Uniones de oclusión: zónulas ocluyentes

Ellas forman una banda continua en todo el borde apical de las células
epiteliales. Se reconocen en cortes perpendiculares, observados al
microscopio electrónico de transmisión (Figura 1) porque las
membranas plasmáticas de las dos células adyacentes parecen
fusionarse cerca del borde apical, desapareciendo el espacio
intercelular en zonas de 0,1 a 0,3 mm de longitud. El aspecto de esta
zona resulta de la existencia de múltiples puntos de contacto entre las
láminas externas densas de las membranas celulares. Estos puntos de
contacto resultan de la interacción, en el extracelular, de un tipo
especial de proteínas transmembrana llamadas ocludinas, que se
caracterizan por presentar una zona hidrofóbica en su dominio
extracelular, lo que permite la interacción entre dos ocludinas que se
enfrentan en el espacio intercelular.
Esta zona se extiende en forma de cinturón alrededor de todo el
perímetro celular, interactuando cada célula con las células adyacentes
a ella, cerrándose así el espacio intercelular.
En preparaciones por criofractura a través de una zónula ocluyente se
observa que las caras P y E de la membrana plasmática presentan una
serie de estructuras lineales. En la cara citoplasmática de la membrana
(P), aparecen como cresta o eminencias, mientras que en la cara
extracelular de la membrana (E) aparecen como surcos poco
profundos.
Cada una de estas eminencias lineales (cara P) está formada por la
asociación de sucesivas moléculas de ocludinas; mientras que los
surcos lineales (cara E) corresponden a los sitios ocupados
previamente por moléculas de ocludina que al ocurrir la fractura
quedaron en la otra cara de la membrana celular.
El número de líneas y su entrecruzamiento varía según el tipo de
epitelio. Por ejemplo, las células del revestimiento gástrico muestran
unas zónulas ocluyentes muy anchas y con muchos puntos de
fusión mientras que las zónulas ocluyentes entre los hepatocitos
muestran pocos puntos de fusión y están más separadas.
Uniones de adherencia (o de anclaje)
Están formadas por:
 Glucoproteínas transmembrana, cuyo dominio citoplasmático se
asocia a proteínas intracelulares, mientras que su dominio
extracelular interactúa con el de otra glucoproteína transmembrana
ubicada en la membrana celular asociada al sistema de unión de la
célula vecina (negro).
 Proteínas de unión intracelular, que conectan a la glucoproteina
transmembrana de cada célula, con los elementos del citoesqueleto
asociados al sistema de unión.
 Filamentos del citoesqueleto asociados a la unión.
Su función es formar uniones entre los citoesqueletos de las células
epiteliales, permitiendo la transmisión de fuerzas mecánicas a lo largo
de la lámina epitelial.
Cuando la asociación es entre los microfilamentos de actina estas
uniones reciben el nombre de zónulas adherentes. Cuando la
asociación es entre los citoesqueletos de filamentos intermedios estas
uniones se denominan desmosomas o máculas adherentes

Zónulas adherentes: Cada una ellas corresponden a una zona del

borde celular lateral de cada célula, vecina a la superficie apical.
Se reconocen en corte al microcopio electrónico porque:
 las membranas plasmáticas de células adyacentes corren paralelas,
separadas por un espacio de 20 nm, ocupado por el dominio
extracelular de las moléculas trasnmembrana de la familia de las
caderinas , que en este caso corresponde a la E-caderina; en este
espacio ocurre la unión entre las E-caderinas de ambas membranas.
Las capacidad de adhesión intercelular celular de las caderinas
depende de la presencia de Ca++.
 una delgada placa densa a los electrones se asocia a la lámina interna
de cada membrana celular; en ella se ubican los dominios
intracelulares de las moléculas de caderina, asociadas a las
moléculas de catenina las que se unen al citoesqueleto de actina.
 los microfilamentos de actina se unen a a-actinina y vinculina forman
un manojo paralelo a la membrana plasmática. A ellos se asocian a
las moléculas de cateninas que los anclan lateralmente a las
proteínas transmembrana.

Su función es unir los citoesqueletos de actina, de las células

epiteliales, a través de glucoproteínas transmembrana asociadas entre
sí, formando una extensa red transcelular. La zónula adherente
contribuye además al mantenimiento de la forma de la superficie
luminal de las células diferenciadas y parece jugar un rol fundamental
en la morfogénesis, y en los procesos de cambio en la forma de
plegamiento de las láminas epiteliales.
Desmosomas (máculas adherentes): Estas uniones tienen la
forma de un botón (mácula) y se ubican en zonas discretas de los
límites intercelulares. En cortes al microscopio electrónico de
transmisión un desmosoma se reconoce porque:
 las membrana de las células adyacentes corren paralelas entre sí,
separadas por a una espacio de unos 20 nm en el cual presenta
una línea densa en su zona media.
 adherida a la cara intracelular de la membrana plasmática se
encuentra una gruesa banda llamada placa desmosómica
 insertos en la placa desmosómica aparecen numerosos filamentos
intermedios

El espacio entre las membranas adyacentes contiene a los dominios

extracelulares de las glucoproteínas transmembrana de la familia de
las caderinas, llamadas desmogleínas y desmocolinas. Mediante la
interacción entre las caderinas de las dos membranas, ocurre la unión
en el espacio extracelular de las dos célula adyacentes. La interacción
entre las caderinas depende de la presencia de Ca++.
El dominio citoplasmático de las desmogleínas y desmocolinas se
ubica en la placa desmosómica. En este sitio se une a proteínas
intracelulares llamadas desmoplaquinas y placoglobinas, las que se
asocian también con los filamentos intermedios que se insertan en la
placa formando una horquilla.
Los desmosomas pueden localizarse vecinos entre sí, en todo el
contorno celular que mira hacia los espacios intercelulares. Esto
resulta muy evidente en los epitelios pluriestratificados
Su función es mantener unidas a las células del epitelio, asociando los
citoesqueletos de filamentos intermedios de las células vecinas,
formando así una red transcelular con una alta resistencia a la
tracción mecánica. Permite así que las células mantengan su forma y
que la lámina epitelial exista en forma estable.
Dibujos que muestran la estructura de la zónula ocludens. En la figura de la izquierda
se muestra como la estructura son proteínas transmembranales que se unen con su
contraparte de la membrana de la célula adyacente. Cuando estas uniones se
observan en cortes longitudinales semejan una cremallera, tal y como se aprecia en
la figura de la derecha.
La zonula ocluyente juega un papel muy el mantenimiento de una diferencia
en la composición molecular de las membranas apical y basolateral. Los
lípidos de la lámina interna de la bicapa lipídica difunden lateralmente a
través de la zona de oclusión, en cambio los lípidos de la lámina externa no
pueden atravesarla. A su vez, las proteínas intrínsecas se desplazan
libremente en su dominio de la membrana celular, pero no pueden
atravesar la zona de oclusión para pasar al dominio adyacente. Si las
uniones estrechas desaparecen, la asimetría en la distribución de moléculas
entre las membranas luminal y basolateral desaparece, perdiéndose la
organización polarizada de la membrana celular epitelial.
Micrografía electrónica y esquema de un desmosoma. Note el aspecto
trilaminar de esta unión adherente. Las desmogleinas se localizan entre las
dos membranas (cara externa) mientras que las desmoplaquinas están
localizadas en la cara citoplásmica de las membranas plasmáticas formando
una placa densa. Es precisamente en ese sitio donde los tonofilamentos
(filamentos intermedios de queratina) se anclan.
Al referirnos a adhesión celular hacemos alusión a las uniones entre células y las uniones entre
la célula y la matriz extracelular. Gracias a la adhesión celular se forman los tejidos, entre otras
funciones.

En la adhesión celular participan moléculas de la membrana celular (proteínas de

membrana) que presentan 3 dominios: el extracelular, el de membrana y el citoplasmático.
Las 4 familias principales que intervienen directamente en la adhesión celular son la familia
de las cadeninas, la superfamilia de las inmunoglobulinas, la familia de las selectinas y la
familia de las integrinas.

No todas las proteínas que intervienen en la adhesión celular pertenecen a estas familias,
pero sí son las más comunes.

- Características moleculares comunes de las proteínas de adhesión celular

Todas presentan un dominio extracelular que se une con componentes de la membrana
plasmática de otra célula o de la matriz extracelular. También presentan un dominio de
membrana y dominio citosólico. A través del dominio citosólico gracias al cual se unirá a
moléculas de la célula, siendo importante su unión a citoesqueleto.

Todas las moléculas que median en la adhesión celular directamente requieren interaccionar
con el citoesqueleto (ya sea con filamentos de actina o con filamentos intermedios, nunca
con microtúbulos).

+ Tipos de interacciones en la adhesión celular

. Interacción homofílica. Se produce la adhesión gracias a uniones entre proteínas de la

misma familia presentes en distintas células, o en una célula y una matriz extracelular.

. Interacción heterofílica. Se produce la adhesión gracias a uniones entre proteínas de

distinta familia presentes en distintas células, o en una célula y una matriz extracelular.

Las uniones entre células del mismo tipo (por ejemplo entre células epiteliales) suelen
conllevar interacciones homofílicas, mientras que uniones entre células de naturaleza
diferente se llevan a cabo mediante interacciones heterofílicas.

+ Principales tipos de adhesión celular

. Hemidesmosomas. Uniones célula-matriz extracelular en las que intervienen filamentos

intermedios.

. Desmosomas. Uniones célula-célula en las que intervienen filamentos intermedios.

. Uniones tipo Gap. Son uniones que abren un poro entre las células que permite el
intercambio de pequeñas moléculas.

. Uniones estrechas. Son uniones de sellado que impiden el flujo de sustancias entre la zona
apical y subapical de un epitelio.

. Contactos focales.

. Uniones de adhesión.

- Cadherinas
Se llaman cadherinas porque son proteínas de adhesión dependientes de calcio. Estas
proteínas de adhesión celular intervienen en interacciones de tipo homofílicas (es decir, sólo
interaccionan con proteínas de la misma familia).

Las cadherinas presentan un dominio extracelular alargado donde podemos encontrar 5

repeticiones con un sitio de unión a calcio cada una. En esta zona de unión a calcio reside
una de las formas de regulación de la actividad de las cadherinas, puesto que cuando el
calcio se asocia a estos residuos las cadherinas tienen mayor afinidad para interactuar con
otras cadherinas.

Las cadherinas presentan un grupo amino terminal en el dominio extracelular que

interacciona con el grupo amino terminal de otra cadherina, interacción suficiente para que
se produzca la unión entre las células adyacentes.

Los tres últimos dominios pueden interaccionar con los últimos dominios de la célula
adyacente.

Las células son capaces de regular el número de cadherinas que presenta en la membrana en
función de lo fuerte o débil que desee que sea la adhesión celular. A mayor cantidad de
cadherinas mayor será la fuerza de adhesión. Esta regulación del número de cadherinas
expuesta en la membrana viene determinada por señales externas e internas a la célula.

Normalmente, cuando la célula expone un número elevado de cadherinas (desea que la

unión sea fuerte), las cadherinas de una misma célula se asocian entre sí mediante uniones
de tipo cis, provocando que la adhesión sea aún más fuerte.

+ Proteínas adaptadoras de las cadherinas

Los dominios citosólicos por sí solos no pueden unirse a los filamentos de actina, pero hay
un conjunto de proteínas que median esta unión. Las proteínas son las Adaptadoras.

Los extremos carboxilo terminales de las cadherinas se encuentran en el citoplasma y se

asociarán con filamentos de actina. Para que asociación tenga lugar se requiere de proteínas
adaptadoras que medien la unión de la cadherina con el filamento de actina.

En primer lugar, el extremo carboxilo de la cadherina (que es el dominio citosólico) se une

a β-catenina (una de las dos proteínas adaptadoras). Por otro lado, a la β-catenina se une la
α-catenina por uno de sus extremos, a su vez la α-catenina se une al filamento de actina.
Hoy día se sabe que hay otras proteínas que son el nexo de unión entre las dos cateninas.

- Integrinas
Las integrinas son proteínas que contribuyen a la adhesión celular mediante interacciones
de tipo heterofílicas, es decir, se unen a proteínas de adhesión de tipo diferente. Las
integrinas en células epiteliales se unen a filamentos intermedios y en el resto de las
integrinas interaccionan con filamentos de actina, es decir mayormente interaccionan con el
citoesqueleto de actina, menos en la piel.

Las integrinas son heterodímeros formadas por una cadena α y una cadena β, un dominio
extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citosólico (se une al citoesqueleto).
Podemos distinguir diversos tipos de cadenas α y β en función del tipo celular. Ambas
cadenas presentan un dominio de cada tipo. El dominio extracelular reconoce a una
secuencia de tres aminoácidos de proteínas de la matriz, que son las fibronectinas y
lamininas. También puede interaccionar con moléculas de adhesión tipo inmunoglobulinas.
La unión a una u otra célula suele venir determinada por la cadena β.

Hay varios tipos de integrinas, la más importante es la integrina de células epiteliales es la

α6β4, la cual permite la unión de estas células con la matriz extracelular. Es decir, son las
únicas que se unen al citoesqueleto de los filamentos intermedios. Esto es porque la cadena
β4 es más larga que las otras, lo que le permite unirse a filamentos intermedios. El dominio
que se une a la matriz se une a las laminillas de la parte basal.

+ Estados de las integrinas

Las integrinas tienen 2 estados: un estado inactivo (de baja afinidad para asociarse a la
matriz) y un estado activo (de alta baja afinidad para asociarse a la matriz).

Una integrina inactiva tiene los dominios citosólicos de ambas cadenas próximos y los
extremos extracelulares curvados, mientras que cuando la integrina se activa tiene los
dominios citosólicos de ambas cadenas alejados y los extremos extracelulares rectos.

Las integrinas se asocian al citoesqueleto normalmente, durante la migración celular se

produce una reorganización del citoesqueleto, dejando de asociarse con integrinas en
determinadas zonas de la célula lo que estimula un cambio conformacional en las integrinas
de la zona que conlleva la inactivación de estas. También pueden darse señales
extracelulares que provocan una cascada de señales que causan el mismo efecto.

Por tanto, hay varias formas de regular la actividad de las integrinas. Las integrinas también
se conocen como receptores de adhesión. Provoca un cambio en la afinidad de las integrinas
provoca cambios en la adhesión, expresión génica, etc. También puede haber una
señalización interna que despolariza el citoesqueleto provocando que pasen de activas a
inactivas, provocando migración celular.

- Superfamilia de las inmunoglobulinas

Tienen residuos homólogos a los de los anticuerpos, pero no tienen relación. Estos residuos
suelen ser en torno a 5-7 y 7 median interacciones homofílicas, aunque a veces
heterofílicas. Las inmunoglobulinas son las únicas proteínas de adhesión que no dependen
de calcio. Los dominios en verde son los que interactúan con las membranas adyacente.
Puede interactuar con otras proteínas de adhesión aparte de las integrinas.

- Selectinas

Presentan lectinas con alta afinidad por azúcares presentes en las membranas de células
adyacentes. Forman dímeros. Son de paso único. En sus dominios extracelular aparece
asociado al final de la cadena un dominio de naturaleza lectina y lo que pasa es que se une a
glucoproteínas o se une a glucolípidos (azúcares) que haya en la célula adyacente