV).3
Q10-6 O FCV oral apresenta biodisponibilidade de 77% comparada à biodisponibilidade de 15 a
30% do ACV oral e de 55% para VACV oral.30,31 Os conceitos farmacológicos fundamentais para o
FCV podem ser encontrados na Tabela 10-3.

Uso clínico
As indicações e contraindicações para o FCV são encontradas no Quadro 10-3.1,32-45

Quadro 10-3 Indicações e contraindicações do


famciclovir 1 , 3 2 - 4 5
Indicações aprovadas pela FDA
Infecções pelo herpes simples1,32-37
Episódio primário
Episódios recorrentes
Tratamento supressivo
Pacientes imunocomprometidos (como nas infecções pelo HIV)37-41

Infecções por varicela-zóster


HZ42-44
Pacientes imunocomprometidos (como nas infecções pelo HIV)45

Outros usos dermatológicos


Outros subgrupos de infecções pelo herpes simples (ver texto)
Varicela primária

Contraindicações
Hipersensibilidade ao famciclovir
Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula

Condição de prescrição na gravidez – Categoria B



Indicações aprovadas pela FDA

Infecções pelo herpes-vírus simples


O FCV é usado para o tratamento do HS oral e genital. No tratamento do HS genital, ele é usado na
infecção primária, no tratamento episódico das infecções recorrentes e no tratamento supressivo
contínuo. Para o primeiro episódio genital de HS, o FCV é administrado na dose de 250 mg, três
vezes ao dia, por 10 dias. Em comparação com o ACV, não há diferença significante em termos de
redução da liberação viral, tempo para a cicatrização completa e eliminação de todos os
sintomas.1,46 Para o tratamento episódico do HS genital recorrente, o FCV está aprovado pela FDA
na dose de 125 mg, duas vezes ao dia, por 5 dias, ou 1.000 mg, duas vezes ao dia, por 1 dia. O
FCV provoca uma significante redução da dor, da ardência, da hipersensibilidade e do
formigamento em pacientes com HS genital recorrente.1,47 O FCV também está aprovado para a
supressão do HS genital recorrente.32 Uma metanálise de diversos experimentos multicêntricos
dos 2 últimos anos comparou o FCV na dose de 250 mg duas vezes ao dia com o placebo. Os
pacientes tratados apresentaram aproximadamente 80% menos recorrências por ano que aqueles
que receberam placebo. O uso a longo prazo do FCV é bem tolerado, com perfil de segurança
semelhante ao observado com o placebo.33,34 Outro estudo recente demonstrou que o FCV na
dose de 1.000 mg, administrado duas vezes ao dia por 1 dia, foi semelhante, tanto com relação à
segurança quanto à eficácia, ao VACV, 500 mg, administrado duas vezes ao dia, por 3 dias,
proporcionando, assim, aos adultos imunocompetentes que sofrem de HS genital recorrente, uma
alternativa e um regime terapêutico mais conveniente.35
O FCV também foi avaliado para uso no tratamento episódico do HS orofacial. A dose
recomendada para o HS orofacial recorrente é uma dose única de 1.500 mg administrada no início
mais precoce dos sintomas. O FCV nas doses de 250 e 500 mg, três vezes ao dia, por 5 dias,
apresenta eficácia comparável no tratamento das recorrências induzidas pelo UV.34 Tanto a dose de
250 mg quanto a de 500 mg, administradas duas vezes ao dia, também demonstraram eficácia na
prevenção das recidivas após resurfacing a laser. As doses mais elevadas são recomendadas para
os pacientes com história de recorrência frequente.36
O FCV também provou ser eficaz no tratamento do HSV-1 e HSV-2 em pacientes
imunocomprometidos. Foi aprovado pela FDA na dose de 500 mg, duas vezes ao dia, por 7 dias,
no tratamento do HS genital recorrente em indivíduos que apresentam infecção pelo HIV. Em um
experimento cego, conduzido em 293 pacientes HIV positivos com HS genital recorrente, a
dosagem de 500 mg de FCV administrado duas vezes ao dia, por 7 dias, demonstrou ser
equivalente em eficácia a 400 mg de ACV, cinco vezes ao dia, por 7 dias.37 Um experimento
duplo-cego, placebo-controlado, descobriu que o FCV diário é eficaz na supressão da reativação
sintomática e assintomática do HSV em pessoas com infecção pelo HIV. Além de retardar o tempo
até a primeira reativação do HSV, o FCV resultou em acentuada redução na liberação total,
sintomática e assintomática, do HSV. O FCV reduziu a liberação total do HSV-2 em 87% e reduziu a
frequência de sinais e sintomas genitais em 65%. A porcentagem de dias com lesões genitais foi
reduzida de 13,8% para 4,9%.36 Igualmente, outro estudo duplo-cego, placebo-controlado,
demonstrou que, em pacientes soropositivos para HIV e HSV, 500 mg de FCV administrado duas
vezes ao dia, por 8 semanas, suprimiu a reativação do HSV-2 em quase 50%, reduziu os dias com
lesões em 8% e reduziu a liberação assintomática em 4%.38
O HSV é uma das infecções virais que mais comumente complica a infecção pelo HIV. Até 95%
dos pacientes que são HIV positivos são soropositivos para o HSV-1, para o HSV-2 ou para
ambos.39 Em um estudo conduzido com 12 homens com infecção pelo HIV e história de infecção
sintomática pelo HSV-2, os vírions do HIV-1 foram consistentemente detectados (através de reação
de cadeia de polimerase) nas úlceras genitais provocadas pelo HSV-2. Isso sugere que a infecção
genital pelo HSV possa aumentar a eficiência da transmissão sexual do HIV-1.40

Herpes-zóster (HZ)
O FCV demonstrou ser altamente eficaz no tratamento do HZ. A dose de FCV recomendada pela
FDA para o zóster em pacientes imunocompetentes é de 500 mg por via oral, três vezes por dia,
por 7 dias. Nesta dose, o FCV demonstrou reduzir o tempo de cicatrização das manifestações
cutâneas do zóster, assim como reduziu a duração da NPH.41 A NPH regrediu duas vezes mais
rapidamente em pacientes que receberam FCV para HZ que nos pacientes que receberam o
placebo. Os pacientes com mais de 50 anos de idade apresentam maior risco de desenvolver NPH
com maior duração da dor. Nesses pacientes, o FCV demonstrou provocar a resolução da dor 2,6
vezes mais rapidamente, o que resultou na redução de 3,5 meses na duração média da NPH.41
Não há diferenças na eficácia ou segurança em comparação com o VACV.42 O FCV também
demonstrou ser tão eficaz e seguro quanto o ACV, na dose de 800 mg, cinco vezes ao dia, no
zóster oftalmológico, mas o FCV foi mais conveniente (i.e.¸ dosagem de três vezes ao dia).43
Nos pacientes imunocomprometidos, tais como os receptores de transplante de medula óssea e
de órgãos, pacientes com câncer recebendo quimioterapia e radioterapia, e em pacientes que são
HIVpositivos, a infecção pelo VZV pode ser particularmente grave, com morbidade e mortalidade
significantes. O ACV intravenoso foi usado como pilar do tratamento dos pacientes
imunocomprometidos com VZV que necessitam de internação ou de cuidados intravenosos
domiciliares. O FCV oral obteve uma comparação favorável com o ACV oral no tratamento do HZ
em pacientes imunocomprometidos.44 A dose recomendada de FCV para pacientes
imunocomprometidos é de 500 mg, três vezes ao dia, por 10 dias. Este esquema proporciona uma
dosagem mais conveniente e eficaz para os pacientes imunocomprometidos com HZ. Houve
também reações adversas mínimas com o uso do FCV para o HZ, incluindo náusea, cefaleia e
vômitos, em uma taxa semelhante à do ACV. O FCV é um agente oral eficaz que pode ser usado
como alternativa ao tratamento antiviral intravenoso em pacientes imunocomprometidos. No entanto,
os pacientes devem ser constantemente monitorados e os antivirais intravenosos iniciados se
desenvolverem sinais ou sintomas de doença disseminada. Consulte as Tabelas 10-4 e 10-5 com
relação ao uso do FCV para as infecções pelo HSV e VZV.

Usos dermatológicos off-label

Outras infecções pelo herpes-vírus simples


Diversas dermatoses causadas pelo HSV podem ser tratadas com FCV de modo semelhante aos
esquemas delineados para as infecções orais e genitais pelo HSV que têm a aprovação da FDA.
Esses subgrupos incluem gengivoestomatite primária, herpes do gladiador, eczema herpético,
panarício herpético e ceratoconjuntivite herpética. As dosagens empíricas podem ser idênticas
àquelas usadas para as infecções primárias, recorrências e esquemas de supressão delineados na
Seção Diretrizes Terapêuticas – Fármacos para a Infecção pelo HHV. O FCV também pode ser
usado nas infecções primárias pela varicela, embora esta indicação exija avaliação clínica adicional.

Efeitos adversos
Assim como o ACV, o FCV pode, raramente, provocar efeitos adversos, tais como cefaleia, náusea
ou diarreia. O FCV compartilha com o ACV e com o VACV excelente perfil de segurança e de
tolerância pelo paciente.

Interações medicamentosas
Uma vez que o FCV e a sua forma ativa, o PCV, não são metabolizados por enzimas microssomais
hepáticas (CYP), há relativa escassez de interações medicamentosas importantes. Algumas poucas
interações de menor importância estão detalhadas na Tabela 10-6.

Diretrizes terapêuticas – fármacos para as infecções pelo HHV


Em geral, ACV, VACV e FCV são equivalentes na sua segurança e eficácia. A exceção primária a
esta regra é que o VACV e o FCV são um tanto mais eficazes na redução da duração da dor
associada ao zóster que o ACV, devido à sua biodisponibilidade superior. Assim, VACV ou FCV
geralmente são preferidos em relação ao ACV para as infecções pelo VZV; o ACV ainda tem papel
significante nas infecções pelo HSV, que são mais sensíveis a esses três fármacos. O VACV e o
FCV são considerados equivalentes globais para o tratamento das infecções pelo HSV e VZV
(apesar de algumas diferenças farmacológicas).42 A Tabela 10-4 delineia os esquemas clínicos para
o paciente imunocompetente com infecção pelo HHV. A Tabela 10-5 delineia os esquemas clínicos
para o paciente imunocomprometido com infecção pelo HHV. Ambas as tabelas incluem diversos
cenários clínicos de HSV, HZ e varicela primária.
Qualquer um desses fármacos pode ser usado para suprimir o HSV genital ou o HSV labial. Q10-
7 Os motivos para oferecer a supressão em vez do tratamento episódico incluem:
1. Frequência das crises (p.ex., seis ou mais por ano).
2. Gravidade das crises (física e/ou emocional).
3. Ausência de pródromos suficientes, de modo que o tratamento episódico teria pouco benefício.
4. Parceiro sexual que seja soronegativo pelo teste de western blotting para HSV (particularmente, o
HSV-2), reduzindo, assim, as crises, a liberação viral assintomática e a transmissão.
Os pacientes imunocomprometidos incluem aqueles com HIV, pacientes submetidos a
transplantes de órgãos sólidos, pessoas que estão em uso de medicamentos imunossupressores
sistêmicos e pacientes com malignidades internas. Existe um espectro quanto ao grau de
imunossupressão, de leve a intensa, dentro de cada uma dessas combinações. Os preparados
orais desses três fármacos foram usados para tratar as infecções pelo HSV e pelo VZV em pessoas
imunocomprometidas. Poucas informações estão disponíveis comparando a segurança relativa e a
eficácia desses agentes em pacientes imunocomprometidos.
Q10-3 O uso frequente do ACV no tratamento e na supressão de infecções pelo HSV levou ao
surgimento de cepas resistentes ao ACV. No indivíduo imunocompetente, as infecções pelo HSV
são suscetíveis a tratamento; todavia, em pacientes imunocomprometidos, especialmente naqueles
com HIV ou que foram submetidos a transplante de medula óssea ou que estão em uso de terapias
imunossupressivas, a prevalência de infecções resistentes ao ACV pode ser da ordem de 7%.45
As cepas de HSV resistentes ao ACV frequentemente também apresentam resistência cruzada ao
VACV e ao FCV. Os pacientes que não obtêm sucesso com o tratamento padrão com ACV oral ou
intravenoso podem ser tratados com foscarnet ou cidofovir intravenosos. O CDC também
recomenda o uso de cidofovir tópico para o tratamento de cepas de HSV resistentes ao ACV. A
resistência ao ACV resulta mais frequentemente de mutações no gene da timidina quinase viral e
menos frequentemente de mutações da DNA polimerase viral.45,48 O foscarnet e o cidofovir são
mais tóxicos que o ACV, não sendo, portanto, recomendados como tratamento de primeira linha
para o HSV. Ambos agem pela inibição da DNA polimerase viral, não exigindo fosforilação pela
timidina quinase.
Na primeira linha terapêutica para o HSV, existe pouca base para recomendar preferencialmente
ACV, VACV ou FCV, exceto pela maior conveniência relativa à frequência da dosagem do VACV e
do FCV (com relação ao ACV). Os motivos para a recomendação do ACV intravenoso sobre os
medicamentos orais incluem os seguintes: (1) imunossupressão grave, (2) incapacidade de deglutir
a medicação oral, (3) comprometimento da memória e/ou capacidade mental, (4) longas distâncias
ou ausência de transporte para os cuidados médicos na hipótese de complicações com o
tratamento oral e (5) doença disseminada.

Vacinas para as infecções pelo HHV


Vacinas para o vírus varicela-zóster
A primeira vacina disponível para a prevenção da infecção por um vírus HSV foi uma vacina viva
administrada para a profilaxia da varicela. Q10-8 Antes da aprovação da vacina para a varicela pela
FDA em 1995, aproximadamente 4 milhões de americanos eram infectados anualmente com a
doença, resultando em mais de 100 óbitos e mais de 9.000 internações, gerando um custo anual de
centenas de milhões de dólares em contas médicas e em perda de produtividade.49 A varicela
constituiu a principal causa de óbito infantil evitável por vacina nos Estados Unidos. Estudos
demonstraram que a vacina para a varicela é 70 a 90% eficaz na prevenção completa da varicela,
resultando em doença mais branda no remanescente.3
Essa vacina pode ser administrada juntamente com a vacina para sarampo/caxumba/rubéola
(MMR), por volta do primeiro ano de idade. Embora, no passado, as crianças com idade inferior a
12 anos só recebessem uma única dose da vacina VZV, recentemente, o Advisory Committee on
Imunization Practices (ACIP) para o CDC votou a recomendação de uma segunda dose da vacina da
varicela para as crianças de 4 a 6 anos de idade, a fim de melhorar o nível de proteção contra a
doença. O ACIP também recomenda que as crianças, adolescentes e adultos que haviam
previamente recebido somente uma dose também devam receber a segunda dose. Acredita-se
que o maior fator de risco para o desenvolvimento de HZ em pacientes com infecção prévia pela
varicela seja a história familiar positiva de zóster.50 Felizmente, o HZ surge menos comumente em
pessoas que receberam a vacina para prevenção da varicela. Os pacientes mais idosos com
história de varicela primária que recebem uma dose de reforço (versão concentrada 14 vezes) da
vacina viva atenuada demonstram imunidade aumentada com meia-vida de 54 meses. Em geral, 6
anos após a vacinação, a frequência de resposta nas células T permanece acima dos níveis basais.
A incidência de HZ e a gravidade da NPH em indivíduos vacinados parece ser reduzida. Este é um
benefício significante e uma indicação para a vacinação em idosos, que são particularmente
suscetíveis ao desenvolvimento de NPH.51,52 Em 2006, a Vacina Viva para o Zóster se tornou a
primeira vacina aprovada pela FDA para a prevenção do HZ em indivíduos com 60 anos de idade
ou mais. A vacina é um preparado liofilizado da cepa Oka/Merck do VZV atenuado. Em um estudo
fase III de prevenção do herpes-zóster, de 38.500 adultos com idade de 60 anos ou mais, a vacina
reduziu a incidência de HZ em 51%. Os pacientes que receberam a vacina, mas ainda assim
desenvolveram o zóster, experimentaram menos dor e desconforto que os receptores do placebo
e menor incidência de neuralgia pós-herpética.

Vacina para o herpes-vírus simples


Vacinas profiláticas e terapêuticas para o HSV têm sendo desenvolvidas há mais de 90 anos. As
estratégias de vacinação incluíram o uso de vacinas de vírus inteiro inativado, subunidades
recombinantes, vetores virais, cepas virais atenuadas, preparados com DNA e vacinas com HSV
mutante geneticamente projetadas. Até o momento, as vacinas com vírus inteiro inativado e as
vacinas com vírus vivo atenuado requerem imunogenicidade suficiente.51 As vacinas com
subunidades virais recombinantes parecem ser mais promissoras. A primeira foi desenvolvida por
Chiron e continha as glicoproteínas B e D juntamente com o adjuvante MF59. Essa vacina mostrou
ser ineficaz tanto nas aplicações profiláticas quanto nas terapêuticas.53,54
Uma segunda vacina recombinante, desenvolvida pela GlaxoSmith-Kline, contém a glicoproteína
D e o adjuvante imunoestimulante monofosforil lipídio A. Experimentos revelam que essa vacina
preveniu a aquisição da infecção pelo HSV-2 em 40% das mulheres que são soronegativas para o
HSV-1 e HSV-2 e evitou a aquisição sintomática em 73% dessas mulheres. No entanto, a vacina não
proporcionou proteção para homens e mulheres que são soropositivos para o HSV-1.55
Vacinas com DNA também estão sendo desenvolvidas. A inoculação do plasmídeo de DNA que
codifica os genes virais desejados demonstrou resultados promissores na prevenção em estudos
animais. Embora os plasmídeos só possam codificar uns poucos antígenos virais, eles podem
induzir a imunidade mediada por células sem adjuvantes. Vários desses agentes estão em
desenvolvimento pré-clínico.
Uma vacina com HSV mutante com crescimento defeituoso geneticamente projetado, elaborado
pela empresa AuRx, foi concebidapara induzir a imunidade Th1 através da delação do ICP10PK,
gene polarizante Th2 durante a construção da vacina. Em estudos clínicos, esta vacina preveniu a
doença recorrente em 37,5% dos indivíduos tratados e reduziu a frequência e a gravidade dos
episódios recorrentes.56 Outras cepas de vacina geneticamente projetadas estão sendo atualmente
estudadas. O potencial impacto de uma vacina eficaz para o HSV é imenso. A redução na aquisição
da doença, da sua gravidade e da morbidade e mortalidade relacionadas com HSV serão
significantes, especialmente se considerarmos o impacto sobre a doença neonatal, perinatal e
orofacial.

Fármacos para as infecções pelo vírus da imunodeficiência


humana
As manifestações cutâneas do HIV frequentemente levam ao seu diagnóstico. Mais comumente, as
manifestações clínicas da doença primária incluem um exantema papuloescamoso semelhante a
uma variedade de outras doenças virais.57 O exantema perdura por aproximadamente 2 semanas
e, então, regride espontaneamente. Contudo, à medida que a doença progride para a AIDS, 90%
dos pacientes desenvolvem manifestações mucocutâneas secundárias a infecções, neoplasias
etc.58,59 O herpes-vírus, o poxvírus e o papilomavírus humano constituem as infecções virais
oportunistas que provocam manifestações cutâneas em indivíduos que são HIV positivos.57 Os
medicamentos antirretrovirais também podem produzir uma série de efeitos cutâneos adversos.
A busca por uma cura levou a estudos extensivos de diferentes modalidades terapêuticas.
Atualmente, existem mais de 20 fármacos antirretrovirais aprovados pela FDA que se enquadram em
sete categorias:
1. Nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa – zidovudina, lamivudina, didanosina,
zalcitabina, estavudina, abacavir, emtricitabina.
2. Nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa – tenofovir.
3. Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa – nevirapina, delavirdina, efavirenz e
etravirina.
4. Inibidores da protease – saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir,
atazanavir, lopinavir, tipranavir e darunavir.
5. Inibidores da fusão – enfuvirtida.
6. Inibidores da entrada/antagonista do correceptor CCR5 – maraviroque.
7. Inibidores da integrase – raltegravir.
Em um esforço para aumentar a adesão à medicação e reduzir a resistência viral, seis
combinações de antirretrovirais também estão disponíveis:
1. Atripla (efavirenz, emtricitabina, tenofovir).
2. Combivir (zidovudina, lamivudina).
3. Trizivir (zidovudina. lamivudina, abacavir).
4. Truvada (tenofovir, emtricitabina).
5. Kaletra (lopinavir, ritonavir).
6. Epzicom (lamivudina, abacavir) (Tabela 10-7).

Tabela 10-7
Agentes antirretrovirais aprovados pela FDA para infecções pelo HIV
*Esses são exemplos de dosagens comumente usadas e não uma lista completa.

†Observe que o tenofovir é um nucleotídeo inibidor da transcriptase reversa.

O início do tratamento antirretroviral deve ser preferencialmente administrado por aqueles com
treinamento específico, uma vez que a experiência do profissional de saúde se correlaciona com o
resultado do paciente.

Análogos dos nucleosídeos


Os nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NITR) são ativados subsequentemente à
fosforilação intracelular (Q10-9 Tabela 10-860-70). Os metabolitos trifosforilados se ligam à
transcriptase reversa viral e são incorporados à cadeia do DNA em formação, em que provocam a
terminação da cadeia. Na realidade, esses fármacos provocam a inibição da síntese de DNA
dependente de RNA.71 A resistência a um NITR frequentemente acarreta a resistência a toda essa
classe de medicamentos.

Tabela 10-8
Análogos dos nucleosídeos (NITR)60-70

CPG, Categoria para prescrição na gravidez.

Análogos dos nucleotídeos


O único inibidor da transcriptase reversa, o tenofovir, age de modo muito semelhante aos NITR,
ligando-se à transcriptase reversa viral e provocando o término da cadeia de DNA. No entanto, ao
contrário de todos os NITR, o tenofovir não exige a fosforilação por quinases celulares para a sua
ativação, não apresentando resistência cruzada a outros análogos dos nucleosídeos.

Análogos não nucleosídicos


Os não nucleosídicos inibidores da transcriptase reversa (NNITR) agem no mesmo estádio da
replicação que os nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa; todavia, esta família de
fármacos emprega um mecanismo de ação diferente (Q10-9 Tabela 10-969,72-77). Esses fármacos
se ligam não competitivamente à DNA polimerase viral dependente de RNA, alterando a sua
estrutura e inibindo, assim, a sua função. Ao contrário dos análogos nucleosídicos, esses fármacos
não exigem ativação. Assim como com os demais antirretrovirais, a monoterapia resulta no
surgimento de resistência, ocorrendo resistência cruzada entre os NNITR. Os análogos não
nucleosídicos estão aprovados para uso na terapia combinada para as infecções pelo HIV-1, não
sendo ativos contra as infecções pelo HIV-2.
Tabela 10-9
Análogos não nucleosídicos (NNITR)69,72-77

CPG, Categoria para prescrição na gravidez.

Inibidores da protease
Os inibidores da protease (IP) do HIV-1 ofereceram uma nova dimensão ao tratamento do HIV
desde que se tornaram amplamente disponíveis em 1996 (Q10-9 Tabela 10-1069,72,76,78-85). Esses
fármacos bloqueiam a enzima protease envolvida no processamento final das proteínas virais,
resultando em uma redução da montagem de uma nova progênie viral em células recém-infectadas
ou cronicamente infectadas. Isso oferece maior vantagem sobre os diversos inibidores da
transcriptase reversa, que só inibem a replicação em células recém-infectadas. Os IP atualmente
aprovados são usados em combinação com NITR ou NNITR. Essa combinação pode produzir uma
redução de 2-log na carga viral na maior parte dos pacientes, enquanto os inibidores da
transcriptase reversa usados em monoterapia produzem uma redução de 0,5-log.78 Dentre os
medicamentos antirretrovirais, os IP estão associados a mais reações adversas. Q10-10 Vários dos
IP são significantes inibidores do CYP3A4, incluindo o ritonavir e o nelfinavir.
Tabela 10-10
Inibidores da Protease (IP)69,72,76,78-85

CPG, Categoria para prescrição na gravidez.

Inibidores da fusão
Os inibidores da fusão constituem uma nova categoria de fármacos antirretrovirais (Q10-9 Tabela 10-
1169,86-88). Eles se ligam às proteínas no envelope viral e inibem a alteração da conformação
necessária para a fusão entre o envelope viral e as células CD4. Desse modo, o vírus não
consegue infectar células CD4 saudáveis.
Tabela 10-11
Outros fármacos antirretrovirais69,86-88

CPG, Categoria para prescrição na gravidez.

Inibidores da entrada/antagonistas do correceptor CCR5


Os inibidores da entrada abrangem uma categoria única de fármacos antirretrovirais (Tabela 10-
1169,86-88) que agem através da inibição da ligação da glicoproteína 120 viral ao correceptor CCR5
humano, que o vírus utiliza para penetrar nas células hospedeiras.

Inibidores da integrase
Os inibidores da integrase abrangem uma categoria única de fármacos antirretrovirais (Tabela 10-
1169,86-88). Eles agem pelo bloqueio da integrase, uma proteína fundamental do HIV que é
necessária para a integração do material genético viral no cromossomo hospedeiro, impedindo,
assim, que o vírus infecte as células hospedeiras.

Fármacos experimentais
As mutações de resistência aos antirretrovirais já podem ser encontradas mesmo em pacientes
sem tratamento prévio.89 Novos fármacos estão sendo constantemente desenvolvidos e estudados
com relação ao seu papel na luta contra a infecção pelo HIV. À medida que mais se sabe com
relação à replicação viral, novos alvos terapêuticos vão sendo investigados. Cada etapa da entrada
do HIV nas células está sendo visada agora para projetos terapêuticos. Os antagonistas do receptor
das quimiocinas visam à entrada viral através do antagonismo do correceptor CXCR4 (assim como o
correceptor CCR5, discutido anteriormente). A montagem e a desmontagem viral estão sendo
visadas com agentes voltados para o domínio dedo de zinco NCp7. Inibidores adicionais da fusão
também se tornarão disponíveis. Ao contrário da enfuvirtida, muitos dos compostos experimentais
são biodisponíveis nas formas orais. Além disso, novos análogos dos nucleosídeos, NNITR e IP
com maior atividade contra as cepas resistentes estão sendo investigados para uso em terapia
combinada.90,91
Diretrizes terapêuticas – fármacos para as infecções pelo HIV
Nota do editor – devido ao fato de que os clínicos fora da dermatologia prescrevem quase
exclusivamente os medicamentos antirretrovirais descritos neste capítulo, o leitor interessado é
encaminhado à ref. n°57 e/ou à versão deste capítulo na segunda edição deste livro para
detalhes adicionais.

Desenvolvimento da vacina para o HIV


Q10-11 A maior esperança para o futuro do controle do HIV é a minimização da transmissão através
do emprego de uma vacina profilática. Diferentes tipos de vacinas estão sendo atualmente
investigados, incluindo subunidades vacinais, vacinas de vetor recombinante, combinações
vacinais (vacina de vetor recombinante seguida por um reforço com vacina de subunidade), vacinas
peptídicas, vacinas de partículas semelhantes a vírus, vacinas anti-idiotipo, vacinas de vírus
inativado inteiro e vacinas com vírus vivo atenuado.92 Somente uma, a vacina recombinante gp120,
conhecida com AIDSVAX, atingiu a fase III de pesquisa. Embora os estudos iniciais indiquem que
99% dos indivíduos vacinados tenham desenvolvido anticorpos neutralizantes, os experimentos da
fase III demonstraram que os indivíduos vacinados contraíram o HIV tão frequentemente quanto as
suas contrapartes não vacinadas.93,94 As vacinas com vetores virais vivos com varíola de canários
recombinante e com o vírus da estomatite vesicular, assim como vacinas de imunidade mediada
por células (p. ex., adenovírus) também foram estudadas, mas não se mostraram eficazes na
prevenção da infecção pelo HIV ou na redução da viremia inicial.
Q10-11 Uma área que demonstrou ser promissora é a do uso de uma técnica de indução e
reforço. O primeiro experimento a utilizar esta técnica foi o experimento RV144, que utilizou uma
combinação de ALVAC HIV (indutor) e AIDSVAX B/E (reforço) contra placebo em indivíduos HIV
negativos na Tailândia. Os resultados desse estudo demonstraram que esta nova combinação foi
eficaz na redução do risco de infecção pelo HIV. Contudo, experimentos futuros que estudem o
sucesso da vacina são necessários. Outro experimento, conhecido como estudo HVTN 505,
também está usando a técnica de indução e reforço e está atualmente em curso nos Estados
Unidos. Neste estudo, homens homossexuais circuncidados recebem uma combinação de uma
vacina de DNA (indução) e um adenovírus do subtipo cinco (reforço).

Resumo
Embora um grande progresso tenha sido feito no estudo e tratamento do HHV e do HIV, uma
grande quantidade de trabalho ainda permanece por ser feita. A pesquisa por uma vacina continua a
lutar por uma medicina preventiva para aqueles em risco de adquirirem a doença. O enfoque em
uma abordagem preventiva poderia poupar os indivíduos do estigma social, de dores físicas e
emocionais e de custos significantes em cuidados de saúde que eles podem enfrentar. A educação
relativa à transmissão do HSV-1 e do HSV-2 também pode reduzir a transmissão através da
promoção de práticas sexuais mais seguras. Igualmente importante, tanto para médicos quanto
pacientes, é a educação relativa aos sinais e sintomas precoces do HZ, que podem prevenir a NPH
nos indivíduos, assim como a educação relativa à necessidade de vacinações nas populações em
risco. Nos indivíduos já afligidos pela doença, estudos demonstraram que as terapias existentes
são eficazes tanto no tratamento quanto na redução dos surtos.
No âmbito do HIV, novos inibidores da protease, nucleosídeos inibidores da transcriptase
reversa, não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, nucleotídeos inibidores da
transcriptase reversa, inibidores da fusão, inibidores da integrase e antagonistas do receptor CCR5
continuam a ser testados diariamente em experimentos multicêntricos. Agentes com diferentes
mecanismos de ação também estão sendo desenvolvidos para futuro uso. Para o HIV, o método
mais efetivo para redução da transmissão é através da educação sobre o sexo seguro e a
abstinência, dos testes nos hemoderivados e do uso de seringas estéreis, assim como da
manipulação adequada dos fluidos corporais que potencialmente possam conter o HIV.

Agradecimento
Agradeço a Patricia C. Lee, MD, pela sua contribuição para este capítulo.
Siglas utilizadas neste capítulo

ACIP Advisory Committee on Imunization Practices


ACV Aciclovir
AIDS Síndrome da imunodeficiência adquirida
AZT Azidotimidina (o mesmo que zidovudina)
CDC Center for Disease Control
CYP Citocromo P-450
GI Gastrointestinal
FCV Famciclovir
FDA Food and Drug Administration
TAAA Terapia antiviral altamente ativa
HHV Herpes-vírus humano
HIV Vírus da imunodeficiência humana
HSV Herpes-vírus simples
HZ Herpes-zóster
MMR Sarampo/caxumba/rubéola (measles/mumps/rubella)
NITR Nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa
NNITR Não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa
NPH Neuralgia pós-herpética
IP Inibidor da protease
CPG Categoria de prescrição na gravidez
rx Prescrição ou medicação
SSJ Síndrome de Stevens-Johnson
NET Necrólise epidérmica tóxica
TK Timidina quinase
VACV Valaciclovir
VZV Vírus varicela-zóster

Bibliografia: revisões e capítulos importantes*


Panorama para o tratamento das infecções pelo herpes-vírus humano
Trizna, Z., Tyring, S. K. Antiviral treatment of diseases in pediatric dermatology. Dermatol Clin. 1998;
16:539–552.

Análise de fármacos específicos para as infeções ocasionadas pelo herpes-vírus


Chakrabarty, A., Tyring, S. K., Beutner, K., et al. Recent clinical experience with famciclovir—a ‘third
generation’ nucleoside prodrug. Antivil Chem Chemother. 2004; 15:251–253.
Tyring, S. K., Baker, D., Snowden, W. Valacyclovir for herpes simplex virus infection: long-term safety
and sustained efficacy after 20 years’ experience with acyclovir. J Infect Dis. 2002; 186(Suppl
1):S40–S46.
*Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências
estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com.
11

Agentes antiparasitários sistêmicos


Dirk Elston

Q uestões
Q11-1. Em relação ao tratamento com a ivermectina para escabiose, (a)
qual a comparação entre a ivermectina e a permetrina tópica e (b) a
ivermectina isolada constitui um tratamento eficaz para a escabiose
crostosa? (Págs. 135, 136)
Q11-2. Quais são os diversos mecanismos de ação para ivermectina nas
infestações parasitárias? (Pág. 135)
Q11-3. Quais são as indicações aprovadas pela Food and Drug
Administration (FDA) para (a) ivermectina, (b) albendazol e (c)
tiabendazol? (Págs. 135, 137, 138)
Q11-4. A ivermectina deve ser utilizada diferentemente em pacientes
imunocomprometidos, incluindo os pacientes com HIV? (Pág. 136)
Q11-5. Quais são as quatro reações adversas mais comuns da
ivermectina quando usada no tratamento das infestações helmínticas?
(Pág. 136)
Q11-6. Qual o papel do transportador de efluxo, a glicoproteína P, no
hipotético risco para o SNC decorrente do tratamento com a
ivermectina? (Pág. 136)
Q11-7. Quais são as implicações clínicas do aumento da resistência dos
parasitos à ivermectina no tratamento (a) da oncocercose e (b) da
escabiose? (Pág. 136)
Q11-8. Considera-se geralmente seguro o uso de ivermectina em
crianças pequenas (qual o parâmetro de segurança)? (Pág. 137)
Q11-9. Qual é o mecanismo de ação do albendazol? (Pág. 137)
Q11-10. Qual é o provável mecanismo de ação do tiabendazol? (Pág.
138)
Ivermectina
A ivermectina é um derivado anti-helmíntico semissintético oriundo dos produtos da fermentação do
Streptomyces avermitilis. É um 22,23-dihidro derivado da avermectina B, sendo classificada como
um macrocíclico da família da avermectina. Sua estrutura é semelhante a dos agentes
antibacterianos macrolídeos.
Q11-1 Uma recente revisão Cochrane de estudos controlados randomizados de tratamentos
farmacológicos para a escabiose concluiu que a permetrina tópica parece ser o tratamento mais
eficaz para escabiose, enquanto a ivermectina parece constituir um eficiente agente oral.1 Dados
considerando tanto o custo quanto a eficácia sugerem que o benzoato de benzila e a ivermectina
possuem o melhor custo-benefício no tratamento da escabiose.2 Alguns dados sugerem que o
benzoato de benzila tópico seja o mais eficaz dos dois, embora os dados não sejam conclusivos.3
Nos pacientes com escabiose crostosa, a resposta à ivermectina oral é variável e a terapia oral
associada aos escabicidas tópicos e ceratolíticos foi defendida.4 A experiência clínica demonstrou
que a ivermectina administrada isoladamente é frequentemente ineficaz na escabiose crostosa. Em
outros pacientes, a ivermectina parece comparável ou ligeiramente inferior à permetrina em eficácia,
mas apresenta a conveniência da administração oral.

Farmacologia
Após a administração, o tempo até o pico dos níveis séricos é de cerca de 4 horas e a meia-vida é
de 18 horas. O metabolismo é primariamente hepático, com excreção das fezes ao longo de um
período estimado de 12 dias. A ivermectina é primariamente metabolizada pelo CYP3A4. Menos de
1% da dose administrada é excretada pela urina, de modo que é necessário o seu ajuste na
obstrução biliar, mas a insuficiência renal provavelmente não afetará o metabolismo. A
biodisponibilidade é aumentada quando o fármaco é administrado com uma refeição rica em
gorduras. Embora a rotulagem do produto não recomende isso, alguns autores indicaram a sua
administração junto com a ingestão de alimentos para aumentar a absorção.

Mecanismo de ação
Q11-2 A ivermectina se liga seletivamente aos canais de íon cloreto dependentes de glutamato
encontrados em nervos e células musculares dos invertebrados. A ligação resulta em aumento da
permeabilidade da membrana celular, com hiperpolarização das células nervosas ou musculares,
resultando na morte do parasita. Os canais de íons dependentes de ligante representam os alvos
primários da ivermectina nos invertebrados.5 A ivermectina modula positivamente os receptores
purinérgicos P2X4 dependentes de ATP do SNC e acredita-se que atue na mesma região que o
etanol.6
Subsequentemente à administração de uma dose única de ivermectina, a carga microfilarial
cutânea é reduzida pela metade após 24 horas, em cerca de 85% após 72 h e em 94% após uma
semana.7 Após a administração maciça de ivermectina, entre 1995 e 2001, em três aldeias
endêmicas para oncocercose, a prevalência das microfilárias cutâneas foi reduzida de 69,3% para
39,3% e a carga de microfilárias de 7,11 para 2,31 microfilárias por retalho cutâneo. Infelizmente,
esses níveis ainda apresentam o risco de transmissão ativa.8

Uso clínico
Indicações aprovadas
Q11-3 As indicações rotuladas incluem o tratamento da estrongiloidíase intestinal provocada pelo
Strongyloides stercoralis e da oncocercose, provocada pela Onchocerca volvulus. Deve-se observar
que os estudos analisados pela FDA estabeleceram somente que a ivermectina é ativa contra as
microfilárias da Onchocerca volvulus e as formas intestinais de Strongyloides stercoralis.

Indicações off-label
A ivermectina é mais amplamente usada em dermatologia para o tratamento da escabiose e, em
menor grau, para o tratamento da pediculose e da larva migrans cutânea. Uma única dose de
ivermectina tem sido usada empiricamente para reduzir o prurido em populações sem-teto.9 Em
todo o mundo, ela também foi utilizada no tratamento das infestações provocadas por Ascaris
lumbricoides, Enterobius vermicularis (pinworm), Mansonella ozzardi, Gnathostomia spingerum,
Mansonella streptocera e Trichuris trichiura, assim como filarioses bacroftiana e brugiana.

Diretrizes terapêuticas
A dosagem varia de 150 a 400 μg/kg. No tratamento da escabiose, 200 μg/kg (que é,
aproximadamente, um miligrama/4,5 kg de peso corporal) é comumente administrada em dose
única e repetida de uma semana a 10 dias. Para a pediculose, uma dose única de 400 μg/kg foi
administrada no primeiro e no oitavo dias. O acompanhamento e as avaliações clínicas com
raspado e exame direto das escamas são recomendados dependendo do organismo que está
sendo tratado. Q11-1 Q11-4 No cenário da escabiose crostosa (comum em pacientes
imunocomprometidos), a ivermectina geralmente deve ser usada em associação com o tratamento
tópico e ceratolíticos, mas a dosagem é a mesma dos pacientes imunocompetentes. A ivermectina
tem sido utilizada em surtos hospitalares e institucionais de escabiose, podendo ser superior ao
tratamento tópico em um cenário de infestações maciças10-12 (Tabela 11-1).

Tabela 11-1
Diretrizes baseadas no peso para dose de ivermectina próxima a 200 μg/kg

Peso do paciente (kg) Dose (mg)


15-24 3
25-35 6
36-50 9
51-65 12
66-79 15

Reações adversas
Mais de 350 milhões de pessoas foram tratadas com segurança com a ivermectina em todo o
mundo, existindo poucas reações adversas significantes. Os raros óbitos foram mais
frequentemente associados aos altos níveis de microfilaremia por Loa-loa e encefalopatia grave e
potencialmente fatal foi descrita em pacientes coinfectados com loíase. A encefalopatia
subsequente à administração de ivermectina em outros pacientes demonstrou patologia vascular
cerebral semelhante àquela previamente descrita nos casos de óbito associados à Loa-loa
subsequentemente ao tratamento com dietilcarbamazina.13
Q11-5 As reações cutâneas e sistêmicas em pacientes com oncocercose são denominadas
reações de Mazzotti e podem incluir erupção cutânea, sintomas sistêmicos e reações
oftalmológicas. Estas podem ser devido a respostas alérgicas e inflamatórias à morte das
microfilárias ou aos micro-organismos no interior dos vermes. A doxiciclina pode eliminar as
bactérias endossimbióticas no interior das filárias, reduzindo a incidência das reações de Mazzotti.
As reações à ivermectina a seguir foram descritas em >10% dos pacientes em um cenário de
infestações helmínticas. Elas são menos comuns nas infestações pela escabiose.
1. Reação tipo Mazzotti: A incidência global de erupções cutâneas, incluindo edema e urticaria, é
de 23% na infestação helmíntica.
2. Prurido (28% na infestação helmíntica).
3. Febre (23% na infestação helmíntica).
4. Linfadenopatia ou hipersensibilidade nos linfonodos (1 a 14%).
As reações menos frequentes incluem taquicardia, edema facial, hipotensão ortostática, diarreia e
náusea. Alterações do SNC e síndrome de Stevens-Johnson são raros. Foram descritas anomalias
nos testes de função hepática.
Um único relato canadense de aumento dos óbitos entre pacientes em lares de idosos utilizando
ivermectina não foi confirmado por outros estudos. Muitos dos pacientes descritos estavam doentes
ou sofriam de demência, e foram alojados em uma única ala fechada. Apesar de o aumento dos
óbitos dos pacientes só ter sido descrito nesse único estudo canadense, nenhuma associação
causal foi estabelecida.
Q11-6 A glicoproteína P restringe a entrada da ivermectina através da barreira hematoencefálica
por meio de um mecanismo de efluxo acionado por ATP, e as suas deficiências foram implicadas
como fator de risco para neurotoxicidade. Em cães com mutação homozigótica, a ivermectina se
acumula no cérebro, produzindo neurotoxicose e mesmo o óbito. Nesse tipo de animal, a
selamectina é mais segura que a ivermectina. Nos camundongos knockouts, ambos os fármacos
demonstraram constituir substratos da glicoproteína P, mas a selamectina se acumula em um grau
muito menor do que a ivermectina na ausência de glicoproteína P.14 As mutações no gene de
resistência medicamentosa da glicoproteína P ABCB1 (MDR1) são responsáveis pela
neurotoxicidade grave observada em cães da raça collie tratados com ivermectina, mas as mesmas
mutações não parecem ser responsáveis pela neurotoxicidade subcrônica observada em outras
raças subsequentemente ao tratamento com lactonas macrocíclicas para a demodicose, sugerindo
que outros genes ou outros mecanismos de toxicidade possam ser importantes.15
A ivermectina é rotineiramente usada para tratar infestações parasitárias no gado. Há
preocupações permanentes relativas ao fármaco residual presente nos laticínios, e o polimorfismo
de nucleotídeos únicos em proteínas transportadoras pode resultar em maiores quantidades
residuais no leite de algumas vacas.16 Tal fato desenvolveu preocupações quanto ao potencial para
reações de hipersensibilidade e ao surgimento de resistência.

Interações medicamentosas
A ivermectina pode acentuar o efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K, tais como a
varfarina. Existe algum potencial para interação com fármacos que afetam os níveis de CYP3A4,
embora o metabolismo, através desse sistema enzimático, seja relativamente menos importante. A
rifampicina e o fenobarbital aumentaram a atividade do CYP3A e alteraram a distribuição
gastrointestinal por meio do aumento do transporte intestinal mediado pela glicoproteína P. Dos
dois, o fenobarbital apresentou o maior efeito em um modelo murino.17

Resistência
Q11-7 Respostas à ivermectina abaixo do esperado no controle da oncocercose em Gana
levantaram suspeitas de resistência ao medicamento.18 Embora a ivermectina continue sendo um
potente microfilaricida, populações parasitárias adultas resistentes estão emergindo, o que
eventualmente poderá levar ao recrudescimento da doença.19 O aumento da expressão das
proteínas de transporte ABC está associado à resistência dos nematódeos à ivermectina. As cepas
resistentes podem demonstrar um fenótipo de resistência multimedicamentosa com resistência
cruzada a moxidectina, levamisol, e pirantel.20 A resistência à ivermectina na Onchocerca volvulus
pode estar relacionada a polimorfismos de nucleotídeo único da proteína similar à glicoproteína P.21
Estão surgindo evidências de que os ácaros da escabiose também estejam se tornando
resistentes à ivermectina oral, o que tem levado ao estudo de alternativas, assim como sinergistas
que possam ser usados em conjunto com a ivermectina.22 O butóxido de piperonila, o S, S, S-
tributil fosforotritionato e o dietil maleato demonstraram ser promissores como sinergistas dos
piretroides. Existe uma crescente preocupação relativa ao surgimento de resistência tanto à
permetrina quanto à ivermectina na escabiose.23 Casos de escabiose resistente à ivermectina já
foram identificados em áreas intensamente endêmicas e a resistência é também observada
provavelmente em outros locais.24 Um surto de escabiose em uma casa de repouso na Holanda
persistiu independentemente do tratamento com lindano e ivermectina, sugerindo resistência
clinicamente significante a esses agentes.25 Os ácaros Sarcoptes scabiei var. hominis de
comunidades endêmicas em escabiose no norte da Austrália demonstraram 5% de resistência tanto
à permetrina quanto à ivermectina oral, baseada no aumento do metabolismo do fármaco e nos
mecanismos de efluxo.26,27 Carrapatos resistentes à ivermectina também estão surgindo, criando
um problema para os fazendeiros de gado e tornando a ivermectina uma opção um pouco menos
atraente para o tratamento de seres humanos com infestação maciça por carrapatos.28,29

Condição de prescrição na gravidez: categoria C


Efeitos teratogênicos foram observados em alguns estudos em animais. O fabricante afirma que a
ivermectina não deve ser usada durante a gravidez, uma vez que a segurança nessa condição não
foi estabelecida. A ivermectina demonstrou ser teratogênica em camundongos, ratos e coelhos
quando ministrada repetidamente em doses de, respectivamente, 0,2, 8,1 e 4,5 vezes mais que o
máximo de dose humana recomendada. Em animais, os efeitos sobre o desenvolvimento foram
constatados somente em doses tóxicas, ou próximas a essas, para a fêmea prenhe, sugerindo que
o fármaco não é seletivamente tóxico para o feto em desenvolvimento.

Lactação
Q11-8 O fármaco penetra no leite materno e a segurança e a eficácia para uso em crianças com <15
kg não foi estabelecida; portanto, o uso da ivermectina não é recomendado durante a lactação.
Também não é recomendada para crianças com menos de 15 kg.

Comparações clínicas
Houve poucos estudos comparativos. Embora alguns estudos tenham demonstrado que a
ivermectina seria inferior à permetrina e ao benzoato de benzila, um estudo em uma população na
qual a infestação era altamente endêmica, o medicamento mostrou um resultado favorável em
relação ao benzoato de benzila tópico e ao monossulfiram.30 Vários autores sugerem que as
infestações maciças constituem o melhor cenário para o uso da ivermectina.

Albendazol
O nome químico do albendazol é metil5-(propiltio)-2- benzimidazolecarbamato. Ele foi classificado
como um carbamato benzimidazólico com atividade anti-helmíntica e anti-protozoológica.

Farmacologia
O albendazol possui baixa solubilidade aquosa, sendo mal absorvido a partir do trato
gastrointestinal. Os níveis de fármaco-mãe são desprezíveis ou indetectáveis no plasma, uma vez
que esta é rapidamente convertida a um metabolito sulfóxido antes de atingir a circulação sistêmica.
A atividade anti-helmíntica sistêmica foi atribuída ao seu metabolito primário, o sulfóxido de
albendazol. A biodisponibilidade é intensificada quando o albendazol é tomado com uma refeição
gordurosa. O seu principal metabolito, o sulfóxido, atinge a concentração máxima após,
aproximadamente, 25 horas. A meia-vida do principal metabolito no plasma é de 8 horas. A
excreção urinária do metabolito sulfóxido de albendazol é pequena, com menos de 1% da dose
sendo recuperada na urina. Supõe-se que a eliminação biliar seja a principal via de excreção, de
modo que a obstrução biliar afetará os níveis sanguíneos, mas não é provável que a insuficiência
renal afete estes níveis. O sulfóxido de albendazol está ligado em 70% às proteínas plasmáticas e
atinge excelente distribuição por todo o corpo. Os níveis terapêuticos podem ser detectados na
urina, na bile, no fígado, no fluido cístico e no líquido cefalorraquidiano.

Mecanismo de ação
Q11-9 O albendazol age por meio da inibição da polimerização da tubulina, que imobiliza e, então,
mata os organismos suscetíveis.

Uso clínico
Indicações aprovadas
Q11-3 O albendazol é aprovado para o tratamento da neurocisticercose e da doença hidática.

Indicações off label


Os seus usos incluem infestações provocadas por Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura,
Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale e Necator americanus, Taenia spp. e Strongyloides
stercoralis. Ele também é usado para o tratamento das infestações por Giardia.
A escabiose crostosa tem sido tratada com albendazol oral em combinação com crotamiton
tópico e ácido salicílico a 5%.31 Uma vez que os dois últimos não são muito eficazes neste
contexto, a melhora pode estar relacionada ao albendazol. No que diz respeito às reduções da
infestação pelo Pediculus humanus capitis, esquemas anti-helmínticos contendo a ivermectina são
significantemente mais eficazes que aqueles contendo dietilcarbamazina (DEC) isoladamente, ou
DEC mais albendazol (p < 0,05).32
A doença cutânea e a encefalopatia granulomatosa amebiana provocada pela Balamuthia
mandrillaris foi responsiva a uma combinação de miltefosina, fluconazol e albendazol.33 A
ivermectina é frequentemente combinada com o albendazol no tratamento da filariose
bancroftiana.34 Os sistemas do polímero solúvel em água (albendazol-β-ciclodextrina-
polivinilpirrolidona) produziram bons perfis farmacológicos [baseados em Cmax e ASC (área sob a
curva)] e boa eficácia cisticida contra a Taenia crassiceps.35
O albendazol apresenta potente efeito antiangiogênico, inibindo a migração das células
endoteliais, a formação do lúmen, a vasopermeabilidade, a expressão do receptor VEGF-2 e a
neovascularização retiniana.36 O efeito antiangiogênico sugere um papel potencial no tratamento de
tumores cutâneos.

Diretrizes terapêuticas (tabela 11-2)


Para outras indicações em adultos, o fármaco é geralmente administrado na dose de 400 mg (dois
comprimidos de 200 mg) em dose única. Os comprimidos podem ser mastigados, deglutidos, ou
esmagados e misturados aos alimentos. O albendazol não foi adequadamente estudado em
crianças com menos de um ano de idade.

Tabela 11-2
Dosagens do albendazol (pela bula)

OBSERVAÇÃO: Quando a administração de albendazol acontece em contexto pré ou pós-cirúrgico,


a eliminação ideal dos conteúdos císticos é obtida com três ciclos de tratamento.

Efeitos adversos
O albendazol pode provocar supressão da medula óssea, anemia aplásica e agranulocitose. A
toxicidade óssea pode ocorrer em pacientes com ou sem disfunção hepática subjacente. Deve ser
feita monitoração por meio de hemogramas. O fabricante recomenda um hemograma no início de
cada ciclo de 28 dias de tratamento e a cada 2 semanas enquanto em tratamento; testes periódicos
da função hepática também são aconselháveis. Os pacientes com doença hepática, incluindo
aqueles com equinococose, parecem apresentar maior risco de supressão da medula óssea.
Outros efeitos adversos incluem hepatotoxicidade, desconforto gastrointestinal, diarreia, cefaleia e
vertigens. Reações menos frequentes incluem erupção cutânea, prurido ou urticária resultantes de
hipersensibilidade.
Um novo sistema de liberação do fármaco utilizando transportadores magnéticos cobertos com
polímero para o albendazol tem o potencial de aumentar a tolerância ao fármaco.37 As formulações
lipossomais do albendazol estão sendo estudadas para uso sistêmico.38

Interações medicamentosas
Embora as doses únicas de albendazol não tenham demonstrado inibir o metabolismo da teofilina,
o albendazol induz o CYP1A2. Portanto, as concentrações plasmáticas de teofilina devem ser
monitoradas. O praziquantel, a cimetidina e a dexametasona foram descritas como capazes de
aumentar os níveis plasmáticos do metabolito ativo. A ASC do albendazol e do mebendazol são
reduzidas após o uso de longo prazo do ritonavir.39

Resistência
A resistência ao albendazol entre os patógenos helmínticos está se tornando mais significante.40,41
A resistência ao albendazol na estrongiloidíase grave e persistente está bem descrita em pacientes
com infecção pelo vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1).42

Condição de prescrição na gravidez: categoria C


O albendazol é conhecido por ser tanto teratogênico quanto embriotóxico em animais. A segurança
do albendazol durante a gestação humana não foi estabelecida e o fármaco não deve ser
ministrado em nenhum estádio da gravidez. Um teste de gravidez deve ser obtido antes do início
do tratamento.
Embora não sejam citados nas bulas dos produtos à base de albendazol, alguns dados
sugerem que após uma dose oral de 400 mg, as concentrações no leite materno provavelmente
não serão prejudiciais para o lactente alimentado no peito.43

Tiabendazol
O tiabendazol é um anti-helmíntico de amplo espectro que tem sido usado no tratamento das
infestações parasitárias em seres humanos e animais. Também tem sido prescrito como fungicida
agrícola e seus resíduos foram encontrados em frutas cítricas.44 O seu nome químico é 2-(4-
tiazolil)-1/-/-benzimidazol.

Farmacologia
O tiabendazol é metabolizado quase inteiramente pelo fígado, mas os seus metabolitos são
substancialmente excretados pelos rins. O fármaco deve ser usado com cautela e a dose pode
necessitar de ajuste nos pacientes com comprometimento da função renal ou hepática.
Após a administração oral, o tiabendazol é rapidamente absorvido, sendo o pico da sua
concentração plasmática atingido em 1 a 2 horas. Ele é quase completamente metabolizado na
forma 5-hidroxi. Em 48 horas, cerca de 5% da dose administrada pode ser recuperada nas fezes e
cerca de 90% será recuperada na urina.

Mecanismo de ação
Q11-10 O mecanismo de ação é desconhecido, mas o fármaco pode inibir a enzima fumarato
redutase helminto-específica.

Uso clínico
Indicações primárias aprovadas
Q11-3 O tiabendazol é indicado para o tratamento da estrongiloidíase, da larva migrans cutânea e
da larva migrans visceral.

Outras indicações
O tiabendazol foi usado para tratar a triquinose, com alívio dos sintomas, da febre e apresentou
redução da eosinofilia observada durante o estádio de invasão da doença. Embora o tiabendazol
geralmente seja inadequado como terapia de primeira linha na infestação pelo oxiúro, tem sido
usado com eficácia em alguns pacientes, especialmente naqueles com coinfestação por outro
parasita. Também pode ser utilizado subsequentemente em infestações nas quais um tratamento
mais eficaz não está disponível: uncinariose (ancilóstomo canino), infestação por ancilóstomos pelo
Necator americanus e Ancylostoma duodenale, tricuríase e ascaridíase.

Diretrizes terapêuticas
Consulte as Tabelas 11-3 e 11-4.

Tabela 11-3
Dosagem do tiabendazol baseada no peso (constante da bula)

Peso (kg) Dose (g) Dose (mL)


30 0,25 (1/2 comprimido) 2,5 (1/2 colher de chá)
50 0,5 (1 comprimido) 5,0 (1 colher de chá)
75 0,75 (1 e 1/2 comprimidos) 7,5 (1 e 1/2 colheres de chá)
100 1,0 (2 comprimidos) 10,0 (2 colheres de chá)
125 1,25 (2 e 1/2 comprimidos) 12,5 (2 e 1/2 colheres de chá)
150 e acima 1,5 (3 comprimidos) 15,0 (3 colheres de chá)

Tabela 11-4
Esquemas terapêuticos para o tiabendazol (constante da bula)

Indicação Esquema Comentários


*Estrongiloidíase 2 doses por dia por 2 dias Uma única dose de 50 mg/kg pode ser empregada como
sucessivos esquema alternativo, mas deve-se esperar maior incidência de
reações adversas
Larva migrans cutânea (erupção 2 doses por dia por 2 dias Se as lesões ativas ainda estiverem presentes dois dias após o
serpiginosa) sucessivos término do tratamento, um segundo ciclo está recomendado
Larva migrans visceral 2 duas por dia por 7 dias Dados sobre segurança e eficácia no ciclo de tratamento de 7
sucessivos dias são limitados
*Triquinose 2 doses por dia por 2-4 dias A dosagem ideal para o tratamento da triquinose não foi
sucessivos de acordo com a estabelecida
resposta do paciente
Outras indicações; nematódeos 2 doses por dia por 2 dias Uma dose única de 50 mg/kg pode ser empregada como
intestinais (incluindo ascaridíase, sucessivos esquema alternativo, mas deve-se esperar maior incidência de
uncinariose e tricuríase) reações adversas

*A experiência clínica com tiabendazol no tratamento de cada uma dessas condições em pacientes
pediátricos pesando menos de 13,5 kg é limitada.

Reações adversas
Casos de hepatotoxicidade foram observados em seres humanos e animais tratados com o
fármaco. A bioativação das enzimas do CYP e das peroxidases pode desempenhar um papel na
hepatotoxicidade.45 Outros efeitos adversos incluem anorexia e sintomas abdominais e do SNC,
assim como a síndrome de Stevens-Johnson. Um dos efeitos mais desconcertantes do tratamento
é o surgimento de vermes Ascaris vivos na boca ou no nariz.
Interações medicamentosas
O uso concomitante pode produzir aumento dos níveis de cafeína e teofilina.46,47 O tiabendazol e
o seu principal metabolito, o 5-hidroxitiabendazol, demonstram inibição tempo-dependente do
CYP1A2, sugerindo a possibilidade de interação intermedicamentosa baseada em inibição
competitiva.48 O tiabendazol pode competir com medicamentos como a teofilina, elevando a
concentração sérica a níveis potencialmente tóxicos. Quando o uso concomitante de tiabendazol e
derivados das xantinas está previsto, os níveis sanguíneos devem ser monitorados e a redução da
dosagem de ambos os fármacos pode ser necessária.

Resistência
A resistência surgiu no uso veterinário.49 Alguns dos patógenos passam de animais para seres
humanos, sugerindo que a resistência nas infecções humanas possa ser mais comum.

Condição de prescrição na gravidez: categoria C


Estudos sobre reprodução e teratogênese em coelhos em doses até 15 vezes além da dose
humana usual, juntamente com estudos em ratos e camundongos, não revelaram evidências de
prejuízos ao feto. Todavia, fenda palatina e defeitos do esqueleto axial foram observados em
estudos animais quando o tiabendazol foi administrado na mesma dose, mas em suspensão em
azeite de oliva. Não houve estudos adequados e bem controlados em mulheres gestantes. Não se
sabe se este fármaco é excretado pelo leite humano.

Agentes alternativos – a doxiciclina como agente antiparasitário


A depleção da Wolbachia endobacteria pela doxiciclina demonstra atividade microfilaricida na
oncocercose, com > 60% das fêmeas dos vermes encontradas mortas após o tratamento.50 Um
ciclo de cinco semanas de tratamento com doxiciclina resulta na depleção da Wolbachia
endobacteria a partir da Onchocerca volvulus e na interrupção da produção de microfilárias. A
despeito da redução do número de vermes adultos viáveis, a doxiciclina não pode ser considerada
confiavelmente “mortal” para os vermes adultos. O fármaco pode ter um papel em áreas nas quais a
resistência à ivermectina foi documentada.51 A moxidectina e o emodepside também estão sendo
investigados como alternativas contra a oncocercose.52 A Mansonella perstans também abriga o
endossimbiota intracelular Wolbachia, podendo, consequentemente, responder à doxiciclina53
(Tabelas 11-5 e 11-6).

Tabela 11-5
Agentes antiparasitários sistêmicos: produtos disponíveis
Tabela 11-6
Agentes antiparasitários sistêmicos: conceitos farmacológicos fundamentais

Siglas utilizadas neste capítulo

ASC Área sob a curva


SNC Sistema nervoso central
CYP Citocromo P-450
CBC Hemograma completo
DEC Dietilcarbamazina
HTLV-1 Vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1
MDR1 Gene de resistência a multimedicamentos 1
VEGF Fator de crescimento endotelial vascular

Bibliografia: revisões e capítulos importantes


Badiaga, S., Foucault, C., Rogier, C., et al. The effect of a single dose of oral ivermectin on pruritus
in the homeless. J Antimicrob Chemother. 2008; 62(2):404–409.
Basáñez, M. G., Pion, S. D., Boakes, E., et al. Effect of single-dose ivermectin on Onchocerca
volvulus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2008; 8(5):310–322.
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Referências bibliográficas*
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effectiveness of benzyl benzoate, permethrin, and ivermectin in patients of scabies. Indian
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3. Ly, F., Caumes, E., Ndaw, C. A., et al. Ivermectin versus benzyl benzoate applied once or
twice to treat human scabies in Dakar, Senegal: a randomized controlled trial. Bull World
Health Organ. 2009; 87(6):424–430.
11. Abedin, S., Narang, M., Gandhi, V., et al. Efficacy of permethrin cream and oral ivermectin in
treatment of scabies. Indian J Pediatr. 2007; 74(10):915–916.
14. Geyer, J., Gavrilova, O., Petzinger, E. Brain penetration of ivermectin and selamectin in
mdr1a, b P-glycoprotein- and bcrp- deficient knockout mice. J Vet Pharmacol Ther. 2009;
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23. Mounsey, K. E., Holt, D. C., McCarthy, J., et al. Scabies: molecular perspectives and
therapeutic implications in the face of emerging drug resistance. Future Microbiol. 2008;
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24. Mounsey, K. E., Holt, D. C., McCarthy, J. S., et al. Longitudinal evidence of increasing in
vitro tolerance of scabies mites to ivermectin in scabies-endemic communities. Arch
Dermatol. 2009; 145(7):840–841.
31. Douri, T., Shawaf, A. Z. Treatment of crusted scabies with albendazole: A case report.
Dermatol Online J. 2009; 15(10):17.
39. Corti, N., Heck, A., Rentsch, K., et al. Effect of ritonavir on the pharmacokinetics of the
benzimidazoles albendazole and mebendazole: an interaction study in healthy volunteers.
Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65(10):999–1006.
43. Abdel-tawab, A. M., Bradley, M., Ghazaly, E. A., et al. Albendazole and its metabolites in the
breast milk of lactating women following a single oral dose of albendazole. Br J Clin
Pharmacol. 2009; 68(5):737–742.
46. Bapiro, T. E., Sayi, J., Hasler, J. A., et al. Artemisinin and thiabendazole are potent inhibitors
of cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) activity in humans. Eur J Clin Pharmacol. 2005;
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49. Kerboeuf, D., Hubert, J., Alvinerie, M. Localization and migration of benzimidazole resistant
and susceptible adult Cooperia curticei in the small intestine of sheep after treatment with
thiabendazole. Vet Parasitol. 2000; 93(1):47–55.

*Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências
estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com.
SEÇÃO IV
Medicamentos imunomoduladores e
antiproliferativos sistêmicos
ESBOÇO
Capítulo 12: Corticosteroides sistêmicos
Capítulo 13: Metotrexato
Capítulo 14: Azatioprina
Capítulo 15: Micofenolato de mofetila e ácido micofenólico
Capítulo 16: Ciclosporina
Capítulo 17: Agentes citotóxicos
Capítulo 18: Dapsona
Capítulo 19: Agentes antimaláricos
Capítulo 20: Retinoides sistêmicos
Capítulo 21: Interferon
12

Corticosteroides sistêmicos
Stephen E. Wolverton

Q uestões
Q12-1. Sobre prednisona e cortisona, qual é (a) a forma ativa de cada
fármaco, (b) a enzima necessária para esta conversão e (c) o efeito da
doença hepática grave desta conversão? (Págs. 144 e 145)
Q12-2. Quais são diversas células que o CS sistêmico pode induzir a
apoptose, e os estados de doença que podem logicamente ser tratadas
com sucesso devido à apoptose? (Pág. 149)
Q12-3. Sobre o pênfigo vulgar, quais as tradicionais taxas de morte
induzidas pela doença e pelo tratamento, e quais alguns dos fatores que
têm reduzido drasticamente essas taxas de morte? (Pág. 149)
Q12-4. Para pacientes com síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
epidérmica tóxica, quais (a) os prós e contras do CS sistêmico cedo no
curso da doença, e (b) algumas das opções de tratamento preferidas
disponíveis atualmente? (Pág. 151)
Q12-5. Comparados a outros usos do CS sistêmico, como o horário e a
estratégia da dosagem e a escolha do medicamento diferem quando
tratando pessoas com transtornos de excesso de androgênio de origem
adrenal? (Pág. 153)
Q12-6. Quais são diversos prós e contras de injeções de CS
intramuscular versus a dosagem oral? (Pág. 154)
Q12-7. Quais são ao menos 4-5 das complicações com potencial risco
de morte do CS sistêmico, e quais algumas das medidas mais
importantes para prevenir e/ou monitorar essas complicações? (Pág.
155)
Q12-8. Quais são as variadas reações adversas mais importantes do CS
sistêmico que pode levar à morbidade significante irreversível (assim
como medidas para prevenir/monitorar estas complicações)? (Pág. 158)
Q12-9. Quanto à resposta a estressores físicos, qual parte do eixo HPA
é (a) mais rápida a ser suprimida, (b) mais rápida a se recuperar e (c) em
geral a mais importante quanto a resposta por estresse? (Pág. 160)
Q12-10. Quais alguns dos mecanismos de apoio que o corpo tem para
minimizar a probabilidade de supressão do eixo HPA por CS? (Págs. 160
e 161)
Q12-11. Quais alguns dos princípios gerais (a) para maximizar a
segurança do CS (Quadro 12-7), (b) para reduzir a terapia com CS
(Quadro 12-8), e (c) para converter a dosagem de CS para dias
alternados (Quadro 12-9)?
Q12-12. Quais são 2-3 reações adversas do CS sistêmico não
diminuídas por doses comparáveis de CS sistêmico usando a terapia em
dias alternados? (Pág. 165)

Corticosteroides sistêmicos
Kendall descreveu o composto E (cortisona) em 1935.1 Um grupo da Mayo Clinic foi o primeiro a
descrever o uso de cortisona e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em pacientes com artrite
reumatoide em 1948.1 Em 1950, Hench et al. apresentaram o primeiro relato sobre os efeitos
básicos e as toxicidades dos corticosteroides sistêmicos (CS).2
O relato de 1951 de Sulzberger et al. descreveu o uso de cortisona e ACTH numa variedade de
dermatoses inflamatórias.3 Este estudo sobre o uso dos CS mudou radicalmente as abordagens
terapêuticas dos dermatologistas. À medida que a lista de dermatoses CS-responsivas crescia,
também crescia a lista de possíveis reações adversas. Em 1961, Reichling e Kligman sugeriram o
uso de CS em dias alternados.4 Este foi um passo importante em direção à redução de reações
adversas, mantendo ainda o efeito anti-inflamatório durante o período de 48 horas entre as doses.
Dois avanços principais na terapia com CS ocorreram durante as décadas de 1970 e 1980. A
terapia adjuvante com medicamentos imunossupressores, como azatioprina e ciclofosfamida,
passou a ser usada cada vez mais para obter um efeito “poupador de esteroide”. Estes
medicamentos adjuvantes permitem o uso de doses menores de CS que diminuem o risco de
reações adversas sérias, enquanto mantêm um efeito imunossupressor adequado. A pulsoterapia
de alta dose de metilprednisolona por via intravenosa (IV) foi cada vez mais usada durante a
década de 1980. A rápida remissão com riscos menores da terapia é o objetivo deste método de
administração do CS.
Este capítulo cobre a farmacologia e o uso clínico de CS sistêmicos. Uma atenção específica é
dada aos riscos da CS sistêmica, especialmente focando em medidas para minimizar o risco
destas importantes complicações. O médico que está completamente familiarizado com essas
medidas usará os CS sistêmicos de forma mais sábia e confortavelmente, para o benefício de
muitos pacientes agradecidos.
Este capítulo inclui seções especiais cobrindo as seguintes áreas: (1) função do eixo hipotálamo-
pituitária-adrenal (HPA) normal; (2) administração de CS intramuscular (IM); (3) administração de
pulsoterapia de CS por via IV; (4) supressão do eixo HPA; e (5) diretrizes terapêuticas para uso
seguro e efetivo de CS.
Farmacologia (tabela 12-1)
Estrutura
A estrutura básica de todos os CS consiste em três anéis de hexano (ciclo hexano) e um anel de
pentano (ciclo pentano).1,5 A estrutura de anéis combinados é conhecida como núcleo
ciclopentanoperidrofenantreno. Os anéis são designados pelas letras A, B, C e D, e a cada carbono
é atribuído um número de 1 a 21 (Fig. 12-1). As designações alfa (α, longe do receptor do CS) e
beta (β, para o receptor do CS) se referem à posição de quaisquer das moléculas adicionadas em
referência ao plano estereoquímico.

Tabela 12-1
Conceitos-chave da farmacologia – os corticosteroides sistêmicos5-8

*A potência do glicocorticoide é expressa numa escala relativa sem unidades específicas de


medida; este número de potência relativa é inversamente relacionado à dose equivalente na
primeira coluna.
FIGURA 12-1 Estrutura do corticosteroide – prednisona, cortisol.

Q12-1 Tanto a cortisona quanto o cortisol (hidrocortisona) possuem uma ligação dupla na posição
4 e 5 (carbonos 4 e 5), e um grupo cetona (carbonila) na posição 3 (carbono 3).5,9 A cortisona, que
é uma forma inativa, possui uma cetona na posição 11. A forma ativa (hidrocortisona) é produzida
através da conversão hepática do grupo cetona na posição 11 (11-cetona) em um grupo hidroxila
(11-hidroxila) catalisada pela 11β − hidroxiesteroide desidrogenase). A formação de uma ligação
dupla na posição 1,2 resulta em aumento da atividade glicocorticoide e redução da taxa de
degradação metabólica. Isto resulta em prednisona, (com um grupo cetona na posição 11 (11-
cetona), e através da hidroxilação na posição 11 (11-hidroxilação), o análogo ativo prednisolona é
formado. A metilprednisolona é formada através da adição do grupo 6-metil à prednisolona, o que
leva a um leve aumento na potência glicocorticoide.
A adição de flúor à hidrocortisona na posição 9-α leva à glicocorticoide aumentada, mas
significante atividade mineralocorticoide (MC).5,9 O composto resultante é 9-α flúor-hidrocortisona
(fludrocortisona). Esse composto é a estrutura básica da maioria dos esteroides tópicos fluorados.
Em geral, o efeito MC é diminuído no CS tópico pelo demascaramento do grupo hidroxila nas
posições 16 ou 17 (16- ou 17-hidroxila) através de ligações com éster (p. ex., acetonida, valerato,
propionato, dipropionato).
Com CS sistêmicos, 9-α flúor-hidrocortisona com uma ligação dupla adicionada à posição 1,2
também é modificada mais tarde.5,9 Através da adição de um grupo hidroxila na posição 16-α
(triancinolona), um grupo metil na posição 16-α (dexametasona), um grupo metil na posição 16-β
(betametasona), três compostos com efeitos glicocorticoides elevados e MC reduzidos são
formados. Já que todos os três medicamentos possuem um grupo 11-hidroxila, estes três
compostos estão em formas biologicamente ativas (sem exigir 11β-hidroxiesteroide
desidrogenase). Todos os CS possuem um grupo hidroxila na posição 17 (17-
hidroxicorticosteroide). Os compostos esteroides androgênicos possuem um grupo 17-cetona e
uma estrutura básica de anel (17-cetoesteroide) no carbono 19 (seção do capítulo de Atualizações).

Absorção e distribuição
Os CS exógenos são absorvidos no jejuno superior.1 Mais de 50% da prednisona é absorvida. A
comida atrasa, mas não reduz, a quantidade de prednisona absorvida. Os níveis plasmáticos
máximos são atingidos 30-100 minutos após o medicamento ser ingerido.
A proteína endógena carreadora primária é a globulina ligadora de cortisol (cortisol-binding
globulin - CBG, transcortina).5 Em geral, 80-90% do cortisol endógeno está ligado à CBG; a fração
livre representa a forma ativa. A CBG é um sistema de ligação de alta afinidade e baixa capacidade.
A albumina (albumina ligadora de corticosteroide) representa uma reserva de alta capacidade e
baixa afinidade. A avidez com que o CS sintético se vincula a essas proteínas carreadoras é menor
do que a avidez com que o cortisol endógeno se vincula. Assim, está disponível uma fração livre
maior do que CS sintético. É relatado que a prednisolona se vincula às proteínas carreadoras com
maior afinidade do que outras formas sintéticas, com potencial para deslocar o cortisol endógeno
de locais de proteínas carreadoras.
A CBG diminui por hipotireoidismo, doenças hepáticas, doenças renais e obesidade; todas
podendo resultar numa taxa aumentada da fração livre de CS sintético e endógeno.10 A CBG é
aumentada por terapia com estrogênio, gravidez ou hipertireoidismo, todas as quais podem reduzir
a fração livre do CS sintético e endógeno. A terapia com alta dose resulta numa maior proporção de
CS livre no corpo. Da mesma forma, o tratamento prolongado de CS geralmente aumenta a fração
livre do fármaco.
Em geral, o CS é amplamente distribuído para a maioria dos tecidos do corpo. Todos os CS
sintéticos e endógenos são bem distribuídos no tecido fetal, com a exceção da prednisona.5

Metabolismo e excreção
Todos os CS ativos biologicamente e seus congêneres sintéticos possuem uma ligação dupla nas
posições 4,5 e um grupo cetona na posição 3.5,9 Uma redução na ligação dupla nas posições 4, 5
pode ocorrer tanto na região hepática quanto na extra-hepática, obtendo-se uma substância inativa.
A redução do substituinte 3-cetona para um grupo 3-hidroxila (para formar tetrahidrocortisol) tem sido
demonstrada apenas no fígado. A maioria dos metabólitos supracitados são conjugados na região
3-hidroxila com sulfato ou ácido glucurônico para formar metabólitos relativamente solúveis em
água, que são excretados pelo rim.
Q12-1 É de importância que a ação da 11β-desidrogenase hidroxiesteroide no fígado seja
necessária para converter cortisona em cortisol (hidrocortisona), e para converter prednisona em
prednisolona.5 Dentre esses quatro CS, apenas o cortisol e a prednisolona são biologicamente
ativos. Doenças hepáticas graves podem prejudicar esta conversão. Assim, a administração de
prednisolona (em vez de prednisona) para pacientes com doenças hepáticas avançadas seria
apropriada. Além disso, a doença hepática pode resultar em redução da albumina sérica, o que
elevaria a seção livre do CS.
As meias-vidas plasmáticas dos diversos CS sintéticos não se relacionam bem com a duração
da atividade biológica1 (Tabela 12-1). Uma medida de duração de atividade muito mais importante é
a duração da supressão de ACTH após a administração de uma única dose de um determinado CS.
Esta duração de atividade se relaciona bem com glicocorticoides e efeitos anti-inflamatórios.7,8 Há
uma correlação inversa entre a duração da ação e o efeito MC relativo dos vários CS.

Mecanismo de ação
Os efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios mais importantes dos CS sistêmicos estão
listados na Tabela 12-2. Além disso, o mecanismo responsável por 15 das reações adversas mais
importantes dos CS estão listadas na Tabela 12-3. O leitor interessado deve usar de tempo
suficiente para entender completamente essas duas tabelas, de modo que haja ampla
compreensão dos benefícios e riscos gerais dos CS sistêmicos. Haverá uma discussão concisa
sobre a função normal do eixo HPA, efeitos glicocorticoides e efeitos MC. Esta seção conclui com
uma informação relativamente nova sobre receptores glicocorticoides (GCR), resistência ao
corticosteroide e taquifilaxia, fatores de transcrição e apoptose. O leitor é encorajado a buscar
revisões que tratem de novas informações científicas sobre o mecanismo de ação dos CS.19,20

Tabela 12-2
Efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios dos corticosteroides11-13
Tabela 12-3
Mecanismos responsáveis pelas reações adversas selecionadas do corticosteroide11,12,14-18

GC, glicocorticoide; MC, mineralocorticoide.


*O maior efeito do CS na reabsorção óssea em locais de alto teor de osso trabecular como
costelas, corpos vertebrais e ossos chatos da pelve – correspondem a locais com maior risco de
fraturas.

Função do eixo hpa normal


É importante entender a função normal do eixo HPA para entender melhor o potencial da supressão
do eixo HPA pelos CS sintéticos. Para maiores informações, diversas revisões são particularmente
úteis.10,14,21-24
O estímulo primário para a liberação de cortisol endógeno se origina no hipotálamo. O hormônio
trófico é conhecido como fator de liberação de corticotrofina (CRF). O ACTH é liberado
posteriormente pela pituitária anterior. O ACTH é produzido do pró-hormônio pró-ACTH/endorfina. Há
aproximadamente 10 “explosões” de liberação de ACTH durante o dia. A maior frequência dessas
“explosões” ocorre nas primeiras horas da manhã durante um ciclo normal de sono. A zona
fasciculata do córtex adrenal é, então, estimulada para produzir e liberar cortisol. O ACTH também
estimula a síntese de androgênios adrenais. No entanto, o ACTH não está significativamente
envolvido na liberação da aldosterona mineralocorticoide.
Existem três controles principais da produção do cortisol endógeno. Estes são discutidos no
resumo “eixo HPA em poucas palavras” (Quadro 12-1).
Quadro 12-1 E ixo H PA em poucas palavras1 0 , 1 4 , 1 9 - 2 1

Componentes do eixo HPA e hormônios produzidos


Hipotálamo – CRF (fator de liberação de corticotrofina)
Hipófise (anterior) – ACTH (hormônio adrenocorticotrófico)
Adrenal – cortisol (o mesmo que hidrocortisona)

Níveis basal e de estresse de produção de CS


Produção basal de cortisol – 20-30 mg diariamente
Produção basal de equivalente de prednisona – 5-7,5 mg diariamente
Produção máxima sob estresse de cortisol – 300 mg diariamente
Produção máxima sob estresse de equivalentes de prednisona – 75 mg diariamente
Produção de cortisol sob “baixo estresse” – provavelmente 2-3 vezes a produção basal

Resposta de vários componentes ao CS exógeno e “estresse”


subsequente
Hipotálamo – primeiro a ser suprimido, primeiro a recuperar funções completas; é o
componente mais crítico para resposta adequada sob estresse
Adrenal – mais lento para ser suprimido, muito mais lento para recuperar funções
completas

Mecanismos regulatórios e fontes de variabilidade


Variações circadianas – CRF (e assim ACTH) possui variações diurnas inatas vinculadas
ao ciclo de sono (produção mais alta no meio do sono, mais baixa no meio da tarde)
Retroalimentação negativa – níveis de cortisol aumentados reduzem a produção de CRF
e ACTH
Resposta sob estresse – liberação de CRF aumentada e, subsequentemente, liberação
de ACTH

Mecanismos de recuperação para a produção de CS em cenários de


insuficiência adrenal
Locais alternados de produção de CRF – córtex cerebral e sistema límbico, que pode
ser liberado por acetilcolina e serotonina
Indutores alternativos de liberação de ACTH – catecolaminas, vasopressinas
Todos os meios anteriores servem para manter a homeostase da glicose
Nota: O ACTH não tem papel na produção de mineralocorticoide endógeno.

Efeitos glicocorticoides (tabela 12-4)


O CS possui um importante papel teleológico na manutenção dos níveis adequados de glicose no
sangue para o funcionamento cerebral.5 A gliconeogênese gera glicose através dos aminoácidos
derivados de proteínas endógenas. O CS também produz resistência insulínica periférica, o que
impede a absorção de glicose por vários tecidos corporais. Além disso, o armazenamento de
glicogênio no fígado é aumentado. Reservas lipídicas são estimuladas a sofrer lipólise, gerando
quantidades aumentadas de triglicerídeos para a obtenção de energia.
Tabela 12-4
Glicocorticoides fisiológicos e efeitos mineralocorticoides5,11,12,22

Efeitos glicocorticoides* Efeitos mineralocorticoides†


Metabolismo da glicose Efeitos da aldosterona – endógenos
Gliconeogênese às custas de catabolismo de proteínas Efeito principal é retenção de sódio e água
Resistência periférica à insulina – entrada de glicose nas células reduzida Este efeito é primeiramente no túbulo proximal no rim
Armazenamento de glicogênio no fígado O potássio é excretado em troca por sódio neste local
Metabolismo lipídico Efeitos de corticosteroide – exógenos
Lipólise liberando triglicerídeos como fonte de “energia” Cortisol endógeno/exógeno efeitos MC significativos
Redistribuição de gordura para sítios centrais Tabela 12-1 para efeitos MC de vários CS
Regulação dos processos acima Regulação de aldosterona endógena
ACTH (pituitária) induz liberação de cortisol (adrenal) ACTH não tem nenhum papel na produção de aldosterona
Alça de retroalimentação negativa para o hipotálamo (local de produção de CRF) Regulação primariamente por renina-angiotensina, potássio

*Conceitualmente, todos os efeitos glicocorticoides são priorizados para manter a homeostase da


glicose nas celulas.
†A prioridade principal para os mineralocorticoides é manter a homeostase do sódio e dos líquidos,
incluindo a pressão sanguínea normal.
O efeito resultante é um estado catabólico que produz carboidratos às custas de reservas de
proteínas e gordura.5 Através da gliconeogênese, de proteínas do músculo, do osso trabecular
(especialmente coluna e quadril) e do tecido conjuntivo dérmico, proteínas vasculares são
metabolizadas. A lipólise resulta na liberação de triglicerídeos, com redistribuição de gordura
adicional (lipodistrofia) para partes do corpo que são características da configuração da Síndrome
de Cushing.

Efeitos mineralocorticoides (tabela 12-4)


A aldosterona é o hormônio MC endógeno primário. O efeito primário da aldosterona é a
reabsorção de sódio e a reabsorção de água resultante no local do túbulo proximal nos rins. O
sódio é trocado por potássio, que leva à hipocalemia, quando há excesso de efeito MC. O ACTH
não possui controle direto na produção de MC. Os mecanismos de controle do MC primário se dão
através do sistema renina-angiotensina e dos níveis séricos de potássio.10,21 O CS com efeitos
MC significativos (como a hidrocortisona) possui efeito similar no equilíbrio do sódio, potássio e
fluidos como a aldosterona. Os CS de ação prolongada (como a dexametasona e a betametasona)
não possuem essencialmente nenhum efeito MC (Tabela 12-1).

Fisiologia do receptor de glicocorticoide e resistência ao costicosteroide


Há apenas um receptor de glicocorticoide (GCR) que é responsável pelos efeitos dos
glicocorticoides endógenos, assim como os efeitos farmacológicos dos CS sintéticos (resultando
tanto em efeitos benéficos quanto adversos).11,12 Este receptor citosólico pode funcionar
diretamente como um fator de transcrição, que após a translocação para o núcleo se vincula
diretamente a vários elementos responsivos aos glicocorticoides de múltiplos genes no DNA. Além
disso, o complexo ligante-GCR pode ativar outros fatores de transcrição, como detalhado a seguir.
Há raros casos de resistência hereditária ao glicocorticoide nos quais há mutações no gene
GCR.25 Na prática clínica, uma resistência relativa no GCR em indivíduos que de outra forma são
saudáveis é muito mais comum do que reconhecido anteriormente. Nestes casos de resistência
relativa, há a ausência de mutações ou polimorfismos no gene GCR.26 Além disso, a resistência
relativa é devida à biodisponibilidade alterada do CS, alteração do ligante ligado ao GCR ou
translocação alterada do complexo GCR ativado para o núcleo.27 Conceitualmente, esta resistência
poderia representar um tipo de sistema de feedback negativo, com regulação negativa do GCR
após alta dose ou terapia prolongada com CS. Pensa-se que o fator de transcrição da proteína
ativadora 1(AP-1) também possui um papel neste processo de resistência ao CS.27

Corticosteroides e fatores de transcrição


Há dois fatores de transcrição bem descritos com papel central na amplificação de resposta
inflamatória (Fig. 12-2). Esses fatores de transcrição são o fator nuclear kappa B (NFkB) e AP-1. O
NFkB é biologicamente inativo conquanto que esteja vinculado ao IkB (inibidor kB).28,29 O NFkB é
ativado quando qualquer um dentre a grande variedade de estímulos biológicos degrade o IkB,
liberando, assim, o NFkB para ser um fator de transcrição biologicamente ativo. O NFkB livre
transloca-se para o núcleo, onde induz a transcrição de inúmeras citocinas, incluindo (1) citocinas
“imunodeflagradoras” (IL-1β, TNF-α), (2) citocinas “imunomoduladoras” (IL-2, IL-8), (3) fatores de
crescimento (G-CSF, GM-CSF), (4) moléculas de adesão (ICAM-1, E-selectina), (5) receptores
(receptor IL-2) e (6) enzimas pró-inflamatórias (COX-2, fosfolipase A2).28

FIGURA 12-2 Fator de transcrição NFkB e corticosteroides.

O CS reduz os efeitos do NFkB de duas maneiras.28,29 O complexo CS-GCR leva à formação


aumentada de IkB, levando a uma subsequente ligação de NFkB através desta proteína inibidora. O
complexo CS-GCR também pode vincular-se diretamente ao NFkB, inibindo, assim, este fator de
transcrição. De qualquer maneira, pode haver uma redução dramática de uma ampla variedade de
componentes de resposta inflamatória através deste mecanismo dos CS.
A AP-1 consiste em homodímeros c-jun ou c-jun/c-fos, que se vinculam a um sítio de DNA
comum, o local de ligação AP-1.19,30 Há uma enorme sobreposição com os genes de resposta
inflamatória induzida por AP-1 e NFkB.31 A inibição dos CS da ativação de AP-1 e ligação de DNA
serve para futuramente aumentar os efeitos biológicos da inibição de NFkB por CS. Não é sabido
se a inibição continuada da transcrição dos genes NFkB e AP-1 pode ser responsável por algumas
das importantes reações adversas dos CS.

Apoptose induzida por corticosteroides


A apoptose é um processo ordenado de morte celular programada. O processo é uma sequência
de mudanças celulares não inflamatórias e biologicamente ativas que ocorrem com a membrana
plasmática intacta, apesar da fragmentação nuclear. Q12-2 O CS pode induzir diretamente a
apoptose em linfócitos e eosinófilos.32 O CS pode induzir a apoptose ao menos parcialmente
através da regulação negativa da molécula CD3 de células T; esta molécula possui um importante
papel na ativação da célula T.33 Também pode haver um efeito indireto nos linfócitos e eosinófilos
através da supressão induzida por CS de citocinas essenciais para a sobrevivência celular.32
A aplicação lógica desses fatos é a explicação subjacente para efeitos de CS em doenças
autoimunes (apoptose de células T autorreativas), doenças alérgicas (apoptose de eosinófilos) e
algumas doenças neoplásicas (apoptose de células T malignas). É improvável que a capacidade
do CS de induzir a apoptose esteja limitada a esses tipos de células.

Uso clínico
Indicações aprovadas pela FDA e usos dermatológicos off label
Mais de uma dúzia das dermatoses listadas no Quadro 12-2 são discutidas seletivamente para
ilustrar vários princípios da terapia com CS. As condições nas quais os dermatologistas
desempenham um papel central no tratamento com CS são discutidas detalhadamente. As terapias
sistêmicas alternativas e adjuvantes também são discutidas brevemente. Citações referenciais para
muitas outras dermatoses não discutidas especificamente no texto também são listadas no Quadro
12-2.

Quadro 12-2 Indicações e contraindicações do


corticosteroide sistêmico
*Indicações aprovadas pela FDA

†gravidade da doença a ser tratada e a dose e duração antecipadas da terapia com CS


determinam se as contraindicações relativas proíbem a terapia com CS.

Em geral, estudos bem controlados do uso de CS nas seguintes dermatoses são bastante
incomuns. Quando disponíveis, estudos controlados têm produzido algumas vezes resultados
contrários à opinião tradicional no que tange às indicações de CS (ver seção de neuralgia pós-
herpética). Na prática clínica, é igualmente fácil na maioria dos casos ter um nível relativamente alto
de certeza quanto aos benefícios de CS para um paciente específico reduzindo-se a dose (a
doença se intensifica) e cuidadosamente aumentando a dose (o controle da doença retorna). Nesta
seção, aos estudos recentes e às revisões serão dadas prioridade. As revisões selecionadas na
bibliografia fornecerão ao leitor referências mais antigas. Definições de importância tanto para
seções de Uso Clínico quanto para a de Diretrizes Terapêuticas estão listadas na Tabela 12-5.
Tabela 12-5
Algumas definições usadas neste capítulo pertencentes à terapia com corticosteroides

Pênfigo vulgar
A indicação puramente dermatológica mais bem estudada para a terapia com CS é o pênfigo vulgar.
A ênfase aqui é a alta dose da terapia com CS, com o uso de terapia imunossupressora adjuvante
“poupadora de esteroide”. Os CS são apropriados no começo da terapia para qualquer caso
relativamente grave de pênfigo vulgar que não contenha absolutamente nenhuma contraindicação
para o uso do CS. A terapia adjuvante geralmente é realizada com uma escolha entre (1)
azatioprina, (2) ciclofosfamida, (3) ciclosporina, (4) metotrexato, (5) micofenolato de mofetila ou (6)
plasmaferese.34-37 Mais recentemente, (7) antibióticos anti-inflamatórios, como tetraciclinas, têm
sido usados para casos mais leves de pênfigo vulgar e para pênfigo foliáceo.38A pulsoterapia com
metilprednisolona pode ser indicada para obter o controle rápido da doença em casos mais graves
de pênfigo foliáceo.39,40 Pulsoterapia com dexametasona e ciclofosfamida também tem sido
documentada como uma opção potencialmente efetiva para casos de pênfigo vulgar de moderados
a graves.
Relatos mais antigos de terapia via oral com CS para pênfigo vulgar descrevem de 120-140 mg
de prednisona diariamente (até mais do que o dobro daquela dose).42-44 Q12-3 Mortes
relacionadas a doenças e tratamentos ocorreram em até 44% dos pacientes. Esta taxa de
mortalidade ainda foi um avanço considerável dos 90% da taxa de fatalidade da doença que
antecedeu a disponibilidade da terapia com CS nos anos 1950. No início dos anos 1970 houve
maior redução de fatalidades causadas pela doença e pelo tratamento para 9,5%, e 24% para
mortalidade causada pela combinação do tratamento com a doença.43,44 Séries atuais relatam
taxas de mortalidade muito mais baixas.34-36,45,46 Diagnósticos precoces, doses mais baixas de
terapia com CS e tratamento mais avançado de infecções secundárias, além das sete opções
“poupadoras de esteroides” citadas anteriormente, são provavelmente responsáveis pelo
progresso nas taxas de sobrevivência para pacientes com pênfigo vulgar grave.
O tratamento atual inclui doses de prednisona não maiores do que 2 mg/kg diariamente em
doses divididas. Geralmente, é lógico começar a prednisona a 1 mg/kg diariamente, aumentando
para em torno da dose mencionada anteriormente muito seletivamente, como indicado para casos
mais graves de pênfigo vulgar. O controle da doença normalmente é obtido em 4-6 semanas. Dado
este controle adequado da doença, a dose dividida deveria ser consolidada numa única dose
diária e reduzida rapidamente para em torno de 40 mg diários. A azatioprina ou medicamentos
imunossupressores como esta podem ser adicionados em muitos casos quando a prednisona for
reduzida. Para casos mais graves, é aconselhável adicionar um agente “poupador de esteroides”
no começo da terapia. O tratamento via oral precisa ser razoavelmente agressivo, tanto para limitar a
progressão para um envolvimento cutâneo mais sério quanto para manter adequada a alimentação e
a ingestão de líquidos.47 O pênfigo vulgar juvenil é em geral similar àquele descrito há pouco, com
doses de CS ajustadas ao peso corporal.48,49 O desafio de tratar o pênfigo paraneoplásico foi
discutido por Anhalt.50

Penfigoide bolhoso
Doses moderadas de CS de até 1 mg/kg diariamente são administradas em pacientes com
penfigoide bolhoso.51 O curso do CS é geralmente dado por uma duração definida de tempo
(geralmente 3-6 meses ou menos), idealmente alcançando uma faixa de dose fisiológica dentro de
1-2 meses. Medicamentos imunossupressores não esteroides (fármacos “poupadores de
esteroide”) devem ser o foco principal da terapia se a doença persistir por mais tempo. Como na
maioria das indicações para CS sistêmico, são poucos os estudos clínicos aleatórios
controlados.52 Um destes estudos notou que o CS tópico foi totalmente equivalente ao CS
sistêmico para pacientes com penfigoide bolhoso.53 Realmente, é um contrassenso dizer que
pacientes com bolhas intactas espalhadas poderiam ser beneficiados apenas com CS tópico: a
experiência afirma que o CS sistêmico e medidas “poupadoras de esteroide” ainda são de
importância central neste caso.
A natureza heterogênea da doença dita que o nível da dosagem deveria ser individualizado para
casos de penfigoide bolhoso generalizado. A terapia com dapsona para crianças e tetraciclina e
medicamentos afins para adultos são terapias alternativas. Aproximadamente metade dos pacientes
necessitam de terapia imunossupressora concomitante com fármacos como azatioprina ou
metotrexato. 55,56 A troca de plasma tem dado resultados inconsistentes no tratamento do
penfigoide bolhoso.56,57
Em geral, 60-80 mg diariamente (1 mg/kg diário) de prednisona em doses divididas é bem-
sucedido em eliminar a formação de novas bolhas dentro de algumas semanas. Caso o paciente
não responda a essa dosagem, ou exija uma dosagem mais alta, a terapia com imunossupressores
adjuvantes pode ser acrescentada. Com a ausência de novas bolhas por 5-7 dias, a dose de
prednisona pode ser gradualmente reduzida. Contrariamente a relatos anteriores, Schmidt et al.
descreveram que a atividade da doença pode ser monitorada com sucesso pela dosagem de
títulos do antígeno do penfigoide bolhoso de 180 Kd (BPAg2).58 Mortes ainda ocorrem
ocasionalmente em pacientes mais velhos com envolvimento mais extenso; um tratamento mais
conservador usando alternativas ao CS pode ajudar a diminuir o risco de sepse no grupo dessa
faixa etária.59

Penfigoide cicatricial (penfigoide das membranas mucosas)


Em contraste, o penfigoide cicatricial é em geral menos responsivo ao CS do que o penfigoide
bolhoso.50,60-62 Uma consulta com um oftalmologista é necessária em todos os casos de
envolvimento ocular. O curso da doença é variável; a instituição precoce de tratamento com
imunossupressores sistêmicos leva a um melhor resultado. O micofenolato de mofetila pode muito
bem ser o medicamento “poupador de esteroide” mais efetivo para casos moderadamente graves;
azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, e ocasionalmente metotrexato são comumente necessários
como terapia adjuvante quando há envolvimento ocular significativo.60,63,64 A ciclofosfamida
combinada com CS sistêmico é a escolha ideal para pacientes diante da ameaça de
comprometimento ocular.65 A terapia com dapsona para tratamento inicial é com frequência bem-
sucedida para envolvimento ocular mais brando e para pacientes com apenas envolvimento oral. A
imunoglobulina por via intravenosa pode representar uma última terapia para evitar a perda da visão.
Em geral, entre 1-1,5 mg/kg diariamente de prednisona é necessário para controle inicial de
casos entre moderados a graves. O tratamento agressivo é importante em casos oculares devido
ao significativo potencial de evolução para cegueira. O diagnóstico precoce, uma terapia
moderadamente agressiva e um enxerto de membrana mucosa feito por um cirurgião oculoplástico
são os elementos-chave do tratamento. A imunossupressão deve ser realizada por pelo menos 3
meses antes do procedimento de enxerto, de outra forma pode haver resultados deletérios.66

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica


Q12-4 Ainda há uma significante controvérsia em relação ao uso de CS sistêmico para o espectro
da Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET). As propostas
recentes para o uso da ciclosporina ou imunoglobulina intravenosa nestes pacientes têm sido alvo
menos intenso de debates. Diversos estudos apoiam a terapia tradicional com CS.72-74 A maioria
dos estudos, no entanto, apresenta informações apoiando o uso rotineiro da unidade de tratamento
de queimados na ausência da terapia com CS sistêmico.75-79 Esses estudos relatam taxa mais alta
de mortalidade, particularmente de sepse, em pacientes tratados com CS, do que em pacientes
tratados em uma unidade de queimados sem a terapia com CS. Em um estudo numa unidade de
queimados, os CS sistêmicos não foram associados a taxa mais alta de morbidade ou
mortalidade.80 Ainda assim, outros propõem cuidados rigorosos de enfermagem em um andar bem
equipado de um hospital, ou numa unidade de tratamento intensivo, na ausência do CS sistêmico.81
Os proponentes do uso rotineiro de CS sistêmicos sugerem que para pacientes com SSJ e NET,
o tratamento precoce com CS sistêmicos no curso da doença (antes da descamação significativa da
pele), seguido por uma rápida redução do CS, pode ser benéfico e até mesmo salvar vidas.82
Após a descamação difusa ocorrer (>10% da superfície total da área corporal), o risco de infecção
supera claramente os benefícios potenciais dos CS. É importante que medicamentos ou infecções
precipitadoras sejam buscados e eliminados se possível. Se a terapia com CS puder ser indicada,
geralmente são usados inicialmente até 2-2,5 mg/kg diários de metilprednisolona por via
intravenosa em doses divididas, com redução relativamente rápida para doses mais moderadas
quando a formação de novas bolhas não mais ocorrer.
No fim dos anos 1990 surgiram dois estudos um tanto enigmáticos, se não contraintuitivos, sobre
o assunto. Um estudo relatou que a terapia com CS para outras indicações precedentes ao começo
da SSJ ou da NET não reduziu o risco destas doenças.83 Outro estudo notou um aumento no risco
de SSJ ou NET em pacientes previamente sob administração de CS sistêmicos.84 Investigações
futuras nestas áreas seriam valiosas.

Eritema multiforme minor


Uma indicação mais comum de doses moderadas de CS é o eritema multiforme (EM) minor oral
recorrente.85 Erosões orais dolorosas respondem prontamente à prednisona em doses de até 1
mg/kg diariamente, rapidamente reduzidas em até 2-3 semanas. Para casos recorrentes, os
médicos também devem considerar aciclovir, valaciclovir ou famciclovir diariamente a longo prazo,
particularmente se a infecção ativa por herpes-vírus simples for comprovada ou se houver forte
suspeita de ser a etiologia do EM recorrente.

Lúpus eritematoso
O espectro do lúpus eritematoso (LE) representa um cenário clínico no qual a terapia com CS
geralmente é indicada apenas para manifestações de doenças sistêmicas. A vasculite cutânea e o
lúpus eritematoso bolhoso, assim como o lúpus eritematoso discoide desfigurante são as
indicações cutâneas primárias para CS sistêmicos.86,87 Com achados bolhosos e de vasculite
geralmente há uma doença sistêmica subjacente. Diversas alternativas ao CS sistêmico estão
disponíveis. Agentes antimaláricos, dapsona, retinoides, talidomida e ouro são opções razoáveis
para tratamento de achados cutâneos na maioria dos pacientes. A maioria dos casos de LE cutâneo
pode ser tratada com protetores solares, CS tópico ou intralesional, e/ou terapia antimalárica. Se o
CS sistêmico for indicado, doses de 20 mg de prednisona todos os dias com um máximo de 60 mg
diários podem ser requeridas. A dose deveria ser individualizada; doses baixas a moderadas são
preferidas. O espectro de opções de tratamento sistêmico para lúpus eritematoso cutâneo tem sido
recentemente revisado.88

Dermatomiosite
O cotratamento com um reumatologista ou um neurologista é apropriado quando há doença
muscular significante. Em contraste, muitos pacientes apresentam características puramente
cutâneas.89,90 Quando indicado, a terapia com CS sistêmico é frequentemente bem-sucedida
como monoterapia.90,91 A dermatomiosite é uma condição para a qual é indicada a redução bem
lenta do CS sistêmico em pelo menos 3-6 meses. Apesar de sua eficácia não ter sido estabelecida
em experimentos controlados, o CS sistêmico geralmente é aceito como a opção de tratamento
inicial. Cerca de 90% dos pacientes respondem a doses diárias de prednisona de 1-1,5 mg/kg. A
dose é ajustada com base no exame da força muscular e nível de enzimas musculares.
Frequentemente a azatioprina ou o metotrexato são necessários como terapia adjuvante para
controlar o envolvimento muscular. Outras medidas “poupadoras de esteroide” para pacientes com
doença muscular significante incluem imunoglobulina e ciclosporina por via intravenosa. O
tratamento de dermatomiosite juvenil tem sido revisado por Shehata et al.92
Os agentes antimaláricos podem melhorar os achados cutâneos como uma medida adjuvante.
CS tópico de alta potência e protetores solares são componentes essenciais para o tratamento de
doenças cutâneas. O papel do CS sistêmico neste contexto de fármacos imunossupressores
adicionais tem sido revisado recentemente.93

Vasculite
A vasculite pode ser a manifestação cutânea de uma grande variedade de condições. A púrpura
palpável da vasculite leucocitoclástica e as lesões urticárias persistentes associadas à urticária
vasculite são as apresentações mais comuns.94,95 Em ambos os casos, medicamentos como
colchicina, dapsona, indometacina e talvez anti-histamínicos frequentemente controlarão os achados
cutâneos na ausência de CS sistêmico. O envolvimento gastrointestinal, renal e conjunto pode
indicar a necessidade de terapia com CS sistêmico.96-98 Os pacientes selecionados com vasculite
leucocitoclástica cutânea crônica com úlceras, infarto ou lesões dolorosas persistentes podem
requerer doses de até 1 mg/kg de prednisona diárias. A rápida redução para dosagens em dias
alternados é sugerida; a prednisona de 20 mg (ou menos) em dias alternados é frequentemente
bem- -sucedida em manter a melhora alcançada pelas doses diárias. Callen e Ekenstam reportaram
uma resposta de >90% para terapia com dosagens relativamente baixas de CS no cenário de
cuidado terciário.99 A experiência pessoal do autor dita que a colchicina é uma alternativa
previsivelmente eficaz à terapia com CS na maioria dos casos de vasculite leucocitoclásica cutânea
crônica.
Os pacientes com tipos mais sérios de vasculite sistêmica, como granulomatose de Wegener e
granulomatose alérgica, geralmente requerem uma abordagem multidisciplinar.100,101 Apesar de a
periarterite nodosa (PAN) requerer uma abordagem terapêutica agressiva similar, PAN numa forma
cutânea benigna pode responder com doses relativamente baixas de prednisona.102 O papel do
CS sistêmico no tratamento da urticária vasculite tem sido revisado.98

Pioderma gangrenoso
Apesar de a pulsoterapia com metilprednisolona por via intravenosa poder ser usada para casos
incomumente graves,103,104 “pulsos” de doses moderadas de prednisona via oral podem iniciar
melhora em casos menos graves.105,106 Alternativamente, a dapsona é frequentemente bem-
sucedida para casos leves de pioderma gangrenoso (PG). A azatioprina e medicamentos
imunossupressores relacionados podem ser necessários em casos refratários.105-107 Em geral,
de 40-60 mg diários de prednisona, reduzidos ao longo de um mês para uma terapia com dose
baixa em dias alternados, é bem-sucedida como terapia inicial. A redução gradual de doses
menores que 20-30 mg em dias alternados é indicada. O PG periostomal após a excisão do
intestino por doença intestinal inflamatória pode ser um problema particularmente desafiador de se
tratar.108 A prednisona é usada frequentemente por uma duração relativamente curta em crianças
com vários subtipos de PG.109
Na experiência deste autor, a terapia com prednisona iniciada a 1 mg/kg diária é útil na obtenção
rápida do controle da doença em pacientes para quem a dapsona será usada numa terapia de
manutenção a longo prazo. Ambos as medicamentos são iniciados simultaneamente, com a
prednisona reduzida após 1-3 meses, dependendo do grau de resposta da doença. O CS
intralesional pode ser um adjuvante útil para os dois fármacos sistêmicos anteriores.

Dermatite aguda
A dermatite de contato aguda grave por hera venenosa ou carvalho venenoso (poison ivy / poison
oak) é uma situação clássica na qual um ciclo de 2-3 semanas de terapia com CS sistêmico é
frequentemente bem-sucedido com risco mínimo para o paciente.115 É importante considerar o
potencial para rebote da atividade da doença nos cursos de prednisona de menos de 10-14 dias.
Casos com envolvimento cutâneo muito extenso (ou envolvimento facial significante) tratados ainda
no início geralmente respondem rápido. Doses de até 1 mg/kg de prednisona diariamente (em
geral 40-60 mg por dia) reduzidas em até 2-3 semanas geram melhora adequada com risco mínimo
de rebote após a suspensãoda terapia. Uma abordagem simples que é fácil para pacientes
seguirem usa apenas comprimidos de 20 mg de prednisona. O paciente recebe 60, 40 e 20 mg de
prednisona por cinco dias cada. Algumas embalagens de comprimidos de prednisona e
metilprednisolona não fornecem uma dose adequada (para rapidamente obter o controle da
doença) com uma duração adequada (para evitar o rebote).
Episódios agudos de piora de dermatite de contato, numular ou atópica crônica podem ser
tratados de modo similar.116,117 É melhor evitar a terapia de manutenção com CS nessas
condições. Doses de prednisona significantemente menores do que 1 mg/kg diariamente serão o
suficiente para controlar episódios agudos de agravamento de vários tipos de dermatites crônicas.
O tratamento da eritrodermia esfoliativa comumente requer terapia com CS sistêmico.118 Dado
que o diagnóstico de psoríase foi excluído, a eritrodermia esfoliativa refratária à terapia tópica ainda
que agressiva ou a fototerapia pode responder a até 1 mg/kg diário de prednisona. Esta dose é
reduzida rapidamente para uma terapia de baixa dosagem em dias alternados. Em pacientes com
eritrodermia, a terapia com baixa dosagem diária ou em dias alternados, próximos ou a níveis
fisiológicos para 2-3 semanas adicionais, pode ser necessária para normalizar a função da barreira
epidérmica.

Líquen plano
Um ciclo relativamente longo de CS sistêmico pode ser indicado muitas vezes para minimizar a
possível hiperpigmentação desfigurante do líquen plano. A prednisona dada a 40-60 mg diários e
reduzida em 4-6 semanas consistentemente erradica ou reduz a intensidade do líquen plano.
Idealmente, o regime deveria alcançar uma extensão de dose fisiológica em 3-4 semanas. Este uso
do CS é potencialmente importante nas pessoas com pigmentação cutânea mais escura, em quem
a incontinência da pigmentação é mais notável. A acitretina e a fotoquimioterapia com PUVA
proporcionam diversas alternativas ao uso do CS sistêmico.119
O líquen plano oral erosivo grave pode requerer dose baixa a moderada judiciosa de terapia
com CS.120-122 Devido à cronicidade da terapia requerida, doses mais baixas de CS sistêmico
são indicadas para líquen plano oral erosivo grave. Alternativas como géis com CS tópicos de alta
potência, terapia com CS intralesional, retinoides sistêmicos e ciclosporina (“bochechar e cuspir”)
deveriam ser considerados para pacientes com líquen plano oral erosivo. O líquen plano se
apresentando como vaginite descamativa é uma indicação apropriada para ciclos ainda mais curtos
de terapia com CS.123

Sarcoidose
Achados cutâneos apenas de sarcoidose raramente justificam a terapia com CS sistêmico.
Entretanto, estas lesões cutâneas respondem previsivelmente se há uma indicação sistêmica para
terapia com CS.124 A sarcoidose ulcerativa ou o envolvimento facial agressivo, como o que foi
visto no lúpus pérnio, pode indicar a terapia judiciosa com CS sistêmico.125 As alternativas ao CS
incluem agentes antimaláricos, baixa dose de metotrexato e CS intralesional. Crianças com
características cutâneas de sarcoidose além de achados sistêmicos previsivelmente respondem à
terapia com CS.126

Síndromes com excesso de andrógenos


Q12-5 Para hirsutismo e acne vulgar recalcitrante devido a andrógenos adrenais elevados (mais
comumente elevações moderadas de DHEA-S), uma abordagem única de CS é frequentemente
indicada. Nestes pacientes, terapia supressiva à noite com baixa dose de dexametasona (abaixo
do nível de doses fisiológicas) é previsivelmente bem-sucedida. A maioria dos casos pode ser
controlada com 0,125-0,375 mg de dexametasona antes de dormir.129,130 Este horário é importante
para suprimir o pico matinal de ACTH, que estimula a produção do andrógeno adrenal. Uma
abordagem razoável é começar com 0,125 mg de dexametasona à noite, com repetição do teste
de laboratório de andrógeno em 6-8 semanas. Se o resultado do teste não houver normalizado, o
aumento da dose de 0,125 mg até um máximo de 0,375 mg pode ser usado, com teste de revisão
em 6-8 semanas após o aumento da dose. Para uma discussão mais completa em síndromes com
excesso de andrógeno, consulte o Capítulo 30.

Neuralgia pós-herpética
Outra área controversa da terapia com CS sistêmico é a prevenção da neuralgia pós-herpética. Um
estudo antigo por Eaglstein sugeriu que doses moderadas de CS poderiam minimizar o risco de
neuralgia pós-herpética (NPH).131 Uma variedade de revisões sistemáticas132-134 e uma meta-
análise 135 avaliaram vários estudos permitindo diversas conclusões. A incidência geral de NPH não
é reduzida por terapia aguda de 2-3 semanas de prednisona com uma dose inicial de 40-60 mg
diários, apesar de a dor aguda e medidas de qualidade de vida comumente melhorarem em um
grau moderado. Subsequentemente, um estudo de caso controlado 136 e dois estudos
prospectivos bem controlados137,138 alcançaram conclusões similares. Ambos os estudos
avaliaram a terapia com aciclovir (com e sem a terapia com CS) versus placebo.137,138 Estudos
similares avaliando uma dose moderada de CS, com valaciclovir ou famciclovir, seriam
tremendamente interessantes dados os níveis de medicamentos muito mais elevados que estes
fármacos antivirais alcançam (comparados com aciclovir).
É razoável tratar (1) pacientes com envolvimento facial, (2) pacientes com dor aguda durante
erupção cutânea e (3) pacientes acima de 55-60 anos de idade, usando terapia combinada de
antiviral e de CS, idealmente iniciada cedo no curso da doença. Apesar de o risco de
disseminação do herpes-zóster a partir da terapia com CS ser uma preocupação teórica, esta é uma
complicação distintamente incomum em pacientes com imunidade básica normal e terapia antiviral
simultânea. Uma evidência recente sugere que o CS sistêmico pode ter papel maior no tratamento
da dor aguda de herpes-zóster, do que na prevenção de neuralgia pós-herpética.139

Administração de corticosteroide intramuscular


Questões de fundo
Q12-6 Os dermatologistas há muito mantêm pontos de vista divergentes quanto aos prós e contras
de terapia do CS IM. A Tabela 12-6 tenta resumir ambos os lados dos “argumentos”. Além disso, as
complicações relativamente únicas do CS IM estão listadas no Quadro 12-3.

Quadro 12-3 C omplicações relativamente únicas a


corticosteroides intramusculares1 8 , 1 2 4 , 1 2 6
Complicações no local da injeção
Abscesso frio
Atrofia de gordura subcutânea
Deposição de cristais

Outras reações adversas


Irregularidades menstruais (seção do Capítulo de Atualizações)
Púrpura (a incidência parece ser elevada)
Tabela 12-6
Comparação da administração de corticosteroide oral versus intramuscular124,125

Questão Administração oral Administração intramuscular


Absorção Razoavelmente previsível Altamente variável de paciente para paciente
Adesão Variável baseada na confiança do paciente Garantia de que a dose é administrada
Duração da terapia Qualquer duração possível Deve usar versões de IM de curta, intermediária
e longa duração
Doença do paciente afetando Requer trato gastrointestinal “cooperativo” Pode ser usado com náuseas/vômitos
a dosagem
Participação do paciente na Requer participação ativa do paciente Paciente num papel passivo
dosagem
Nível de controle do médico Pode variar as doses baseado na atividade da doença e Pode haver certeza de que o paciente recebeu o
das reações adversas medicamento
Reproduz variação diurna Com dose matutina reproduz alguma variação diurna Níveis constantes sem variação diurna
Redução Redução precisa possível Redução gradual como fármaco metabolizado

Supressão do eixo HPA


Um ponto crucial de debate é o efeito do CS IM no eixo HPA. Kusama et al. detectaram a
supressão do eixo HPA em até 3-4 semanas após cada injeção de triancinolona acetonida, como
medido pelo cortisol plasmático e 17-hidroxicorticosteroide na urina.143 Mikhail et al. estudaram
pacientes recebendo triancinolona acetonida IM a cada 6 semanas por 1,5-5 anos.144 Cerca de
metade dos pacientes apresentava resposta comprometida ao teste de insulina em hipoglicemia.
Os autores notaram que o intervalo entre as doses é um fator mais importante na supressão do eixo
HPA do que a própria dose administrada. Uma dose baixa de CS IM em intervalos de 2-4 semanas
produziu maior supressão do que doses mais altas em intervalos de 6 semanas. Usando o teste da
metirapona, Carson et al. descobriram evidências de supressão do eixo HPA até 10 meses após o
tratamento.145 Droszcz et al. detectaram estímulo anormal de ACTH em seis dos 48 pacientes (13%)
recebendo triancinolona acetonida IM a cada 2-6 semanas.146 Em um estudo relacionado, Carson
et al. avaliaram 40 mg de triancinolona acetonida dados a cada 3 semanas por quatro doses. Isto
resultou em ciclos menstruais anovulatórios nas mulheres devido aos níveis reduzidos de
gonadotrofina (seção do Capítulo de Atualizações).

Estratégias gerais de dosagem


Após os esclarecimentos e informações expostos, pode-se fazer um juízo do emprego do
medicamento. Reações adversas sérias são raras tanto com uma única injeção de CS IM, ou com
um ciclo de prednisona oral. Raramente esquemas curtos orais, injeções únicas IM ou o uso a
longo prazo de quaisquer das vias de administração resultam em supressão do eixo HPA
clinicamente relevantes com uso do CS para indicações dermatológicas. Nenhuma das vias de
administração exibe vantagem clara na retirada do uso crônico de CS. É importante focar em evitar
os elementos deflagradores ou agravantes da doença e fornecer a terapia tópica imediata
adequada quando utilizados tanto CS oral quanto IM. Caso a terapia com CS IM repetida seja
desejada pelos clínicos, produtos de ação curta a intermediária como Celestone ® e Aristocort®
devem ser usados. Quando uma forma de longa ação como Kenalog ® for usada, um limite razoável
seria 3-4 injeções por ano. Cada clínico deve se decidir quanto às vantagens e desvantagens da
terapia com CS oral versus IM. Como frequentemente é o caso, a resposta correta depende da
situação clínica; nenhuma forma é claramente superior.
Em geral, recomenda-se a precisão da dosagem e a participação ativa do paciente para que os
regimes de CS oral sejam bem empregados na maioria das dermatoses. Dada a camada muito
grossa do estrato córneo das palmas e o desafio geral de tratar com sucesso vários subtipos de
dermatite de mãos topicamente, nossa recomendação mais comum de CS IM é para estes
pacientes (80 mg de Kenalog ® IM, idealmente 2-3 vezes ao ano no máximo).

Administração de corticosteroide com pulsoterapia por via intravenosa


Filosofia geral e estratégias de dosagem
A pulsoterapia com CS tem sido proposta como um meio de controlar rapidamente condições
sérias ou com risco de vida com toxicidade mínima, permitindo uma terapia de manutenção a longo
prazo menos agressiva com CS. Geralmente, 500-1.000 mg de metilprednisolona (cerca de 10-15
mg/kg diariamente) são administradas por via IV em ao menos 60 minutos. Esta dose é repetida
diariamente por 5 dias consecutivos. A pulsoterapia com metilprednisolona é tradicionalmente
administrada em um ambiente hospitalar, com monitoramento cardíaco altamente recomendado. O
CS em dias alternados ou um medicamento imunossupressor não esteroide (“poupadora de
esteroide”) é usado para manter a melhora da pulsoterapia com CS IV.

Indicações em doenças específicas


A vasculite sistêmica e o lúpus eritematoso sistêmico são indicações potenciais para pulsoterapia IV
com CS, que são de interesse periférico para o dermatologista. O uso dermatológico inicial foi no
tratamento do pioderma gangrenoso por Johnson e Lazarus em 1982.103 Num relato de
acompanhamento, Prystowsky et al. descreveram um total de oito pacientes com pioderma
gangrenoso tratados por pulsoterapia IV com metilprednisolona, seis dos quais responderam
favoravelmente.104 Subsequentemente, outros diversos relatos foram publicados documentando a
resposta favorável do pioderma gangrenoso em pequenas séries de casos.147,148
A avaliação mais extensa de pulsoterapia IV com CS foi no pênfigo vulgar.39,40,149 Roujeau,
após avaliar seis estudos diferentes quanto a pulsoterapia IV com CS para pênfigo vulgar, concluiu
que esta modalidade tinha resultados comparáveis à terapia tradicional com dose inicial de 1-2
mg/kg diários de prednisona, com ou sem terapia imunossupressora adjuvante.149
A única outra série de casos significante para uma séria indicação dermatológica para
pulsoterapia IV com CS foi obtida no penfigoide bolhoso.150 Oito pacientes eram tratados com
pulsoterapia IV com metilprednisolona, seguida de doses mais moderadas de terapia com CS. Em
sete dos oito pacientes, as bolhas diminuíram em 24 horas. Além disso, esta abordagem
terapêutica tem sido usada para a síndrome de Sweet,151 urticária vasculite 152 e alopecia areata
refratária.153,154 Os resultados desta terapia agressiva na alopecia areata refratária têm sido
curiosamente promissores.153,154 Considerações bastante cuidadosas sobre benefícios e riscos
potenciais são essenciais antes do emprego da pulsoterapia IV com CS.
As duas questões-chave do uso da pulsoterapia IV com CS para alopecia areata seriam:
1. Se os benefícios se sustentariam; e
2. Os riscos potenciais discutidos a seguir seriam justificados para os benefícios potenciais
cosméticos e psicossociais para estes pacientes?
Maiores avaliações clínicas destas questões são necessárias antes que o uso difundido desta
modalidade terapêutica possa ser recomendado.
Riscos da pulsoterapia iv com cs
Morte súbita de presumida origem cardíaca é uma complicação notável da pulsoterapia IV com
CS.155,156 Fibrilação atrial também tem já foi reportada.157 Ademais, a anafilaxia devido à
pulsoterapia IV com CS é uma complicação com potencial risco de vida.158 Alterações eletrolíticas
agudas foram postuladas para explicar casos raros de súbita morte cardíaca.155,156 Infusões
cuidadosas de potássio podem minimizar o risco destas reações adversas cardíacas
potencialmente sérias.159 Dado que a grande maioria das complicações cardíacas tem ocorrido
fora de ambientes dermatológicos, alguns autores questionaram a necessidade de hospitalização e
monitoramento cardíaco para propósitos dermatológicos.160 A moda recente para pulsoterapia IV
com CS é a administração em ambientes ambulatoriais se não houver nenhuma doença renal ou
cardíaca significante presente.
A supressão de vários subgrupos de linfócitos é maior com a pulsoterapia com CS do que com
as doses padrão da terapia oral com CS.18 A apoptose induzida por CS possivelmente
desempenha um papel fundamental neste efeito. Além disso, parece haver diminuição persistente
na atividade natural de morte celular. Outros efeitos imunológicos são qualitativamente similares
àqueles de administração oral.

Resumo
O interesse geral na pulsoterapia com CS com metilprednisolona por via IV tem diminuído ao longo
da última década. Esta modalidade só deve ser usada quando a gravidade da condição do
paciente e a ausência de resposta a esquemas alternativos de terapia indicarem ser apropriado. A
pulsoterapia IV com metilprednisolona ou dexametasona deve ser considerada como experimental
e usada muito seletivamente de modo isolado.

Reações adversas
Há uma lista impressionante de potenciais reações adversas ao uso de CS sistêmico (Quadro 12-4).
Curtos ciclos de CS por 2-3 semanas são surpreendentemente seguros e muito úteis em
dermatoses autolimitadas (Quadro 12-5). Regimes de doses mais baixas a longo prazo bem
próximos ou a níveis (fisiológicos) de reposição de CS também são razoavelmente seguros. Com
doses suprafisiológicas (farmacológicas) por mais de 3-4 semanas, há risco aumentado de
complicações mais sérias. As reações adversas mais sérias ocorrem pelo uso por um prazo
relativamente longo de doses bem acima dos níveis (fisiológicos) de reposição. Os pacientes com
dermatoses bolhosas, doenças autoimunes do tecido conjuntivo, vasculites e dermatoses
neutrofílicas frequentemente precisam de doses de CS a longo prazo a nível farmacológico. As
reações adversas cutâneas e seus mecanismos subjacentes propostos estão listados na Tabela 12-
7.

Quadro 12-4 R eações adversas importantes de


corticosteroides sistêmicos por categoria1 4 - 1 8 , 1 4 5
Quadro 12-5 R eações adversas comuns com ciclos de
prednisona – na ausência de contraindicações
relativas
Metabólico
Aumento de apetite com ganho de peso
Retenção de líquido com edema e possível ganho de peso

Psiquiátrico
Um paciente ocasional pode ficar “excitado” ou “estranho”
Alguns pacientes podem ficar deprimidos durante a fase de redução

Gastrointestinal
Sintomas de gastroenterite leve

Tabela 12-7
Reações adversas cutâneas dos corticosteroides sistêmicos14,18,145

Categoria Mecanismo Reações adversas


Cicatrização de feridas e ↓ Colágeno, substância fundamental Feridas que não cicatrizam, úlceras, estrias, atrofia, telangiectasias
mudanças relativas ↓ Reepitelização, angiogênese
Pilossebácea Pityrosporum ovale, androgenicidade “Acne por esteroide”, “rosácea por esteroide”
Vascular Efeitos catabólicos no músculo liso Púrpura, incluindo púrpura actínica
vascular (ver anteriormente)
Infecções cutâneas Tabela 6-3 Estafilococos, em particular infecções por herpes-vírus
Efeitos capilares Incerto para eflúvio telógeno Eflúvio telógeno, hirsutismo
CS injetável Lipólise de gordura subcutânea Atrofia de gordura; cristalização do material injetável
Outros efeitos na pele ↓ Imunossupressão (redução) Piora na psoríase pustulosa, rebote dermatite por hera venenosa ou
Resistência a insulina carvalho venenoso Acantose nigricante

Pontos gerais quanto às tabelas de reações adversas


Os fatores de risco para reações adversas de CS (Tabela 12-8) e medidas de prevenção,
reconhecimento e tratamento de importantes reações adversas (Tabela 12-9) são essenciais para
compreender e maximizar a segurança de se prescrever CS sistêmico. As tabelas não pretendem
ser detalhadas; em vez disso, o foco são as questões centrais relacionadas às reações adversas
mais importantes do ponto de vista da magnitude do risco e da frequência de ocorrência. As seis
revisões em notas de rodapé como uma base para essas tabelas podem proporcionar informações
gerais e referências detalhadas para leitores interessados.

Tabela 12-8
Fatores de risco para reações adversas por corticosteroides14-18,145
Tabela 12-9
Prevenção, diagnóstico e tratamento das reações adversas selecionadas dos corticosteroides14-
18,145

*Em cada uma das reações adversas, é importante uma dosagem cuidadosa para prevenção;
antecipar pacientes de alto risco.
†Cuidado particular deve ser exercido com os níveis de triglicerídeos acima de 400-500 mg/dL;
risco de pancreatite se torna significante com níveis acima de 800 mg/dL.

Complicações potencialmente fatais


É muito incomum ter evoluções fatais quando o CS é prescrito para indicações dermatológicas. As
fatalidades induzidas por medicamentos em estudos mais antigos de CS (com ou sem outros
agentes imunossupressores) para pênfigo vulgar são uma notável exceção de significância
histórica. Q12-7 A Tabela 12-10 fornece referências relevantes para as reações adversas do CS
sistêmico, que têm ao menos um potencial remoto de resultados fatais. Alguns pontos são
destacados para cada uma das reações adversas a seguir:
Tabela 12-10
Complicações do corticosteroide que raramente podem ser fatais

Complicação Comentários
Crise adrenal7,146- Distintamente incomum correntemente talvez devido à alta conscientização, emergência hospitalar agressiva ou
148 medidas pós-operatórias preventivas e terapêuticas
Perfuração O melhor tratamento é a prevenção; pode haver resultados catastróficos se diagnosticada tardiamente
intestinal149-152
Úlcera péptica Fatores típicos como NSAID, histórico conhecido de UP presente; úlceras gástricas e perfurações mais comuns do
perfurada153-155 que do duodeno
Pancreatite156-159 Primeiramente resultante de triglicerídeos elevados >800 mg/dL; possível caso de viscosidade da secreção pancreática
aumentada levando à obstrução
Hiperglicemia Primeiramente risco se os resultados forem de cetoacidose diabética ou coma hiperosmolar não cetótico; em geral,
grave160,161 estas complicações são raras, talvez devido, em parte, ao monitoramento domiciliar da glicose
Infecções Extremamente incomum na terapia dermatológica; risco mais alto com regimes imunossupressores
oportunistas*162-167 multimedicamentosos comuns em transplantes de órgãos
Malignidades Primeiramente com CS em regimes imunossupressores multimedicamentosos em casos de transplante; o sarcoma de
“oportunistas”†14,168 Kaposi pode ser uma exceção com apenas o uso do CS

*Infecções oportunistas ocasionalmente presentes em pacientes recebendo o CS para condições


inflamatórias ou autoimunes incluem infecções devido a candidíase (localizações incomuns),
criptococose, aspergilose, listeriose, herpes-vírus (generalizada), citomegalovírus, Pneumocystis
jiroveckii e estrongiloidíase.
†“Oportunistas”, neste caso, se refere a malignidades predominantemente induzidas por vírus, que
são marcadamente aumentadas com regimes de imunossupressão multimedicamentosa, mais
comumente usados em casos de transplantes – especialmente linfoma não Hodgkin, sarcoma de
Kaposi e carcinoma de células escamosas do trato genitourinário feminino/cutâneo.
• Crise adrenal (crise addisoniana) – Na era atual esta complicação é extremamente rara. Quando
em dúvida, atue conservadoramente ao prescrever “doses de estresse de CS” quando
indicado.7,14,162-164
• Perfuração intestinal – Recomenda-se imensa precaução com o uso do CS sistêmico após
anastomose intestinal recente e nos pacientes com diverticulite aguda.165-168
• Perfuração de úlcera péptica – Esta complicação é mais provável com medicamentos não
esteroidais anti-inflamatórios (NSAID), e pacientes com histórico de doença de úlcera péptica (UP).
Embora controverso, o uso proativo de antagonistas H2 ou inibidores de bomba de prótons, para
pacientes com histórico anterior de UP e para pacientes com sintomas mesmo que possivelmente
relacionados a UP, é sugerido.169-171
• Pancreatite – Esta complicação ocorre em grande parte com triglicerídeos > 800 mg/dL. O clínico
deveria intervir prontamente com quaisquer relatórios de dor abdominal intensa com o uso do
CS.172-175
• Hiperglicemia grave (cetoacidose diabética ou coma hiperosmolar não cetótico) – Apesar de
ocasionalmente poder ocorrer de novo, a hiperglicemia mais grave ocorre com diabete melito
preexistente. A disponibilidade difundida de monitoramento domiciliar de glicose deveria tornar esta
uma rara complicação.176,177
• Infecções oportunistas178-183 – Estas infecções são distintamente incomuns com o CS usado
para indicações dermatológicas, e ocorrem primeiramente com regimes de imunossupressão com
múltiplos fármacos para distúrbios autoimunes sistêmicos e para transplantes de órgãos (seção do
Capítulo de Atualizações).
• Carcinogenese por imunossupressão (“malignidades oportunistas”, denotam o Sarcoma de
Kaposi, linfoma não Hodgkin, carcinoma espinocelular que são comuns em pacientes receptores
de transplante de órgãos) – Esta complicação também é muito incomum com CS sistêmico para
indicações puramente dermatológicas.14,184

Risco na gravidez
Diversos estudos mais antigos demonstraram teratogênese aumentada em animais de laboratório
devido à terapia com CS. As fissuras labiopalatinas são as malformações específicas mais comuns.
Estudos múltiplos em humanos sobre pacientes com condições sistêmicas dependentes de CS
durante a gravidez não demonstraram risco aumentado significante de malformações congênitas.185
Em geral, estes estudos têm avaliado o uso do CS para condições nas quais há grande risco
materno se o CS sistêmico for suspenso durante a gravidez. Estes estudos que não documentaram
nenhum risco aumentado de teratogenicidade incluem pacientes com LE sistêmico e doença de
tecido conjuntivo relacionada,186,187, asma grave 188-190 e transplante de órgãos. Como com
qualquer fármaco na gravidez, o CS deveria ser usado apenas quando o medicamento é
claramente indicado e se os benefícios potenciais excederem muito os riscos potenciais para a
mãe e o feto.
É importante considerar a supressão do eixo HPA fetal, particularmente quando a terapia com CS
é usada próximo do tempo de nascimento. Pode haver risco aumentado de natimorto ou aborto
espontâneo.18

Outras reações adversas com potencial para morbidez séria


Q12-8 Inúmeras complicações potencialmente sérias do CS sistêmico (como crise adrenal e
carcinogênese imunossupressora, como discutido anteriormente) têm sido revisadas.14 Esta
monografia incluiu revisões minuciosas das seguintes complicações potenciais importantes:
• Osteonecrose (necrose avascular, necrose asséptica) – Curtos ciclos de CS sistêmico
simplesmente não criam um risco real de osteonecrose. As implicações médico-legais deste
conceito são muito importantes. A grande maioria dos casos de osteonecrose na literatura é com
doses farmacológicas de prednisona (ou doses comparáveis de outros medicamentos sistêmicos)
durante ao menos 2-3 meses para condições com risco de vida (seção do Capítulo de
Atualizações).
• Osteoporose – Medidas preventivas para retardar a depleção de cálcio do osso induzida por CS,
esperada para qualquer paciente recebendo doses farmacológicas de CS por ao menos 1 mês são
imperativas. A hierarquia de opções inclui cálcio (1.000-1.500 mg diariamente), vitamina D (800 U
diariamente), bisfosfonatos, teriparatida e calcitonina nasal. A avaliação da densidade óssea com
“escâneres DEXA” tem revolucionado a vigilância para esta importante complicação (seção do
Capítulo de Atualizações).
• Retardo do crescimento em crianças – Isto raramente é uma questão para indicações
dermatológicas. Mesmo com o CS usado em casos de transplantes e para condições autoimunes
sistêmicas sérias em crianças, a recuperação do crescimento é possível quando o CS é reduzido a
níveis fisiológicos ou abaixo.

Supressão do eixo hpa


Insuficiência adrenal – definições
É importante ter um conjunto de definições claro para os vários tipos de insuficiência adrenal. As
três categorias estão listadas na Tabela 12-11.12-17 Para que o paciente apresente sintomas do tipo
Addison, mais de 90% da zona fasciculata produtora de cortisol deve estar destruída, refletindo a
capacidade de reserva inerente da glândula adrenal. Note que a redução significante de MC (risco
para anormalidades no fluido e nos eletrólitos) e aumento na produção de ACTH (com
hiperpigmentação) são notados apenas na insuficiência adrenal primária. Ademais, apenas na
insuficiência adrenal endógena secundária há redução de outros hormônios trópicos, como
gonadotrofinas (hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante), hormônios de crescimento e
hormônios estimulantes da tireoide.

Tabela 12-11
Principais categorias de insuficiência adrenal10,19

*Quando níveis de MC estão reduzidos, o paciente está em risco por hipotensão grave e alterações
eletrolíticas; se os níveis estão normais, anormalidades nos fluídos/eletrólitos não são um
componente-chave deste tipo de insuficiência adrenal.
†Quando os níveis de ACTH estão aumentados, há um efeito estimulador nos melanócitos
resultando em hiperpigmentação característica da doença de Addison.
O tipo mais importante de insuficiência adrenal para dermatologistas entenderem é o tipo
exógeno secundário, tipicamente devido a doses farmacológicas de terapia com CS sistêmico por
ao menos 3-4 semanas.10,21 Há uma impressionante variabilidade individual na suscetibilidade para
insuficiência adrenal exógena secundária. Em pacientes com insuficiência adrenal exógena
secundária não há (1) anormalidades de MC significantes, (2) produção de ACTH aumentada e (3)
anormalidades nos hormônios tróficos da pituitária.

Supressão do eixo HPA – visão geral


É importante considerar o eixo HPA como uma unidade, e não simplesmente focar na glândula
adrenal.14 Q12-9 Isto devido à importância de todo o eixo HPA em respostas de estresse. O
hipotálamo não é apenas o local mais suscetível à supressão induzida por fármacos, mas também o
mais rápido a se recuperar após a suspensão da terapia. Esta recuperação relativamente imediata
ocorre na maioria dos cenários clínicos em 14-30 dias após a interrupção da terapia com CS. A
glândula adrenal é mais resistente para suprimir e, assim, mais lenta para se recuperar uma vez que
a terapia com CS tenha parado. Em geral, o hipotálamo é a parte mais importante do eixo em
termos de resposta ao estresse.
A suscetibilidade da supressão do eixo HPA é a função da dose e da duração da terapia com
CS.14 Doses que excedem significativamente os níveis fisiológicos por ao menos 3-4 semanas
podem produzir supressão leve clinicamente relevante do eixo HPA. Regimes de doses divididas
e terapias com doses únicas dadas em turnos diferentes da manhã aumentarão o risco de
supressão do eixo HPA. Finalmente, as preparações de CS de ação longa são mais prováveis de
produzir supressão do eixo HPA do que o CS de duração curta e intermediária.
A supressão detectável em laboratório pode ocorrer em dias de terapia com dose moderada a
alta.14 Esta supressão é de curta duração e de pouca importância clínica. Uma supressão do eixo
HPA significativa com doses fisiológicas (de reposição) de CS por uma duração prolongada é
distintamente incomum. Com terapia com CS de alta dose e longa duração, os níveis de cortisol
matinais podem geralmente requerer de 6-9 meses ou mais para retornar aos limites normais.
Alguns autores reportaram um período de até 12-16 meses de vulnerabilidade aumentada ao
estresse, que é baseado no comprometimento do teste de estímulo de ACTH produtor de cortisol.
Há apenas um ligeiro pulso de resposta do eixo HPA com teste do “dia não” durante a terapia
prolongada em dias alternados. Apesar de a terapia em dias alternados suavizar o risco de
supressão do eixo HPA, ela não acelera a recuperação uma vez que essa supressão ocorre. A
administração pulsátil do fator de liberação de corticotrofina (CRF) tem se mostrado rápida para a
taxa de recuperação da supressão do eixo HPA.

Meios alternativos de resposta ao estresse (Quadro 12-1 eixo HPA em poucas palavras)
Q12-10 O efeito direto do CS na produção de glicose sanguínea elevada é muito mais lento do que
a resposta da catecolamina. Tanto o ACTH como o cortisol podem induzir indiretamente a rápida
elevação da glicose através da liberação de epinefrina.14,21
O MC aldosterona não possui papel significativo na resposta de estresse do eixo HPA. É
significativo que a insuficiência adrenal exógena secundária à terapia com CS geralmente deixe a
produção de MC intacta. Assim, o risco de anormalidades de hipotensão e eletrólitos é bastante
baixo. Além disso, através dos efeitos diretos e/ou indiretos da catecolamina, acetilcolina,
vasopressina e serotonina, a resposta da glicose sanguínea geralmente permanece intacta.
Finalmente, a resposta do hipotálamo ao estresse é tipicamente reversível em 2-4 semanas, o que
torna a suplementação prolongada com “doses de estresse” de CS em geral desnecessária.

Testes laboratoriais da função do eixo HPA (Tabela 12-12)


Estes testes não são comumente usados na prática dermatológica. No entanto, clínicos em todas as
especialidades devem estar familiarizados com os vários testes usados, incluindo os pontos fortes
e limitações de cada. Em particular, os clínicos devem saber (1) se um dado teste reflete a função
do eixo inteiro, ou (2) apenas avalia um órgão em particular, como a glândula adrenal. Além disso, é
importante se o teste realizado examina a função basal versus a resposta ao estresse.
Tabela 12-12
Testes primários usados para avaliar insuficiência adrenal20,176-178

*O ACTH da cosintrofina injetada (IM ou IV) usando uma dose de 250 μg após determinação prévia
do cortisol.
†Estes testes são incômodos, têm algum risco inerente e requerem consulta ao endocrinologista; o
contraponto é que são os únicos testes acima que avaliam a função do eixo HPA inteiro sob
condições “estressantes”.

O teste primário da função basal do eixo HPA é aquele do nível matinal de cortisol.22,192-194 O
pico normal do valor de cortisol ocorre em torno de 8 am, e o valor mínimo ocorre no fim da tarde.
Técnicas atuais de radioimunoensaio são minimamente alteradas pela terapia com prednisona
exógena, prednisolona e dexametasona. No entanto, geralmente é recomendada a omissão da
dose de CS matinal no dia em que o nível de cortisol for checado. Os níveis de cortisol em geral
variam de 5 a 30 mg/dL, com níveis de até 60 mg/dL com estressores físicos. Com terapia
prolongada, níveis <10 mg/dL sugerem função debilitada do eixo HPA.
O leitor é referido a diversas revisões de teste do eixo HPA para mais detalhes sobre os testes
listados na Tabela 12-12. Em geral, em uma consulta com um endocrinologista são requeridos
outros testes além dos níveis matinais de cortisol. É importante reiterar aqui que o teste de
estimulação do ACTH comumente usado não reflete a função de todo o eixo HPA. Muito médicos,
apesar do teste de estimulação do ACTH, ainda suplementam os pacientes com “doses de
estresse” de CS. Esta prática limita o valor do teste de ACTH, e apenas o cortisol da manhã pode
ser suficiente para ao menos avaliar a função basal adequada do eixo HPA.

Crise adrenal e síndrome de abstinência de esteroide (SWS)


Não obstante os milhares de pacientes que receberam terapia com CS sistêmico desde os anos
1950, há uma escassez impressionante de casos bem documentados de morte devido a crises
addisonianas agudas.7,162-164 Tais pacientes exibem (1) sintomas característicos de insuficiência
adrenal, (2) hipotensão e (3) níveis de cortisol marcadamente reduzidos, (4) ausência de
explicações alternativas para esses achados (Tabela 12-13). Q12-10 Em geral, estressores
momentâneos são requeridos para produzir um colapso vascular devido à insuficiência adrenal
exógena secundária. A escassez de resultados sérios é amplamente explicada pela preservação
da função do MC em insuficiência adrenal exógena secundária (induzida por medicamentos).
Mecanismos alternativos não esteroidais de resposta de estresse discutidos previamente também
ajudam a assegurar a homeostase de sódio e glicose nestes quadros.
Tabela 12-13
Comparação entre os achados clínicos da “síndrome de abstinência de esteroide” vs. “crise
adrenal”19,179-181

*Para comentários em mecanismos de compensação múltipla que o corpo usa para preservar os
níveis do glicose sérica, ver texto.
†A produção de aldosterona está intacta com insuficiência adrenal exógena induzida por CS; há
alguma redução do efeito MC com ↓ níveis de cortisol endógeno ou com redução abrupta de CS
exógeno (tipicamente prednisona).
Dada sua incidência muito maior, os dermatologistas deveriam estar familiarizados com a
condição conhecida como SWS.22,197 Em pacientes com SWS não há mudanças no nível do
cortisol sérico. Entretanto, é postulado que possa haver uma redução repentina do CS disponível
no nível celular. Há evidências que sugerem que o IL-6 (e em menor ex