FADIGA, PERDA DE PESO, HEMORRAGIAS E ANEMIAS – 2019/2
PROBLEMA 02: “MEU DEUS, QUANTA FRAQUEZA”.
OBJ 01) CARACTERIZAR ANEMIAS CARENCIAIS.
CARÊNCIAS DE FOLATOS OU VITAMINA B12 - ANEMIAS
MEGALOBLÁSTICAS
As anemias resultantes de carências de vitamina B12 ou de folatos
vão se tornando menos frequentes, em virtude da diminuição da
ocorrência de carências nutricionais. No entanto, ainda são
encontradas na prática médica, em especial entre grávidas de
classes mais pobres, idosos e alcoólatras, na forma clássica da
anemia perniciosa. As alterações morfológicas do sangue e da
medula óssea são similares, sendo conjuntamente conhecidas
pela denominação de anemias megaloblásticas. Embora a anemia
seja a manifestação mais proeminente, essas doenças têm em
comum uma redução seletiva na síntese de DNA e,
consequentemente, as alterações se estendem a outras linhagens
hematopoéticas como leucócitos e plaquetas, e a outros locais
com grande proliferação celular como intestino delgado, língua e
útero.
A vitamina B12 ou cianocobalamina faz parte de uma família de
compostos denominados genericamente cobalaminas, enquanto
que a designação folato aplica-se coletivamente a uma família de
mais de uma centena de compostos.
FISIOPATOLOGIA
A hematopoese normal compreende intensa proliferação celular,
que por sua vez implica a síntese de numerosas substâncias como
DNA, RNA e proteínas; em especial, é necessário que a quantidade
de DNA seja duplicada exatamente. Tanto os folatos como a
vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da timidina, um
dos nucleotídeos que compõem o DNA, e a carência de um deles
tem como consequência menor síntese de DNA.
Os folatos participam dessa reação na forma de N5-N10-
metilenotetraidrofolato, que cede um radical -CH3 (metil) à
desoxiuridinamonofosfato (dUMP), transformando-a em
timidinamonofosfato (dTMP) que, por sua vez, será incorporada
ao DNA. A vitamina B12 participa indiretamente nesta reação,
funcionando como coenzima da conversão de homocisteína em
metionina, transformando simultaneamente o 5-
metiltetraidrofolato em tetraidrofolato, a forma ativa de folato
que participa da síntese de timidina. Na ausência de vitamina B12,
o folato vai se transformando em 5-metiltetraidrofolato, uma
forma de transporte do folato, inútil para síntese da timidina e do
DNA.
A síntese inadequada de DNA tem como consequência
modificações do ciclo celular, retardo da duplicação e defeitos no
reparo do DNA. Por outro lado, a síntese de RNA não está
alterada, pois a timidina não é necessária para sua síntese; não há,
portanto, redução da formação de proteínas citoplasmáticas e do
crescimento celular.
Devido principalmente à lentidão da divisão celular na fase S do
ciclo celular, há aumento do número de células com quantidade
de DNA entre o diploide e o tetraploide. Estudos citogenéticos
revelam exuberantes alterações cromossômicas, como gaps,
fraturas e separação prematura do centrômero. A maioria dessas
células com lesões cromossômicas graves não é capaz de
completar a divisão celular, sendo prematuramente destruídas na
medula óssea. Essa desorganização cromossômica é reversível
após o tratamento adequado.
O quadro morfológico do sangue periférico e da medula óssea é
idêntico nas deficiências de folatos ou de vitamina B12:
dissociação de maturação núcleo-citoplasmática, produzindo
células de tamanho aumentado e com alterações morfológicas
características. No entanto, uma parcela considerável dessas
células morre na própria medula óssea, antes de completar o
desenvolvimento.
A intensa desordem da maturação nuclear das três linhagens,
mais evidente na série eritroide, produz um aumento de morte
celular intramedular: apenas 10 a 20% dos eritrócitos sobrevivem
e tornam-se viáveis para o sangue periférico (hematopoese
ineficaz). Como resultado, além da anemia macrocítica, com
megaloblastos na medula óssea e número de reticulócitos normal
ou baixo, pode também ocorrer neutropenia, com neutrófilos
polissegmentados e moderada plaquetopenia.
Inter-relações metabólicas
de folatos e da vitamina
B12, mostrando que a
carência desses nutrientes
reduz a síntese de timidina
e, por isso, reduz a síntese
de DNA, sem afetar a
síntese de RNA e proteínas.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A principal manifestação clínica é a anemia; apesar de
plaquetopenia e neutropenia ocorrerem com frequência,
sangramento ou infecções secundárias à plaquetopenia são pouco
comuns. A deficiência da síntese de DNA afeta a divisão celular em
outros tecidos em que há rápida multiplicação, em especial os
epitélios do tubo digestivo, originando queixas de diarreia, glossite
(ardência, dor e aparência vermelha da língua, “língua careca”),
queilite e perda do apetite. Pode ser encontrada discreta a
moderada esplenomegalia.
A deficiência de vitamina B12 determina ainda uma degeneração
do cordão posterior da medula espinal, cuja base bioquímica seria
a carência de S-adenosil-metionina resultante de menor
suprimento de metionina, pelo bloqueio da mesma reação
homocisteína-metionina discutida anteriormente. O quadro
resultante, denominado “degeneração combinada subaguda da
medula espinhal”, inclui sensações parestésicas dos pés
(formigamento ou picada de agulhas), pernas e tronco, seguidas
de distúrbios motores, principalmente dificuldades da marcha,
redução da sensibilidade vibratória, comprometimento da
sensibilidade postural, marcha atáxica, sinal de Romberg, e
comprometimentos das sensibilidades termoalgésica e dolorosa
“em bota” ou “em luva”. O envolvimento do cordão lateral é
menos frequente, manifestando-se por espasticidade e sinal de
Babinski. A tríade de fraqueza, dor na língua e parestesias é
clássica na deficiência de vitamina B12, mas os sintomas iniciais
variam muito.
São também comuns as manifestações mentais como a depressão
e os déficits de memória, disfunção cognitiva e demência, além de
distúrbios psiquiátricos graves como alucinações, paranoias,
esquizofrenia.
A deficiência de folatos não causa envolvimento do sistema
nervoso, mas a deficiência durante a gravidez aumenta a
incidência de defeitos de tubo neural em recém-nascidos.
CAUSAS DE CARÊNCIAS
Como a anemia por carência de ferro, as anemias por deficiência
de folatos ou de vitamina B12 resultam de uma disparidade entre
a disponibilidade e a demanda. A anemia é o último estádio das
deficiências nutricionais, surgindo quando as reservas orgânicas
esgotaram-se em virtude do balanço negativo. O tempo
necessário para que a anemia se manifeste depende da
magnitude dos depósitos e do grau de desequilíbrio. Assim, no
caso da vitamina B12, os depósitos são habitualmente suficientes
para manter a eritropoese por dois a cinco anos após haver
cessado a absorção, enquanto que as reservas de folatos são
suficientes apenas para três ou quatro meses.
Genericamente, as causas de carências podem ser classificadas
em: a) menor ingestão do nutriente; b) menor absorção intestinal;
c) defeitos do transporte ou metabolismo; d) aumento da
excreção ou das perdas; e) aumento das necessidades fisiológicas
ou patológicas.
Causas de carência de vitamina B12 ou cobalamina „
• Dieta. A vitamina B12 existe primariamente em alimentos de
origem animal, não sendo encontrada em frutas e vegetais. As
necessidades diárias são ínfimas (0,5-2 g/dia), e por isso a carência
de vitamina B12 de origem alimentar é excepcional: somente
ocorre em vegetarianos estritos após vários anos sem ingerir
alimento de origem animal. Apesar de ser frequentemente
referida, não há demonstração conclusiva da ocorrência regular
da deficiência de vitamina B12 em idosos. „
• Absorção. A absorção de vitamina B12 ocorre
predominantemente no íleo terminal e depende de uma
glicoproteína produzida pelas células parietais da mucosa gástrica,
denominada “Fator Intrínseco” (FI). O complexo de vitamina
B12/FI é captado pelos receptores das células epiteliais do íleo e a
vitamina B12 é absorvida. Qualquer alteração desses passos da
absorção leva à deficiência de vitamina B12. O tipo mais comum
de carência de vitamina B12 é representado pela anemia
perniciosa, doença de natureza provavelmente imunológica, em
que ocorre atrofia e inflamação crônica da mucosa gástrica
(gastrite atrófica), levando à ausência concomitante de fator
intrínseco e da secreção de ácido clorídrico, com consequente má
absorção da vitamina B12. O diagnóstico de anemia perniciosa
implica a presença de anemia megaloblástica por carência de
vitamina B12 associada à gastrite atrófica, demonstrada por
exame anatomo-patológico obtido por biópsia endoscópica.
Aparentemente a gastrite evolui por muitos anos (10 a 30 anos)
antes do aparecimento dos sintomas clínicos da deficiência de
vitamina B12. Existem dois tipos básicos de gastrite (reação
inflamatória crônica da mucosa gástrica, com importante
infiltrado de plasmócitos e linfócitos, associada à atrofia da
mucosa): gastrite do tipo A (autoimune), que envolve o fundo e o
corpo do estômago, poupando o antro, associada à anemia
perniciosa; gastrite do tipo B (não imune), que compromete o
fundo, o corpo e o antro. A gastrite do tipo A, além de estar
associada à anemia perniciosa, envolve a presença de anticorpos
contra células parietais e contra fator intrínseco, acloridria, níveis
séricos reduzidos de pepsinogênio e níveis elevados de gastrina.
Por outro lado, na gastrite do tipo B, geralmente causada pela
infecção pelo H. pylori, não ocorrem os fenômenos de
autoimunidade e os níveis de gastrina são reduzidos pela
destruição das células do antro.
• Transporte e metabolismo. No plasma, a vitamina B12 é
transportada conjugada a duas proteínas denominadas
transcobalamina I e II. A maior parte da vitamina B12 do plasma
(cerca de 80%) está ligada à transcobalamina I, que tem um turn-
over muito lento, sendo essencialmente inacessível aos tecidos;
por isso, deficiência congênita de transcobalamina I é associada a
baixos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas.
Por outro lado, a pequena porcentagem de vitamina B12 ligada à
transcobalamina II tem um turn-over muito rápido, e sua ausência
congênita produz uma forma rara de anemia megaloblástica grave
com níveis séricos de vitamina B12 normais.
• Outras causas. A gastrectomia total leva à carência de vitamina
B12, em um prazo em torno de cinco anos, se o paciente não
receber suplementação da vitamina por via parenteral para
manter o depósito. A deficiência na gastrectomia parcial ou
subtotal ocorre em torno de 10-40%, e o grau de deficiência
depende do tipo de cirurgia. Pode haver associação com anemia
ferropriva (anemia dimórfica) e com isso mascarar as alterações
megaloblásticas. Pacientes com obesidade mórbida, tratada
cirurgicamente com curto-circuito gástrico, também são
candidatos à deficiência. Pessoas idosas são muito suscetíveis à
deficiência de vitamina B12, devido à dissociação inadequada da
cobalamina da proteína alimentar resultante de alterações
gástricas com atrofia parcial da mucosa, mas com pouco ou
nenhum sinal clínico, embora cerca de 10-14% têm baixos níveis
séricos de vitamina B12 e 50-75% dos indivíduos desse grupo têm
deficiência metabólica e devem ser tratados com baixas doses de
vitamina B12 oral. Doenças do íleo terminal como espru, doença
celíaca, enterite regional e ressecção ileal podem comprometer a
absorção da vitamina, assim como numerosas drogas (PAS,
colchicina, colestiramina, neomicina), mas raramente chegam a
provocar anemia importante por deficiência de vitamina B12.
Causas raras de carência são a deficiência congênita de fator
intrínseco, e o defeito ou ausência congênita de receptores para
fator intrínseco nas células ileais (síndrome de Imerslund-
Gräsbeck). Na “síndrome da alça cega” ocorre proliferação de
bactérias que consomem a vitamina B12 em segmentos intestinais
deixados fora do trânsito após cirurgia ou quando há divertículos
intestinais mútiplos, fístulas ou hipomotilidade, casos em que a
absorção da vitamina pode ser normalizada com o uso de
antibióticos como a tetraciclina. Níveis séricos sub-ótimos de
vitamina B12 têm sido descritos em 20-30% dos pacientes com
Aids, mais comumente naqueles que usam zidovudine, porém sem
manifestações clínicas evidentes, provavelmente por má
absorção.
Causas de carência de folatos
A causa mais comum de carência de folatos é representada por
dieta inadequada, por vezes associada a uma condição em que
aumentam as necessidades diárias, habitualmente a gravidez ou o
crescimento. De fato, a anemia megaloblástica da gravidez e a
anemia megaloblástica do lactente são os dois tipos mais
frequentes dessa deficiência. Outras causas comuns são
alcoolismo, idade avançada, doenças intestinais associadas à má
absorção, pobreza e desnutrição. Em geral, deficiências de folato
são resultantes da associação de mais de um mecanismo.
• Dieta. O folato existe nos alimentos sob formas complexas,
conjugado com múltiplos resíduos de ácido glutâmico formando
os “poliglutamatos”, que são removidos pela enzima conjugase da
mucosa intestinal, deixando mono e diglutamatos que são
absorvidos pelo jejuno proximal. Parte do folato plasmático é
excretado na bile e reabsorvido no jejuno. Uma proporção
considerável do folato do organismo está envolvida nesta
circulação êntero-hepática, e por isso os distúrbios do trânsito
intestinal, que diminuem a quantidade absorvida,
facilmente induzem carência de folato.
As principais fontes de folato na alimentação são os
vegetais frescos, fígado e frutas; o cozimento
excessivo pode remover ou destruir grande
porcentagem do folato dos alimentos. As
necessidades mínimas diárias são cerca de 50 µg na
criança e 100 µg no adulto, e a quantidade mínima
recomendada na dieta do adulto é de 400 µg. Como
as reservas do organismo são de cerca de 5.000 µg,
quando a dieta é carente, os níveis de folato sérico
começam a cair em duas semanas e a anemia
megaloblástica desenvolve-se após cerca de três a
quatro meses.
A carência alimentar do folato é observada em grupos
de risco, como em indivíduos que subsistem com
dietas inadequadas devido à pobreza e desnutrição,
sendo geralmente acompanhada de deficiência de
ferro e proteína, em alcoólatras, em idosos,
principalmente os institucionais, que se alimentam apenas de chás
e bolachas, em indivíduos que se submetem a dietas rigorosas, e
em crianças, em especial entre 2 a 18 meses de idade.
• Absorção. A má absorção de folatos pode ser causada por
doenças intestinais crônicas com diarreia, como a doença celíaca,
o espru tropical e a enterite regional, drogas como os
anticonvulsivantes (difenil-hidantoínas, primidona,
carbamazepina, fenobarbital) e álcool. „
• Transporte e metabolismo. Numerosas drogas inibem a di-
hidrofolato redutase, como metotrexate (antineoplásico),
pirimetamina e trimetoprim (em associação com sulfametoxazol).
Doses elevadas ou prolongadas de pirimetamina e trimetoprim
podem resultar em efeitos tóxicos, o que não ocorre no
tratamento de infecções com as dosagens habituais. „
• Aumento das necessidades. A demanda de ácido fólico aumenta
em pessoas com intensa proliferação celular e a síntese de DNA,
tais como: portadores de dermatites crônicas exfoliativas,
anemias hemolíticas crônicas, neoplasias, gravidez e nos dois
primeiros anos de vida.
Excluindo a má nutrição em crianças, a causa mais comum de
anemia megaloblástica é a deficiência de folatos da gravidez, que
ocorre em geral no 3o trimestre, provocada por uma dieta pobre
capaz de suprir as demandas normais, mas que se torna
insuficiente quando aumentam as necessidades. Por ser um
micronutriente crítico na neurogênese, recomenda-se que a
suplementação com ácido fólico na dose de 1 mg/dia a partir do
primeiro mês da gravidez, qualquer que seja o nível
socioeconômico da paciente.
Os portadores de anemia hemolítica crônica grave, principalmente
as congênitas (talassemia, anemia falciforme, esferocitose
hereditária), são propensos à depleção de folato em virtude da
eritropoese estar aumentada em até dez vezes nesses pacientes.
A carência de folatos pode se superpor ao quadro de anemia
hemolítica crônica, agravando as manifestações clínicas. A
suplementação com ácido fólico nas doses de 5 mg/dia é
primordial para manutenção da eritropoese e diminuição das
necessidades transfusionais. „
• Erros inatos. Os erros inatos do metabolismo do folato são raros
e compreendem a má absorção do folato, a deficiência de
metilenotetraidrofolato e deficiência de glutamato
formiminotransferase.
DIAGNÓSTICO
Para o diagnóstico correto, em geral, três são as abordagens
nesses pacientes: a primeira é reconhecer se a anemia
megaloblástica está presente; a segunda é distinguir entre as
deficiências de vitamina B12 e folato; e a terceira é a
determinação da causa.
Quadro clínico
As manifestações megaloblásticas das deficiências de vitamina
B12 e de folatos são clinicamente indistinguíveis, a não ser pela
história recente (ao redor de seis meses) na deficiência de folato e
mais prolongada (três anos ou mais) na deficiência de vitamina
B12. Além das manifestações de anemia (fraqueza, palidez,
dispneia, claudicação intermitente) são importantes os sintomas
gastrintestinais e as alterações da boca e língua. Graus variados de
palidez, com pele cor de limão (combinação de palidez com leve
icterícia) são comuns. Uma das manifestações clássicas da anemia
perniciosa é a perda de papilas da língua, que fica lisa, brilhante e
intensamente vermelha (“língua careca”). Associação com outras
carências vitamínicas pode mostrar queilite angular, dermatite,
sangramento de mucosas, osteomalacia e infecções crônicas. Os
casos mais graves são acompanhados de sinais de insuficiência
cardíaca. De importância é o quadro neurológico que acompanha
a deficiência de vitamina B12 e que auxilia na diferenciação.
Queixas de outras doenças autoimunes devem orientar a atenção
para anemia perniciosa.
Avaliação laboratorial
Sangue periférico. Os principais achados são anemia macrocítica,
leucopenia, trombocitopenia, acompanhados de anisocitose,
macrocitose com macro-ovalócitos, poiquilocitose, e granulócitos
polissegmentados. A contagem de reticulócitos é normal ou baixa,
mas o cálculo do índice de reticulócitos corrigido indica anemia
hipoproliferativa. Em resumo, tem-se como manifestação uma
pancitopenia associada à macrocitose. No entanto, a macrocitose
pode estar mascarada pela coexistência de carência de ferro,
talassemia ou anemia de doença crônica, que são doenças que
produzem microcitose e hipocromia, e nesses casos pode-se
observar anemia dimórfica, com duas populações de células. As
principais alterações morfológicas no esfregaço do sangue
periférico são: a) eritrócitos: macro-ovalócitos, poiquilocitose com
esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-Jolly, anel de
Cabot, eritroblastos, e até megaloblastos; b) granulócitos:
hipersegmentação nuclear, com presença de neutrófilos
polissegmentados reconhecidos por no mínimo 5% de neutrófilos
com cinco lobos (regra dos 5) ou um neutrófilo com seis ou mais
lobos; c) leucócitos: leucopenia com neutropenia, podendo os
leucócitos chegar até abaixo de 2.000/µL, embora seja rara a
ocorrência de infecções graves; d) plaquetas: trombocitopenia
com 30.000 a 100.000 plaquetas/µL.
Medula óssea. O quadro citológico medular é muito
característico, e quando a punção é realizada precocemente,
antes do uso de medicamentos com vitamina B12 ou folatos, o
diagnóstico de anemia megaloblástica pode ser firmado com
segurança. Há intensa hiperplasia da medula óssea, com
acentuada hiperplasia da linhagem eritroide, que é composta por
megaloblastos: eritroblastos mais volumosos que o normal, com
núcleos com estrutura mais granular e menos condensada. Além
disso, há grandes quantidades de aberrações citológicas, como
megaloblastos gigantes ou com núcleos polilobulados,
binucleados, contendo múltiplos micronúcleos, pontes
citoplasmáticas e nucleares, e cariorréxis. As alterações na série
branca são representadas principalmente por mielócitos e
metamielócitos de volume aumentado, contendo núcleo gigante.
O ferro medular está aumentado em virtude da eritropoese
ineficaz e geralmente há grande número de sideroblastos, mas só
raramente há sideroblastos em anel.
Dosagem das vitaminas. Esses testes compreendem as dosagens
de vitamina B12 sérica, folato sérico e folato eritrocitário. Na
deficiência de folatos, tanto o folato sérico quanto eritrocitário
estão diminuídos, enquanto que os níveis de vitamina B12 estão
normais ou aumentados. O folato eritrocitário é mais acurado na
avaliação dos depósitos de folatos, porque não sofre influência de
drogas ou dieta, mas tem caído em desuso. A mensuração do
folato sérico também deve ser analisada com cautela, porque
pode apresentar dados falso-positivos ou falso-negativos. Na
deficiência de vitamina B12 os níveis de cobalamina estão
geralmente baixos e os de folato normais. Entretanto, níveis
subnormais ou mesmo normais de vitamina B12 podem ocorrer
em indivíduos com carência, em especial idosos.
Pesquisa de metabólitos. Nos casos de dúvida diagnóstica, a
dosagem sérica de ácido metilmalônico e de homocisteína total
pode auxiliar na diferenciação das duas anemias megaloblásticas.
Ambos os metabólitos estão aumentados em cerca de 95% dos
casos de deficiência de vitamina B12, enquanto que o aumento de
homocisteína (sem aumento do ácido metilmalônico) ocorre em
91% na deficiência de folatos. No entanto, o alto custo desses
exames faz com que sejam reservados para situações de dúvidas
diagnósticas, sendo dispensados quando o diagnóstico pode ser
firmado com base nos testes rotineiros.
Identificação da causa. A forma mais direta e simples,
atualmente, de identificar a anemia perniciosa é a realização de
endoscopia gástrica com biópsia nos pacientes em que se revela
uma anemia megaloblástica com baixos níveis de vitamina B12. Se
houver sinais de gastrite atrófica, o diagnóstico provável é de
anemia perniciosa, e a execução de outros exames somente é
necessária se houver dúvidas ou se o quadro for atípico. O teste
de Schilling avalia indiretamente a absorção de vitamina B12 e
consiste na ingestão oral da vitamina B12 marcada, seguida de
medida da vitamina B12 radiativa excretada na urina no período
de 24 horas após a ingestão oral: baixa excreção significa que
pouca vitamina foi absorvida. A pesquisa de anticorpos antifator
intrínseco e anticélula parietal, e a ausência de produção de ácido
clorídrico pelo estômago após estímulo máximo (acloridria)
contribuem para confirmar o diagnóstico de anemia perniciosa.
Outros exames endoscópicos e radiológicos do tubo digestivo
auxiliam no diagnóstico das afecções ileojejunais.
TRATAMENTO
A mais importante medida no tratamento dessas anemias consiste
em identificar a causa e removê-la, se possível. Só
excepcionalmente há necessidade de tratar esses pacientes com
transfusões sanguíneas, uma vez que a reposição adequada do
nutriente é acompanhada de pronta resposta, com rápida
normalização hematológica. Nos casos em que há concomitância
com carência de ferro, o tratamento deve ser simultâneo, caso
contrário não haverá recuperação completa dos níveis de
hemoglobina.
Tratamento da carência de vitamina B12 „
A anemia perniciosa deve ser tratada com vitamina B12 por via
parenteral por toda a vida, uma vez que o defeito de absorção é
irreversível. „
Existem numerosos esquemas terapêuticos que se baseiam na
noção de recompor os depósitos com doses iniciais repetidas,
seguidas de injeções periódicas a intervalos regulares para suprir
as necessidades. Por exemplo, injeções de 5 mg semanais no
primeiro mês, seguidas de injeções de 5 mg mensais. „
Pacientes idosos com atrofia gástrica e má absorção por
dificuldade de dissociação da vitamina B12 do alimento e
vegetarianos beneficiam-se preventivamente com doses orais da
vitamina em torno de 50 µg/ dia (doses maiores podem ser usadas
sem efeitos indesejáveis).
Tratamento da carência de folato „
Correção da dieta, aumentando a ingestão de verduras. „
Ácido fólico por via oral na dose de 5 mg/dia até que a causa da
carência tenha sido removida. A quantidade de folato absorvida
quando se usam doses terapêuticas é geralmente suficiente para
tratar a carência, mesmo quando há defeito de absorção. O risco
do tratamento é a possibilidade de haver resposta (parcial) em
pacientes com anemia megaloblástica por deficiência de vitamina
B12. Nesses casos, o quadro hematológico pode melhorar, mas a
doença neurológica pode se exacerbar. „
Em muitos casos a causa da carência é autolimitada, como na
gravidez e em prematuros; em outros, a carência de folatos de
origem nutricional tem grande tendência a recair, como em
alcoólatras e em pacientes com doença celíaca. „
Tratamento permanente é necessário em pacientes que têm
doenças que aumentam o consumo de folatos, como anemias
hemolíticas crônicas e pacientes submetidos à diálise.
ANEMIA PERNICIOSA
• Forma mais comum de anemia megaloblástica por carência de
vitamina B12. „
• Gastrite atrófica com ausência de produção de ácido clorídrico e
de fator intrínseco, causada por mecanismo autoimune. „
• Várias outras manifestações de autoimunidade: vitiligo,
anticorpos antifator intrínseco, anticorpos anticélulas parietais,
doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, hipotireoidismo. „
• Anemia macrocítica, glossite, doença neurológica progressiva
(perda de sensibilidade proprioceptiva e vibratória, dificuldade à
marcha, sinal de Romberg). „
• Uso abusivo de polivitamínicos tem levado a aumento da
proporção de casos em que os sintomas iniciais são
predominantemente neurológicos, com manifestações
hematológicas escassas ou ausentes. „
• Diagnóstico: anemia megaloblástica (sangue + medula óssea) +
baixo nível de vitamina B12 no sangue + gastrite atrófica
demonstrada à endoscopia digestiva alta com biópsia. „
• Tratamento: vitamina B12 injetável durante toda a vida.
ANEMIA FERROPRIVA
METABOLISMO DO FERRO
O ferro faz parte do grupo heme, que integra numerosas
proteínas do organismo, como citocromos, citocromo oxigenase,
peroxidases, catalase, mioglobina e hemoglobina. Sendo um metal
pesado, o ferro livre é quase insolúvel e bastante tóxico, e por isso
durante todo o seu ciclo metabólico está sempre ligado a
proteínas de transporte ou funcionais. O homem adulto possui
cerca de 3-4 g de ferro (ou seja, 35- 45 mg de ferro/kg de peso),
quantidade em média 30-40% menor em mulheres em idade fértil
em consequência à perda periódica de sangue na menstruação.
Mais de dois terços do conteúdo de ferro do organismo encontra-
se incorporado à molécula de hemoglobina. Assim, a hemoglobina
é a principal forma funcional de ferro no organismo e também seu
principal depósito, e por isso a anemia é a manifestação clínica
mais proeminente da carência de ferro. Aproximadamente 1 mL
de concentrado de hemácias contém 1 mg de ferro. No homem,
cerca de 2 g de ferro estão presentes na hemoglobina, enquanto
que, em mulheres, esse valor corresponde a 1,7 g.
A mioglobina tem uma estrutura muito semelhante à
hemoglobina, sendo no entanto um monômero e não um
tetrâmero, e funciona como uma proteína para depósito de
oxigênio nos músculos, de onde o O2 é liberado durante o
exercício. Presente em todas as células dos músculos esquelético
e cardíaco, o organismo humano contém um total de cerca de 300
mg de ferro na mioglobina. As demais formas de ferro funcional
nos tecidos (citocromos e enzimas) representam 0,5% do total de
ferro do organismo.
Além da hemoglobina, o organismo armazena ferro em diferentes
tecidos sob formas de ferritina e hemossiderina. A quantidade de
ferro nos depósitos é muito variável, mas equivale a 800 a 1.000
mg em um homem adulto, e cerca de 300 mg na mulher adulta.
A ferritina, proteína presente no citoplasma da maioria das
células, tem importante papel na estocagem do ferro (estoca até
4.500 átomos de ferro). É composta por 24 subunidades, com dois
subtipos denominados H (Heavy ou Heart) e L (Light ou Liver),
codificados por genes localizados nos cromossomos 11q e 19q,
respectivamente. A ferritina H é pouco maior que a ferritina L e
tem ação ferroxidase importante. A maior parte da ferritina
sintetizada é usada na estocagem do ferro, entretanto pequena
quantidade é secretada e liberada no soro (ferritina sérica),
quantidade esta que se correlaciona com o estoque total de ferro
no organismo. Por isso, a dosagem de ferritina plasmática é um
exame importante para avaliar os depósitos de ferro do
organismo.
A outra forma de depósito de ferro no organismo é a
hemossiderina, que corresponde a um agregado heterogêneo de
ferro, componentes do lisossomo e outros produtos da digestão
intracelular. Ela restringe-se aos macrófagos da medula óssea, do
fígado e baço, representando pequena fração do ferro de estoque
que pode, todavia, estar dramaticamente aumentada na
sobrecarga de ferro.
A destruição de hemácias senescentes ocorre nos macrófagos,
principalmente do baço e medula óssea. Modificações
bioquímicas presentes na membrana, decorrentes do
envelhecimento eritrocitário, são sinais essenciais para que o
macrófago reconheça quais células devem ser eliminadas. O ferro
dos depósitos e aquele liberado pela destruição das hemácias são
reutilizados para a síntese de hemoglobina. Dessa forma, o ferro é
transferido dos depósitos, principalmente os macrófagos, para os
eritroblastos em desenvolvimento. Essa mobilização do ferro dos
depósitos torna possível a reutilização 25 a 30 mg de ferro por dia,
o que corresponde à necessidade diária de ferro para a
eritropoese.
Os depósitos de ferro da medula óssea podem ser visualizados por
reação citoquímica específica, que também revela um a três
grânulos no citoplasma de eritroblastos (denominados
“sideroblastos”). Esses depósitos medulares e os sideroblastos
desaparecem por completo na deficiência de ferro.
DIETA E ABSORÇÃO DE FERRO
A absorção intestinal é um processo finamente regulado em
resposta às alterações da necessidade de ferro pelo corpo. Em
geral é absorvido 0,5-2,0 mg/dia, quantidade que compensa as
perdas, principalmente resultantes da descamação de células,
crescimento e, no caso das mulheres, das perdas sanguíneas
menstruais. Entretanto, essa absorção depende do depósito
corporal de ferro, da hipóxia e do ritmo de eritropoese. A
deficiência de ferro, por exemplo, é capaz de estimular a absorção
de qualquer forma de ferro, embora seja menos eficiente no
estímulo de absorção do ferro heme.
A quantidade de ferro da dieta é bastante variável, na
dependência de sua composição; os alimentos mais ricos em ferro
são fígado, carne e alguns vegetais como feijão e espinafre.
Fitatos, oxalatos e fosfatos formam complexos com o ferro,
retardando a sua absorção, enquanto substâncias redutoras como
hidroquinona, ácido ascórbico, sorbitol, cisteína, lactato, piruvato
e frutose facilitam a absorção de ferro.
A facilidade com que o tubo intestinal absorve o ferro depende da
forma como ele está presente no alimento. O ferro na forma
heme, presente em carne e fígado, representa um terço do ferro
da dieta, sendo muito mais facilmente absorvido. Essa absorção é
realizada por uma proteína ainda não completamente
identificada, a HCP1 (Heme Carrier Protein 1). Já a absorção do
ferro dos vegetais (ferro inorgânico ou ferro não heme) é menos
eficiente, dependendo bastante de vários fatores, como a
presença de outras substâncias (fosfatos, oxalatos, aminoácidos
livres) e produção de ácido clorídrico pelo estômago.
Uma dieta bem equilibrada contém 10-20 mg de ferro por dia, dos
quais cerca de 10% é absorvido. Contudo, o controle da absorção
de ferro pelo epitélio intestinal é fundamental para a regulação
dos estoques, pois a sua excreção não é fisiologicamente
regulada. O ferro é absorvido na borda em escova das células
epiteliais dos vilos intestinais do duodeno. Para sair do lúmen
intestinal e atingir o plasma, o ferro precisa atravessar duas
membranas da célula epitelial: a membrana apical e a basolateral.
O transporte do ferro pela membrana apical do enterócito é
realizado pelo DMT1, capaz de transportar outros metais
divalentes (zinco, cobre, cobalto). Como o ferro inorgânico está
primariamente presente na dieta na forma oxidada (Fe3+, ferro
férrico) não biodisponível, para ser transportado pelo epitélio
intestinal necessita ser reduzido a Fe2+ (ferro ferroso) pela DcytB
(Duodenal cytochrome B), redutase férrica associada à membrana
apical do enterócito. A expressão dessas proteínas, DcytB e DMT1,
é acentuadamente influenciada pela deficiência de ferro.
Uma vez no citoplasma do enterócito, o ferro tem dois possíveis
caminhos a seguir: pode ser armazenado como ferritina na própria
célula ou pode atravessar a membrana basolateral para chegar até
o plasma. A proporção de ferro que segue cada uma das vias
(absorção para o plasma ou armazenamento no enterócitos como
ferritina) é determinada quando a célula é formada nas criptas do
epitélio intestinal. Nas células das criptas, a proteína HFE (cujas
mutações Cys282Tyr e His63Asp estão relacionadas à
etiopatogenia da hemocromatose hereditária) e o receptor de
transferrina (TfR) formam um complexo HFE-TfR que modula a
capacidade absortiva do enterócito que futuramente irá migrar
para os vilos intestinais e se tornar uma célula de absorção. Um
dos moduladores da absorção de ferro é a dieta: quando a dieta é
rica em ferro, e consequentemente a quantidade de ferritina no
interior do enterócito está elevada, o complexo HFE-TfR inibe a
capacidade absortiva de ferro do enterócito. Esse fenômeno é
conhecido como bloqueio mucoso.
Entretanto, nem todo ferro captado pelo enterócito é realmente
transportado ao plasma. Se o ferro permanecer na forma de
ferritina no enterócito, ele será perdido quando essa célula
morrer e for descamada; dessa forma, o ferro não será
“efetivamente” absorvido. Alternativamente, o ferro do
citoplasma do enterócito pode atravessar a barreira basolateral,
pela ação coordenada de duas proteínas: a ferroportina e a
hefaestina, duas proteínas de membrana.
A ferroportina é o único exportador celular de ferro, tem papel
central na homeostase sistêmica desse metal e está presente na
mucosa duodenal, nos macrófagos, hepatócitos e trofoblastos
sinciciais da placenta. A outra proteína de membrana, a
hefaestina, tem a função de oxidar o Fe2+ a Fe3+, permitindo seu
transporte pela transferrina.
A absorção de ferro é regulada em três pontos principais:
• Modulação de absorção provocada pela quantidade de ferro
ingerida, chamada bloqueio mucoso; no entanto, com grandes
doses de ferro, como doses farmacológicas ou intoxicações
exógenas, esse bloqueio é superado, e a quantidade absorvida é
proporcional à ingerida.
• Regulação pelo estoque de ferro pela hepcidina, de forma que a
sobrecarga de ferro reduz a absorção, enquanto que a carência
promove maior absorção de ferro. Sabe-se, hoje, que a hepcidina,
peptídeo secretado pelo fígado, regula a taxa de absorção do
ferro. Essa regulação se faz pelo controle de expressão da
ferroportina. A ligação da hepcidina à ferroportina resulta na
internalização desta última e perda de sua função. A ferroportina
presente em macrófagos e fígado também é alvo da hepcidina.
Assim, em situações de sobrecarga de ferro ou inflamação,
observa-se elevação da hepcidina, e a liberação de ferro a partir
de enterócitos, fígado e macrófagos encontra-se reduzida. Por
outro lado, na presença de deficiência de ferro, anemia ou
hipóxia, situações em que a hepcidina encontra-se diminuída, a
expressão de ferroportina e a liberação de ferro das células
intestinais, do fígado e dos macrófagos está aumentada. „
• Regulação hematopoética, que faz com que a absorção seja
modulada de acordo com as necessidades da eritropoese. A
eritropoese acelerada aumenta a absorção de ferro,
independentemente do depósito corporal de ferro. Esse processo
parece ser mediado pela Eritropoetina (Epo) e pelo GDF15
(Growth Differentiation Factor 15). A Epo suprime a expressão da
hepcidina pela regulação negativa das vias STAT3 e SMAD. O
GDF15 também tem ação supressora da expressão da hepcidina e
atua nos estágios finais da eritropoese.
TRANSPORTE DE FERRO
Após atravessar o enterócito, o ferro chega ao plasma onde se liga
à transferrina. A transferrina pode receber ferro dos enterócitos e
dos depósitos, e pode liberá-lo para os depósitos, para os
eritroblastos, para o músculo, para a síntese de mioglobina, ou
para diferentes tecidos para a síntese de enzimas e citocromos. A
captação do ferro ligado à transferrina é intermediada pelo TfR,
que pode ocorre sob duas formas: TfR1 e TfR2. O TfR1 é
amplamente expresso na maioria das células, enquanto o TfR2 é
restrito a hepatócitos, células da cripta duodenal e células
eritroides, sugerindo que o TfR2 desempenhe um papel mais
especializado no metabolismo do ferro.
Desta forma, o compartimento plasmático de transporte de ferro
tem papel central no intercâmbio de ferro entre os diferentes
locais, e por isso as medidas laboratoriais realizadas no plasma ou
soro (concentração de ferro sérico, de transferrina, de ferritina e
saturação da transferrina) dão importantes informações sobre o
metabolismo do ferro. Aproximadamente um terço da capacidade
de ligação ao ferro da transferrina é ocupada pelo ferro, e o ferro
ligado a ela se renova no mínimo dez vezes por dia.
ENTREGA DO FERRO AOS TECIDOS
A ligação do TfR1 com a transferrina carregada de ferro
desencadeia a invaginação da membrana celular, mediada pela
clatrina, e formação de endossomos contendo o complexo
transferrina/TfR1, seguida de alterações conformacionais das
proteínas, liberação e redução do ferro para Fe2+. O Fe2+ é então
transportado através da membrana endossomal pela DMT1. No
citoplasma, o ferro é incorporado à protoporfirina para a síntese
do heme (nos eritroblastos) ou retido na forma de estoque
(ferritina/hemossiderina nas células não eritroides). Nesse meio
tempo, os endossomos retornam as proteínas, apotransferrina e
TfR1, à superfície celular para serem reutilizadas.
HOMEOSTASE INTRACELULAR DO FERRO
O sistema regulatório IRP/IRE (Iron Regulatory Protein/ Iron
Responsive Element) permite às células ajustar rapidamente a
concentração do ferro citoplasmático e o funcionamento
adequado dos componentes celulares dependentes de ferro.
As IRP1 e IRP2 são capazes de registrar a concentração
citoplasmática de ferro e regular a expressão pós-transcripcional
de genes relacionados ao metabolismo deste metal, otimizando a
utilização do ferro celular. A IRP1 é uma forma mais ativa de
aconitase (proteína que contém agrupamento Fe-S) que a IRP2.
Essas proteínas interagem com IRE, que são estruturas hairpin
conservadas, localizadas nas regiões não traduzidas do RNA
mensageiro (mRNA) da ferritina, do TfR e de outras proteínas, formado pelo somatório de eritroblastos, reticulócitos e
aumentando a captação de ferro ou diminuindo seu sequestro. hemácias) é o maior compartimento funcional de ferro do
A ligação das IRPs às IREs presentes na região 5’ não traduzida de organismo humano, contendo de 60 a 70% do ferro total. Desta
uma determinada proteína bloqueia a tradução do mRNA. Ao forma, a necessidade de ferro do éritron tem influência
contrário, sua ligação às IREs da porção 3’ não traduzida estabiliza dominante na sua deficiência. O restante do ferro corporal está
o mRNA evitando a degradação da proteína. distribuído nos hepatócitos e nos macrófagos do Sistema
Reticuloendotelial (SRE), que atuam como órgão de depósito. O
EXCREÇÃO E PERDAS DE FERRO SRE é responsável por fagocitar células senescentes, catabolizar
Não existe mecanismo fisiológico de excreção de ferro, que é Hemoglobina (Hb) para restaurar o ferro e devolvê-lo à
conservado pelo organismo com grande eficiência. transferrina para nova utilização. Apesar da baixa capacidade
Aproximadamente 1 mg de ferro (menos de 1 milésimo do total absortiva do duodeno, o balanço de ferro no organismo é
do organismo) é perdido diariamente, por via fecal (ferro presente regulado a partir da absorção intestinal. Como não existe uma via
nas células descamantes do epitélio), descamação da pele, do fisiológica de excreção de ferro, essa regulação é crítica.
epitélio urinário e perspiração. Em mulheres, a menstruação A deficiência de ferro surge a partir do desequilíbrio entre ingesta,
normal leva à perda de 30-60 mL de sangue por mês, absorção e situações de demanda aumentada ou perda crônica
correspondentes a cerca de 15-30 mg de ferro por mês. A (anemia ferropriva), sendo multifatorial.
gravidez, a lactação e o crescimento são outras formas fisiológicas Anemia ferropriva é bastante frequente em recém-nascidos,
de aumento das necessidades de ferro. crianças, adolescentes e mulheres em idade fértil, gestantes e
lactantes. Além de esses grupos apresentarem incremento na
Em condições normais, necessidade de ferro, sua ingestão média diária de ferro está
1-2 mg de ferro são abaixo da recomendada, mesmo em países desenvolvidos, em
absorvidos, e a mesma diferentes levantamentos populacionais.
quantidade perdida
O ferro dietético consiste de ferro heme e não heme. Ferro heme
diariamente. O ferro é
está presente em alimentos de origem animal e tem excelente
absorvido nos
enterócitos do duodeno biodisponibilidade para absorção intestinal; o ferro não heme é
e jejuno proximal, encontrado em produtos de origem vegetal e tem baixa
circulando no plasma biodisponibilidade. Assim, indivíduos que consomem produtos
ligado à transferrina. A animais têm menor risco de desenvolvimento de anemia
maior parte do ferro do ferropriva que vegetarianos.
organismo (80%) está Anemia ferropriva é o distúrbio do ferro mais frequente em
na forma de
adultos e está associada à perda crônica de sangue, tanto por
hemoglobina, e o
hipermenorreia ou menorragia (sítio mais frequente em mulheres
restante do ferro
funcional está em idade fértil), quanto pelo trato gastrointestinal (sítio mais
incorporado à frequente em homens e mulheres pós-menopausa). Cada mL de
mioglobina, aos sangue perdido resulta em redução de cerca de 0,5 mg de ferro.
citocromos e às
enzimas. Nos
hepatócitos e no sistema fagocítico mononuclear o ferro está estocado na
forma de ferritina e hemossiderina.

ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO

De acordo com a OMS, anemia é um problema de saúde pública
global, que afeta o estado de saúde, a capacidade laborativa e a
qualidade de vida de cerca de 2 bilhões de pessoas, cerca de um
terço da população mundial. A Deficiência de Ferro (DF) é
responsável por 75% de todos os casos de anemia.
Estima-se a prevalência de DF em até 45% das crianças até cinco
anos de idade, e de até 50% nas mulheres em idade reprodutiva.
Cerca de 500 milhões de mulheres e até 60% de gestantes
apresentam Anemia por Deficiência de Ferro (ADF), com
resultados negativos na qualidade de vida, no feto e no lactente.
Tanto em países subdesenvolvidos quanto em países
desenvolvidos, a DF advém principalmente de desigualdades
sociais. É muito mais prevalente em estratos sociais mais baixos,
nos grupos de menor renda, e na população menos educada. Esse
dado deve ser considerado na proposição de medidas CLÍNICA
populacionais de profilaxia e tratamento. Deficiência de ferro pode gerar redução da capacidade funcional
de vários sistemas orgânicos, estando associada à alteração do
FISIOPATOLOGIA E ETIOLOGIA desenvolvimento motor e cognitivo em crianças, redução da
O corpo de um indivíduo adulto bem nutrido e saudável contém produtividade no trabalho e problemas comportamentais,
de 3 a 4 g de ferro. O éritron (órgão descontínuo, porém único, cognitivos e de aprendizado em adultos. Em gestantes, aumenta o
risco de prematuridade, baixo peso, sendo responsável por 18% (ZPP). A taxa de elevação de ZPP é proporcional ao déficit de ferro
das complicações no parto e morbidade materna. na medula em relação à eritropoese, e a elevação de ZPP é o
As queixas costumam ser leves, pois a anemia se instala de primeiro marcador de eritropoese deficiente em ferro, embora
maneira insidiosa, gerando adaptação, e há pacientes não seja específico.
completamente assintomáticos. Pode-se observar palidez O fragmento solúvel do receptor de transferrina (sTfR) é derivado
cutaneomucosa, fadiga, baixa tolerância ao exercício, redução do do receptor de transferrina de todas as células, porém os
desempenho muscular, perversão alimentar ou pica (desejo e principais geradores desse fragmento são os eritroblastos e
consumo de substâncias não nutritivas como gelo, terra, sabão, reticulócitos. Assim, a concentração de sTfR reflete a atividade
argila), baqueteamento digital e coiloníquia (unhas em forma de eritropoética e se encontra elevada na DF. A razão do sTfR pelo
colher), atrofia das papilas linguais, estomatite angular e disfagia logaritmo da ferritina sérica (sTfR/log da ferritina) mostrou-se útil
(formação de membranas esofágicas ou síndrome de Plummer- na determinação de DF em pacientes com anemia de doença
Vinson). crônica. O principal problema da dosagem de sTfR é a falta de
padronização internacional que permita comparação entre os
DIAGNÓSTICO diferentes ensaios, o que impede sua ampla utilização.
O hemograma é um teste rápido, barato e amplamente disponível A dosagem plasmática ou urinária de hepcidina ainda não está
no rastreio de anemia ferropriva, mas incapaz de detectar DF sem comercialmente disponível, mas parece promissora em estudos
anemia. Frequentemente se observa hipocromia, microcitose, preliminares na distinção entre anemia ferropriva e anemia de
aumento do índice de Anisocitose Eritrocítica (RDW) e plaquetose, doença crônica. Seus níveis estão aumentados na presença de
além da presença de anisocitose, poiquilocitose, hemácias em inflamação e de estoques de ferro elevados, e reduzidos na
charuto, eliptócitos e reticulocitopenia ao exame microscópico. presença de DF.
A avaliação dos estoques de ferro na medula óssea a partir da
coloração do tecido medular pelo corante de Perls é considerada Alterações laboratoriais nos diferentes estágios de DF
padrão-ouro no diagnóstico de DF. É exame invasivo, de
reprodutibilidade e acurácia questionáveis, não tendo papel na
prática clínica diária. No mielograma observa-se hiperplasia
eritroblástica com displasias morfológicas na DF moderada até
hipoplasia das três linhagens da DF grave prolongada.
A dosagem da ferritina sérica está diretamente relacionada com a
concentração de ferritina intracelular e, portanto, com o estoque
corporal total. Deficiência de ferro é a única condição que gera
ferritina sérica muito reduzida, o que torna a hipoferritinemia
bastante específica deste diagnóstico. No entanto, valores
normais ou elevados de ferritina não excluem a presença de DF,
pois a ferritina é uma proteína de fase aguda, tendo sua
TRATAMENTO
concentração sérica aumentada na presença de inflamação,
O tratamento da DF consiste na reposição oral ou venosa. No
infecção, doença hepática e malignidade, mesmo na presença de
entanto, é mandatória a investigação da causa e sua pronta
DF grave.
correção; do contrário, a reposição é paliativa e tende a ser
Ferro sérico é a fração do ferro corporal que circula
ineficaz no longo prazo.
primariamente ligado à transferrina, e encontra-se reduzido na
DF. Varia com o ritmo circadiano e a alimentação e, por isso, a
Oral
coleta de sangue para sua dosagem deve ter horário e jejum
A dose ideal para tratamento é de 180 a 200 mg de ferro
padronizados. Está também reduzido na presença de inflamação,
elementar/dia para adultos e 1,5 a 2 mg de ferro elementar/dia
não devendo, desta forma, ser utilizado isoladamente para
para crianças, dividida em 3 a 4 tomadas, preferencialmente com
avaliação de DF.
o estômago vazio, ou 30 minutos antes das principais refeições. A
Transferrina, proteína transportadora específica de ferro, tem
forma ferrosa é mais bem absorvida que a férrica. Para pacientes
capacidade de ligar simultaneamente duas moléculas de ferro.
em uso de antiácidos e inibidores da bomba de prótons
Sua produção é regulada pelo ferro corporal, aumentando quando
recomenda-se a reposição com doses maiores e por mais tempo.
os estoques estão exauridos. Pode ser dosada diretamente ou por
A prevalência de efeitos colaterais é de até 30%, notadamente do
meio da avaliação da Capacidade Total de Ligação de Ferro (Total
TGI: pirose e dor epigástrica, náuseas, vômitos, empachamento,
Iron Binding Capacity – TIBC), ensaio que permite a estimativa dos
dor abdominal em cólica, diarreia e obstipação. O paciente deve
sítios de ligação de ferro disponíveis. A transferrina sérica se eleva
ser informado de que é esperada mudança da cor das fezes, e que
em condições como gestação e uso de contraceptivos orais,
os efeitos colaterais melhoram com o tempo. Redução das doses
estando reduzida na presença de inflamação, infecção,
diárias e ingestão do medicamento junto com alimentos
malignidade, doença hepática, síndrome nefrótica e desnutrição.
diminuem a eficácia, porém diminuem os efeitos colaterais. Pode-
Transferrina ou TIBC, juntamente com o ferro sérico, permitem o
se tentar ainda administrar doses mais altas à noite e modificar o
cálculo do Índice de Saturação de Transferrina (IST). O IST é
sal prescrito, já que algumas formulações estão menos associadas
calculado a partir da razão [Ferro sérico/TIBC] ou [Ferro
a efeitos colaterais. Recomenda-se manter doses terapêuticas por
sérico/Transferrina × 0,71], variando de 20 a 45%.
cerca de quatro meses após a resolução da anemia. A persistência
O último passo na síntese de Hb é a inserção de um átomo de
é a pedra angular no tratamento.
ferro na protoporfirina para formação do heme. Na DF, zinco é
incorporado no lugar do ferro, formando a Zincoprotoporfirina
 Sais de ferro para reposição oral disponível no Brasil interfiram na absorção intestinal, persistência do sangramento,
perda maior que a capacidade de absorção, má adesão e, se
constatada a impossibilidade de uso da via oral, partir para a
reposição parenteral.
Várias metanálises mostraram que a erradicação do H. pylori
associada à ferroterapia oral é mais efetiva que a ferroterapia oral
isolada, e há evidência de que a presença dessa bactéria é causa
de resistência à ferroterapia; assim, há correntemene
recomendação de que se investigue a presença e se trate a
infecção pelo H. pylori após exclusão de sangramento pelo trato
gastro-intestinal.

PROFILAXIA
Em alguns países já foi implantada a suplementação universal de
Parenteral ferro na farinha de trigo, visando a reduzir as estatísticas de DF.
A reposição parenteral de ferro é efetiva, cara, trabalhosa, não Além disso, recomenda-se reposição profilática com ferroterapia
isenta de efeitos colaterais, e deve ser indicada em situações oral durante a gestação, nas lactantes, e nas crianças até cinco
especiais. Existem formulações para administração intramuscular, anos de idade. Especificamente na gestação, as estratégias
praticamente proscrita, e intravenosa. A via intramuscular está recomendadas pela OMS para prevenção de ADF mostraram
associada à dor local, pigmentação irreversível da pele e redução na prematuridade em até 50%, mortalidade neonatal em
linfonodomegalia. A infusão venosa pode estar associada a até 55%, nascituros de baixo peso em 16% e mortalidade infantil
irritação, dor e queimação do sítio de punção, náuseas, gosto em até 31%. A dose recomendada é de 100 mg de ferro
metálico na boca, hipotensão e reação anafilactoide, sendo que o elementar/dia para gestantes e lactantes, 30 mg de ferro
principal fator no aparecimento dessas reações é a velocidade de elementar/dia para pré-escolares e 30-60 mg de ferro elementar/
infusão. dia para crianças em idade escolar, em períodos de duas a três
semanas, várias vezes ao ano.
• Indicações de reposição de ferro parenteral:
- Intolerância, má adesão, ausência de resposta ao ferro oral, a
despeito de modificação de dose, sal, posologia, ingestão com
alimentos. „
- Anemia por deficiência de ferro a partir de segundo trimestre de
gestação. „
- Má absorção intestinal (ex.: doença inflamatória intestinal). „
- Doença intestinal que pode ser agravada pela ferroterapia (ex.:
retocolite ulcerativa). „
- Sangramento que excede a capacidade de absorção.
- Necessidade de elevação muito rápida dos estoques de ferro
para evitar descompensação clínica. „
- Doação de grande quantidade de sangue (ex.: autotransfusão). „
- Pacientes com insuficiência renal crônica recebendo
eritropoetina. „
- Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e DF: estudos
recentes demonstraram aumento da capacidade funcional e
melhora dos sintomas de baixo débito.

Sais de ferro para reposição parenteral disponíveis no Brasil

Com doses adequadas de ferro suplementar observa-se

recuperação rápida da anemia por deficiência de ferro na maioria
dos pacientes. O sinal mais precoce de resposta é o aumento na
contagem de reticulócitos, que atinge seu pico entre o 5 o e o 10o
dias de tratamento. Observa-se, também, aumento médio de
1g/dL por semana na Hb. Considerável proporção dos pacientes
tratados apresenta má resposta, recaída precoce ou resistência.
Nesses casos, deve-se investigar: presença de fatores que