TEORÍAS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO

El proceso de envejecimiento ha constituido uno de los temas que más polémica científica ha generado. La
extraordinaria diversidad de factores asociados al envejecimiento, junto con la heterogeneidad de los métodos de
estudio y las limitaciones obvias de los análisis epidemiológicos, han conducido a la aparición de numerosas
hipótesis, todas ellas fundamentadas en observaciones más o menos contrastadas. A continuación, se ofrecen
algunas de las más comúnmente recogidas en la literatura científica.

Teoría de la regulación genética del envejecimiento (Teoría del “reloj mitótico”)

Es bien conocido el hecho de que la mayoría de las células normales muestran una capacidad limitada para
proliferar. Por ejemplo, uno fibroblasto tomado de un feto humano normal sólo efectúa unas 50 divisiones.
Posteriormente, la proliferación se va frenando y acaba por detenerse, tras lo que la célula muere después de un
período quiescente.
Si en lugar de tomar fibroblastos fetales, se tomasen de una persona de 40 años se observaría que los fibroblastos
detienen sus divisiones después de unos 40 ciclos, mientras que si los fibroblastos proceden de una persona de 80
años la detención de la división se produce después de unas 30 duplicaciones. También es sabido que diversos tipos
de células tumorales o aquellas en las que se introduce un oncogén viral o celular, pueden llegar a ser inmortales.
La hipótesis de la regulación genética mantiene que el envejecimiento es una consecuencia propia de la
diferenciación, ligada a la acumulación de genes deletéreos de acción tardía durante la evolución, que provocarían
la desconexión irreversible de los procesos de síntesis.
De esta forma, la limitación de la vida puede ser, en sí misma, una adaptación al medio ambiente, que da al
organismo un mecanismo destructor en forma de genes autodestructivos o de genes que desconectan los procesos
de síntesis y que constituye una fase más del desarrollo: morfogénesis y diferenciación, madurez y envejecimiento,
todos ellos codificados genéticamente.
Por otro lado, la fusión de células jóvenes con otras viejas, formando células híbridas, o la inyección de ARN
mensajero procedente de células viejas a células jovenes, frena su disposición para la mitosis, inhibiendo la síntesis
de ADN en los núcleos jóvenes. Este efecto parece deberse a la misma proteína que impide a las células entrar en
nuevos ciclos mitóticos. Además, el análisis del ADN de los fibroblastos viejos pone en evidencia
algunos cambios en los genes senescentes, tales como metilaciones, reorganizaciones o amplificaciones.
Todos estos datos parecen apoyar la hipótesis de un control genético de la longevidad. Sin embargo, no es probable
que el envejecimiento y la muerte celular se produzcan cuando el mecanismo cuenta-divisiones o «reloj mitótico»
finaliza su programa. De hecho, no se han encontrado genes que controlen específicamente la duración de la vida.
En cualquier caso, las células dejan de dividirse porque se han diferenciado, no porque hayan envejecido.

Teoría del desgaste orgánico

Supone esta teoría que la actividad normal de las células conlleva a una serie de desórdenes. Así por ejemplo
puede ocurrir un daño en el ADN o en otros sistemas enzimáticos como consecuencia de la acción de radicales
libres, de un aumento de la temperatura, etc.
Esta teoría se adapta bien al hecho de que los órganos adultos sufren una degeneración gradual con la edad.
Sinembargo es demasiado simple, ya que intenta igualar el desgaste biológico y físico. De hecho, el uso repetido
no solamente no deteriora muchos tipos de células y de órganos, sino que, en algunos casos, ocurre todo lo
contrario. Ejemplos de ello es el fortalecimiento muscular tras su uso repetido (deporte), y el efecto favorable que
tiene sobre las funciones cognitivas el mantenimiento de una cierta actividad intelectual en los ancianos.
Teoría de la acumulación catastrófica de errores
Sugiere que el envejecimiento tisular es el resultado de la acumulación catastrófica de errores que se
autopropagan en la maquinaria biosintética de las células. Es quizás una de las teorías más precozmente
desechadas, ya que no permite explicar cómo algunas células de líneas germinales e incluso ciertas células
somáticas ordinarias mantenidas en condiciones adecuadas, son capaces de mantener la capacidad de proliferar
de forma indefinida.
Hay datos recientes que sugieren que aunque se den alteraciones en la síntesis de proteínas de las células viejas”,
no existe un fallo en la fidelidad del proceso de transmisión de la información, sino más bien alteraciones en el
aporte de energía necesaria para dicha síntesis.

Teoría de las mutaciones somáticas

Según esta teoría, el envejecimiento sería debido a mutaciones aleatorias que ocurren en las células posmitóticas,
como resultado de la acción de mutágenos de diverso tipo.
Existen algunos datos que indican la solidez de esta idea, como el hecho de que los animales sometidos a
radiaciones ionizantes, normalmente presentan un acortamiento de su vida media. Según esto, la vida de una
especie podría estar determinada por el tiempo que tardan sus miembros en sucumbir a dosis letales de agentes
mutágenos.
Sin embargo, esta teoría no es capaz de explicar por qué algunos mutágenos químicos, como es el caso de
diversos antineoplásicos alquilantes, no siempre acortan la vida. Tampoco justifica por qué algunos animales,
como la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), expuestos a altas dosis de radiación, viven más que los no
tratados. Finalmente, tampoco permite explicar por qué muchas especies que son muy resistentes a las
radiaciones y, sin embargo, viven poco tiempo, mientras que otras radiosensibles presentan largas vidas.
Existe la posibilidad de que, aunque no se produzcan errores o mutaciones en los mecanismos de información
genética, con el paso del tiempo se alteren las moléculas del ADN nuclear a causa de reacciones no programadas
que conduzcan a su inactivación. Sin embargo, los datos experimentales no apoyan esta hipótesis, ya que las
propiedades fisicoquímicas del ADN nuclear parecen ser idénticas en las células de los animales jóvenes y viejos.

Teoría de la desorganización de las membranas

Esta hipótesis apoya la idea de que la desorganización de las membranas celulares y subcelulares desempeña un
papel fundamental en el envejecimiento. El mecanismo responsable sería la peroxidación de los ácidos grasos
insaturados por reacciones de radicales libres, con los cambios resultantes en permeabilidad, transporte activo y
homeostasis y función celular.
A pesar de su atractivo y de que puede ser integrada en otras hipótesis, presenta importantes lagunas, ya que, si
los mecanismos biosintéticos no son afectados al envejecer, las membranas alteradas por la peroxidación podrían
ser reemplazadas por otras de nueva síntesis.

Teoría de los radicales libres

Esta hipótesis ha sido, sin duda alguna, la más estudiada entre los mecanismos celulares del envejecimiento,
hasta el punto de haber desbordado el ámbito puramente científico. El deseo irrefrenable de disponer de
herramientas terapéuticas “antienvejecimiento” ha constituido y sigue constituyen un buen negocio para ciertos
profesionales desaprensivos, que han intentado convertir la honorable ciencia geriátrica en un amasijo de
charlatanería.
Los radicales libres son átomos o moléculas con uno o más electrones desapareados, por lo que tienen una fuerte
tendencia a ceder o aceptar electrones, lo cual los hace extremadamente reactivos desde un punto de vista
químico. Esto les confiere un importante poder de alterar a ácidos nucleicos, proteínas y lípidos, causando
alteraciones moleculares. Bien es cierto que tales lesiones, en la mayoría de los casos, son reparadas mediante
una compleja y no bien conocida maquinaria restauradora bioquímica.
Los radicales libres atacan al ADN y producen una variedad de lesiones que ocasionan la modificación de las
bases, la ruptura o el cruzamiento de las cadenas.
Existen varias fuentes generadoras de radicales de oxígeno extra e intracelulares. Una corresponde los oxidantes
ambientales, agentes antineoplásicos alquilantes y radiación ultravioleta e ionizante. Pero la mayor fuente
intracelular de radicales de oxígeno está asociada con la reducción de oxígeno y la formación de agua durante la
respiración mitocondrial.
Las especies de oxígeno reactivo son producidas continuamente en una alta proporción como resultado del
metabolismo aeróbico. Dentro de los oxidantes se encuentran el anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno
H2O2, el oxígeno O2 y los radicales hidroxilos (HO-).
La principal lesión causada en el ADN por los oxidantes es la transformación de las bases nucleicas normales en
bases modificadas. Se han identificado más de veinte productos resultantes de las lesiones causadas por radicales
de oxígeno, entre las que cabe citar a 8-oxoadenina, 8-oxoguanina, 4,6-diamino-5-formamidopirimidina, 2,6-
diamino-4- hidroxi-5-formamidopirimidina, 5-hidroxicitosina, 5-hidroxiuracilo y Timina-glicol.
La más abundante e importante desde el punto de vista biológico es la lesión oxidativa de la 8-oxoguanina (OG).
Éste fue descrito ya en 1984 como factor mutagénico. Y existen datos experimentales sobre incrementos del nivel
de OG en el ADN de hígado de ratones expuestos a radiación gamma, así como en células HeLa sometidas a rayos
X, y en cepas de Salmonella typhimurium tratadas con H2O2, entre otras.
Cálculos realizados sobre células in vivo han establecido que el número de bases nucleicas modificadas por acción
de los radicales libres de oxígeno, es superior a cien (104-107) modificaciones de bases por célula y día.
Previsiblemente, una fracción de tal cantidad de daños nucleares pueda escapar de los mecanismos de reparación
de la célula y que la acumulación de daños no reparados pueda contribuir, al menos parcialmente, a la pérdida de
las funciones fisiológicas relacionada con la edad.
Aproximadamente el 1% del oxígeno utilizado en las mitocondrias es transformado en radicales superóxido (O2-).
Aunque éste es eliminado normalmente por un enzima mitocondrial (superoxido dismutasa), se trata de un
mecanismo imperfecto puesto que produce a su vez H2O2, un agente fuertemente oxidante. A su vez el H2O2 no
es totalmente eliminado por los sistemas enzimáticos (catalasa y peroxidasas intramitocondriales), por lo que
reacciona con los radicales superóxido para producir radicales hidroxilo (OH). Este hidroxilo, junto a las moléculas
de oxígeno (O2) también liberadas en la cadena respiratoria, puede llegar a producir la peroxidación de los lípidos
de las membranas mitocondriales y por tanto inducir alteraciones en la función de estos orgánulos intracelulares.
Se han planteado algunas modalidades sobre la teoría de los radicales libres, como es el caso de la hipótesis del
estrés oxidativo. En resumen, esta hipótesis plantea que los cambios en la expresión génica que gobiernan los
eventos ontogenéticos se acompañan de cambios en el nivel de estrés oxidativo y viceversa.
El estrés oxidativo se define como el desequilibrio entre las moléculas de alto potencial oxidante derivadas del
oxígeno (conocidas como especies reactivas de oxígeno) y los sistemas antioxidantes, a favor de la generación de
las primeras.
La teoría del estrés oxidativo es una de las hipótesis que intenta explicar los cambios degenerativos y la pérdida
neuronal que ocurren durante la senescencia. Esta hipótesis considera que el envejecimiento y el desarrollo no
son fases distintas de la vida sino más bien que el envejecimiento es la etapa final del desarrollo y que aun cuando
no es un fenómeno genéticamente programado, ocurre por la influencia del estrés oxidativo en el programa
genético. Los postulados concretos de esta hipótesis son:
✔ Los cambios en la expresión génica que gobiernan eventos ontogenéticos se acompañan de
cambios en el nivel de estrés oxidativo y viceversa.
✔ El daño que se acumula durante el envejecimiento es más bien un efecto secundario que una
causa directa de la senescencia.
✔ El estrés oxidativo es uno de los factores que gobiernan los cambios en la expresión génica
durante la diferenciación y el envejecimiento.
No obstante, uno de los fallos atrubuidos a las teorías sobre el oxígeno y las radicales libres es que no permiten
explicar por qué diversos tipos células, como las espermatogonias del tejido testicular o las células de las criptas
de Lieberkühn del intestino, evitan el ataque de los radicales libres y gozan de aparente inmortalidad. Por otro
lado, los radicales libres no siempre son nocivos, sino que desempeñan importantes papeles biológicos
en procesos tales como la desintoxicación microsomal y la fagocitosis.
Teoría del déficit bioenergético mitocondrial
Algunos autores mantienen que la causa fundamental el envejecimiento radica en los procesos de diferenciación
celular, que conllevan una pérdida del potencial regenerador. De hecho, diversos estudios de microscopía
electrónica han demostrado que las células capaces de dividirse no sufren degeneración ultraestructural aunque
envejezcan los organismos que las contienen.
Se ha sugerido que no sería el genoma nuclear sino el mitocondrial el blanco inicial de la desorganización que
ocurre durante el proceso del envejecimiento. En efecto, las mitocondrias disponen de un sistema genético
propio imprescindible para su regeneración a través de un proceso de división mitocondrial.
La especial vulnerabilidad del ADN mitocondrial (que lleva a su total desaparición en algunos tipos de células) se
debe fundamentalmente a su localización en las proximidades de la membrana mitocondrial interna, donde se
liberan grandes cantidades especies químicas fuertemente reactivas, con el gravante de que el ADN mitocondrial
no posee histonas protectoras ni mecanismos de reparación, como el ADN nuclear.
En las células diferenciadas irreversiblemente, como las neuronas, el conflicto entre la desorganización
mitocondrial inducida por los radicales de oxígeno, y la protección antioxidante (lo que se conoce como estrés
oxidativo, como se indicaba anteriormente) de las mitocondrias se resuelve a favor de una progresiva
desorganización estructural y bioquímica de estas últimas. Estas alteraciones que dificultan la síntesis
intramitocondrial de ATP resultan en los altos niveles de oxígeno que se liberan en la cadena respiratoria de
las células diferenciadas.
Las lesiones peroxidativas del genoma mitocondrial podrían desempeñar un papel fundamental en el
envejecimiento celular, puesto que regula la síntesis de varios comp onentes de los citocromos, la citocromo
oxidasa y la ATPasa, lo que redundaría en un descenso del rendimiento de los sistemas fisiológicos.
En función de todo lo anterior no habría envejecimiento mitocondrial en las células que no han perdido su
capacidad mitótica, dado que las mitocondrias están protegidas por un mecanismo de gran eficacia consistente
en la frecuente renovación de sus macromoléculas, incluidos los lípidos y las proteínas de la membrana
mitocondrial interna. Esta renovación se produce fundamentalmente a través del proceso de división
mitocondrial que tiene lugar durante la mitosis.
Por el contrario, el recambio de los componentes de las membranas mitocondriales en las células diferenciadas es
mucho más lento, por lo que son más vulnerables a la desorganización y a la degradación lisosomal. Todo este
material de degradación se manifiesta como granúlos de lipofuscina. De ahí que las células que contienen
cantidades elevadas de lipofuscina probablemente posean una disminución de su capacidad bioenergética.
La deficiencia bioenergética asociada a un efecto secundario de la producción aeróbica de energía en las
mitocondrias ha sido el argumento esgrimido para intentar retrasar la involución ligada al paso de los años
mediante el consumo de antioxidantes fisiológicos, como las vitaminas C y E, la tioprolina y la acetilcarnitina.
Evidentemente, habrán de pasar décadas, quizás siglos, para poder comprobar epidemiológicamente la
propuesta.

Teoría integral del enevejecimiento

Ninguna de las teorías basadas en un mecanismo único, como las de la mutación genética o la acumulación
catastrófica de errores, ofrece una explicación satisfactoria de la involución senil a todos los niveles de
organización biológica.
Las tendencias actuales consideran el proceso del envejecimiento como una combinación de diversos factores
secundarios al proceso de diferenciación celular. La teoría de los radicales libres es compatible con la hipótesis
sobre el papel de la diferenciación celular como condición imprescindible para el envejecimiento y de la
intensidad del metabolismo como principal factor determinante de la longevidad, así como con el papel de las
mitocondrias de las células diferenciadas en el proceso de envejecimiento.
De esta forma las células diferenciadas tienen que distribuir una cantidad limitada de la energía, que obtienen a
través de la respiración mitocondrial, entre la reparación y la función de las propias células.
En las mitocondrias, que presentan niveles muy altos de consumo de oxígeno, predomina la desorganización
peroxidativa sobre los mecanismos de regeneración, lo que desencadena una alteración progresiva de las mismas,
con inactivación de su genoma y progresiva disminución de su capacidad bioenergética. Así pues, las mitocondrias
de las células diferenciadas serían el blanco inicial de los radicales libres de oxígeno, a los que puede adscribirse el
papel patogenético principal en la lesión mitocondrial.
En definitiva, la pérdida progresiva de capacidad bioenergética y el consiguiente deterioro homeostático y
funcional, parecen ser los principales factores responsables de los síndromes degenerativos asociados a la vejez.