BIOLOGIA MOLECULAR DE LAS DISLIPIDEMIAS

Resumen.
Esta revisión pretende poner de manifiesto las alteraciones moleculares que causan patologías muy comunes en la
población mundial como son los trastornos que afectan la estructura, composición y metabolismo
de las lipoproteínas que reciben el nombre de dislipidemias y se suelen agrupar en
hiperlipoproteinemias, hipolipoproteinemias y aparición de lipoproteínas anómalas. Estas alteraciones pueden
ser causadas por mutaciones en el gen codificado por el receptor (LDLR) encargado de
captar y metabolizar las lipoproteínas de baja densidad (LDL) del plasma. El gen del receptor
tiene 18 exones y parece que el mantenimiento de la estructura del exón 15 es especialmente importante para su
función; o por la producción de apoproteína B que está alterada, existiendo numerosas variantes debido a que el gen
de la apo B-100 es muy largo (43 kb) y contiene 29 exones susceptibles de mutación lo cual origina proteínas truncadas
(apo B-27, apo B-49.6, apo B75, etc.) y las variantes genéticas en la apo E, donde existen tres alelos para este gen (E-
2, E-3 y E-4) y su isoforma E4 esta relacionada con niveles más altos de colesterol total y LDL y las E2 más bajos,
mostrando las E4 mayor respuesta a las modificaciones de la dieta.

Palabras claves: dislipidemias, Hiperlipoproteimenias, Lipoproteínas LDL, apoproteinas B y E.

Hemail: beatrizrc@uniquindio.edu.co

Introducción
Los trastornos que afectan la estructura, composición o metabolismo de las lipoproteínas reciben el nombre de
dislipemias o dislipidemias y se suelen agrupar en hiperlipoproteinemias, hipolipoproteinemias y
aparición de lipoproteínas anómalas. Las hiperlipoproteinemias (HLP) son las más
frecuentes y se clasifican según criterios analíticos aceptados por la OMS en seis tipos. En la
hipertrigliceridemia o HLP tipo I, existen quilomicrones en ayunas. En la HPL tipo IIa existe hipercolesterolemia con
aumento concomitante de las LDL; en la HLP tipo IIb, o hiperlipidemia combinada, aumentan tanto las LDL como las
VLDL; en la HPL tipo III o disbetalipoproteinemia aparecen VLDL remanentes; en la HPL tipo IV o
hipertrigliceridemia endógena aumentan las VLDL y en la HPL tipo V o hiperlipidemia mixta aumentan las VLDL y
aparecen también quilomicrones.
La clasificación anterior es válida a efectos de tratamiento, pero cada uno de los tipos de HPL comprende varias
enfermedades de etiología diferente, tanto primarias como secundarias. Así, parece preferible en la actualidad
clasificar las HPL en función de las alteraciones moleculares asociadas con la biosíntesis, secreción y metabolismo
de las lipoproteínas. Dentro de las HPL primarias de origen genético existen un número de alteraciones que afectan
a las lipoproteínas que contienen apo B y otras que afectan a las lipoproteínas que contienen apo A; además existen
dislipemias secundarias a otras enfermedades, fármacos o hábitos de vida, especialmente el tipo de alimentación.
Tabla 1. Clasificación de las hiperlipidemias
FENOTIPO LIPOPROTEÍNA ELEVADA LÍPIDOS ELEVADOS
Tipo I Quilomicrones Triglicéridos
Tipo II A LDL Colesterol
Tipo IIB LDL y VLDL Colesterol y Triglicéridos
Tipo III LDL, VLDL remanentes Colesterol y Triglicéridos
Tipo IV VLDL Triglicéridos
Tipo V Quilomicrones y VLDL Triglicéridos

Abetalipoproteinemia
Se caracteriza por la ausencia casi total de VLDL y LDL en el plasma con ausencia de quilomicrones en el período
posprandial. Sin embargo, en el intestino y en el hígado se encuentran cantidades importantes de apo B-48 y apo B-
100, respectivamente. Durante la síntesis de estas apoproteínas, en el proceso de translocación y posteriormente
durante el ensamblaje de la partícula lipoproteica se necesita una proteína denominada proteína microsómica
transportadora de triglicéridos (MTP) que presenta actividad disulfuro isomerasa. Varias mutaciones en el gen de la
MTP son causantes de la aparición de esta enfermedad, aunque en otros pacientes es posible que las alteraciones
en el ensamblaje y secreción tanto de quilomicrones como de VLDL se deba a alteraciones diversas en el proceso
de maduración y biosíntesis de las lipoproteínas en su paso desde el retículo endoplásmico hasta el Golgi y
posterior secreción.
Hipobetalipoproteinemia con retención selectiva de quilomicrones como en la abetalipoproteinemia, no aparecen
quilomicrones; sin embargo, se encuentran proteínas plasmáticas que contienen apo B-100 aunque en
concentraciones bajas. En este caso, la MTP es normal y existen defectos en la glucosilación de la apo B-48 en los
enterocitos.
Hipobetalipoproteinemias de tipo familiar
La producción de apoproteínas B está alterada, existiendo numerosas variantes debido a que el gen de la apo B-100
es muy largo (43 kb) y contiene 29 exones susceptibles de mutación lo cual origina proteínas truncadas (apo B-27,
apo B-49.6, apo B75, etc.). Cuando las proteínas son muy cortas no aparecen en el plasma ni quilomicrones ni
VLDL, pero cuando las proteínas son suficientemente largas, o bien se origina una abetalipoproteinemia
normotrigliceridémica (apo B-49.6), o bien la unión de las VLDL a receptores LDL da lugar a un descenso de estas
lipoproteínas en el plasma. A veces se produce una apo B-100 completa, pero las mutaciones puntuales (p.ej., Arg
por Gln en el codón 3500) afectan al dominio de reconocimiento de las LDL por el receptor y entonces se produce
una hipercolesterolemia derivada del aumento de las LDL plasmáticas.
Hiperlipemia familiar combinada
Entre las enfermedades genéticas la enfermedad más frecuente es la hiperlipidemia familiar combinada que se
caracteriza por una elevación de VLDL, LDL debido a alteraciones del receptor de la proteína estimulante de los
ácidos grasos (ASP), una proteína que facilita la entrada de los ácidos grasos liberados por la lipoproteinlipasa (LPL)
a los adipocitos, o bien a alteraciones en la propia LPL que conducen en unos casos al aumento de ácidos grasos
plasmáticos y en otros a la metabolización lenta de las VLDL. Una característica de esta enfermedad es que las
VLDL y LDL son de pequeño tamaño y la relación entre apo B-100 y el contenido lipídico de las partículas es
elevado.
Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas
Dentro de las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas que contienen apo B se encuentran la
quilomicronemia, por déficit de LPL o de Apo C-II, la hipertrigliceridemia endógena causada en algunos casos por
una hiperproducción de Apo CIII ya que es inhibidora de la LPL y de la lipasa hepática, lo que conduce a la
aparición de VLDL poco densas y de gran tamaño y las hipertrigliceridemias de tipo mixto de causa heterogénea
como el déficit de LPL o síntesis elevada de VLDL o apo B-100 y en las que coexisten causas secundarias como la
diabetes y el alcoholismo crónico. Asimismo, dentro de esta categoría se considera la hipercolesterolemia
familiar caracterizada por las elevadas concentraciones de LDL en plasma debido a
numerosos defectos genéticos que afectan a la estructura del receptor E/B-100 de las LDL
en los tejidos periféricos.
Bioquímica de Hipercolesterolemia Familiar

Los niveles altos de colesterol plasmático que se observan en la hipercolesterolemia familiar son causados por defectos
en el receptor que se encuentra en la superficie celular (receptor-LDL), que une y cataboliza las lipoproteínas de baja
densidad. La apolipoproteína B en la superficie de la LDL dirige la LDL hacia su destino metabólico, uniéndose con el
receptor en la superficie de las células hepáticas o periféricas. El receptor-LDL también recibe el nombre de
receptor apo B-E ya que puede unir también la apolipoproteína E que se encuentra en otras
lipoproteínas .

El Receptor-LDL:
Es una glicoproteína transmembranica de 839 aminoácidos. El receptor es sintetizado como un
precursor de 120 kDa en el retículo endoplasmico luego pasa al aparato de Golgi es
glicosilado y su peso molecular aumenta a 160 kDa., 45 minutos después de su síntesis el
receptor llega a la superficie celular. El receptor maduro tiene cinco dominios funcionales:

Primer Dominio (de unión)

Se encuentra en la parte externa de la superficie celular, une las LDL por intermedio de la
apolipoproteína B. Consta de 292 aminoácidos. Al estar cargado negativamente permite la
unión con los residuos positivos (arginina, lisina) de las apolipoproteínas B y E.
Segundo Dominio (de homología con el precursor del EGF)
Este dominio consta de ±400 aminoácidos y presenta una homología de 70% con el precursor del factor de crecimiento
de la epidermis (EGF por Epidermal Growth Factor). Este dominio es importante para la disociación del receptor de su
ligando para que haya reciclaje del receptor y para ayudar a la correcta posición del dominio de unión en la superficie
celular.

Tercer Dominio (contiene carbohidratos)

Esta constituido de 58 aminoácidos. Es rico en residuos serina y treonina a los cuales se unen los azucares.

Cuarto Dominio ( el transmembranario)

Constituido por 22 aminoácidos hidrófobos. Sirve para el anclaje del receptor en la membrana celular.
Quinto Dominio ( el intracelular)
Esta constituido de 50 aminoácidos. Este dominio es esencial para la reagrupación de los receptores-LDL al interior de
las hendiduras de recubiertas.

Figura 1. Representación esquemática del receptor LDL

Transporte intracelular de las LDL por endocitosis

En la superficie celular los receptores-LDL se agrupan en las hendiduras recubiertas (porque están recubiertas con un
polipeptido, la clatrina) y unen las LDL, hay una invaginación. Las vesículas de endocitosis formadas se fusionan para
formar los endosomas, donde las LDL se disocian de los receptores y estos se reciclan a la superficie. Los endosomas
se fusionan con los lisosomas que contienen enzimas degradativas. El principal componente proteico de las LDL, la
apolipoproteína B-100 se hidroliza para dar aminoácidos libres. Los esteres de colesterol de las LDL son
hidrolizados por una lipasa ácida liberando el colesterol .
El colesterol liberado de las LDL regula su concentración intracelular por un sistema de retroinhibición. Este colesterol
suprime la síntesis de receptores-LDL. Activa la colesterol acil transferasa (ACAT) que esterifica el colesterol,
permitiendo su deposito en forma de gotas de esteres de colesterol. También suprime la transcripción del gene de la 3-
hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa), de esta forma no hay síntesis de novo de colesterol.

Figura 2. Transporte intracelular de las LDL por endocitosis

Genética:

El gen del receptor-LDL

El gen del receptor-LDL se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 en la región 19p 13.1-
13.3, tiene un tamaño de 45 kb, consta de 18 exones y 17 intrones. Este gen codifica por un ARN mensajero
de 5.3 kb que produce una proteína madura de 839 aminoácidos. Existe una relación entre los exones del gen y la
estructura de la proteína, cada exon codifica un dominio especifico de la proteína [ver figura 3 ].

Mutaciones en el receptor-LDL que producen la hipercolesterolemia familiar

Las mutaciones en el receptor-LDL se han clasificado desde el punto de vista bioquímico en cinco clases funcionales.
Mutaciones clase I
Llamadas alelos nulos porque no hay síntesis de proteína. Las mutaciones que causan este tipo de defecto se sitúan en
general en la región del promotor donde se encuentran los elementos que controlan la transcripción del gen. Este tipo de
mutaciones son unas de las más graves.
Mutaciones clase II
El defecto es en el transporte intracelular de la proteína hacia la superficie celular. Hay dos subclases:
Subclase 2A: El receptor es sintetizado, pero es bloqueado en el transporte entre el retículo endoplasmico y el aparato
de Golgi. Este receptor no llega a la superficie celular.
Subclase 2B: El transporte del receptor a la superficie celular es retardado o parcialmente bloqueado.
La mayoría de mutaciones que causan esta clase de defecto se localizan en el dominio de unión del receptor o en la
región de homologia con el precursor del EGF.
Mutaciones clase III:
En esta clase de mutaciones el receptor hace todo el camino hasta la superficie celular pero es incapaz de unir las LDL.
Las mutaciones que causan este tipo de defecto se sitúan en general en el dominio de unión del receptor y en el de
homologia con el precursor del EGF.
Mutaciones clase IV:
El receptor une las LDL pero hay un defecto en el reagrupamiento de estos en las hendiduras recubiertas y no hay
internalización. Las mutaciones de esta clase se encuentran en general en los exones 16, 17 y 18.
Hay dos subclases 4A y 4B.
Subclase 4A: Las mutaciones afectan solamente la región intracitoplasmica de la proteína.
Subclase 4B: El defecto incluye también la región de anclaje a la membrana celular. En este caso la proteína es
secretada.
Mutaciones clase V (de reciclaje):
Los receptores son capaces de unir las LDL, de reagruparse en las hendiduras recubiertas y hay internalización. Una vez
en los endosomas los receptores son incapaces de disociarse de las LDL. Todas las mutaciones de este tipo se
encuentran en el dominio homologo al precursor del EGF.

Figura 3. Cromosoma del gen receptor de LDL

Apolipoproteina B
La apolipoproteína B es una proteína con gran peso molecular, presente en los quilomicrones, lipoproteínas VLDL y
LDL. Su concentración es directamente correlacional con los valores de colesterol total y colesterol HDL.
Dos formas moleculares llamadas Apo B100 y Apo B48, existen en plasma. La primera es una simple cadena
polipeptidica de 4,536 aminoácidos; es una de las proteínas más grandes que existen en el plasma, sintetizado en el
hígado y secretada dentro de VLDL. Esta es cuantitativamente mantenida durante la conversión de VLDL a IDL
hasta LDL, de la cual es el único componente proteico. La Apo B 100 es indispensable para el acoplamiento de las
partículas de lipoproteínas (VLDL). Esta juega un papel importante como molécula, ligando para LDL y su receptor.
También participa en la regulación de los niveles de colesterol a nivel sanguíneo.
Figura 4. Gen de apo B
La Apo lipoproteína B apoB
ApoB y polimorfismo XbaI.

Varios grupos han aislado el cDNA del gen de la apolipoproteína B y determinado su estructura (29,30) desde hace
tiempo se conoce que la apoB es el componente proteico mayoritario de las LDL, esta apoB es reconocida por el
receptor celular de las LDL; Las LDL son las lipoproteínas que transportan la mayor cantidad de colesterol a los tejidos y
se les ha asociado positivamente con la génesis de la enfermedad aterosclerótica.

El polimorfismo XbaI se ha utilizado para detectar variación genética en o alrededor del gen de la proteína apoB que esta
involucrada en determinar los niveles de colesterol en suero. Los cambios en el DNA que crea o destruye los sitios XbaI,
ocurren dentro de la región codificante del gen, en la tercera posición (la variable) del codón treonina 2488.(28).

Para el polimorfismo XbaI del DNA de la apoB, los individuos pueden ser divididos en tres categorías, de acuerdo con los
niveles de colesterol, triglicéridos

El gen de la apo B esta situado en el cromosoma 2 al cual, se le han descrito muchas mutaciones y
polimorfismos dentro de los cuales se encuentran cambios de aminoácidos y cambios en los diferentes puntos de
restricción. La apoproteína B que está alterada, presenta numerosas variantes debido a que el gen de la apo B-100
es muy largo (43 kb) y contiene 29 exones susceptibles de mutación lo cual origina proteínas truncadas (apo B-27,
apo B-49.6, apo B75, etc.). Estas alteraciones e interferencias reducen la afinidad de las LDL por el receptor así
mismo interfieren en los niveles de lípidos sanguíneos.
Apolipoproteina E.
La apo E fue identificada por primera vez por Shore y Shore en 1973. Se trata de una proteína de
299 aminoácidos, de carácter relativamente básico dado su abundancia en restos de arginina. Su síntesis es
fundamentalmente hepática. Es un importante componente estructural de los quilomicrones (QM), Lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL).
Su principal función es el aclaramiento por parte del hígado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (QM y VLDL),
mediante su papel de ligando a los receptores hepáticos y la regulación de la producción hepática de VLDL y de la
lipólisis de las mismas por parte de la lipoproteinlipasa (LPL).
El gen de la apoE se encuentra en el cromosoma 19 (19q13.2), en una agrupación génica de la que también forman
parte los genes de la apolipoproteina CI (apo CI), apolipoproteina CII (apo CII) y apolipoproteina CIV (apo CIV) ,
posee cuatro exones y tres intrones.
La naturaleza polimórfica de la apo E fue establecida por Uterman y col. y más tarde clarificada por Zannis y
Breslow . Se trata de un gen polimórfico con 3 alelos codominates (E2,E3,E4), lo que da lugar a seis posibles
genotipos: E2E2, E2E3, E3E3, E3E4, E4E4, E2E4. Las tres isoformas, que se originan a partir de los tres alelos, se
diferencian entre si por 1 y 2 aminoácidos. Los cambios responsables de los polimorfismos se encuentran en el
cuarto exón del gen, consiste en la diferencia de una única base en las posiciones 112 y/o 158 que originan
presencia del codon CCC (Arg) o TCC (Cys). La isoforma E2 tiene Cys en la posición 112 y 158. La isoforma E3
tiene Cys en posición 158 y la isoforma E4 Arg en posición 112 y 158.

El análisis se realiza mediante amplificación por PCR de un fragmento del ADN que codifica parte del gen de ApoE y
que incluye las dos mutaciones que definen el genotipo. Posteriormente una doble restricción del fragmento
amplificado y electroforesis en gel definen el patrón individual. Existen 6 posibles resultados que identifican el
genotipo de ApoE que presenta el individuo: E2/E2; E2/E3; E2/E4; E3/E3; E3/E4; E4/E4.
Figura 5. Mutaciones del gen de Apo E y amplificación por PCR

Obtención de resultados:

Gel de acrilamida al 6% mostrando los posibles resultados:

Carril 1. E2/E3 (=ADN control positivo)
Carril 2. E4/E3
Carril 3. E3/E3

Banda de 218 pb = producto de PCR

Banda de 195 pb = alelo E4
Banda de 168 pb = alelo E2
Banda de 145 pb = alelo E3

La banda de 218 pb no debe estar presente si existe una digestión completa

En numerosos estudios poblacionales se ha observado que los individuos con el alelo E4 tienen niveles de CT y c-LDL
mas altos que los portadores del alelo E3 y estos a su vez mayores que los portadores del E2, aunque la amplitud del
efecto varía según las poblaciones. Dada su asociación con niveles de lípidos son numerosos los estudios de distinto tipo
que han investigado la relación entre los genotipos de apo E y la enfermedad cardiovascular:

Conclusiones
La determinación cuantitativa clásica de fracciones lipídicas en plasma, conjuntamente con la determinación de las
fracciones lipoproteicas y de cada una de las apoproteínas son marcadores importantes de valor diagnóstico.
Además, la determinación del tamaño de las lipoproteínas y de la relación de lípidos/apoproteínas, así como de la
actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo de las lipoproteínas, debe contribuir a un diagnóstico más
sensible de algunas dislipidemias. Por otra parte, la utilización de técnicas moleculares que incluyen el aislamiento
de DNA, la determinación de polimorfismos génicos, la secuenciación de segmentos génicos de apoproteínas
amplificados por PCR y la valoración de las alteraciones en los procesos postraduccionales debe contribuir en el
futuro a la clarificación y tratamiento de las dislipidemias.

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BIOMARCADORES Y ENFERMEDAD CARDIACA

Carmen Cecilia Almonacid Urrego

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca
calmonacid@unicolmayor.edu.co

Palabras clave: troponina, infarto agudo al miocardio (IAM), síndrome coronario agudo (SCA), mioglobina, péptido
natriurético ventricular (BNP), homocisteina, Proteína C reactiva (PCR).

INTRODUCCIÓN

De los cada 6 millones de pacientes que ingresan con dolor torácico a las salas de urgencias de los Estados
Unidos, dos millones aproximadamente padecen síndrome coronario agudo (SCA), incluyendo el infarto agudo del
miocardio (IAM) y la angina inestable. El infarto agudo al miocardio (IAM) presenta una tasa de mortalidad mundial de
44/100.000 habitantes y es responsable de 500.000 muertes anuales en los Estados Unidos. El diagnóstico de IAM es
uno de los puntos críticos dentro de la práctica médica debido al riesgo médico legal que representa un paciente dado
de alta por error y a los altos costos que genera para el sistema de salud el subdiagnóstico del síndrome coronario
agudo.

Por todo lo anterior, se hizo necesario encontrar nuevos métodos que permitieran detectar a tiempo y con mayor
porcentaje de confiabilidad, la presencia de cualquier alteración cardiaca por pequeña que esta fuera. Es así como en
este momento contamos con biomarcadores como las troponinas, la mioglobina y la homocisteina, entre otros, que
facilitan la detección y la prevención de la enfermedad cardiaca.

Biomarcadores ¿Qué tenemos?

Troponina

Es un complejo de 78 KD ubicado sobre el filamento delgado de los músculos. Se encuentra conformado por las
isoformas I (TnI), C (TnC) y T (TnT) Figura 1. Las troponinas T e I son utilizadas como marcadoras de función
cardiaca.
 Figura 1. Complejo troponina

La Troponina I tiene un peso molecular de 21 Kda y es inhibitoria de la subunidad que previene la contracción en
ausencia del calcio y TnC. Se le han reconocido 3 isoformas rápida, lenta y cardiaca, cada una de las cuales está
codificada por diferentes genes. La isoforma cardiaca (TnIc), es específica para corazón debido a que el
aminoácido 31 sobre el extremo N-terminal forma una secuencia que no está presente en las formas del músculo
esquelético, es por esto que la Troponina I exhibe una sensibilidad similar pero una especificidad más significativa
(100%) que otros marcadores de daño miocárdico.

Se empieza a detectar en suero dentro de las primeras 4 a 6 horas luego del dolor, alcanza un pico máximo entre las
12 y 24 horas y regresa a la normalidad después de 5 a 9 días del evento isquémico.

La cuantificación de los niveles sericos de TnIc nos brinda las siguientes ventajas a nivel clínico:

 Amplía la ventana diagnóstica para Infarto agudo del miocardio (IAM).

 Permite diferenciar entre daño músculo esquelético y cardíaco.
 Detecta microlesiones.
 No se reexpresa en tejido muscular en regeneración.
 Su cuantificación dentro de las 24 horas de admisión permite la estratificación de riesgo.
 Permite la detección del infarto perioperativo.

La troponina T tiene un peso molecular que oscila entre 37 y 39 KD y es la responsable de la unión del complejo
troponina a la tropomiosina. Tiene 2 isoformas reconocidas (muscular y esquelética), las cuales son codificadas por un
mismo gen. Se detecta a las 3 horas de ocurrido el daño, alcanza su pico entre las 24 y 48 horas y puede permanecer
elevada hasta el día 14 posterior a la lesión.

La cuantificación de los niveles sericos de troponina T nos brinda la siguiente utilidad clínica:

 Su cinética permite el diagnóstico temprano y tardío de daños cardiacos.

 El pico tardío de la TnIc puede ser utilizado para estimar el tamaño del infarto.
 Al igual que la TnIc, su cuantificación dentro de las 24 horas de admisión estratifica riesgo.
 Su comportamiento después de iniciar terapia trombolítica permite la detección de reperfusión.

El advenimiento de los ensayos de troponina hizo necesaria la introducción de criterios diagnósticos nuevos para
clasificar el infarto agudo al miocardio (IAM) y otros estadios de síndrome coronario agudo (SCA). Es por esto que hoy
en día existen dos guías importantes para el uso de las troponinas en el diagnóstico de los SCA.

En el año 1999 la Academia Nacional de Bioquímica Clínica (NACB), publicó sus “guías para las pruebas de
marcadores cardíacos”. En ellas se identifica a las troponinas cardiacas como los marcadores bioquímicos cardiacos
más sensibles y específicos y se recomienda su cuantificación en pacientes que presenten signos de SCA. Aquellos
pacientes con valores que caigan entre la concentración del percentil 97.5 y el punto de corte del IAM, deben recibir
un diagnóstico de SCA.

Las recomendaciones propuestas en el año 2000 por la Junta de la Sociedad Europea de Cardiología y el Comité
Americano de Cardiología (ESC/ACC), redefinen el infarto de miocardio. Según este documento, el
electrocardiograma (ECG) ya no es suficiente para diagnosticar el IAM, por lo tanto, el diagnóstico final de SCA debe
depender de los biomarcadores cardiacos, especialmente las troponinas cardiacas. Por consiguiente, cualquier
concentración de troponina por encima del límite de decisión del percentil 99 significa necrosis miocárdica, sin
importar el mecanismo.

Mioglobina

Es una proteína muscular que presenta bastante homología con la hemoglobina del adulto. Tiene un peso molecular
de 8500 D y se combina reversiblemente con el oxígeno almacenándolo y transportándolo en tejidos musculares. Sus
niveles se incrementan en sangre periférica de 1-3 horas después de haberse iniciado el dolor precordial, alcanzan su
pico máximo entre las 6 y 9 horas y se normalizan dentro de las 24 horas.

La cuantificación de los niveles de mioglobina presenta la siguiente utilidad clínica:

 Por su presentación temprana permite el diagnóstico precoz del IAM.

 Tiene valor predictivo 100% negativo para IAM.
 La presencia de un doble pico diagnostica reinfarto
 Evalúa el éxito de la terapia trombolítica

Las recomendaciones de la Junta de la Sociedad Europea de Cardiología y el Comité Americano de Cardiología

(ESC/ACC), aconsejan realizar el diagnóstico precoz de IAM mediante la concentración de masa de mioglobina, o la
concentración catalítica o de masa de la creatina-cinasa 2.

A pesar de que la mioglobina es un excelente marcador precoz de IAM, tiene baja especificidad debido a que puede
generar falsos positivos en pacientes con daño muscular concomitante con la patología cardiaca.

Creatin quinasa isoenzima MB (CK MB)

Corresponde a la isoenzima cardiaca de la creatin quinasa. Se incrementa entre las 4 y 6 horas después del infarto,
alcanza su pico máximo entre las 12 y 24 horas y se normaliza entre las 36 y 48 horas.

Aunque por muchos años se consideró a la CK MB como el gold estándar para el diagnóstico de IAM, en la
actualidad se sabe que no es específica de músculo cardiaco y se encuentra presente en un 1-3% de músculo
esquelético.

Las recomendaciones de la Junta de la Sociedad Europea de Cardiología y el Comité Americano de Cardiología

(ESC/ACC), adoptan como método de valoración par la CK MB la cuantificación por masa, y aconsejan mejorar su
especificidad mediante la cuantificación seriada (cada 6-8 horas durante 24 horas) la obtención del índice
relativo (masa de CKMB/nivel total de CK x 100) y la cuantificación de las isoformas MB2 y MB1 con su respectivo
índice (MB2/MB1). Se considera positivo para IAM un índice relativo mayor a 2.5% y un índice de isoenzimas superior
a 1.0

Péptido natriurético tipo B (BNP)

Pertenece a la familia de las hormonas péptidas natriuréticas, involucradas en la regulación del sodio y el agua
durante la homeostasis.

Se conoce también como péptido natriurético cerebral y/o ventricular. Es secretado por los ventrículos en un 60-80%
y en menor proporción por el cerebro. Está compuesto por una cadena de 32 aminoácidos, 17 de los cuáles forman
un anillo disulfuro entre dos residuos de cisteina. Se sintetiza a partir de una prohormona 134 aminoácidos que origina
un péptido señal de 26 aminoácidos y un péptido de 108 aminoácidos denominado pro-PNB. Este a su vez, da origen
al BNP.

Entre las acciones fisiológicas del BNP se encuentran: incremento en la excreción de sodio (natriuresis),
vasodilatación arterial y venosa, inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona, incremento de la
permeabilidad capilar, inhibición del sistema nervioso simpático y supresión del crecimiento.

Debido a que se libera ante un incremento en la presiones de llenado ventricular, se constituye en un marcador
específico para el diagnóstico de insuficiencia cardiaca (IC) y la evaluación y diagnóstico de falla cardiaca crónica
(FCC). De igual manera, se ha demostrado su utilidad como prueba de tamizaje en hipertrofia ventricular izquierda
(HVI) y en la diferenciación de falla cardiaca congestiva en pacientes con disnea aguda.

Puede encontrarse elevado en otras condiciones como disfunción diastólica y del ventrículo derecho, patologías
pulmonares y renales, hipertensión crónica, disfunción de válvulas cardiacas y cardiomiopatías.

Homocisteina

Es un aminoácido con un grupo sulfihidrilo libre que se sintetiza en el organismo como producto de la demetilación de
la metionina, aminoácido esencial que se obtiene a partir de la ingesta de proteinas animales como carne, leche y
huevos. Posteriormente puede transulfurarse y excretarse por la orina en forma de cisteina, o remetilarse
nuevamente a metionina.

Puede encontrarse en circulación en diferentes formas: unida a la albúmina (cerca del 70%), libre (1%), en forma de
disulfido-oxidasa (5-10%), disulfido mezclado con cisteina (5-10%) y ligada a las proteínas (80-90%). Sus niveles
varían según la edad y el sexo, siendo superiores en los varones. En las mujeres se elevan tras la menopausia.

Estudios recientes demuestran que la hiperhomocisteinemia puede generar ateroesclerosis mediante diversos
mecanismos como: formación de radicales libres, oxidación de las moléculas de colesterol LDL, producción de
sustancias proagregantes y procoagulantes, proliferación de células musculares lisas y disminución en la producción
de NO. Debido a esto, la hiperhocisteinemia incrementa el riesgo de padecer enfermedad coronaria y enfermedad
vascular periférica.

En la actualidad se ha demostrado que la hiperhocisteinemia es un factor de riesgo independiente en enfermedad

coronaria, cerebrovascular y arterial periférico, y que tiene efecto aditivo o multiplicativo con otros factores de riesgo
cardiovascular como la hipertensión arterial. De la misma manera, se ha podido observar que los niveles séricos de
homocisteina se incrementan en la fase aguda de un infarto agudo al miocardio (IAM) o un accidente cerebrovascular
(ACV).

Se recomienda cuantificar homocisteina en individuos con historial de enfermedad ateroesclerótica y en pacientes con
manifestaciones previas de enfermedad. cardiaca.

Proteína C reactiva (ultrasensible)

La proteína C reactiva es una globulina con una masa molecular de aproximadamente 11800 daltons, compuesta de 5
subunidades globulares cíclicas. En condiciones normales se sintetiza en el hígado a niveles menores de 1 mg/dL y
normalmente está presente como un pequeño constituyente de suero o plasma. Puede elevarse en plasma o suero en
procesos infecciosos y condiciones inflamatorias como artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y enfermedad
vascular periférica.

Aunque su función in vivo no se ha dilucidado por completo, existe considerable evidencia que demuestra su papel
en el reconocimiento y eliminación de patógenos extraños y sustancias endógenas potencialmente tóxicas
relacionadas con el daño tisular.

Debido a que en la actualidad se conoce que la ateroesclerosis es un proceso que incluye la inflamación crónica del
endotelio vascular, se sugiere que marcadores inflamatorios como la PCR pueden reflejar el desarrollo y progresión
de la ateroesclerosis. De igual manera, se ha comprobado que la PCR se encuentra implicada en la formación de
células espumosas durante el proceso de aterogénesis.

En prevención primaria la PCR es útil como predictor de futuros eventos cardiovasculares. Se ha encontrado que la
PCRaporta información pronóstica en cada uno de los niveles de riesgo cardiovascular, es así como niveles de PCR
<1, de 1 a 3 y > 3 mg/L, corresponden respectivamente a los niveles de riesgo cardiovascular Moderado, Alto y muy
Alto. El valor predictivo de la PCR se incrementa cuando se evalúa conjuntamente con el perfil lipídico. Diversos
estudios dejan ver que los niveles de PCR y LDL elevados, acrecientan el riesgo de eventos cardiovasculares.

En prevención secundaria su utilidad es menos certera. En el caso de un evento coronario agudo y angina inestable,
predice mortalidad temprana y tardía en isquemia aguda y agrega valor predictivo a la troponina. En pacientes con
dolor toráxico y niveles de troponina negativos, una PCR elevada está asociada con un incremento del riesgo a corto y
largo plazo y exige modalidades adicionales de evaluación.

Biomarcadores ¿Hacia donde vamos?

Subperfiles de LDL

Desde que el estudio Framingham asoció el colesterol con la enfermedad cardiaca, se reconoce la relación que existe
entre los niveles de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la enfermedad cardiovascular. En la actualidad, existen
nuevos análisis que permiten cuantificar el tamaño y número de partículas de lipoproteínas que, de acuerdo con
investigadores, indican mejor el riesgo de ECV que un análisis estándar de lípidos.

Las lipoproteínas son estructuras complejas conformadas por proteínas y diferentes tipos de lípidos. Conocer como y
cuando cambia su composición, es clave para la correcta interpretación de los subperfiles.

La composición de las LDL puede variar de acuerdo con el tamaño de las partículas y el estado metabólico de cada
persona. La concentración de esteres de colesterol es relativamente constante dentro de las LDL y por lo tanto, no
determinan el tamaño de las mismas. Por el contrario, la concentración de triglicéridos varía de acuerdo con el tamaño
de las partículas de las LDL. Se ha comprobado que las partículas más pequeñas y densas, contienen mayor
cantidad de triglicéridos que las grandes y menos densas, y son por lo tanto más aterogénicas. Con respecto a la
concentración de colesterol libre, se ha observado que las personas con LDL pequeño tienen menos colesterol que
las personas con LDL grande.

De igual manera, la composición de las moléculas de LDL puede variar de persona a persona. Es así como personas
con el mismo tamaño de molécula, pueden tener partículas con más colesterol y menos triglicéridos dentro de ellas y
personas con número idéntico de partículas de LDL, pueden presentar diferencias de hasta 50 mg/dL en sus niveles
de colesterol LDL.

Existe controversia sobre cual propiedad sería clínicamente más útil de medir. Algunos estudios (circulation 2002;
106:1930-1937) comprueban que la cuantificación de partículas de LDL mediante resonancia magnética nuclear
(RMN), predice cuatro veces mejor el riesgo de ECV en mujeres, que el colesterol LDL.

Debido al interés creciente en estas pruebas, están disponibles en el mercado diversas metodologías como RMN,
ultracentrifugación, electroforesis en gel y precipitación, que permiten valorar diferentes propiedades de las partículas
de LDL.

TÉCNICA TIPO DE RESULTADOS STATUS

RMN Tamaño de partículas y concentración para 10 Disponible comercialmente

subclases de lipoproteinas
Ultracentrifugación Contenido de colesterol para 21 subclases de Disponible comercialmente
lipoproteinas
Electroforesis en gel Contenido lipídico para 7 subfracciones de Disponible comercialmente
 LDL y 5 de HDL
Precipitación Niveles de colesterol para pequeñas EUA. Uso único en investigación
densidades de LDL

Hasta que se completen más estudios, los médicos continuarán solicitando la prueba para subperfiles de LDL que
prefieran, junto con un análisis de lípidos estándar, para obtener la mayor información posible sobre el riesgo de ECV
de sus pacientes.

Albúmina modificada por la isquemia (AMI)

En circunstancias normales, la albúmina circulante posee cierta afinidad para fijar cobalto por su región amino
terminal. Al entrar en contacto con tejido isquémico, sufre una modificación en su estructura que disminuye su
capacidad para fijarlo. Basados en esta propiedad, la AMI permite detectar la presencia de isquemia (paso previo al
IAM), en pacientes con dolor de pecho sugestivo de origen cardiaco. Presenta como desventaja su baja capacidad
para distinguir entre individuos con isquemia que desarrollarán infarto y los que no.

Adiponectina

La adiponectina es una hormona producida y secretada por los adipocitos. Sus niveles son más altos en mujeres (+/-
28 ug/mL) que en hombres (+/- 16.5 ug/mL) y se disminuyen en obesidad y diabetes tipo 2. Su utilidad clínica se
encuentra en estudio. Se ha comprobado que sus niveles están inversamente relacionados con la incidencia de ECV
en pacientes con diabetes tipo 1; entre mayor sea el nivel de adiponectina, existe menor posibilidad de ECV en el
paciente. Por lo tanto, podría llegar a ser un predictor de riesgo cardiovascular y un agente potencial para la
prevención entre individuos de riesgo alto.

BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA

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LIPOPROTEÍNAS EN LA ENFERMEDAD VASCULAR.

PATRICIA LANDAZURI MSc, PhD , GUILLERMO GARCIA ZULUAGA

Laboratorio de Bioquímica y Genética, Programa de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad del
Quindío. Armenia Colombia.
Correo electrónico: plandazu@uniquindio.edu.co

Resumen

Los lípidos representa entre el 30-40% de la ingesta diaria en la población occidental, dado su carácter hidrofóbico,
estos lípidos de la dieta y los de origen endógeno para ser utilizados por el organismo son transportados en el plasma
asociados a partículas hidrofílicas, que se constituyen en macromoléculas llamadas lipoproteínas. En el organismo
estas superestructuras de lípidos y proteínas están organizadas y diseñadas para intercambiar entre ellas y con las
células, ácidos grasos, colesterol, esteres de colesterol y las apoproteínas. En el metabolismo normal de las
lipoproteínas, la síntesis, el intercambio de materiales y su degradación esta sincronizado y regulado por hormonas,
enzimas y receptores de manera tal que se mantiene un balance estrictito en esta actividades, sin embargo, este
balance se puede perder por múltiples razones, entre ellas las genéticas (polimorfismos, delecciones rearreglos) y las
de estilo de vida (dieta, sedentarismo, consumo de alcohol, cigarrillo entre otros). Este cambio en el metabolismo
normal conlleva a alteraciones fisiológicas que se manifiestan con patologías comunes y muy frecuentes en nuestra
población como la arterosclerosis, y sus manifestaciones en enfermedad coronaria, falla cardiaca, infarto del miocardio
estenosis, etc. En esta conferencia se revisará la estructura y metabolismo normal de las lipoproteínas mostrando
algunos de los pasos metabólicos críticos y emergentes donde la comunidad científica ha consensuado asociación
con la enfermedad vascular.
Palabras claves: Enfermedad vascular, hiperlipoproteinemias, lipoproteínas HDL, CETP

Introducción

Desordenes en las lipoproteínas llevan con frecuencia a la muerte en humanos. La secuela mas frecuente de las
dislipoproteinemias lleva a la enfermedad ateroesclerótica vascular en todo los lechos arteriales. La elevación
plasmática del colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (LDL: Low Density Lipoproteins). Las lipoproteínas de
densidad intermedia (IDL: Intermediary Density Lipoproteins), de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL: Very
Low Density Lipoproteins), y de la lipoproteína a Lp(a), así, como los niveles reducidos de colesterol en las
lipoproteínas de alta densidad (HDL: High Density Lipoproteins), son factores de riesgo para la enfermedad arterial
coronaria, lo mismo que elevaciones severas de los triglicéridos de plasma pueden llevar a la pancreatitis aguda. En
los países occidentales y en economías emergentes el estilo de vida contribuye a la expresión de los desordenes en
las lipoproteínas. Muchas de las dislipidemias tienen etiología genética. Esta revisión examina la contribución de la
desordenes genéticos en las lipoproteínas a la enfermedad vascular humana. El énfasis se ha colocado en los
desordenes monogénicos que están asociados con la enfermedad arterial coronaria y con una nueva causa de
alteración de las HDL, la deficiencia de la Proteína de Transferencia de Esteres de Colesterol (CETP).

1. Estructura y función de las lipoproteínas

Las lipoproteínas son partículas globulares parecidas a las micelas que consisten de un centro no polar rico en
triglicéridos y esteres de colesterol rodeado por una capa anfifilica de proteínas llamadas apoproteínas (apo),
fosfolípidos y colesterol (tabla I).

Tabla 1. Composición proteica de las lipoproteínas

Lipoproteína Apoproteína Peso molecular Función Origen

HDL A-I 28 Activador de LCAT Hígado
HDL A-II 18 Cofactor de LPL Hígado
Quilomicrones B-48 250 Transportador Intestino
VLDL, IDL, LDL B-100 500 Fijación al receptor LDL Hígado
Quilomicrones C-I 6.5 Activados de las LDL Hígado
VLDL, IDL, LDL
Quilomicrones C-II 10 Activador de LPL Hígado
VLDL, IDL, LDL
Quilomicrones C-III 10 Inhibidor de la LPL Hígado
VLDL, IDL, LDL
Quilomicrones E-2-4 34 Aclaración Hígado,
VLDL, IDL, LDL macrófago

Hay seis clases de lipoproteínas, clasificadas en orden de densidad, los quilomicrones (las menos densas y mas
grandes), Los cuales transportan las grasas de la dieta, triglicérido y colesterol desde el intestino delgado hasta las
células), las VLDL, las LDL, IDL, las HDL y finalmente la Lp(a) (tabla 2).

Tabla 2. Características fisicoquímicas de las lipoproteínas.

TIPO CONTENIDO DE DENSIDAD DIAMETRO MIGRACIÓN

LIPIDOS ELECTROFORETICA

Quilomicrones Triglicéridos 86% 0.93 75 -1200 Origen

VLDL Triglicéridos 55% O.93 - 1.006 30 - 80 pre - 
IDL Colesterol 1.006 - 1.019 25 - 35 pre - 
esterificado 29%
Triglicéridos 23%
LDL Colesterol 1.019 - 1.063 18 - 25 
esterificado 42%
HDL Colesterol 1.063 - 1.210 9 - 12 
esterificado 15%
Colesterol 1.040 - 1.090 25 - 30 pre - 
Lp (a) esterificado 42%

2. Metabolismo de las lipoproteínas

El metabolismo de las lipoproteínas comprende tres vías tres vías, la exógena, la endógena y el transporte inverso del
colesterol (figura 1).

Figura 1. esquema del metabolismo delas lipoproteínas.

2.1 Vía exógena

Responsable de la absorción y transporte de grasa de la dieta. En el intestino estas son empacadas en los
quilomicrones los cuales se secretan al sistema linfático y entran a la sangre a través de la circulación portal. Estas
partículas son ricos en triglicéridos (TAG). En la superficie tienen la apo B-48, indispensable para su formación y la
apo C-II que activa la lipoproteína lipasa (LPL) que hidroliza sus triglicéridos.

Los ácidos grasos resultantes de la hidrólisis de los TAG son tomados por el tejido adiposo para reserva y por el
músculo para producción de energía. Durante esta degradación se forman los remanentes de quilomicrones ricos en
apo E, mediante la cual se hace la unión de estos con un receptor hepático. La vida media de los quilomicrones es de
apenas unos minutos.

2.2 Vía endógena

Los triglicéridos sintetizados en el hígado son secretados en forma de VLDL, sus principales apo de superficie son,
apo B-100, C-II y E. Las VLDL pasan por una cascada catabólica para dar origen a las LDL. La LP hidroliza sus
triglicéridos convirtiéndolas en IDL, una parte de estas es removida por el hígado, el resto son degradadas por
la lipasa hepática (LH).

Las LDL transportan el colesterol hacia los tejidos periféricos, circulan en la sangre y mediante la apo B-100 son
captadas por los receptores-LDL (R-LDL), en la superficie celular de muchos tejidos. Una vez unidas al receptor, las
LDL entran en la célula y su colesterol es liberado en los lisosomas.

2.3 Transporte reverso del colesterol

Las HDL nacientes discoidales, secretadas por el intestino y el hígado extraen el colesterol libre de los tejidos
periféricos. La apo A-I activa la lecitina colesterol acil transferasa (LCAT) que esterifica este colesterol, formando
HDL3 esféricas, pequeñas y ricas en esteres de colesterol. Por una nueva acción de la LCAT aumentan de tamaño y
se forman las HDL2. La LH actúa sobre las HDL2enriquecidas en triglicéridos que se convierten nuevamente en
HDL3.

El colesterol es devuelto al hígado para ser de nuevo incluido en las VLDL, IDL y LDL o eliminado a través de la
bilis. La Proteína de Transferencia de Esteres de Colesterol (CETP) hace el intercambio de estos por los triglicéridos
de las VLDL, IDL y LDL (figura2).

Figura 2. Transporte reverso del colesterol

L
3. Desordenes en el metabolismo de las lipoproteínas

3.1 Hiperlipidemias o Hiperlipoproteinemias

EL aumento anormal de las lipoproteínas en la sangre se denomina hiperlipidemia (si se refiere solo de los lípidos) o
hiperlipoproteinemia (cuando se refiere al complejo lípido-proteína). La clasificación más común y la más usada de
estos desordenes es la de Fredrickson y col., la cual se fundamenta en tres criterios: el aspecto del plasma, observado
después de estar guardado 12-24 horas a 4°C, el tipo de lípido aumentado y el tipo de lipoproteína aumentada que se
observa en la electroforesis del plasma.

Hay varias formas genéticas (primarias) de las hiperlipoproteinemias, los defectos genéticos pueden afectar las
diferentes vías metabólicas (exógena, endógena) implicando una apolipoproteína, una enzima, o un receptor celular
que alteran el transporte o catabolismo de las diferentes lipoproteínas. Varias de estas enfermedades pueden causar
enfermedad vascular:

3.1.1 Hiperlipidemia tipo I, o hiperquilomicronemia familiar

Es consecuencia de la acumulación de los quilomicrones.

Defectos genéticos asociados: Deficiencia de la lipoproteína lipasa
Deficiencia de la apoproteína CII
Frecuencia 1:1000.000. Su herencia es autosómica recesiva. .

Características clínicas: altos niveles de triglicéridos (por encima de 1000 mg/dl), xantomas eruptivos, dolores
abdominales y pancreatitis.

3.1.2 Hiperlipidemia tipo II o defecto familiar de la apolipoproteina B-100

Caracterizada por una acumulación de partículas LDL en el plasma. Los niveles de colesterol total y colesterol-LDL
son similares a los niveles de los sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Defectos genéticos asociadoS: Mutaciones el gen de la apolipoproteina B-100, que la hacen incapaz de unirse
normalmente a los receptores-LDL,
Frecuencia de 1:500, su herencia es autosomica dominante.

Características clínicas: los pacientes presentan altos nivele de LDL y suelen sufrir infartos ante de los 20 años.

3.1.3 Tipo IIa: o hipercolesterolemia poligênica

Es la más común de las hipercolesterolemias. Se aplica generalmente a los casos donde hay una hipercolesterolemia
moderada (colesterol total entre 250 y 350 mg/dl) y que no son claramente una hipercolesterolemia familiar
heterocigota.

Frecuencia es de 1:100.
Defectos genéticos asociados. Varios factores genéticos se mezclan para provocar daños severos en el metabolismo
de las LDL como: daños leves en el funcionamiento del receptor-LDL, defectos en la apo B-100, sobreproducción de
apo B-100, aumento en la absorción o disminución en el catabolismo del colesterol y una respuesta exagerada a la
ingestión de ácidos grasos saturados.

3.1.4 Hiperlipidemia tipo III o (disbetalipoproteinemia tipo III)

Debida a anormalidades de la apoproteína E, la cual interfiere con la captación de los quilomicrones, las remantes de
VLDL y las IDL.
Defecto genético asociado: Se sitúa en el gen de la apo E. los individuos tienen una isoforma de la apo E llamada E2
la cual es defectuosa en la unión al receptor hepático.

Frecuencia de 1:5000 individuos en la población general

Características clínicas: Pacientes con niveles altos de colesterol y triglicéridos, Los niveles de colesterol-LDL pueden
ser normales o bajos. Estos pacientes presentan xantomas planos palmares, y tubero-eruptivos, enfermedad
coronaria y vascular periférica prematura

3.1.5 Hiperlipidemia tipo IV:

Se caracteriza por la presencia de niveles altos de triglicéridos (entre 300-800 mg/dl), debido a un aumento de las
VLDL en el plasma, por sobreproducción hepática o por hidrólisis defectuosa de sus triglicéridos. El colesterol total es
de cercano a 240 mg/dl. Es la anormalidad más común, generalmente se produce como consecuencia de la obesidad,
la diabetes y el abuso de alcohol, existen formas familiares pero se desconoce su origen genético.

3.1.6 Hiperlipidemia tipo V: es parecida al tipo I asociada con altos nivele de quilomicrones y Triacilglicéridos,
pancreatitis y xantomas eruptivos.
Defecto genético asociado: La causa genética es múltiple.

3.1.7 Hiperlipidemia familiar combinada

Es la más común después de la hipercolesterolemia poligénica. Se caracteriza porque en una misma familia se
encuentran diferentes fenotipos lipoproteicos (tipo IIa, IIb, IV).
Defecto genético asociado: El origen del defecto genético no ha sido determinado, puede ser monogénico o
poligénico.

El monogénico debe ser uno que cause sobreproducción de VLDL por el hígado. Esto causaría un aumento variable
en las VLDL, las IDL y las LDL. Lo cual explicaría la naturaleza variable de la expresión de la hiperlipidemia.

El origen poligénico implicaría daño en diferentes genes que producirían sobreproducción de VLDL, actividad baja de
los receptores-LDL, daño de al apo B-100, defecto en la lipolisis de los triglicéridos de las VLDL, baja captación de las
IDL por el receptor en el hígado con aumento en la conversión a LDL.

3.2 Hipolipoproteinemias

La disminución anormal de las lipoproteínas en la sangre se denomina hipoproteinemia).

3.2.1 Abetaliporoteinemia. Caracterizada por la ausencia de quilomicrones, VLDL LDL debido a una inhabilidad para
sintetizar apolipoproteína B-100
Características clínicas: acumulación de gotas de lípidos en las células del intestino delgado, mal absorción de grasas
y acantocitosis (glóbulos rojos con formas de espinas), enfermedad neurológicas (ataxia, retardo mental, retinitis
pigmentosa)

3.2.2 Alfa lipoproteinemia es una enfermedad rara de herencia autosómica recesiva en la cual hay una deficiencia
de las HDL (1-5 % de su valor normal). Tambien es llamada enfermedad de Tangier.
Características clínicas acumulación de de colesterol en el sistema linfo reticular lo cual puede llevar a la
hepatomegalia y esplenomegalia, el colesterol de plasma y los fosfolípidos están muy reducidos

Deficiencia de la enzima lecitin colesterol acil transferasa: es una enfermedad muy rara la cual resulta en la
producción de una lipoproteína llamada X. El patrón electroforético en esta enfermedad muestra un descenso en las
bandas alfa y pre beta de las lipoproteínas y un aumento en la banda beta lipoproteínas (lipoproteína X).

4. Transporte reverso de colesterol y las HDL como un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular

Las HDL comprenden dos subclases mayores divididas por su densidad en HDL2 (más grandes y menos densas) y
las HDL3 (pequeñas y más densas). Las HDL2 contienen apoA-I, sin apoA-II, mientras HDL3 son partículas que
contienen apoA-I y apoA-II. Trabajos recientes sugieren que las propiedades cadioprotectoras de las HDL pueden ser
alteradas por el tamaño y la composición de las apoproteínas, por ejemplo, hay evidencia que sugiere que su efecto
antiaterogénico esta asociado con la subclase A-I sola o con la combinación A-I/A-II pero no con A-II sola. En los
pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) los dos tipos de partículas están reducidas con respecto a los
controles. El efecto cardioprotector de las HDL se le ha atribuido a su papel en el transporte reverso de colesterol en el
cual el colesterol que ha sido sintetizado o depositado en los tejidos periféricos es devuelto al hígado (figura 2).
Análisis de varias causas de bajos niveles de colesterol en las HDL ha provisto nuevas luces en los múltiples
mecanismo que involucran el transporte reverso del colesterol y la relación de estos mecanismos con riesgo de ECV.
La tabla 2 ilustra las enzimas, proteínas, y receptores involucrados en el metabolismo de las HDL y en el transporte
reverso de colesterol.

Tabla 2: Moléculas Asociadas al transporte reverso del colesterol y al metabolismo de las HDL.
 Apolipoproteínas Asociadas a las HDL
ApoA-I
ApoA-IV
ApoA-E
Enzimas y proteínas de transferencia
LCAT
Lipoproteína lipasa
CETP
Lipasa hepática
PLTP
Lipasa endotelial
Proteínas celulares y de superficie que influencian elmetabolismo de las HDL
ABC1
SR-BI

El transportador tipo 1 (ABC1 ATP-binding cassette transporter 1), se ha identificado como la mayor vía de eflujo de
colesterol, en el gen de este transportador se han encontrado más de 10 mutaciones, las cuales resultan en un
inefectivo transporte de lípidos hacia las pre beta HDL, lo que genera su rápido metabolismo y por lo tanto traduce en
bajos niveles de HDL.
La enzima lecitina colesterol acil transferasa (lecithin colesterol-acyltransferase (LCAT), juega un importante papel en
el metabolismo de las HDL, la deficiencia de esta enzima reduce marcadamente los niveles de HDL-C (hasta ,10
mg/dL) y las concentración de apoA-I, ambas situaciones han sido asociadas con ECV.

Por otro lado, se han descrito varias causas genéticas como causantes de niveles aumentados de colesterol en las
HDL, entre ellas defectos en el gen de la CETP y la LH y polimorfismos en la LPL. La CETP facilita la transferencia
de colesterol entre las lipoproteínas, la deficiencia genética de ella lleva a un retraso en el metabolismo de las HDL y
por lo tanto a su aumento. A pesar del esperado efecto cardioprotector de este evento, algunos estudios muestran que
la deficiencia genética en la CETP puede asociarse a un riesgo de ECV.
El gen de la CETP esta localizado en el cromosoma 16 en la región 16q21 seguido del gen de la lecitina colesterol acil
transferasa. El gen CETP es altamente polimórfico, varios polimorfismos en regiones codificantes y no codificantes se
han descrito, de estos el polimorfismo identificado por la enzima de restricción TaqI localizado en el intron 1 (TaqIB),
ha sido ampliamente estudiado y relacionado con los niveles de HDL, con la actividad de la CETP en plasma y con
los niveles de Apo A-I. Asociaciones significativas han sido reportadas entre los alelos B1 (de TaqIB) con altas
concentraciones y/o actividad de CETP en plasma, al igual que niveles bajos de HDL, igualmente los alelos B2 con
altos niveles de HDL. Adicionalmente el TaqIB ha sido estudiado para ser referenciado no sólo con el metabolismo
lipídico, sino también con los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, siendo menos propensos a esta
los pacientes que muestran alelo B2B2 y con un riesgo intermedio los que presentan alelo B1B2 y un riesgo muy alto
los que presentan alelo B1B1.
La HL, es otra enzima involucrada en el metabolismo de las HDL, esta localizada principalmente en los sinusoides
hepáticos, donde hidroliza los triacilglicéridos los Fosfolípidos de las HDL, causando una reducción en su tamaño, y
por lo tanto incrementa su catabolismo y reduce los niveles de HDL, en consecuencias defectos en esta enzima
aumentan los niveles de colesterol en las HDL.

Otro importante componente del TRC es la proteína transferidora de fosfolípidos (phospholipids transfer protein
PLTP). Esta proteína facilita la transferencia de fosfolípidos entre las lipoproteínas e induce la conversión de las HDL
homogéneas hacia partículas similares a las pre beta HDL aceptoras iniciales de colesterol, de este modo incrementa
la capacidad del sistema de TRC. Las deficiencias de esta proteína esta asociada con la no maduración de las HDL y
un catabolismo aumentado de las mismas.

Finalmente los receptores scavenger clase B tipo I (scavenger receptor, class B, type I SR-BI) tienen una función en
los niveles de HDL plasmáticos y en el colesterol biliar mediando el paso de las HDL-C al hígado y al tejido
esteroidogénico. Algunos estudios han mostrado que la sobre expresión hepática de este receptor disminuye la
ateroesclerosis.

La concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL) está inversamente relacionada al riesgo de enfermedad
coronaria. La CETP tiene un papel central en el metabolismo de esta lipoproteína ya que media el intercambio de
ésteres de colesterol desde las HDL hacia las VLDL, LDL e IDL por triglicéridos y puede aumentar la susceptibilidad a
padecer aterosclerosis.

Conclusiones
La investigación reciente a aumentado nuestros conocimientos sobre el metabolismo de las lipoproteínas y su papel
en la aterogénesis, recientemente la investigación en lipoproteínas se ha dirigido hacia el metabolismo de las HDL con
el objetivo de identificar nuevos blancos terapéuticos en el tratamiento aterogénico, tos estos candidatos fuero
descritos en esta revisión y son presentados en la tabla 2.