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ENFERMEDADES REUMÁTICAS, EMBARAZO Y LACTANCIA

D.R.© 2013 Content Ed Net, S.A. de C.V. (607-96215)

Primera Edición en formato electrónico para México: Mayo de 2015

ISBN: 978-607-96215-3-7

Content Ed Net, S.A. de C.V.


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I

PRÓLOGO
En 1974 publicamos, junto con el Dr. Orozco Alcalá, el análisis de casos de mujeres embarazadas con
lupus eritematoso sistémico (LES) y de mujeres sanas pareadas por edad. De este estudio se desprendió que
las enfermas tenían una fertilidad normal, la posibilidad de reactivación de su padecimiento, una tasa mayor
de pérdida fetal y partos prematuros. Me refiero a este artículo porque sirvió de punta de lanza para estimular
el estudio y la investigación de las enfermedades reumáticas y su influencia sobre el embarazo y del embarazo
sobre el padecimiento reumático. Se puede sustentar, sin duda alguna, que a partir de entonces la reumatología
mexicana ha contribuido de manera muy importante al conocimiento global en esta materia.
La elaboración de este libro se debe al gran empuje del Dr. Ramos Niembro y del Dr. Orozco Alcalá, quienes
lograron conjuntar a las personalidades más significativas para la elaboración del mismo.
De manera acertada inician la presentación de la relación con el sistema inmune y el embarazo, que se
complementa con las observaciones de tolerancia y placenta, así como los intercambios de señales inmunológicas
entre madre e hijo. La relación entre pérdida fetal, abortos y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos está
brillantemente explicada.
El efecto bimodal de la influencia del lupus sobre el producto y viceversa, junto con las alteraciones
hormonales durante el embarazo, se encuentran claramente delineadas en el LES y el lupus neonatal. Con
respecto a la artritis reumatoide se relata la experiencia nacional. La relación del embarazo y la lactancia con
la esclerosis sistémica (ESP) y las miopatías inflamatorias, cuenta con poca información en la literatura y la
casuística es completada por la experiencia de los autores.
En otros capítulos se describen padecimientos que son primarios o asociados a otra enfermedad reumática
como el síndrome de Sjögren, la enfermedad mixta del tejido conjuntivo y las vasculitis.
Se incluyen también en esta obra enfermedades muy poco frecuentes (Behçet, fiebre mediterránea, etc.) sobre
las cuales se da la información pertinente a su coexistencia con el embarazo. En los capítulos de las espondilitis y
osteoporosis se puntualizan de manera muy clara los efectos sobre la madre, evitando así confusiones o dogmas
no comprobados científicamente. Es de interés la descripción del efecto que pudiera tener el embarazo sobre las
estructuras blandas y paraarticulares.
Cada uno de los participantes en esta obra puntualizó el tratamiento adecuado y las contraindicaciones
para la enfermedad a tratar. Existen los capítulos de farmacología con el uso y contraindicaciones de los
medicamentos antiinflamatorios, glucocorticoides, modificadores de la enfermedad, inmunosupresores y terapia
biológica durante el embarazo, la lactancia y el periodo puerperal. Esta inclusión es una de las ventajas de este
libro, además de la amplia bibliografía que posee en cada uno de sus capítulos.
Finalmente deseo felicitar a los editores y autores del libro, por presentar la experiencia nacional e internacional
de la relación entre las enfermedades reumáticas, el embarazo y el puerperio, lo que representa una referencia útil
para los especialistas que de manera multidisciplinaria atienden a las pacientes.

Dr. Antonio Fraga Mouret


Master American College of Rheumatology
Maestro del Colegio Mexicano de Reumatología, A.C.
Expresidente de la Academia Nacional de Medicina
Profesor Titular de Reumatología, División de Estudios Superiores, UNAM

Prólogo
II

INTRODUCCIÓN
Francisco Ramos Niembro
Javier Orozco Alcalá

Las enfermedades reumáticas (ER) constituyen un ampliamente documentado de que cuando la gestación
grupo heterogéneo de más de 200 patologías diferentes, ocurre de manera no planeada, el desenlace del mismo es
muchas de las cuales se caracterizan por la presencia de menos favorable.32,38-41
autoinmunidad.1-3 Por lo antes expresado se tomó la decisión de realizar
Un hecho bien conocido es que varias de las ER este libro a fin de analizar el estado del arte de las ER en
autoinmunes como el lupus eritematoso generalizado, la el embarazo y la lactancia, todo ello encaminado a ofrecer
artritis reumatoide, el síndrome antifosfolípido, entre otras, a los reumatólogos, obstetras, internistas, perinatólogos,
ocurren con frecuencia inusitadamente más elevada en el pediatras, etc., así como a las propias pacientes y sus
sexo femenino que en el masculino,4-8 grupo el primero en familiares, una fuente de información lo más actualizada
el cual se presentan preponderantemente entre la segunda y posible sobre la extensa –y dispersa– literatura científica,
la tercera décadas de la vida; ello es precisamente en la etapa misma que les permita a los facultativos (y a las pacientes)
de mayor fertilidad y/o en la edad reproductiva, hecho que recordar y/o consultar, entre otros aspectos relevantes: ¿cuál
agrega al reto de su tratamiento habitual, el lograr que la es el impacto de una ER determinada en la fertilidad ?;
gestación llegue a término y sin consecuencias indeseables ¿cuáles son los posibles efectos del embarazo sobre la ER:
para el producto y la propia madre. recaída, afectación de órganos vitales, hipertensión arterial,
Pese a su naturaleza fisiológica ad integrum, el embarazo remisión, etc.?; ¿cuáles son los posibles efectos de la ER
a término representa un proceso en el cual durante 37 a 42 sobre el embarazo: complicaciones obstétricas: aborto,
semanas, la madre es sometida continuamente, por la vía preeclampsia, eclampsia, parto prematuro, etc.?; ¿cuáles
transplacentaria, a numerosas adaptaciones/interacciones pueden ser los efectos sobre el feto: muerte fetal, peso al
materno/fetales, bidireccionales, de naturaleza hormonal nacer, malformaciones congénitas, etc.?
(por ej., gonadotrofina coriónica, progesterona, lactógeno Adicionalmente se presenta en cada uno de los
placentario, somatotropina coriónica),9,10 metabólica diferentes capítulos el plan de manejo mas recomendable
(por ej., grasa corporal, contenido total de agua),10-14 para una situación determinada (por ej., momento ideal
inmunológica (por ej., producción de citocinas, tolerancia del embarazo), plan de vigilancia durante el embarazo y
al feto),14-18 mecánica,19-21 etc., cambios que eventualmente posparto y, por supuesto, se destaca la enorme importancia
pueden repercutir22-26 en las pacientes con alguna ER de mejorar la comunicación entre los reumatólogos y
preexistente, ya sea de manera favorable (por ej., remisión en otros especialistas, particularmente con los obstetras,
artritis reumatoide)27-31 o desfavorable (por ej., reactivación perinatólogos y pediatras, todo ello a fin de lograr los mejores
en lupus eritematoso generalizado)32-34 y, por tanto, influir, resultados del embarazo –programado o no programado–,
modificar o determinar el desenlace de la gestación.35 en las pacientes reumáticas.
Incluso, posteriormente al parto pueden aún observarse los Desde la perspectiva terapéutica el lector dispondrá,
efectos de la gestación, situación particularmente relevante además de la farmacología à vol d’oiseau de los principales
en virtud de que durante el puerperio puede ocurrir una medicamentos de la extensa farmacopea antirreumática,
reactivación de la ER preexistente.30,32,33 de la información necesaria y actualizada sobre su
Un desafío adicional en la práctica clínica cotidiana seguridad durante el embarazo y la lactancia;41-61 ello es,
es que estimaciones confiables realizadas por expertos el empleo óptimo antes, durante y después del embarazo,
del Alan Guttmacher Institute de los Estados Unidos de de los antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos,
Norteamérica, señalan que cuatro de cada 10 (38 %) de los glucocorticoides, fármacos antirreumáticos modificadores
aproximadamente 210 millones de embarazos que ocurren a de la evolución de la enfermedad, inmunosupresores/
nivel mundial no son planeados,36 cifra que específicamente citotóxicos y la terapia biológica, aspectos fundamentales
para el año 2008, de un total de 208 millones de embarazos en virtud de que: primero, los avances de la terapéutica no
calculados, el 41 % no fueron planeados.37,38 Por tanto, solo han derivado de los grandes aciertos y disponibilidad
la importancia de la planeación de un embarazo en una de mejores recursos, sino también del reconocimiento
paciente con una enfermedad autoinmune activa (por de sus posibles consecuencias catastróficas cuando son
ej., lupus eritematoso generalizado), deriva del hecho empleados durante la gestación −entre otras, la inducción

Introducción
de abortos,64-67 infertilidad,68-71 y malformaciones congé- 15. Luppi P. How immune mechanisms are affected by pregnancy. Vaccine.
2003;21:3352-7.
nitas−,72-76 y segundo, el enorme incremento del consumo 16. Bulla R, Fischetti F, Bossi F, et al. Feto-maternal immune interaction at the
de medicamentos durante el embarazo observado en las placental level. Lupus. 2004;13:625-9.
últimas dos décadas, tanto por prescripción médica como 17. Pazos M, Sperling RS, Moran TM, et al. The influence of pregnancy on systemic
por la enorme disponibilidad de la venta libre de algunos immunity. Immunol Res. 2012;543:254-61.
18. Arck PC, Hecher K. Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for
de ellos.77-79 maternal and offspring’s health. Nat Med. 2013;19:548-56.
Finalmente, el lector encontrará en este texto la 19. Mantle MJ, Greenwood R, Currey H. Backache in pregnancy. Rheumatol
información basada en la evidencia sobre el empleo de los Rehabil. 1977;16:95-101.
20. Berg G, Hammar M, Moller-Nielsen J, et al. Low back pain during pregnancy.
procedimientos anticonceptivos en las ER,80,81 misma que Obstet Gynecol. 1988;71:71-5.
le ayudará a evitar las posibles complicaciones de algunos 21. Keriakos R, Bhatta SR, Morris F, et al. Pelvic girdle pain during pregnancy and
fármacos antirreumáticos, así como seleccionar el mejor puerperium. J Obstet Gynaecol. 2011;31:572-80.
procedimiento anticonceptivo de manera individualizada. 22. Buyon JP. The effects of pregnancy on autoimmune diseases. J Leukoc Biol.
1998;63:281-7.
Para concluir se enfatizan dos aspectos: primero, 23. Amin S, Peterson EJ, Reed AM, et al. Pregnancy and rheumatoid arthritis:
expresamos una vez más nuestro más sincero agradecimiento insights into the immunology of fetal tolerance and control of autoimmunity.
a todos los autores de los diferentes capítulos su valiosísima y Curr Rheumatol Rep. 2011;13:449-55.
24. Borchers AT, Naguwa SM, Keen CL, et al. The implications of autoimmunity and
desinteresada colaboración, misma que ha logrado integrar pregnancy. J Autoimmun. 2010;34:J287-99.
de manera sencilla y accesible los conceptos más actuales 25. Østensen M, Villiger PM, Förger F. Interaction of pregnancy and autoimmune
sobre las ER, embarazo y lactancia y, segundo, esperamos rheumatic disease. Autoimmun Rev. 2012;11:A437-46.
que en el lector fructifique este texto y que el mismo le 26. Barnea ER, Rambaldi M, Paidas MJ, et al. Reproduction and autoimmune
disease: important translational implications from embryo-maternal interaction.
proporcione y/o complemente sus conocimientos para Immunotherapy. 2013;5:769-80.
guiarlo en el manejo óptimo del embarazo y la lactancia en 27. Hench PS. The ameliorating effect of pregnancy on chronic atrophic (infectious,
sus pacientes reumáticas, información que esperamos sea rheumatoid) arthritis, fibrositis, and intermittent hydrarthrosis. Proc Staff Meet
Mayo Clin. 1938;13:161-7.
al menos de la misma, y preferentemente de mucho mayor 28. Hench PS. Potential reversibility of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
utilidad, al entusiasmo con el cual fue planeado. 1949;8:90-6.
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Introducción
2

COLABORADORES
José Alvarez Nemegyei Ariel Estrada Altamirano
Profesor Investigador Especialista en Cirugía General y Medicina del Enfermo en Estado
Escuela de Medicina Crítico
Universidad Anáhuac-Mayab Jefe del Departamento de Terapia Intensiva
Sistema Nacional de Investigadores Nivel II Instituto nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes”
Mérida, Yucatán México, D. F.

Luis Manuel Amezcua Guerra Luis Felipe Flores-Suárez


Investigador en Ciencias Médicas, Titular D Investigador en Ciencias Médicas “D”
Departamento de Inmunología Jefe de la Clínica de Vasculitis Sistémicas Primarias
Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Sistema Nacional de Investigadores Nivel I México, D. F.
México, D. F.
Hilda Fragoso Loyo
Mary-Carmen Amigo Castañeda Médico Adscrito al Departamento de Inmunología y
Coordinadora de Reumatología Reumatología
Centro Médico ABC Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
México, D. F. “Salvador Zubirán”
Investigador en Ciencias Médicas
Esperanza Avalos Díaz Sistema Nacional de Investigadores Nivel I
Departamento de Inmunología México, D. F.
Universidad Autónoma de Zacatecas
Zacatecas, Zacatecas Jorge Iván Gámez Nava
Reumatólogo e Investigador de la Unidad de Investigación
Rubén Burgos Vargas Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional de
Departamento de Reumatología Occidente, IMSS
Investigador en Ciencias Médicas Investigador Sistema Nacional de Investigadores Nivel II
Hospital General de México Profesor de asignatura Doctorado en Salud Pública
Profesor de Asignatura, Facultad de Medicina Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad
Universidad Nacional Autónoma de México de Guadalajara
México, D. F. Guadalajara, Jalisco

Mario Humberto Cardiel Ríos Laura González López


Reumatólogo y Epidemiólogo Clínico Reumatóloga HGR-110 IMSS
Jefe de la Unidad de Investigación “Dr. Mario Alvizouri Muñoz” Investigador Sistema Nacional de Investigadores Nivel II
Investigador Nacional Profesor de asignatura del Doctorado en Salud Publica, Centro
Miembro de la Academia Nacional de Medicina Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara
Secretaría de Salud de Michoacán Guadalajara, Jalisco
Morelia, Michoacán
Edgar Abraham Gracia Ramos
Sergio Durán Barragán Médico Internista
Reumatólogo Hospital General de Zona No. 27
Sistema Nacional de Investigadores Nivel I Instituto Mexicano del Seguro Social
Clínica de Investigación en Reumatología y Obesidad México, D. F.
Centro Universitario del Sur, Universidad de Guadalajara
Guadalajara, Jalisco Violeta Gutiérrez Hermosillo
Dirección de Educación e Investigación en Salud
Martha Durand Carvajal Unidad Médica de Alta Especialidad
Médico Especialista en Biología de la Reproducción Humana Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional de Occidente.
Doctorado en Ciencias Biomédicas IMSS.
Departamento de Biología de la Reproducción Guadalajara, Jalisco
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Zubirán”
México, D. F.

Índice de Autores
3

José Halabe Cherem Gabriela Medina García


Servicio de Medicina Interna Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica
Centro Médico ABC Unidad Médica de Alta Especialización.
México, D. F. Hospital de Especialidades “Dr. Antonio Fraga Mouret”.
Centro Médico Nacional La Raza, IMSS
Claudia Berenice Hernández Cuevas México, D. F.
Reumatóloga
Investigadora en Morales Vargas Centro de Investigación, S. C. Mauricio Mora Ramírez
León, Guanajuato Facultad de Medicina
División de Ciencias Biológicas y de la Salud
José Antonio Hernández Pacheco Universidad Autónoma Metropolitana - Xochimilco
Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en México, D. F
Estado Crítico
Adscrito al Departamento de Terapia Intensiva del adulto Jorge Morales Torres
Instituto nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes” Reumatólogo y Densitometrista Certificado (ISCD)
México, D. F. Jefe de la Clínica de Osteoporosis
Hospital Aranda de la Parra
Rafael Herrera Esparza Profesor de Reumatología de la Facultad de Medicina de León
Departamento de Inmunología Universidad de Guanajuato
Universidad Autónoma de Zacatecas León, Guanajuato
Zacatecas, Zacatecas
María Cristina Moreno del Castillo
Gabriela Huerta Sil Servicio de Medicina Interna
Departamento de Reumatología Centro Médico ABC
Hospital General de México México, D. F.
México, D. F.
Javier Orozco Alcalá
Luis Javier Jara Quezada Profesor Titular de Reumatología
Dirección de Educación e Investigación en Salud Universidad de Guadalajara
Unidad Médica de Alta Especialización. Guadalajara, Jalisco
Hospital de Especialidades “Dr. Antonio Fraga Mouret”.
Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. Gerardo Orozco Barocio
México, D. F. Departamento de Reumatología
Hospital General de Occidente
Horacio Lom Orta Secretaria de Salud
Profesor Titular de Reumatología e Inmunología Universidad de Guadalajara
Facultad de Medicina Guadalajara, Jalisco
Universidad Veracruzana
Veracruz, Veracruz Oralia Alejandra Orozco Guillén
Especialista en Medicina Interna y Nefrología.
Mónica Macías Palacios Adscrita al Departamento de Terapia Intensiva del adulto
Jefa del Servicio de Reumatología Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes”
ISSSTE México, D. F.
Veracruz, Veracruz
María Esther Pérez Bastidas
Manuel Martínez-Lavín Reumatóloga
Jefe del Departamento de Reumatología Miembro del Colegio Mexicano de Reumatología
Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” Guadalajara, Jalisco
Profesor Titular de Reumatología
Universidad Nacional Autónoma de México María Cecilia Ramírez Assad
Miembro Titular de la Academia Nacional de Medicina Reumatología y Vasculitis Sistémicas.
Investigador Nacional (III) CONACYT Hospital Christus Muguerza Saltillo
México, D. F. Saltillo, Coahuila

Índice de Autores
4

Dolores Ramos Bello Leobardo Terán Estrada


R2 de Medicina Interna Profesor de Reumatología
Hospital Central Sur de Alta Especialidad Facultad de Ciencias Médicas y Biológicas “Dr. Ignacio Chávez”
México, D. F. Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo
Morelia, Michoacán
Francisco Ramos Niembro
Jefe del Servicio de Reumatología José Alberto Tlacuilo Parra
Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas Dirección de Educación e Investigación en Salud
Universidad Veracruzana Unidad Médica de Alta Especialidad
Veracruz, Veracruz Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional de Occidente.
IMSS.
Carlos Riebeling Navarro Guadalajara, Jalisco
Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica
Unidad Médica de Alta Especialización José Antonio Veloz Aranda
Hospital de Pediatría Reumatólogo
Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS Investigador en Morales Vargas Centro de Investigación, S. C.
Universidad Nacional Autónoma de México León, Guanajuato
México, D. F
Olga Vera Lastra
Tatiana Sofía Rodríguez Reyna Jefa de Servicio de Medicina Interna
Investigadora en Ciencias Médicas Unidad Médica de Alta Especialización
Departamento de Inmunología y Reumatología Hospital de Especialidades, “Dr. Antonio Fraga Mouret”
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Centro Médico Nacional La Raza
“Salvador Zubirán” Profesora de Posgrado de Medicina Interna
México, D. F. Unidad de Estudios de Posgrado
Facultad de Medicina
Miguel Angel Saavedra Salinas Universidad Nacional Autónoma de México
Departamento de Reumatología México, D. F.
Unidad Médica de Alta Especialización.
Hospital de Especialidades “Dr. Antonio Fraga Mouret”.
Centro Médico Nacional La Raza, IMSS
México, D. F.

Índice de Autores
6

ÍNDICE
PRÓLOGO....................................................................I CAPÍTULO 11............................................................ 82
Dr. Antonio Fraga Mouret Enfermedad de Behçet y embarazo
Edgar Abraham Gracia Ramos
INTRODUCCIÓN.........................................................II Olga Vera Lastra
Francisco Ramos Niembro
Javier Orozco Alcalá CAPÍTULO 12........................................................... 90
Arteritis de Takayasu y embarazo
CAPÍTULO 1................................................................8 José Antonio Hernández Pacheco
Sistema inmune y embarazo Ariel Estrada Altamirano
Luis Manuel Amezcua Guerra Oralia Alejandra Orozco Guillén
Mauricio Mora-Ramírez
CAPÍTULO 13........................................................... 98
CAPÍTULO 2.............................................................. 15 Artritis idiopática juvenil y embarazo
Síndrome antifosfolípido y embarazo Javier Orozco Alcalá
Mary Carmen Amigo Castañeda
CAPÍTULO 14......................................................... 104
CAPÍTULO 3.............................................................. 21 Espondilitis anquilosante y embarazo
Artritis reumatoide y embarazo Gabriela Huerta Sil
José Álvarez Nemegyei Rubén Burgos-Vargas

CAPÍTULO 4............................................................. 31 CAPÍTULO 15..........................................................108


Lupus eritematoso generalizado y embarazo Fenómeno de Raynaud y embarazo
Luis Javier Jara Quezada José Alberto Tlacuilo Parra
Gabriela Medina García Violeta Gutiérrez Hermosillo
Miguel Ángel Saavedra Salinas
CAPÍTULO 16...........................................................113
CAPÍTULO 5.............................................................37 Fiebre mediterránea familiar y embarazo
Lupus neonatal José Halabe Cherem
Rafael Herrera Esparza María Cristina Moreno del Castillo
Esperanza Avalos Díaz
CAPÍTULO 17...........................................................119
CAPÍTULO 6............................................................ 44 Fibromialgia y embarazo
Esclerosis sistémica y embarazo Manuel Martínez-Lavín
Tatiana Sofía Rodríguez Reyna
CAPÍTULO 18.......................................................... 127
CAPÍTULO 7............................................................. 55 Osteoporosis y embarazo
Miopatías inflamatorias y embarazo Claudia Berenice Hernández Cuevas
Horacio Lom Orta José Antonio Veloz Aranda
Jorge Morales Torres
CAPÍTULO 8............................................................. 61
Síndrome de Sjögren y embarazo CAPÍTULO 19.......................................................... 135
Carlos Riebeling Navarro Dolor lumbar y de cintura pélvica en el embarazo
Gerardo Orozco Barocio Mónica Macías Palacios

CAPÍTULO 9............................................................ 68 CAPÍTULO 20........................................................ 140


Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Osteonecrosis y embarazo
y embarazo Sergio Durán Barragán
María Esther Pérez Bastidas
Mario Cardiel Ríos CAPÍTULO 21..........................................................145
Tenosinovitis de Quervain y embarazo
CAPÍTULO 10............................................................73 Leobardo Terán Estrada
Vasculitis sistémicas y embarazo
María Cecilia Ramírez Assad
Luis Felipe Flores-Suárez

Índice
7

CAPÍTULO 22.........................................................149 CAPÍTULO 26.........................................................201


Síndrome del túnel del carpo y embarazo Fármacos antirreumáticos modificadores de la
Dolores Ramos Bello enfermedad, embarazo y lactancia
Francisco Ramos Niembro Francisco Ramos Niembro

CAPÍTULO 23........................................................ 160 CAPÍTULO 27.......................................................... 221


Síndrome de piernas inquietas y embarazo Inmunosupresores, citotóxicos,
Laura González López embarazo y lactancia
Jorge Iván Gámez Francisco Ramos Niembro

CAPÍTULO 24.........................................................169 CAPÍTULO 28........................................................ 247


Antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos, Terapia biológica, embarazo y lactancia
embarazo y lactancia Javier Orozco Alcalá
Dolores Ramos Bello Francisco Ramos Niembro
Francisco Ramos Niembro
CAPÍTULO 29......................................................... 271
CAPÍTULO 25..........................................................191 Anticoncepción en la paciente con enfermedad
Glucocorticoides, embarazo y lactancia reumatológica: prescripción basada en la
Dolores Ramos Bello evidencia
Francisco Ramos Niembro Hilda Fragoso Loyo
Martha Durand Carvajal

Índice
SISTEMA INMUNE
1 Y EMBARAZO

Luis Manuel Amezcua Guerra


Mauricio Mora Ramírez

INTRODUCCIÓN Growth Factor-1) y proteínas de la matriz extracelular, lo


que produce un complejo de matriz extracelular que puede
Al ser el evento en el que se transmiten los rasgos y soportar la posterior implantación del trofoblasto.3,4
características genéticas útiles para la evolución, la gestación En caso de no ocurrir la fecundación e implantación,
es el periodo más importante para la conservación de las la decidua es expulsada en la menstruación y un nuevo
especies. Sin embargo, la combinación o mezcla de genes ciclo comienza. El cuerpo lúteo se atrofia y la progesterona
maternos y paternos plantea un gran reto al sistema inmune vuelve a sus niveles preovulatorios, mientras los estrógenos
de la madre, por lo que la adaptación de su sistema inmune incrementan gradualmente su concentración. La reducción
es crucial para permitir el desarrollo del feto.1,2 de progesterona induce el reclutamiento y activación de
Dentro de este periodo de adaptación, el feto también es neutrófilos, eosinófilos y células cebadas o mastocitos hacia
capaz de modificar las respuestas del sistema inmune materno el útero.
a diferentes estímulos, incluyendo los correspondientes a los Este influjo de células de inmunidad innata tiene como
procesos infecciosos y las enfermedades autoinmunes. finalidad proteger a este órgano contra potenciales patógenos
El presente capítulo aborda de una manera general, invasores mientras se regenera el epitelio endometrial; por
pero fácilmente asequible, las principales modificaciones otro lado, la matriz extracelular generada previamente es
que sufre el sistema inmune desde antes de la concepción rápidamente degradada por diferentes metaloproteasas de
hasta el periodo postparto, haciendo hincapié en los efectos matriz (MMP = Matrix Metalloproteases) secretadas por
inmunológicos de las principales hormonas femeninas. estos leucocitos.5,6
Además, se incluye un breve panorama sobre los efectos
del embarazo sobre la autoinmunidad en general y sobre el La inseminación
lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide
(AR) en lo particular. La inseminación es un complejo fenómeno de reto
antigénico, al ser esta la primera exposición de la mujer
EL SISTEMA INMUNE EN EL EMBARAZO hacia los aloantígenos paternos. El líquido seminal es rico
en testosterona y prostaglandinas, así como algunas citocinas
El ciclo menstrual y su relación con el incluyendo a la interleucina (IL)-8, el interferón-γ (IFN-γ)
sistema inmune y el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β =
Transforming Growth Factor-β); esta última citocina es crítica
El tejido endometrial presenta una remodelación cíclica para inhibir la activación y proliferación de linfocitos T
y continua para proporcionar un ambiente adecuado para CD4+ y CD8+, linfocitos B y diferentes células mieloides
la implantación del blastocisto. Este ciclo de remodelación (Fig. 1.1).6
es regulado por variaciones en los niveles de hormonas Gran parte de la actividad tolerogénica del semen es
sexuales. Inmediatamente después de la ovulación y con adscrita al TGF-β, el cual está presente en concentraciones
la generación del cuerpo lúteo, los niveles de estrógenos diez veces superiores a las encontradas en suero. Más aun,
comienzan a descender mientras los de progesterona únicamente el 30 % del TGF-β del semen se encuentra
aumentan. Esto lleva a un proceso donde las células del activo, mientras que el 70 % restante se encuentra en forma
estroma proliferan y hay adelgazamiento de la pared latente y se activa una vez que entra en contacto con los
uterina, preparándose para la implantación del feto. Las fluidos de la cavidad uterina. Aparte de sus propiedades
células deciduales secretan prolactina, factor de crecimiento inmunomoduladoras intrínsecas, el TGF-β induce la
similar a la insulina o somatomedina C (IGF = Insulin-like producción de factor estimulador de colonias de granulocitos

Capítulo 1
9

y monocitos (GM-CSF = Granulocyte Macrophage Colony- por presentar un fenotipo CD56bright CD94+, generado
Stimulating Factor) por parte de las células epiteliales uterinas; en presencia de IL-5 y TGF-β. A diferencia de las células
este y otros factores como la IL-8 tienen como función el NK periféricas, las uterinas no expresan el marcador CD16
iniciar el reclutamiento de leucocitos hacia el endometrio.7 ni el receptor de tipo III para la fracción cristalizable de
El semen además contiene diferentes leucocitos, inmunoglobulinas gama (FcγR-III), lo que les confiere
células epiteliales del tracto genital y espermatozoides. En una función más inmunomoduladora que citolítica. En
particular, los espermatozoides son ricos en moléculas consonancia con el papel de estas células, un desequilibrio
del complejo principal de histocompatibilidad (MHC entre las células NK uterinas y las periféricas ha sido asociado
= Major Histocompatibility Complex) de clase I, por lo con el desarrollo de eclampsia y abortos recurrentes.
que son capaces de inducir una respuesta inmune por
parte de la mujer. En efecto, esta exposición al líquido La inmunidad innata en el embarazo
seminal induce la activación y proliferación de linfocitos
T CD4 + y CD8 + maternos, aunque también de linfocitos Durante el embarazo normal, la decidua humana posee
T reguladores reactivos a los aloantígenos paternos. Estos un gran número de células del sistema inmune, en su gran
linfocitos T reguladores son críticos en inhibir las respuestas mayoría pertenecientes a la inmunidad innata. Además del
inflamatorias mediadas por los linfocitos T CD4 + y CD8 + papel crucial de las células NK en dirigir la placentación
maternos en contra de los antígenos paternos. y asegurar el soporte nutricio del embrión, hay otras
Estos hallazgos sugieren que tanto los elementos formes células que tienen un papel relevante o que modifican su
como las moléculas solubles contenidas en el semen tienen funcionalidad durante la gestación.
una función importante en la modificación y preparación del En el embarazo, los neutrófilos disminuyen su actividad
útero para una implantación exitosa del embrión. quimiotáctica, su capacidad de adhesión al endotelio y de
liberar especies reactivas de oxígeno; además, muestran
Implantación y desarrollo de la placenta variaciones en la regulación de la vía metabólica de la
coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
Después de la fecundación del óvulo, el blastocisto debe (NADP en su forma oxidada y NADPH en su forma
invadir la decidua uterina para establecer el microambiente reducida).9
propicio para el desarrollo posterior del embrión. A través de Los macrófagos representan el 20-25 % de los
todo el embarazo, el embrión es por completo dependiente leucocitos residentes en la decidua y persisten durante
de la circulación materna para el aporte de nutrientes y toda la gestación, produciendo citocinas, quimiocinas,
oxígeno, así como para la eliminación de los productos del prostaglandinas, factores de crecimiento y estimuladores
catabolismo. Esta función de intercambio materno-fetal de colonias. En la decidua, se han identificado poblaciones
es llevada a cabo por la placenta, un órgano semialogénico de macrófagos CD14+ y CD14-. Estos últimos tienen una
generado de la capa externa del blastocisto. El trofoblasto menor actividad fagocítica y no producen citocinas como
extravelloso rodea a las arterias uterinas, destruye la pared
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α = Tumor Necrosis
muscular y reemplaza estas arterias por las arterias espirales
Factor Alpha).10-12
que asegurarán un flujo sanguíneo suficiente al feto. Así, la
Las células dendríticas representan sólo el 2 % de
placenta es una quimera de células deciduales maternas y
los leucocitos deciduales, pero son necesarias para la
trofoblásticas fetales.8
implantación adecuada del blastocisto y la formación de la
La invasión trofoblástica es dirigida principalmente por
decidua.13
las células asesinas naturales (NK = Natural Killer), que son
linfocitos citotóxicos con alta expresión de IL-8 y CXCL10
(una quimiocina también conocida como IP-10). Estas EL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO
quimiocinas se unen a los receptores CXCR1 y CXCR3 DURANTE EL EMBARAZO
expresados por las células del trofoblasto extravelloso, por
lo que su alojamiento es altamente selectivo y regulado. Una El embarazo se puede plantear como una paradoja
vez alojadas en el trofoblasto, las células NK secretan factores inmune en la que el feto es un hemialoinjerto trasplantado,
angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio por lo que no debe ser rechazado por la madre.
vascular (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor) Originalmente, la ausencia de moléculas clásicas del MHC
y el factor de crecimiento placentario (PGF = Placental de clase I en los aloantígenos de las células del trofoblasto
Growth Factor), los cuales dirigen la invasión trofoblástica y extravelloso fue aceptada como única evidencia de que
promueven la remodelación vascular hacia arterias espirales. estos permanecen indetectables para el sistema inmune
Estas células NK uterinas constituyen la población más de la madre. Sin embargo, hay evidencia de que este es
abundante de leucocitos en la decidua y se caracterizan un proceso dinámico de tolerancia periférica transitoria y

Sistema Inmune y Embarazo


10

no un simple fenómeno de mera ignorancia. Por ejemplo, alojados en útero parece ser un fenómeno mediado
mientras que los linfocitos de una mujer son tolerantes a por contacto celular, tanto dependiente como inde-
células de tumores alogénicos paternos durante el embarazo, pendiente de células dendríticas; además, estas células son
estas células son reconocidas y atacadas por los linfocitos de grandes productoras de TGF-β, IL-10 e indoleamina-
la mujer una vez que esta ha parido. En contraste, un injerto 2,3-dioxigenasa (IDO), una enzima que cataliza la
de piel del padre a la madre es rechazado aun cuando la degradación del triptófano y consecuentemente impide la
mujer esté embarazada.14 proliferación de los linfocitos T, lo que incrementa aún más
Los mecanismos que subyacen a estos fenómenos de el microambiente uterino inmunotolerante (Fig. 1.1).
tolerancia selectiva transitoria no están adecuadamente En adición a su papel como presentador de
dilucidados, aunque existen avances importantes. Desde aloantígenos, el trofoblasto libera antígenos en oleadas
las etapas previas a la implantación, la tolerancia materno- dentro de la circulación materna para ser captados por
fetal recae de manera predominante en los linfocitos T las células presentadoras de antígenos maternas y así
reguladores CD4+ CD25+.15-19 Los linfocitos T reguladores modular una respuesta inmunitaria posterior. El antígeno
representan normalmente el 5 a 10 % de todas las células leucocitario humano HLA (HLA = Human Leucocyte
T CD4 + periféricas, pero su número se incrementa de dos Antigen) tipo G es una molécula no clásica del MHC de
a tres veces durante el embarazo. Esta expansión comienza clase I extensamente expresada por el citotrofoblasto
antes incluso de la implantación del huevo y la invasión a los velloso en el primer trimestre del embarazo. Esta molécula
tejidos maternos, siendo un fenómeno más bien dependiente presenta polimorfismos diferentes a los observados en los
de hormonas maternas.20 1 El reclutamiento y alojamiento genes clásicos del MHC, teniendo isoformas tanto unidas a
de linfocitos T reguladores en el útero es dirigido por una membrana como solubles. Estas moléculas HLA-G solubles
estrecha red de quimiocinas liderada por la CCL4 (también son detectadas en el líquido amniótico y tienen la capacidad
conocida como proteína inflamatoria de macrófagos o de promover la apoptosis de linfocitos T CD8+ (linfocitos
MIP-1, (MIP-1 = Macrophage Inflammatory Protein-1), una T citotóxicos) reactivos contra antígenos fetales mediante la
quimiocina con alta especificidad para receptores CCR5; inducción de muerte celular por receptores de la familia del
esto da como resultado la retención exclusiva de linfocitos TNF-α, en particular los asociados al sistema de Fas y su
T reguladores de subtipo CCR5+ en el endometrio, las ligando (Fas-L). Además, las moléculas solubles de HLA-G
cuales tienen un fenotipo altamente inmunosupresor.21 facilitan la inducción de células dendríticas con capacidad
La modulación inducida por los linfocitos T reguladores tolerogénica, interrumpiendo la presentación de moléculas

Figura 1.1. Esquema general de los principales mecanismos involucrados en la generación de respuestas efectoras dependientes de linfocitos T
CD4+ cooperadores.

Sistema Inmune y Embarazo


11

del MHC de clase II, lo que de manera indirecta induce 1β; en cambio, cuando el factor de transcripción líder es
anergia selectiva de linfocitos T potencialmente reactivos GATA-3, la respuesta funcional se polariza hacia Th2 con
contra antígenos fetales. la consecuente respuesta mediada por IL-4, IL-5 e IL-10
El endometrio también es un participante activo (Fig. 2.1).23 Bajo este paradigma de fenotipos antagónicos,
en la tolerancia materno-fetal. Este es capaz de las respuestas mediadas por fenotipos Th1 son altamente
expresar diferentes citocinas y otras moléculas con inflamatorias, mientras que aquellas dirigidas por Th2 son
función inmunoreguladora. Estas incluyen al TGF-β, más bien antiinflamatorias.24
a la indoleamina-2,3-dioxigenasa y a la galectina-1 Más que un fenotipo inmune dominante durante todo
(gal-1), una proteína que induce la diferenciación de el embarazo, se requiere de la modificación secuencial de
células dendríticas tolerogénicas productoras de inter- estos fenotipos dependiendo de la fase en que se encuentre
leucina IL-10 e IL-27, con capacidad para bloquear la la gestación. En una primera fase, la implantación del
inducción de fenotipos linfocitarios Th1 y Th17. Este embrión y el desarrollo de la placenta requieren de una
microambiente prono a la inmunoparálisis prepara al respuesta inflamatoria intensa. En este punto, el blastocisto
endometrio para la invasión y la implantación trofoblástica, necesita degradar y traspasar la línea epitelial del útero para
limitando una eventual respuesta inflamatoria asociada.22 lograr la implantación y placentación en el endometrio.
Este proceso de invasión de la pared uterina y el viraje en
Cambio del perfil de citocinas durante el el tipo de arterias nutricias requieren de un microambiente
embarazo inflamatorio, predominantemente dirigido por citocinas de
perfil Th1.25
El desarrollo del embarazo requiere de un balance Una vez terminada la placentación, se desarrolla una
estricto de las señales intercelulares, las cuales participarán segunda fase inmunológica en la que el feto se desarrolla
en cada fase con funciones específicas. Parte central de esta
y crece rápidamente. Esta fase se mantiene hasta poco
adaptación son los cambios regulados en los circuitos de
antes de iniciar el trabajo de parto y se caracteriza por la
citocinas. Para fines didácticos, se abordará la división de
sinergia entre la madre, la placenta y el feto para desarrollar
las citocinas de acuerdo con su implicación funcional bajo
un estado inmunológico predominante antiinflamatorio,
el paradigma de los fenotipos linfocitarios Th1 y Th2 (véase
guiado por citocinas de fenotipo Th2.
Fig. 1.1).
Los linfocitos T CD4+, frecuentemente referidos Finalmente, sobreviene una última fase inmunológica,
como cooperadores o helpers, juegan un papel fundamental de nuevo tendiente a fenotipo Th1 cuando el feto ha
en la regulación de la respuesta inmunológica mediante completado su desarrollo y sus órganos han madurado lo
la producción de circuitos de citocinas. Los linfocitos suficiente. El parto se caracteriza por gran flujo de células
T en activación se polarizan hacia el fenotipo Th1 bajo inmunitarias hacia el útero. Este ambiente dominado por
la activación del factor de transcripción T-bet y generan citocinas de perfil Th1 promueve las contracciones uterinas,
respuestas celulares mediadas por IFN-γ, TNF-α e IL- la expulsión del neonato y el desprendimiento de la placenta.

Figura. 1.2. Sistemas de polarización de linfocitos T CD4+. Circuitos de citocinas involucradas en la activación de los factores de transcripción
responsables de generar cada uno de los principales fenotipos linfocitarios.

Sistema Inmune y Embarazo


12

INTERACCIÓN DE ALGUNAS HORMONAS por citocinas como la IL-1β o el TNF-α, cuyos niveles
CON EL SISTEMA INMUNE aumentan rápidamente cuando la mujer entra en trabajo de
parto.27
Progesterona
EFECTOS DEL EMBARAZO SOBRE
La progesterona mantiene al útero en condiciones LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
adecuadas para el desarrollo fisiológico del embarazo, desde
la implantación hasta el parto. Con relación al sistema La mayor parte de las enfermedades autoinmunes
inmune, la progesterona es un potente inmunomodulador sistémicas afectan de manera preferente a mujeres en edad
que bloquea la proliferación de los linfocitos T, modula la fértil, por lo que la gestación en mujeres con una enfermedad
producción de anticuerpos, inhibe el estallido respiratorio autoinmune es un evento relativamente frecuente. Esta
por parte de los fagocitos, reduce la producción de citocinas concurrencia se puede abordar al estudiar los efectos de
proinflamatorias en respuesta a antígenos microbianos y la gestación sobre el curso de la enfermedad autoinmune,
altera la secreción de citocinas por parte de los linfocitos T fenómeno particularmente relevante en el LES y en la AR, o
cooperadores. al estudiar las consecuencias que la enfermedad autoinmune
Además, la progesterona inhibe la secreción de las puede provocar sobre el curso de la concepción y la
MMP-1 (también llamada colagenasa intersticial) y MMP-3 gestación, tal y como sucede en el síndrome antifosfolipídico
(estromelisina-1 o progelatinasa) por las células deciduales, (SAF) y el mismo LES. En el presente capítulo se revisarán
teniendo algún papel protector en el parto pretérmino.26,27 únicamente los principales efectos inmunológicos del
embarazo sobre el LES y la AR, dejando para otros capítulos
Estrógenos (los correspondientes a cada enfermedad) el estudio de las
consecuencias que la enfermedad autoinmune tiene sobre
Los estrógenos incrementan la contractilidad y la gestación.
excitabilidad de los miocitos miométricos durante el
parto. El balance entre los niveles de progesterona y los Lupus eritematoso sistémico
de estrógenos es determinante para definir la actividad
contráctil durante el embarazo y en el momento del parto. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
Además, los estrógenos tienen funciones moduladoras autoinmune sistémica que típicamente exacerba su actividad
en la secreción de citocinas, inhibiendo el perfil Th1 y durante la gestación. Diferentes series han calculado que la
estimulando el Th2.27 frecuencia de brotes de actividad varía entre 8 y 74 %, la
mayoría de estos son de leves a moderados e involucran
Activina A principalmente a los sistemas músculo esquelético, cutáneo
y hematológico. La mayor parte de las exacerbaciones
La activina A es una hormona producida por la placenta se presenta durante el segundo o tercer trimestre y en el
y las membranas del saco amniótico, que alcanza su máxima puerperio. Uno de los mayores riesgos maternos durante
producción al momento de iniciar el trabajo de parto. la gestación es la aparición o empeoramiento de nefropatía
La activina A estimula la migración y alojamiento de los lúpica. En una mujer con LES en adecuado control, el
monocitos en las membranas y la placenta. Además, la riesgo de nefropatía oscila entre el 5 y el 10 %; en contraste,
activina A induce la secreción de diferentes MMP por parte hasta el 60 % de las mujeres con actividad lúpica que se
de los macrófagos infiltrantes, lo que facilita la ruptura de embarazan presentarán exacerbación de la nefropatía. Hasta
las membranas y el desprendimiento de la placenta.27 el 30 % de las mujeres con nefropatía lúpica presentarán
eclampsia y otro 40 % perderá el embarazo durante el
Oxitocina primer trimestre o presentará parto pretérmino.28
Los efectos del embarazo sobre el LES parecen ser
La oxitocina es una hormona clave en la inducción dependientes de las hormonas sexuales, en especial la
de las contracciones uterinas al momento del parto. La prolactina. Además, es claro que el predominio del perfil
expresión del receptor de oxitocina es regulado al alza por linfocitario Th2 durante la parte final del embarazo también
diferentes mediadores inflamatorios. De manera por demás juega un papel preponderante en las exacerbaciones, en
interesante, los promotores del gen para el receptor de consideración de que el LES es un padecimiento con
oxitocina contienen sitios de unión para algunos factores de predominio de respuestas Th2. Los conteos de linfocitos
transcripción como el factor nuclear κB (NFκB = Nuclear T reguladores en sangre periférica son significativamente
Factor κB). Estos factores de transcripción son activados menores en mujeres embarazadas con LES en comparación

Sistema Inmune y Embarazo


13

con mujeres gestantes sanas y la función supresora in vitro RESUMEN Y CONCLUSIONES


de estos linfocitos T reguladores está disminuida. También
existe una producción reducida de TGF-β por parte de las La concepción y la gestación son dos fenómenos
células NK y otros linfocitos periféricos.29 biológicos que plantean un fascinante reto antigénico al
sistema inmune de la mujer. Aunque todavía se desconocen
Artritis reumatoide muchos aspectos de la interrelación entre el embarazo
y el sistema inmune, es claro que esta dupla incide
La AR es el prototipo de una enfermedad autoinmune dramáticamente en el curso de diferentes enfermedades
sistémica caracterizada por mejoría clínica o inclusive autoinmunes sistémicas.
remisión durante el embarazo, en aproximadamente tres El conocimiento de los mecanismos de adecuación del
cuartas partes de las pacientes. Esta mejoría típicamente sistema inmune ante el embarazo permitirá comprender de
ocurre en el primer trimestre y se mantiene durante todo el manera más adecuada el funcionamiento de la inmunidad
embarazo; sin embargo, las recurrencias en el postparto se tanto en el embarazo fisiológico como en el curso de las
presentan hasta en el 90 % de las mujeres.30 enfermedades autoinmunes sistémicas.
Durante la mayor parte del embarazo hay un notable
incremento en la producción de receptores solubles
antagonistas de IL-1β (IL-1Ra) y de TNF-α (sTNFR), BIBLIOGRAFÍA
además de citocinas características del fenotipo Th2 que
parecen disminuir la actividad de la AR, en la consideración 1. P laks V, Birnberg T, Berkutzki T, et al. Uterine DCs are crucial for decidua
de que esta es una enfermedad mediada por fenotipos Th17 formation during embryo implantation in mice. JCI. 2008;118:3954-65.
2. Collins MK, Tay CS, Erlebacher A. Dendritic cell entrapment within the pregnant
y Th1. Además, se ha mostrado que el grado de disparidad uterus inhibits immune surveillance of the maternal/fetal interface in mice. JCI.
de los alelos del MHC de clase II entre la madre y el feto 2009;119:2062-73.
influye sobre el grado de actividad de la AR. Así, a mayor 3. Markee JE. Menstruation in intraocular endometrial transplants in the Rhesus
disparidad entre los alelos HLA de clase II materno-fetales, monkey. Am J Obstet Gynecol. 1978;131:558-9.
4. Corner GW, Allen WM. Physiology of the corpus luteum. Am J Obstet Gynecol.
mayor es el grado de mejoría de la enfermedad.31 2005;193:1574-5.
Las recurrencias en el postparto parecen ser ocasionadas 5.  Salamonsen LA, Zhang J, Hampton A, et al. Regulation of matrix
en parte por la inmunidad innata. Las pacientes con AR metalloproteinases in human endometrium. Hum Reprod. 2000;15(Suppl
3):112-9.
tienen una elevada expresión de genes para moléculas 6. Munoz-Suano A, Hamilton AB, Betz AG. Gimme shelter: the immune system
involucradas en la adhesión, migración y activación de during pregnancy. Immunol Rev. 2011;241:20-38.
monocitos durante el puerperio, en comparación con 7. Tremellen KP, Seamark RF, Robertson SA. Seminal transforming growth
mujeres puérperas sin AR. Además, los niveles elevados de factor beta1 stimulates granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
production and inflammatory cell recruitment in the murine uterus. Biol Reprod.
citocinas de fenotipo Th1 necesarias para el trabajo de parto 1998;58:1217-25.
(como el IFN-γ y el TNF-α) parecen estar asociadas con la 8. Rossant J, Cross JC. Placental development: lessons from mouse mutants. Nat
reactivación de la enfermedad en el periodo postparto. Rev Genet. 2001;2:538-48.
9. Kindzelskii AL, Huang JB, Chaiworapongsa T, et al. Pregnancy alters glucose-6-
Aunque las pacientes que son seronegativas para el phosphate dehydrogenase trafficking, cell metabolism, and oxidant release of
factor reumatoide o los anticuerpos contra péptidos cíclicos maternal neutrophils. JCI. 2002;110:1801-11.
citrulinados tienden a cursar con una enfermedad menos 10. Smythies LE, Sellers M, Clements RH, et al. Human intestinal macrophages
activa durante el embarazo, desafortunadamente no existen display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal
activity. JCI. 2005;115:66-75.
predictores clínicos o de laboratorio que indiquen el curso 11. Shimada S, Nishida R, Takeda M, et al. Natural killer, natural killer T, helper
que va a seguir la enfermedad durante el embarazo.32 and cytotoxic T cells in the decidua from sporadic miscarriage. Am J Reprod
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Sistema Inmune y Embarazo


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Sistema Inmune y Embarazo


SÍNDROME
ANTIFOSFOLÍPIDO
2 Y EMBARAZO

Mary-Carmen Amigo Castañeda

INTRODUCCIÓN La trombosis que tiende a recurrir es una característica


del SAF y a diferencia de otras trombofilias heredadas,
El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF) es un en el SAF puede ocurrir en cualquier lecho vascular. La
condición autoinmune caracterizada por una variedad de trombosis venosa profunda y/o tromboembolia pulmonar
manifestaciones clínicas y serológicas. Las manifestaciones es la manifestación más común. En la circulación arterial, la
clínicas primordiales son las trombosis recurrentes tanto isquemia cerebral es lo más frecuente.
venosas como arteriales, así como la morbilidad obstétrica Los anticuerpos antifosfolípidos (aFL) se han asociado
que incluye abortos, muerte fetal, y preeclampsia/eclampsia también a mielopatía, corea, migraña, epilepsia, lesiones
con parto pretérmino. La característica serológica es la valvulares cardiacas y nefropatía, entre varias condiciones.
presencia de anticuerpos “antifosfolípidos” dentro de los que Una forma grave del síndrome que ocurre en el 1%
destacan el anticoagulante lúpico (AL), anticardiolipinas de casos es el llamado SAF catastrófico que se caracteriza
(aCL) y anti-beta-2 glicoproteína -1 (anti-β2GP1). Existen por trombosis diseminada de la microcirculación, lo que
anticuerpos dirigidos a otros complejos de fosfolípidos- conduce a falla orgánica y una mortalidad cercana al 50 %.
proteínas (p.ej., antifosfatidilserina-protrombina) o contra El otro sello del SAF son las complicaciones obstétricas
otras proteínas (p.ej., anti-anexina V, vimetina) que pueden que comentaremos en extenso a continuación.
tener gran importancia en la fisiopatología del SAF, sin
embargo aún están en investigación. Fisiopatología

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO El SAF es una trombofilia mediada por autoanti-


cuerpos. Su característica es la presencia de trombosis en
Las principales manifestaciones clínicas del SAF se la circulación venosa, arterial, así como en la placenta;
muestran en la Tabla 2.1.1 sin embargo, en muchas mujeres con SAF obstétrico

Tabla 2.1. Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido.


Frecuentes Menos frecuentes
Trombosis venosa Epilepsia
Trombocitopenia Preeclampsia/eclampsia
Pérdida de embarazo Amaurosis fugax
Infarto cerebral/ataque isquémico transitorio Hipertensión pulmonar
Migraña Úlceras en piernas
Livedo reticularis Gangrena digital
Valvulopatía cardiaca Osteonecrosis
Preeclampsia/eclampsia Nefropatía
Parto prematuro Isquemia mesentérica
Anemia hemolítica Hemorragia adrenal
Enfermedad coronaria Mielitis transversa
Síndrome de Budd-Chiari
• Adaptada de: Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, et al. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2012;376:1498-509.1

Capítulo 2
16

puro no hay evidencia de trombosis en la placenta, pero un criterio de laboratorio para cumplir con los criterios de
sí de cambios inflamatorios. Diversos estudios in vitro e clasificación (Tabla 2.2).8 Dentro de los criterios clínicos se
in vivo han mostrado el papel de las células endoteliales, encuentran la trombosis y la morbilidad obstétrica.
neutrófilos, monocitos, plaquetas, citocinas y complemento Los criterios de clasificación obstétricos incluyen: a) tres
en la inducción de trombosis y muerte fetal en SAF.2 o más abortos espontáneos consecutivos antes de la semana
La activación de células endoteliales maternas puede 10 de gestación habiendo excluido causas cromosómicas o
jugar un papel en la placentación inadecuada.3 Los anatómicas; b) al menos una muerte fetal inexplicable después
complejos β2GP1-anti β2GP1 activan las vías clásica y de la semana 10 de gestación, de un feto morfológicamente
alterna del complemento y quizá esto explique los beneficios normal; c) un nacimiento prematuro antes de la semana 34
de la heparina de bajo peso molecular para tratar las de gestación de un neonato normal, debido a preeclampsia
pérdidas de embarazo en SAF por sus efectos de inactivar grave, eclampsia o insuficiencia placentaria.
el complemento, más que por sus efectos antitrombóticos.4 La morbilidad obstétrica incluye complicaciones fetales
Las células endoteliales activadas y los monocitos regulan y maternas. En un estudio multicéntrico prospectivo
a la alta la producción de factor tisular, que es el mayor que incluyó 1,000 pacientes, la complicación fetal más
iniciador de la cascada de la coagulación in vivo, jugando así frecuente fue el aborto, seguida por la pérdida fetal y
un importante papel en la trombosis y la inflamación. Este el parto pretérmino. Las complicaciones maternas más
es un mecanismo muy importante de la hipercoagulabilidad comunes fueron preeclampsia, eclampsia y desprendimiento
en SAF.5
prematuro placentario, en ese orden.9
Los aFL causan disfunción del trofoblasto que puede
Es importante notar que el SAF puede presentar otras
conducir a aborto temprano, preeclampsia, restricción del
manifestaciones clínicas que no están consideradas en los
crecimiento intrauterino (RCIU) o incluso muerte fetal.6
criterios. Entre ellas destacan la trombocitopenia, livedo
Hay evidencia de que los aFL pueden interferir con la
reticularis, úlceras crónicas, valvulopatía cardiaca, anemia
unión de la anexina A5 a los fosfolípidos y promover así la
pérdida de embarazo y la trombosis en el SAF. La anexina A5 hemolítica y pueden ser la primera manifestación del SAF.10
es una proteína anticoagulante potente, tanto vascular como Para el diagnóstico de SAF, las manifestaciones
placentaria, que tiene gran afinidad con fosfolípidos de clínicas deben estar acompañadas por al menos uno
carga negativa. Se expresa intensamente en las membranas de los tres anticuerpos antifosfolípidos considerados
apicales del sincitiotrofoblasto velloso placentario en la en los criterios. Estos son: el anticoagulante lúpico
interfase entre el feto y la placenta. Los aFL interfieren con que se detecta en ensayos funcionales y los anticuerpos
la función de la anexina A5.7 anticardiolipina y anti-β2GP1 por ensayos enzimáticos
(ELISA). Los títulos de aCL IgG o IgM deben ser mayores
Diagnóstico a 40 unidades (GPL o MPL respectivamente) y los anti-
β2GP1 deben encontrarse por arriba del percentil 99. En
Los criterios de clasificación propuestos en Sapporo, estos criterios no se consideran los isotipos IgA ni otros
Japón, en 1998, fueron actualizados en el 2006 en Sydney, antifosfolípidos (p.ej., antifosfatidilserina-protrombina,
Australia. Se requiere al menos una manifestación clínica y anti-fosfatidiletanolamina, anti-anexina A5), si bien su
capacidad patogénica no se ha excluido.11

Tabla 2.2. Criterios de clasificación del síndrome antifosfolípido.*


Criterios clínicos Criterios de laboratorio
Trombosis vascular (arterial/venosa/microvascular) Anticoagulante lúpico* detectado de acuerdo a las Guías
de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia
Morbilidad Obstétrica

Uno o más nacimientos prematuros de un neonato normal Anticuerpos anticardiolipina* Isotipo IgG o IgM, a títulos
antes de la 34a semana de gestación medio o alto (ELISA)
Una o más muertes inexplicadas de un feto normal a la 10a
semana de gestación o más allá de ese tiempo Anticuerpos anti-β2-glicoproteína 1* Isotipo IgG o IgM
Tres o más abortos espontáneos inexplicados antes de la (ELISA)
10ª semana de gestación
*Presentes en dos ocasiones al menos con dos semanas de diferencia
Nota: se requiere al menos un criterio clínico y un criterio de laboratorio

* Tomados de: Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for
definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306.8

Síndrome Antifosfolípido y Embarazo


17

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO ciertos factores de la coagulación (Vll, Vlll, lX, fibrinógeno


Y EMBARAZO y dímeros D) se encuentran considerablemente elevados y
la actividad de la proteína S disminuida.20 Estos cambios
Los aFL se pueden detectar en 1-5 % de las mujeres fisiológicos cuya función es mantener la función placentaria
sanas. Esta prevalencia aumenta a 15 % en mujeres con durante el embarazo y prevenir una hemorragia grave
pérdidas recurrentes de embarazo en el primer trimestre y durante el parto pueden, por otra parte, predisponer a una
a 20 % en mujeres que presentan infarto cerebral antes de trombosis y complicaciones vasculares placentarias.
los 50 años.12 El 40 % de mujeres con lupus eritematoso El SAF obstétrico justamente se caracteriza por daño
generalizado (LEG) tiene aFL y el 40 % de ellas desarrollará a la circulación útero-placentaria tanto mediada por
eventos trombóticos y será considerada como portadora de trombosis como por mecanismos no trombóticos que
SAF.13 dañan al trofoblasto (por ej., estrés oxidativo, activación del
La prevalencia del SAF no se conoce, pero se estima complemento, disrupción de anexina V).21 Por estas razones,
en 0.5 % de la población general.14 En cuanto a las al sumarse el daño por el SAF a la hipercoagulabilidad
complicaciones obstétricas se considera que los abortos propia del embarazo en sí, existe un riesgo elevado de
espontáneos esporádicos ocurren en cerca del 15 % de los complicaciones que incluyen: pérdida de embarazo,
embarazos y las pérdidas recurrentes de embarazo en el 1 % preeclampsia e insuficiencia placentaria grave, así como
de las mujeres en edad reproductiva. Los abortos pueden trombosis materna en mujeres con SAF.
ser secundarios a problemas cromosómicos, anatómicos,
hormonales o de coagulación. Tomando en cuenta todas Efectos del síndrome antifosfolípido
las causas posibles, el SAF puede ser responsable del 10- sobre el embarazo
15 % de los abortos recurrentes. La muerte fetal (más de
10 semanas de gestación) ocurre en cerca del 5 % de todos La morbilidad obstétrica del SAF incluye complica-
los embarazos y no se conoce cuál es la contribución del ciones fetales y maternas.
SAF. Sin embargo, la muerte fetal se asocia mucho más Dentro de las complicaciones fetales, las más frecuentes
fuertemente a la presencia de aFL que los abortos tempranos son las pérdidas de embarazo (< 10 semanas de gestación
(< de 10 semanas de gestación).15 La preeclampsia y otros [SDG]), seguidas por pérdida fetal (> de 10 SDG) y parto
trastornos hipertensivos del embarazo ocurren en el 2-8 % pretérmino. La morbilidad materna incluye preeclampsia,
de los embarazos,16 y cerca de un tercio de las mujeres con eclampsia y desprendimiento placentario. La incidencia de
SAF y sin tratamiento pueden desarrollar preeclampsia y preeclampsia en el embarazo es de 5 %, pero aumenta hasta
más del 10 % de estas mujeres tendrán hijos con bajo peso el 40 % en pacientes con SAF.22 Las mujeres con SAF tienen
para la edad gestacional.17 riesgo incrementado, tanto de pérdida de embarazo como
de trombosis, lo cual puede coexistir en cerca del 5 % de los
Fertilidad en el síndrome antifosfolípido casos.23 Es importante tener presente que las mujeres con
SAF pueden presentar otras manifestaciones no incluidas en
Se ha comunicado que los aFL pueden afectar la los criterios de clasificación, incluyendo trombocitopenia,
implantación, la placentación y el desarrollo embrionario migraña, livedo reticularis, anemia hemolítica y el síndrome
temprano, lo que se puede presentar como infertilidad. de HELLP (hemólisis, elevación de enzimas hepáticas
Las mujeres infértiles y aquellas con falla recurrente en la y trombocitopenia) que pueden incluso ser la primera
fertilización in vitro (FIV) tienen mayor incidencia de aFL manifestación del SAF.
(22 % y 30 %, respectivamente) al compararlas con mujeres El síndrome de HELLP es una microangiopatía
sanas fértiles (1 a 5 %).18 Sin embargo, no hay respuesta trombótica con trombocitopenia complicando el embarazo.
aún sobre si los aFL se asocian o causan infertilidad. En el Generalmente ocurre antes de la semana 32 del embarazo,
momento actual no hay evidencia para recomendar hacer las pero puede manifestarse en el posparto en 25 % de casos.
pruebas para detectar aFL en casos de infertilidad.19 Es una complicación muy grave y se ha considerado una
interfase entre el HELLP y el SAF catastrófico. Las pacientes
Efectos del embarazo sobre el síndrome con SAF y HELLP pueden ser refractarias al tratamiento
antifosfolípido con glucocorticoides, requiriendo anticoagulación y plas-
maféresis.24 Dentro de los anticuerpos considerados en los
El embarazo y el puerperio normales se asocian a un criterios de clasificación del SAF, el anticoagulante lúpico es
estado de hipercoagulabilidad. Ocurren cambios en todos el predictor más potente de trombosis y pérdidas recurrentes
los aspectos de la triada de Virchow: estasis venosa, daño del embarazo y el anticuerpo que tiene mayor influencia en el
endotelial y tendencia a hipercoagulabilidad. Dentro de los desenlace del embarazo. Asimismo se ha documentado que
cambios hemostáticos más importantes se encuentra que las mujeres que tienen más de un anticuerpo antifosfolípido

Síndrome Antifosfolípido y Embarazo


18

tienen peor desenlace del embarazo y aquellas mujeres con tólogos y neonatólogos. Los gineco-obstetras especializados
positividad para los tres aFL (AL, aCL, anti-β2GP1) ‒la en atender estos embarazos de alto riesgo deben vigilar muy
llamada “triple positividad”‒, presentan mayor incidencia de cerca el bienestar fetal y las posibles complicaciones
de pérdida de embarazo que aquellas que sólo presentan uno maternas. La velocimetría Doppler de las arterias uterinas se
o dos de estos anticuerpos.25, 26 utiliza ampliamente para evaluar el riesgo de preeclampsia,
insuficiencia placentaria y restricción del crecimiento
Efectos del síndrome antifosfolípido sobre intrauterino. Una prueba normal tiene un alto valor
el feto predictivo negativo.31 Se debe realizar alrededor de la semana
20 de gestación y, en caso de ser anormal, deberá repetirse a
Los efectos del SAF sobre el feto no se limitan a la pérdida la semana 24.
del embrión o feto. Las complicaciones incluyen parto
pretérmino, oligodramnios y restricción del crecimiento Tratamiento farmacológico
intrauterino, así como complicaciones neonatales como
sufrimiento fetal, prematurez y, rara vez, trombosis neonatal. Se recomienda utilizar aspirina preconcepcional por
Estas complicaciones pueden ser causadas directamente por sus posibles efectos benéficos en los estadios tempranos
la transferencia placentaria de los aFL o indirectamente de la implantación. El entusiasmo inicial de tratar los
como resultado de la prematurez que tan frecuentemente embarazos en mujeres con SAF con glucocorticoides
complica éstos embarazos (30%). Diversos estudios han desapareció cuando se demostró que la heparina tenía
mostrado que en los recién nacidos, la presencia de los aFL excelentes resultados sin los efectos adversos maternos de
maternos no se asocia a las manifestaciones clínicas del los glucocorticoides. La gamaglobulina humana intravenosa
SAF.27 En contraste, se comunicó trombosis perinatal en 16 no ofrece mejores resultados, es extremadamente cara y
niños nacidos de madres positivas para aFL; sin embargo, en solamente se emplea en casos refractarios.
la mayoría de los casos existía otro factor protrombótico.28
En Europa se inició un registro en 2003 para el seguimiento Para decidir el tratamiento óptimo durante el embarazo,
de niños nacidos de madres con aFL. Los aFL desaparecen las mujeres con SAF deben categorizarse en tres grupos:
a los 6-12 meses de edad y no se han reportado trombosis a) Mujeres con pérdidas de embarazo tempranas
durante el seguimiento.29 Se ha investigado el desarrollo (preembriónicas o embriónicas, < de 10 semanas de
neuropsicológico de éstos niños, lo que ha mostrado que gestación, recurrentes, sin otros datos de SAF)
el cociente intelectual (IQ) es normal; sin embargo, tienen b) Mujeres con al menos una muerte fetal (> 10 SDG) o
alto riesgo de desarrollar problemas de aprendizaje. Se parto pretérmino (< 34 SDG) debido a preeclampsia
esperan los resultados del seguimiento a largo plazo.30 grave o insuficiencia placentaria
c) Mujeres con trombosis previa independientemente
Plan de manejo de su historia obstétrica.

Antes de entrar de lleno al manejo quiero decir que, con Pérdidas de embarazo tempranas. Las guías recientes
un tratamiento adecuado, más del 75-80 % de las mujeres recomiendan la combinación de aspirina a bajas dosis (81-
embarazadas con diagnóstico de SAF pueden lograr dar a luz 100 mg diarios) con heparina o heparina de bajo peso
un hijo sano. molecular (HBPM). 32
El consejo médico antes de la concepción es básico para Sin embargo, estudios observacionales han mostrado
poder estimar el riesgo de complicaciones tanto fetales como un embarazo exitoso en el 79 % al 100 % de los casos con
maternas. Si bien con el tratamiento correcto del embarazo el aspirina a dosis bajas en este grupo de pacientes, por lo
pronóstico es bueno, las pacientes tienen que estar concientes que el tratamiento con aspirina como único medicamento
que existe un riesgo incrementado de complicaciones graves no debe descartarse.33 Por otra parte, en casos refractarios
incluyendo abortos, muerte fetal, prematurez, preeclampsia a estos tratamientos, un estudio reciente mostró que el
y trombosis materna. El embarazo está formalmente empleo de prednisolona a dosis bajas finalizando la semana
contraindicado en mujeres con hipertensión arterial 14 de gestación tenía resultados favorables. Se requiere
pulmonar por el alto riesgo de muerte materna y en casos de mayor investigación al respecto.34
hipertensión arterial grave o cuando ha ocurrido un evento Muerte fetal (> 10 SDG) o parto pretérmino
trombótico reciente ‒particularmente isquemia cerebral‒, (< 34 SDG) debido a preeclampsia grave o insuficiencia
debe posponerse la búsqueda del embarazo. placentaria. No existen estudios aleatorizados para evaluar
El embarazo en mujeres con SAF debe ser atendido el mejor tratamiento para estas mujeres; sin embargo, ya que
en clínicas de embarazo de alto riesgo con la participación la muerte fetal es una complicación grave y más específica
de diversos especialistas, incluyendo reumatólogos, hema- del SAF, se recomienda el tratamiento combinado de

Síndrome Antifosfolípido y Embarazo


19

aspirina a dosis baja y heparina a dosis profiláctica. Como molecular y a su inactivación en el tracto gastrointestinal, si
ya se comentó, de ser posible, la aspirina debe iniciarse acaso se ingiere por vía oral, su paso a la leche materna y el
antes de la concepción. Se puede utilizar heparina no subsecuente riesgo para el lactante se considera inexistente.39
fraccionada o HBPM que deberá iniciarse una vez que se ha La warfarina y el dicumarol se consideran compatibles
confirmado el embarazo. La HBPM tiene como ventajas su con la lactancia de acuerdo a la Academia Americana de
mejor biodisponibilidad, vida media más prolongada y su Pediatría.40 Las mujeres que tienen SAF asociado a lupus
aplicación una vez al día que la hace muy conveniente. El y que reciben hidroxicloroquina también pueden lactar, ya
inconveniente, su precio elevado. que la Academia Americana de Pediatría la clasifica como
Mujeres embarazadas con SAF e historia de compatible con la lactancia.40
trombosis. En estos casos, la mujer embarazada debe recibir Es frecuente que las mujeres se angustien pensando que
aspirina a dosis baja y heparina o HBPM a dosis terapéutica. no podrán dar de lactar a sus bebés mientras se encuentran
bajo estos tratamientos antitrombóticos o anticoagulantes.
Tratamiento en el puerperio En muchas ocasiones, los mismos obstetras o pediatras
consideran que está contraindicada la lactancia. Es muy
Las mujeres con SAF deben recibir profilaxis importante reafirmarles que sí podrán dar de lactar, ya
antitrombótica por seis semanas posparto dado el alto que estos medicamentos se consideran seguros durante la
riesgo trombogénico. Las mujeres con SAF obstétrico lactancia.
deberán continuar con heparina o HBPM durante las seis
semanas posparto. Las mujeres con historia de trombosis RESUMEN Y CONCLUSIONES
deberán regresar a su tratamiento con cumarínicos lo más
pronto posible.35 La regulación de la homeostasis del calcio El SAF es una causa importante de complicaciones
es compleja en el embarazo y durante la lactancia, ya que obstétricas y trombosis recurrentes. El tratamiento con
aumentan significativamente las demandas de calcio, por lo aspirina a dosis bajas y heparina logra que la mujer con SAF
que es muy importante el suministro de calcio con vitamina logre llevar a feliz término su embarazo en alrededor del 75-
D, ya que la heparina se ha asociado a osteoporosis. 80 % de los casos.
Sin embargo, hay que recordar que son embarazos
Efectos adversos del tratamiento de alto riesgo y que es frecuente la prematurez y el
parto pretérmino. Estos embarazos deben ser atendidos
La heparina no cruza la placenta y no tiene efectos idealmente en clínicas especializadas para embarazos de alto
adversos en el feto. Sin embargo, su empleo a largo plazo riesgo con la participación de diversos especialistas entre los
durante el embarazo se ha asociado a osteoporosis en la que se encuentran los gineco-obstetras con especialización
madre con una incidencia estimada en 2.2 % y 5 %.33 Este en medicina materno-fetal, así como reumatólogos y
efecto es menor con HBPM y no parece ser diferente de hematólogos con conocimiento del SAF.
la pérdida de masa ósea fisiológica del embarazo normal.36 Un embarazo planeado en el mejor momento es el
Los anticoagulantes orales, antagonistas de la vitamina primer requisito para lograr el éxito.
K son teratogénicos y deben ser evitados especialmente
durante la semana 6 y 9 del embarazo. La embriopatía por BIBLIOGRAFÍA
cumarínicos se caracteriza por hipoplasia nasal, rizomelia,
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Síndrome Antifosfolípido y Embarazo


ARTRITIS
REUMATOIDE Y
3 EMBARAZO

José Alvarez Nemegyei

INTRODUCCIÓN se ha establecido que la AR tiene, a nivel mundial, una


prevalencia situada de manera consistente alrededor del
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad auto- 1 %,5,6 aunque puede haber variaciones en la prevalencia
inmune sistémica que se caracteriza por la presencia de entre diferentes regiones geográficas. Reportes recientes
inflamación crónica y lesión destructiva de las articulaciones han mostrado que ciertas regiones de México, como el
diartrodiales, deformidades músculo esqueléticas estado de Yucatán, tienen la prevalencia de AR más alta a
características y frecuencia elevada de discapacidad física nivel mundial en estudios realizados en población abierta,
transitoria o permanente. Todos estos eventos finalmente estimada en 2.8 %.7
resultan en elevada carga de sufrimiento, alto costo
socioeconómico personal y social, además de deterioro en la Manifestaciones clínicas
calidad y la extensión de la vida.1
Debido a que la AR es más frecuente en el género La presentación clínica típica de la AR consiste
femenino y a que su edad de presentación más frecuente en un síndrome de poliartritis simétrica con patrón
es durante la etapa fértil de la vida, la coexistencia de AR aditivo-progresivo de presentación y predilección topo-
y embarazo es un evento de probabilidad relativamente gráfica inicial por las pequeñas articulaciones distales de
alta.2 Esta concurrencia puede tener importantes impli- las manos (carpos, articulaciones metacarpofalángicas e
caciones pronósticas para el binomio obstétrico, ya que interfalángicas proximales) y los pies (tobillos y articulaciones
los eventos patogénicos y el tratamiento de la AR pueden subastragalinas, metatarsofalángicas e interfalángicas pro-
ser factores deletéreos para la salud, tanto de las mujeres ximales); aunque durante su curso progresivo natural
afectadas como del producto, durante y después del puede afectar cualquier articulación diartrodial (hombros,
término de la gestación.3 Por otro lado, la ocurrencia de la codos, caderas, rodillas y columna cervical), usualmente
gestación, que impone profundos efectos en los circuitos conservando su patrón simétrico.
inmunoregulatorios, indudablemente modifica la expresión Estas características, adicionadas a su patrón de
clínica de la AR, lo cual tiene importantes implicaciones en presentación aditivo, explican el alto grado de discapacidad
su abordaje terapéutico.4 resultante desde las etapas las tempranas del padecimiento,
El objetivo del presente capítulo será, después de aun antes de la aparición de las deformidades estructurales
delinear el marco de referencia actual sobre la AR, exponer que son características de la enfermedad. Sin embargo,
las evidencias más recientes sobre los aspectos pronósticos la afección articular es solamente la punta del iceberg de
y terapéuticos desde las perspectivas reumatológica y su espectro clínico, ya que al ser la AR una enfermedad
obstétrica que permitan al profesional de la salud proveer un sistémica, produce una frecuencia relativamente alta de
óptimo abordaje clínico y una mejor calidad de la atención manifestaciones extraarticulares, entre las que predominan
para el complejo fenómeno dual que implica la concurrencia las manifestaciones del síndrome inflamatorio sistémico
de AR y embarazo. (fatiga, hiporexia, pérdida ponderal, fiebre de grado bajo);
cutáneas (nódulos subcutáneos); oculares (síndrome de
ARTRITIS REUMATOIDE Sjögren, episcleritis, escleritis y queratitis); además de
diversos síndromes de afección visceral, tales como serositis
La AR es un padecimiento crónico que usualmente pleural o pericárdica, neumonía intersticial o vasculitis, que
inicia entre los 20 y 40 años de edad y que es tres veces aunque son mucho menos frecuentes, pueden comprometer
más frecuente en el género femenino.1 En estudios pobla- seriamente el pronóstico vital.1,8
cionales realizados en muchos países, incluido México,

Capítulo 3
22

Etiopatogenia finalmente en el daño estructural macroscópico, así como


las deformidades musculoesqueléticas y la discapacidad física
Aunque aún se desconoce la causa fundamental, se características.9
sabe que la AR involucra la interacción entre genes de
susceptibilidad y disparadores ambientales desde su etapa Diagnóstico
inicial. Entre los factores de tipo ambiental se ha identificado,
de manera consistente, la exposición a ciertos agentes El diagnóstico de AR es un acto clínico y no debe
infecciosos como la infección periodontal por Porphyromonas basarse en la presencia de auxiliares paraclínicos, en especial
gingivalis y el tabaquismo como claros factores de riesgo para el factor reumatoide, ya que su rendimiento diagnóstico
la enfermedad.9,10 es decepcionante cuando es tomado de manera individual.
Aunque el factor genético principal en el riesgo de Recientemente, la presencia de anticuerpos a proteínas
AR involucra la presencia de ciertas secuencias alélicas citrulinadas ha emergido como una ayuda diagnóstica
localizadas en la tercera región hipervariable de los genes de invaluable en la evaluación clínica, tanto diagnóstica, como
la cadena β de la proteína DR (DRB1) del sistema principal pronóstica de la AR.
de histocompatibilidad, que en conjunto se conocen Los criterios de clasificación de la AR, actualizados
como “epítopo compartido”, la AR tiene un mecanismo recientemente por un comité conjunto del Colegio
de herencia multigénico no mendeliano, que parece ser Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea
fuertemente modulado por influencias epigenéticas. Esto contra el Reumatismo (EULAR),14 son una guía clínica muy
último podría explicar la baja concordancia de AR entre los importante para el diagnóstico temprano y el tratamiento
gemelos univitelinos en comparación con otras enfermedades oportuno del paciente con AR. (Tabla 3.1)
reumáticas, como el lupus eritematoso y las espondiloartritis.
Se ha estimado entonces que la agregación familiar en Tratamiento
hermanos de pacientes con AR está entre el 2 y el 17 %.9
La interacción entre AR y embarazo inicia con el El esquema de manejo de la AR es multidisciplinario
embarazo como uno de los pocos factores de protección y debe incluir la orientación e información al paciente, la
identificados para el desarrollo de AR, en el sentido de que terapia física y rehabilitación, la farmacoterapia, el apoyo
las gestaciones previas disminuyen de manera significativa el psicológico y la cirugía ortopédica preventiva o reconstructiva.
riesgo de presentar AR en los años subsecuentes. Esta relación Aunque en la actualidad no hay terapia curativa, el objetivo
ha sido consistentemente identificada en tres estudios de terapéutico actual de la AR, como propone la estrategia T2T
casos y controles bien diseñados realizados en poblaciones o “treat to target” (tratamiento hasta alcanzar el objetivo),15
caucásicas y nativa americana.11-13 basada en un diagnóstico oportuno (idealmente en la fase
El eje patogénico en la AR es la transformación y de ventana de oportunidad que proveen los dos primeros
proliferación de la membrana sinovial, en la cual se pueden años de evolución del padecimiento), es alcanzar la remisión
apreciar tres procesos patológicos autónomos e interactivos: la clínica de la enfermedad o, al menos, reducirla y mantenerla
inflamación crónica, la hiperplasia (pannus) y la activación de en el nivel más bajo posible.16,17
los mecanismos de resorción ósea. El infiltrado inflamatorio La farmacoterapia incluye abordaje sintomático
de la membrana sinovial, caracterizado por células de fenotipo (analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos [AINE]
mononuclear, transforma la membrana sinovial en un órgano y glucocorticoides locales o sistémicos), además de
linfoide secundario con producción local de autoanticuerpos medicamentos que son capaces de modificar la historia
(factor reumatoide y anticuerpos a proteínas citrulinadas), natural de la enfermedad, como los fármacos antirreumáticos
citocinas y quimiocinas que contribuyen al reclutamiento modificadores de la enfermedad (FARME) y los agentes
y activación celular local y al daño articular progresivo. “biológicos”.
El pannus se caracteriza por la marcada acumulación de Actualmente hay una gran cantidad de evidencia acerca
sinoviocitos tipo fibroblasto con sobrevida aumentada, de que es posible retardar, detener o incluso revertir la antes
lo que transforma a la membrana sinovial en un tejido inexorable progresión hacia los cambios estructurales que
“neoplásico” invasivo con capacidad destructiva del cartílago resultan en deformidades y discapacidad permanente con
y del hueso subcondral. En el cartílago hay activación de el uso temprano de los FARME y la terapia biológica. Por
enzimas degradantes, como las metaloproteinasas de matriz; estos motivos, las principales guías de práctica clínica sobre
mientras que en el hueso subcondral, las citocinas liberadas tratamiento de la AR muestran un consenso en que todos
por los linfocitos T y los macrófagos activan el proceso de los pacientes deben ser tratados con un FARME tan pronto
osteoclastogénesis, lo cual resulta en un incremento del como se establezca el diagnóstico clínico de la enfermedad,
proceso resortivo óseo, que es causante de la osteopenia independientemente del cumplimiento de los criterios de
yuxtarticular y la aparición de erosiones. Todo esto resulta clasificación.16,17

Artritis Reumatoide y Embarazo


23

Tabla 3.1. Criterios de clasificación para artritis reumatoide 2010 del Colegio Americano de Reumatología y la Liga
Europea contra el Reumatismo.*
Criterio Puntaje
A. Compromiso articular:

1 articulación grande 0
2-10 articulaciones grandes 1
1-3 articulaciones pequeñas (con/sin compromiso de 2
articulaciones grandes)
4-10 articulaciones pequeñas (con/sin compromiso 3
articulaciones grandes)
> de 10 articulaciones (al menos una pequeña) 5
B. Serología:

Factor reumatoide y Ac a proteínas citrulinadas negativos 0


Factor reumatoide positivo bajo o Ac a proteínas 2
citrulinadas positivo bajo
Factor reumatoide positivo alto o Ac a proteínas 3
citrulinadas positivo alto
C. Reactantes de fase aguda:

PCR y VSG normales 0


PCR o VSG anormales 1
D. Duración de los síntomas:
< 6 semanas 0
> 6 semanas 1
Adaptado de: Aletaha D, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;69:2569-81.14
Interpretación: se requiere un puntaje igual o mayor a 6 para clasificar a un paciente con AR definida.
Abreviaciones: Ac = anticuerpos; PCR = proteína C reactiva; VSG = velocidad de sedimentación globular.

Por su bajo costo y excelente perfil de eficacia y seguridad, mecanismos de coestimulación-reconocimiento a nivel de
el tratamiento inicial recomendado en todos los pacientes que la “sinapsis inmunológica” (abatacept); bloqueo de la IL-6
no hayan sido tratados anteriormente con ningún FARME (tocilizumab), eliminación de subpoblaciones celulares
es el metotrexato. En caso de respuesta insatisfactoria al críticas en la respuesta inmune (rituximab) y bloqueo de las
metotrexato y una vez alcanzadas las dosis máximas y vías inflamatorias dependientes de IL-1 (anakinra).16
asegurada la biodisponibilidad del agente, se recomienda La terapia biológica ha resultado en notoria y consistente
agregar otro u otros FARME, como los antimaláricos mejoría del dolor, de las mediciones del estado de actividad
(cloroquina o hidroxicloroquina), la leflunomida o la inflamatoria del padecimiento, de la capacidad funcional, de
sulfasalazina como segundo escalón terapéutico, como la calidad de vida y disminución de la progresión radiológica
tratamiento de sustitución o de adición al metotrexato. en pacientes con AR en múltiples ensayos clínicos. En
En caso de toxicidad relevante al metotrexato que obligue términos generales, la indicación fundamental del uso
a su suspensión, se recomienda emplear leflunomida o de terapias biológicas es para pacientes con AR que han
sulfasalazina como segundo escalón terapéutico.18-20 presentado falla terapéutica a los FARME tradicionales. Sin
Se usa el término de “terapia biológica” para agrupar a embargo, en una AR inicial en la que se anticipa un curso
un grupo de moléculas usualmente producidas mediante la especialmente incapacitante y agresivo por las características
tecnología de DNA recombinante, que tienen la capacidad de la enfermedad, del paciente o de la actividad laboral de
de interferir con la activación de las vías de inflamación o este, puede estar indicada la terapia combinada de inicio con
destrucción tisular relevantes al proceso reumático. Sus metotrexato y un agente biológico desde las etapas tempranas
mecanismos generales de acción son: inhibición del factor del padecimiento.16,17
de necrosis tumoral α (infliximab, etanercept, adalimumab, En fechas recientes y como consecuencia de los resultados
golimumab, certolizumab-pegol); la interferencia con los de ensayos clínicos en los que se evidencian efectos benéficos

Artritis Reumatoide y Embarazo


24

sobre el estado clínico, la capacidad funcional y la progresión la lactancia, debido a los cambios sobre el estado clínico de
radiográfica, la agencia reguladora estadounidense de la AR que supone el puerperio y el deseo válido de muchas
fármacos (FDA) ha aprobado el uso terapéutico en AR de madres de amamantar al producto, tanto para estrechar su
las llamadas “moléculas pequeñas”, como el tofacitinib, el relación filial, como para proveer los efectos benéficos que
cual actúa mediante el bloqueo de la transducción de señales esta práctica aporta al desarrollo biológico durante la etapa
intracelulares de activación críticas en la respuesta inmune.21 neonatal. Todas estas consideraciones serán abordadas a
continuación:
Pronóstico
Fertilidad en artritis reumatoide
Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes tiene una
actividad mantenida o fluctuante que conduce hacia un Aunque parecía existir consenso previo basado en la
grado variable de deformidad articular. Las remisiones son opinión de expertos de que la presencia de AR no imponía un
más probables durante el primer año. La progresión de efecto significativo sobre la tasa de fertilidad,22 esta impresión
la enfermedad es mayor en los seis primeros años y luego inicial no está respaldada por evidencias provenientes de
tiende a remitir. Tienen peor pronóstico los pacientes estudios sólidos en metodología y tamaño de la muestra.
con títulos elevados de factor reumatoide y anticuerpos a Datos provenientes de reportes recientes realizados con
proteínas citrulinadas, niveles persistentemente anormales adecuada calidad metodológica han comenzado a retar esa
de reactantes de fase aguda, presencia de manifestaciones opinión.
extraarticulares, calificaciones elevadas en los índices de Jawaheer y colaboradores realizaron un estudio nacional
afección estructural radiológica en la valoración inicial, mayor en Dinamarca, en el cual se encontró que las pacientes
número de articulaciones afectadas, nivel socioeconómico con AR tuvieron mayor frecuencia de requerimiento de
bajo y presencia de variantes alélicas específicas del complejo tratamiento para la infertilidad y mayor tiempo transcurrido
principal de histocompatibilidad, como HLA-DRβ1*0401 para lograr el embarazo al comparar los datos de 112 mujeres
0 y DRβ*0404 entre otros. Cuando la AR es dejada a su embarazadas con AR iniciada antes de la concepción y
historia natural, el pronóstico a largo plazo es pobre, ya que 74,255 controles embarazadas.23
aproximadamente 80 % de los pacientes que la padecen Por otro lado, Clowse y colaboradores detectaron fracaso
presenta algún grado de discapacidad física después de 20 años en lograr un embarazo en 55 % de las mujeres que habían
de evolución, además de que la expectativa de vida se reduce optado por ello después del inicio de la AR.24 En una serie
entre tres y 18 años, sobre todo por la mayor probabilidad de mujeres mexicanas con AR se reportó falla para lograr
de infecciones graves, hemorragia gastrointestinal, neoplasias un embarazo en 10 de 47 pacientes que habían logrado
malignas y enfermedad cardiovascular.1,8 embarazos exitosos antes del inicio del padecimiento, lo que
resultó en 21.3 % de prevalencia de infertilidad secundaria
ARTRITIS REUMATOIDE Y EMBARAZO después del inicio de la AR,25 la cual es mucho mayor que
la prevalencia de infertilidad secundaria en la población
La relación entre AR y embarazo implica la necesidad general, estimada en 2.9 % en un estudio poblacional de
de tomar en consideración todos los aspectos posibles mujeres mexicanas.26
resultantes de la interacción entre un padecimiento auto-
inmune inflamatorio crónico y un estado fisiológico Efectos del embarazo sobre la artritis
caracterizado por profundas modificaciones homeostáticas reumatoide
relacionadas con los cambios inmunoregulatorios que
impone el embarazo, aunado a los efectos nocivos sobre el Dada la base etiopatogénica autoinmune de la AR, en
bienestar materno y perinatal provenientes de la activación la cual los mecanismos de establecimiento y perpetuación
de vías inflamatorias sistémicas que impone la AR y su del daño osteoarticular parecen ser operados en gran parte
tratamiento. desde las vías de cooperación y amplificación dependientes
El abordaje clínico de una paciente con AR y embarazo de respuesta Th1, podría esperarse que las modificaciones
debe incluir entonces: a) consideraciones provenientes de inmunoregulatorias incidentes durante el embarazo podrían
aspectos preconcepcionales como el efecto de la AR sobre modular la expresión clínica del padecimiento.27 Esta línea
la fertilidad, el mejor momento del embarazo, así como de pensamiento parece estar respaldada por las observaciones
las modificaciones farmacológicas previas a un embarazo provenientes de series retrospectivas del comportamiento
planeado; b) el efecto del embarazo sobre el estado clínico del estado clínico de la AR durante el embarazo, con
de la AR y su evaluación clínica específica; c) el efecto de estimaciones iniciales de mejoría significativa de la condición
la presencia de la gestación sobre el pronóstico obstétrico y que ocurría entre el 70 y 95 % de mujeres gestantes, lo cual
perinatal; y d) las consideraciones de enfoque clínico durante también se acompañaba de observaciones referentes a una

Artritis Reumatoide y Embarazo


25

elevada frecuencia de recaída en el periodo correspondiente 2. M odificaciones hacia el incremento en la expresión


al primer trimestre posparto. Estos datos condujeron a genética y activación funcional de las vías de
suponer que el embarazo tenía un efecto benéfico sobre la migración, adhesión y activación del sistema
AR que era similar al tamaño del efecto de los FARME.28 monocito macrófago, así como su alta correlación
Sin embargo, datos recientes provenientes de estudios de con los indicadores de actividad clínica observados
seguimiento prospectivo, mediciones validadas del nivel durante el puerperio en pacientes con AR, en
de actividad clínica tanto durante la gestación como en comparación con la falta de cambios significativos en
el puerperio, además de tamaño muestral adecuado han el puerperio de controles sanos.36,37
mostrado que, si bien hay mejoría consistente en el nivel de 3. El incremento numérico y funcional normalmente
actividad clínica de la AR durante el embarazo y una clara observado durante el embarazo (especialmente
tendencia hacia la recaída durante el periodo puerperal, el durante el tercer trimestre) y su reversión en el periodo
tamaño del efecto parece ser menor del que anteriormente puerperal, de ciertas subpoblaciones celulares, como
se había considerado. las células T reguladoras CD24+ CD25(high), que
Barret y colaboradores en un estudio realizado en 140 tienen efecto supresor de la función Th1.38,39 Esto
embarazos de mujeres con AR encontraron una modesta podría antagonizar la hiperactividad funcional Th1,
mejoría del estado funcional evaluado por HAQ, en tanto la cual es una característica inmunopatógénica
que menos de 25 % de las pacientes tuvo reducciones fundamental de la AR.27
substanciales de los índices clínicos de actividad. La tasa 4. El marcado incremento en los niveles séricos de
de remisión completa durante el embarazo fue de 16 %, glucocorticoides, estrógenos y progesterona que
mientras que en el periodo posparto hubo un incremento ocurren durante el embarazo puede modificar la
substancial en el número de articulaciones inflamadas.29 actividad de la AR a través de la regulación de la
De Man y colaboradores encontraron mejoría clínica producción o acción de citocinas tales como TNF-α,
(de acuerdo a criterios EULAR) durante el primer trimestre IL-1, IL-6, IL-12 e IL-10.28
5. El efecto potencialmente inmunosupresor de
con respecto a los valores basales al inicio de la gestación en
las células provenientes del aloinjerto fetal
48 % de 84 mujeres embarazadas con AR. En las pacientes
(microquimerismo), especialmente en casos donde
que alcanzaron mejoría, o que tenían baja actividad, su estado
hay marcada disparidad para los loci DRB1, DQA
clínico se mantuvo estable durante el curso del embarazo.
y DQB entre la madre y el hijo.40,41 Este mismo
Por otro lado, la tasa de recaída posparto en pacientes que
mecanismo, condicionado como efecto a largo plazo
estaban en remisión o baja actividad durante el embarazo fue
se ha propuesto como hipótesis del efecto protector
estimada en 39 %.30
de las gestaciones previas para el desarrollo futuro de
La presencia de autoanticuerpos parece ser predictivo de AR.11-13
la posibilidad de remisión de la AR durante el embarazo. De Por otro lado, a pesar de que la mayoría de las pacientes
Man y colaboradores,31 en un estudio prospectivo de 188 con AR muestra mejoría de los síntomas durante el embarazo,
mujeres con AR y embarazo seguidas desde el inicio de la aproximadamente el 25 % de las pacientes continúa con la
gestación, encontraron que las pacientes con negatividad enfermedad activa durante este e incluso puede presentar
simultánea para factor reumatoide y anticuerpos a proteínas agravamiento.21 Estas pacientes requerirán tratamiento
citrulinadas tuvieron mayor probabilidad de remisión, 75 durante el embarazo, lo que convierte a esta concurrencia en
%, en comparación con las que tenían positividad para una “situación difícil” en la AR.3
ambos autoanticuerpos (39 %, p = 0.01). La tasa de recaídas Finalmente, a pesar de la evidencia que indica que el
posparto no estuvo asociada al perfil serológico. embarazo modula positivamente el estado clínico de la AR
Varios mecanismos, todos dependientes de las mientras ocurre la concurrencia, la presencia de embarazo
modificaciones inmunofisiológicas que ocurren durante después del inicio de la AR no parece modificar el pronóstico
el embarazo, se han propuesto como hipótesis explicativas funcional desde el punto de vista de desenlace radiológico
del efecto benéfico del embarazo sobre el estado clínico de o funcional a largo plazo, tal como lo evidencian Drossaer-
la AR y el deterioro durante el puerperio; los que han sido Bakker y colaboradores en una cohorte de 112 mujeres con
consistentemente identificados y se cuentan entre los más AR seguidas por un periodo promedio de 12 años después
plausibles son (Tabla 3.2):22,32,33 del embarazo.42

1. E
l cambio gestacional hacia mayores niveles de Efecto de la AR sobre el pronóstico
galactosilación terminal de las moléculas de IgG, las obstétrico y perinatal
cuales tienen menores efectos proinflamatorios. La
situación inversa ocurre en las mujeres con AR que Parece lógico suponer que la ocurrencia de un
no están embarazadas y en el puerperio.34,35 embarazo en el contexto de una enfermedad inflamatoria

Artritis Reumatoide y Embarazo


26

Tabla 3.2. Hipótesis explicativas para la mejoría del estado clínico de la artritis reumatoide durante el embarazo y su
deterioro durante el puerperio.

Hipótesis Mecanismo
↑ en galactosilación de IgG en embarazo IgG con galactosilación ↑ es menos inflamatoria
↑ vías de activación de Mø en puerperio de AR Fenotipo pro inflamatorio en el puerperio de AR
↑ células T CD4+CD 25 (high) Supresión de función Th1
Cambios hormonales en embarazo Efecto neto antiinflamatorio
Microquimerismo/disparidad HLA Efecto inmunosupresor

Tabla 3.3. Efectos de la artritis reumatoide sobre el pronóstico obstétrico y perinatal.


Mayor frecuencia de cesárea Versus población general
Versus historia obstétrica preartritis reumatoide
Mayor riesgo de parto prematuro
Mayor riesgo de bajo peso al nacer Asociado a enfermedad activa durante el embarazo
Mayor riesgo de peso bajo para edad gestacional Asociado a uso de prednisona durante el embarazo
Mayor frecuencia de preeclampsia Versus población general
Versus historia obstétrica preartritis reumatoide
Asociada a uso de prednisona durante el embarazo
Mayor riesgo de malformaciones congénitas Versus población general
Versus historia obstétrica preartritis reumatoide

sistémica severa como la AR, que requiere intervenciones este sentido, hay un incremento en el porcentaje de
farmacológicas potencialmente lesivas para la madre y productos obtenidos por cesárea y de preeclampsia
el producto en forma prolongada, tiene el potencial de en las gestaciones ocurridas después de la emergencia
resultar en morbilidad obstétrica y perinatal aumentada. clínica de la AR. De manera adicional, en esta serie
Evidencias generadas en estudios controlados recientes de se registraron malformaciones congénitas en cuatro
base poblacional y hospitalaria dan sólido sustento a esta de 59 productos nacidos después del inicio de la AR,
suposición proveniente desde el sentido común (Tabla 3.3). en comparación con ningún evento de este tipo en
las 44 gestaciones que tuvieron estas pacientes antes
1. D os grandes estudios poblacionales que compa- del inicio de la enfermedad.25 Esta impresión es
raron los desenlaces obstétricos entre embarazos reforzada de manera tangencial por los resultados del
de mujeres con y sin AR coinciden en que la AR reporte de Skomsvoll y colaboradores al analizar los
se asocia a una mayor probabilidad de terminar en resultados de los embarazos de mujeres con diversas
operación cesárea.43,44 Reed y colaboradores, por su enfermedades reumáticas, encontrando aumento en
parte, reportaron adicionalmente que las gestaciones la prevalencia de defectos al nacimiento en todos
de mujeres con AR conllevan mayor riesgo de los grupos estudiados de padecimientos reumáticos,
productos prematuros y hospitalización obstétrica incluida la AR, en comparación con los produc-
prolongada.43 Por su parte Lin y colaboradores,44 tos de embarazos de mujeres sin padecimientos
encontraron mayor riesgo de bajo peso al nacer, reumáticos.46
bajo peso para la edad gestacional y preeclampsia en
comparación con los embarazos de mujeres sin esta Plan de manejo
condición.
2. De manera adicional, el estado clínico de la AR y El abordaje terapéutico de los aspectos obstétricos y
el manejo requerido parecen influir en el pronóstico perinatales de las mujeres embarazadas con AR debe tomar
obstétrico y perinatal, ya que la actividad clínica en consideración una serie de situaciones especiales:
durante la gestación se asocia independientemente En primer lugar dado el efecto ya demostrado de la AR,
a bajo peso al nacer; en tanto que el tratamiento con especialmente cuando hay actividad inflamatoria, sobre la
prednisona, a menor edad gestacional al nacimiento morbilidad obstétrica y perinatal, además de los efectos que
y partos prematuros.45 podría imponer el tipo de tratamiento recibido, un embarazo
3. Por otro lado, parece haber marcadas diferencias en el en una paciente con AR debe ser un evento planeado, para
pronóstico obstétrico y perinatal cuando se compara que suceda en la ventana de oportunidad que permita el
la historia antes y después del inicio de la AR. En mejor resultado, tanto desde el punto de vista obstétrico y

Artritis Reumatoide y Embarazo


27

perinatal, como reumatológico. En este sentido, el momento VSG 1.10 y la PCR 0.25 al puntaje DAS-28 total.47 La
óptimo debe ser en el contexto de una enfermedad inactiva omisión de este aspecto puede conducir a tratamiento e
desde un tiempo suficiente, como para esperar que la iatrogenia innecesarios. Otra reflexión proveniente de estos
suspensión del tratamiento (en especial de los FARME y los resultados es que el uso del DAS-28 VSG puede resultar
biológicos) no resulte en recaída de la AR. Aunque no hay en falsos incrementos del nivel de actividad en las mujeres
un periodo establecido mínimo, hay datos observacionales embarazadas con AR. Por estos motivos, en este contexto el
que permiten suponer que después de un año de remisión DAS-28 PCR podría reflejar más adecuadamente el nivel de
sostenida es posible suspender razonablemente el tratamiento actividad del padecimiento.
sin riesgo inaceptablemente alto de recaída. Como se ha puntualizado, aproximadamente un
Este hecho plantea una nueva interrogante: dado cuarto de las pacientes con AR experimentan recaída clínica
el mecanismo de acción y la vida media de los FARME durante el embarazo y estas son las que requieren tratamiento
y biológicos, ¿con cuánto tiempo de anticipación se dirigido a controlar esta eventualidad.22 Aunque el tópico
recomienda suspender los FARME y biológicos a fin de será ampliado en las secciones correspondientes de ese libro,
minimizar el riesgo de exposición para el producto? Las es importante puntualizar las recomendaciones básicas de
respuestas provienen de diversos consensos de manejo de AR tratamiento farmacológico en una paciente embarazada
y hay consistencia en ellas.18-20 con AR que requiere dichas intervenciones para control de
El metotrexato debe ser suspendido (continuando la la actividad inflamatoria del padecimiento o para inducir
suplementación oral con ácido fólico) al menos de tres a mejoría sintomática (Tabla 3.4).
cuatro meses antes de la concepción. Esta recomendación Los AINE son una opción aconsejable para el control
aplica también para los pacientes de sexo masculino que sintomático y deben utilizarse en casos estrictamente
estén planeando tener hijos. necesarios, preferiblemente a la dosis más baja posible, en
Por su vida media prolongada, dependiente de una especial los de vida media corta y, si es posible, con base
circulación entero-hepática significativa, la mujer en en una administración intermitente. Los AINE no parecen
tratamiento con leflunomida debe esperar dos años después producir alteraciones fetales cuando se administran durante
de suspenderla para programar un embarazo. En mujeres los dos primeros trimestres del embarazo, pero su uso en el
que deseen embarazarse antes de este lapso, se recomienda tercer trimestre está contraindicado debido a la posibilidad
administrar colestiramina o carbón activado durante 11 días, de un cierre anticipado del conducto arterioso.3,48,49
esperando lograr la eliminación del fármaco en los tres meses Los glucocorticoides orales a dosis bajas (7.5-
subsecuentes. Esta recomendación aplica también para los 10 mg/día de prednisona) por sus rápidos y potentes efectos
pacientes de sexo masculino que estén planeando tener hijos. antiinflamatorios e inmunomoduladores son una opción
En el caso de mujeres con AR bajo tratamiento con recomendable para el control sintomático de los brotes de
agentes biológicos que estén buscando un embarazo, la mayor actividad de la enfermedad durante el embarazo que no
parte de las recomendaciones publicadas sugieren que el respondan al uso de AINE. En caso de que se decida el uso
intervalo de seguridad entre la última dosis del medicamento de glucocorticoides en este contexto es preferible administrar
biológico y la concepción debe corresponder a un lapso prednisona o prednisolona, ya que su paso transplacentario
equivalente a cinco vidas medias del medicamento. En el es mínimo; lo contrario sucede con otros tipos de
tratamiento con tocilizumab y rituximab, este lapso debe ser glucocorticoides, como la dexametasona y la betametasona.
al menos de seis y 12 meses, respectivamente. Como en el Hay que informar sobre el riesgo bajo de paladar hendido si
caso de metotrexato y leflunomida, estas recomendaciones la exposición se realiza en el primer trimestre.3,48,49
son también extensivas para el caso de los pacientes de sexo Con respecto al uso de FARME durante el embarazo,
masculino que estén planeando tener hijos. hay consenso en que tanto la sulfasalazina como la
Otro aspecto importante a considerar es que la presencia hidroxicloroquina pueden ser utilizadas con seguridad de
del embarazo por sí mismo puede resultar en la presencia manera aislada o en combinación durante el embarazo.3,48,49
de falsa positividad en los marcadores clínicos y serológicos La hidroxicloroquina no parece asociarse con incremento
de actividad de la AR. Esta impresión está respaldada por en el riesgo de defectos congénitos, abortos espontáneos,
los resultados de un estudio por de Man y colaboradores muerte fetal o perinatal y parto prematuro.50
quienes aplicaron de manera prospectiva instrumentos como La azatioprina y ciclosporina A no parecen ser terato-
el HAQ y DAS-28 a 32 mujeres embarazadas sanas, en las génicas, pero por su bajo perfil de eficacia y seguridad, aún
que encontraron incrementos de HAQ de 0.5 en el tercer no completamente demostrada, deben ser considerados
trimestre, en tanto que el DAS-28 también se incrementó como los FARME de última elección en esta situación.
de manera significativa con respecto a los valores basales. Por otro lado, existe consenso en que el metotrexato y
De manera interesante, el dominio de salud general del la leflunomida están contraindicados durante el embarazo,
DAS-28 aportó un promedio de incremento de 0.22, la aunque la experiencia acumulada en reportes de series de
casos de embarazos no planeados en pacientes reumáticas

Artritis Reumatoide y Embarazo


28

Tabla 3.4. Nivel de seguridad de los fármacos más frecuentemente usados para el tratamiento de la artritis reumatoide
durante el embarazo basado en el sistema de clasificación de riesgos fetales de la Food and Drug Administration.*
Categoría Definición / Medicamentos en esa categoría
A Estudios adecuados y bien controlados en humanos han fallado en demostrar riesgo para el feto en el
primer trimestre y no hay evidencia de riesgo en los demás trimestres.
• Ninguno
B Los estudios de reproducción en animales han fallado en demostrar riesgo fetal, no hay estudios
adecuados ni bien controlados en mujeres o estudios en animales que hayan mostrado efectos adversos.
Los estudios bien controlados en mujeres embarazadas han fallado en demostrar riesgos al feto en
cualquier trimestre.
• AINE
• Glucocorticoides
• Sulfasalazina
• Inhibidores de TNF
• Anakinra
C Los estudios de reproducción animal han mostrado efectos adversos en el feto y no hay estudios
adecuados y bien controlados en humanos, pero los beneficios potenciales del medicamento pueden
sobrepasar los riesgos potenciales del uso en mujeres embarazadas.
• Cloroquina/hidroxicloroquina
• Abatacept
• Rituxumab
• Tocilizumab
D Hay evidencia positiva de riesgo humano fetal basado en datos de reacciones adversas de estudios
de investigación o posmercadeo. Sin embargo, los beneficios potenciales del medicamento pueden
sobrepasar los riesgos potenciales de su empleo en el embarazo.
• Azatioprina
X Los estudios en humanos y animales han demostrado anormalidades fetales y/o hay evidencia positiva
de riesgo humano fetal basado en reacciones adversas de estudios de investigación o posmercadeo y los
riesgos de uso del medicamento en el embarazo sobrepasan los beneficios potenciales.
• Metotrexato
• Leflunomida
*Adaptada de Makol A, et al. Rheumatoid arthritis and pregnancy: safety considerations in pharmacological management. Drugs.
2011;71:1973-87.48

expuestas a estos fármacos no ha demostrado un aumento Con respecto al uso de la terapia biológica durante
en la teratogenicidad a las dosis empleadas comúnmente el embarazo, los datos de series de casos con tamaño
para estas enfermedades.3,48,49 En apoyo de esta impresión muestral suficientemente grande como para ser dignos de
está la revisión sistemática de efectos de metotrexato consideración actualmente se limitan al uso de agentes
en el embarazo en AR realizada por Martínez-López y antagonistas del factor de necrosis tumoral α en pacientes
colaboradores,51 la cual abarcó seis reportes que totalizaron con enfermedades diferentes a la AR. En esos estudios, la
101 embarazos expuestos a metotrexato desde el primer exposición a la terapia antifactor de necrosis tumoral α en el
trimestre hasta el parto. La tasa de pérdida gestacional fue de embarazo no parece resultar en efectos nocivos significativos
23 % y la de malformaciones congénitas (todas menores) fue sobre el feto ni sobre la progresión del embarazo.3,53 El
de 5 %. Estos autores no encontraron diferencias entre estos principal apoyo a esta impresión proviene de una serie de
desenlaces y los esperados para la población de referencia. Por 131 pacientes con enfermedad de Crohn que se embarazaron
otro lado, los resultados de una encuesta postal realizada a durante el tratamiento con infliximab. La tasa de pérdidas
175 reumatólogos estadounidenses parece contradecir estos obstétricas fue de 15 % y la de aborto terapéutico de 19
resultados, ya que los médicos que respondieron enviaron %. De acuerdo a los autores, la tasa de pérdida obstétrica
datos sobre 65 embarazos expuestos a FARME y biológicos no fue diferente de la esperada para la población general de
en los que se reportó la presencia de malformaciones mujeres estadounidenses y para las mujeres con enfermedad
congénitas en tres (4.6 %), todos ellos con exposición a de Crohn no expuestas a infliximab.54 Sin embargo, la
metotrexato.52 En vista de todo lo anterior y con base en experiencia es todavía limitada y la recomendación actual
las recomendaciones contenidas en todas las directrices es evitar el embarazo mientras se esté bajo tratamiento con
de tratamiento para AR por las principales organizaciones estos fármacos.3,18-20,48
profesionales de reumatólogos, el metotrexato y la La alta posibilidad de recaída de la enfermedad en el
leflunomida no deben ser empleados en pacientes con AR periodo puerperal hace indispensable que el seguimiento de
embarazadas, en tanto que deben ser suspendidos apenas se las pacientes en este periodo sea más cuidadoso, a fin de
detecte su concurrencia inesperada.18-20,49 modificar el plan de manejo y para hacerlo el más adecuado

Artritis Reumatoide y Embarazo


29

al contexto, tomando en cuenta el balance riesgo/beneficio obstétrico y perinatal. Por otro lado, el estudio del efecto del
que impone la situación especial del periodo puerperal y el estado gestacional sobre el estado clínico de la AR de manera
deseo potencial de la madre de amamantar al producto.3,48 consistente indica, muy probablemente ocasionado por los
cambios inmunofisiológicos inducidos por el embarazo,
ARTRITIS REUMATOIDE Y LACTANCIA un efecto benéfico moderado sobre los indicadores clínicos
de actividad y mejoría del estado funcional, seguido de un
Aunque casi todos los fármacos usados para el tratamiento cambio abrupto hacia una tasa alta de recaída en el periodo
de la AR llegan a la leche materna, las recomendaciones para puerperal, muy posiblemente ocasionado por la regresión de
uso en la lactancia (que debe estar plenamente respaldada los cambios inmunoregulatorios que imponen el término de
por las necesidades dictadas por el estado clínico de la la gestación y el puerperio.
paciente), toman en cuenta su mecanismo de acción, factores La atención clínica del fenómeno de AR y embarazo
bioquímicos, farmacocinéticos, el momento de la lactancia y debe ser bajo un enfoque multidisciplinario que involucre
la “dosis relativa” del medicamento. En términos generales, al médico de atención primaria, el reumatólogo, el obstetra,
se pueden emitir las siguientes consideraciones para el uso el perinatólogo y el neonatólogo, quienes deben tomar
de fármacos en la madre con AR que amamanta:2,48,55 en consideración los aspectos preventivos sobre el mejor
Los AINE, la azatioprina y la sulfasalazina (que se momento para que ocurra tal evento, las consideraciones
recomienda específicamente evitar en caso de deficiencia terapéuticas de retiro previo de medicamentos
de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa), así como la potencialmente lesivos al producto y, una vez ocurrido el
hidroxicloroquina (que se recomienda evitar cuando hay en embarazo, optar por el uso de las intervenciones terapéuticas
productos prematuros o durante el primer mes posparto) que tengan la mejor relación entre el riesgo y el beneficio
son fármacos compatibles con la lactancia. Con respecto a dictado por el estado clínico de la AR y el potencial de
los AINE, la Academia Americana de Pediatría considera al inducción de daño iatrogénico, tanto durante la gestación,
diclofenaco, ácido flufenámico, ibuprofeno, indometacina, como durante el puerperio y la lactancia.
ácido mefenámico, naproxeno, piroxicam y tolmetin como Aunque aún faltan respuestas para algunas interrogantes
los fármacos de este tipo que son aconsejables durante particulares, es posible aseverar que, tomando como base
la lactancia.56 Una precaución adicional al respecto es las evidencias que se han generado hasta el momento, se
recomendar que el acto de amamantamiento se realice puede proveer una atención clínica de alta calidad y esperar
inmediatamente antes de la ingestión del AINE, ya que un desenlace adecuado en la inmensa mayoría de las
esto puede ayudar a minimizar la exposición del infante al pacientes con AR que están en la perspectiva o que están
fármaco.57 experimentando una gestación.
La administración de glucocorticoides durante la
lactancia materna conlleva un riesgo mínimo de BIBLIOGRAFÍA
exposición para el lactante, el cual puede reducirse aún
más si el bebé es amamantado inmediatamente antes 1. Kvien TK, Scherer HU. “Rheumatoid arthritis” en: EULAR Compendium on
Rheumatic Diseases. Bijlsma JWJ Ed. BMJ Publishing Group/European League
o después de cuatro horas de la última ingestión del Against Rheumatism. London, 2009. pp. 61-80.
glucocorticoide. Esta recomendación tiene mayor peso si la 2. Meriño-Ibarra E, Delgado Beltrán C. Rheumatoid arthritis: how to use drugs during
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Artritis Reumatoide y Embarazo


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Artritis Reumatoide y Embarazo


LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO
4 Y EMBARAZO
Luis J. Jara Quezada
Gabriela Medina García
Miguel Angel Saavedra Salinas

INTRODUCCIÓN inmunológicos que tienen como objetivo mantener


la tolerancia inmunológica a los antígenos paternos y
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una entidad fetales. Una vez que ocurre la implantación, se desarrolla
que afecta principalmente a mujeres en edad fértil, por una serie de eventos que conducen a un predominio
lo tanto, es frecuente que el reumatólogo, el obstetra, el de citocinas Th2 (antiinflamatorias y estimuladoras de
internista y el médico de primer contacto sean consultados la respuesta inmune humoral) sobre citocinas Th1
por asesoramiento o consejo por la posibilidad de embarazo (proinflamatorias y estimuladoras de la respuesta inmune
o atiendan un embarazo no planificado. Actualmente, celular o citotóxica).5,6
la mayor parte de mujeres con LES y embarazo tienen El embarazo es un modelo de trasplante semi-alogénico
un curso favorable; sin embargo, a pesar de estos avances y por tanto ocurre reconocimiento inmunológico entre
siguen presentando un riesgo elevado de exacerbación del la madre y el feto. Los antígenos fetales son presentados
LES, preeclampsia, pérdida fetal, retardo en el crecimiento al sistema inmune materno y conducen a una respuesta
intrauterino y partos prematuros.1 inmune-hormonal que induce tolerancia inmunológica
En 1974, en un estudio realizado en México, se analizó que preserva la vida del feto. Esta respuesta inmune ocurre
por primera vez la fertilidad de estas pacientes, la cual se en el útero, en la interfase materno-fetal con participación
encontró normal, aunque se observó exacerbación del LES de células trofoblásticas, células deciduales y del sistema
e incremento de complicaciones materno-fetales.2 En la inmuno-neuroendocrino materno que modulan la respuesta
década de los ochenta, se analizó la recíproca relación entre inmune contra los antígenos fetales,7 en el contexto del
embarazo y LES y se observó que casi el 60 % de las pacientes complejo principal de histocompatibilidad (HLA). La
embarazadas tuvo exacerbación del LES con incremento de expresión de HLA-G, HLA-C, HLA-E por las células
pérdida fetal3 y quedó establecido que la gestación con LES trofoblásticas y la ausencia de expresión de los antígenos
debe ser planificada y controlada por un equipo conformado HLA-A y HLA-B, la activación de células presentadoras de
por obstetras, reumatólogos, internistas y neonatólogos. antígenos y el microambiente de hormonas y citocinas con
En la década de los noventa, otro estudio analizó los predominio Th2 sobre Th1, favorece la tolerancia inmune
cambios hormonales durante el embarazo de pacientes con materna y la sobrevida fetal.8
LES y se encontró hiper-prolactinemia y disminución de El incremento progresivo de estrógenos y progesterona
las concentraciones séricas de estradiol y testosterona que se conduce a la polarización de la respuesta inmune materna
correlacionaron con actividad clínica e inmunológica del LES, a citocinas Th2. Los niveles elevados de estrógenos y
sufrimiento y pérdida fetal.4 Estos tres estudios realizados progesterona durante el embarazo inhiben la secreción
en México abrieron la puerta a nuevas investigaciones que de citocinas Th1 y estimulan la producción de citocinas
continúan desarrollándose hasta la actualidad. Th2. Estos cambios importantes con polarización a Th2
El propósito de este capítulo es proporcionar se observan tanto a nivel sistémico como en la interfase
los conocimientos acerca de la interacción recíproca materno-fetal (Fig. 4.1).5,6,9
del LES y embarazo y recomendaciones terapéuticas que
permitan a la madre con LES y a sus médicos tratantes llegar LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
a un embarazo exitoso. Y EMBARAZO

EL EMBARAZO NORMAL El embarazo en una mujer con LES está asociado con
un mayor riesgo de resultados adversos maternos y fetales.
El embarazo es una situación fisiológica caracterizada Esta observación llevó a los médicos en el pasado a advertir
por diversos cambios metabólicos, endocrinológicos e a sus pacientes con LES a no considerar el embarazo. Sin

Capítulo 4
32

embargo, la prevención y el manejo de las complicaciones séricos de estrógenos y prolactina durante el embarazo.
maternas han mejorado notablemente.10 Los estrógenos y la prolactina aumentan la reactividad
La frecuencia de pérdida fetal en pacientes con LES ha inmunológica y esta observación en ocasiones es citada como
disminuido en los últimos 40 años desde niveles tan altos la base del riesgo incrementado de padecer enfermedades
como 43 % en 1960-1965, a 17 % en 2000-2003, cifra autoinmunes en la mujer.6,15 Las células T reguladoras (Treg),
comparable a la de la población general. La mortalidad son un subtipo de linfocitos T que tienen un papel clave
materna es similar a la población normal, de tal manera en la regulación de la respuesta inmune y la inducción de
que el embarazo es una opción para muchas mujeres con la tolerancia inmunológica. El papel principal de las células
LES y puede ser tratado con éxito con la colaboración de Treg es el suprimir la activación del sistema inmune. Las
especialistas en obstetricia y reumatología.11 Treg en LES están reducidas en número y su función está
Las mujeres con LES tienen una tasa de fertilidad disminuida.16 La relación inversa entre los niveles elevados
conservada por lo que el embarazo puede ser un evento de estrógenos y prolactina con los niveles disminuidos de
común en estas pacientes.2,12 Las mujeres con LES tienen células Treg puede explicar, en parte, la reactivación del LES
una mayor tasa de complicaciones materno-fetales en durante el embarazo, la cual se observa en cualquier etapa de
comparación con la población general.13 La identificación la gestación, inclusive en el posparto.
de factores asociados a estas complicaciones, ha permitido El impacto potencial del embarazo sobre la actividad
optimizar el cuidado y el tratamiento.14 A continuación se de LES ha sido motivo de controversia. Los estudios
revisan las interrelaciones existentes entre LES y el embarazo, retrospectivos iniciales reportaban un incremento de la
así como sus implicaciones terapéuticas. actividad de la enfermedad durante el embarazo. Los estudios
prospectivos han arrojado resultados contradictorios. Algunos
Efecto del embarazo sobre la actividad estudios no encuentran un incremento en la incidencia
de LES de recaídas durante el embarazo cuando se comparan con
controles, en tanto que otros han reportado lo contrario.
Las recaídas del LES durante la gestación son general- Con todo, la frecuencia de recaída durante el embarazo
mente atribuidas al incremento progresivo de los niveles se ha reportado del 13.5 al 65 % y el riesgo de recaídas es

Figura. 4.1. Diagrama sobre la patogenia de las reactivaciones del lupus eritematoso sistémico durante el embarazo.

Lupus Eritematoso Sistémico y Embarazo


33

de 2.4 %. Los motivos de estas discrepancias son múltiples, consideraciones. Las manifestaciones menores de la
como la definición empleada de recaída, los métodos para enfermedad responden a antiinflamatorios no esteroideos
evaluar la actividad de la enfermedad o la selección del grupo (AINE), dosis bajas de GC o antimaláricos. No se
control.10,17 La evaluación de la actividad de la enfermedad recomienda el uso de AINE al final del embarazo por el riesgo
puede complicarse por la presencia de cambios fisiológicos de interferir con el parto y provocar un cierre prematuro
durante el embarazo que simulan manifestaciones clínicas de de conducto arterioso. No hay evidencia suficiente de la
la enfermedad, por lo que se ha intentado el uso de escalas de seguridad de los inhibidores de ciclooxigenasa-2 durante el
actividad validadas al embarazo. embarazo, por lo que su uso no se recomienda.
El reconocimiento de las recaídas de lupus durante el La afección a órgano menor requiere dosis bajas o
embarazo se torna un poco difícil debido a que los signos y moderadas de GC del tipo de la prednisona. Manifestaciones
síntomas pueden imitar a aquellos de la gestación normal. más graves de la enfermedad, como vasculitis, nefritis o
La fatiga se reporta en más del 80 % de los pacientes con afección neuropsiquiátrica, requieren del uso de dosis altas
LES, independientemente del embarazo, y se correlaciona de GC (inclusive pulsos de metilprednisolona) y otros
con fibromialgia y depresión, pero no con LES activo.18 Su inmunosupresores. No se ha demostrado que los GC sean
presencia durante el embarazo tiene poco valor diagnóstico teratogénicos en humanos, aunque su uso se ha asociado
debido a que este síntoma tiene una prevalencia semanal con un incremento en el riesgo de diabetes gestacional,
cercana al 50 % en el tercer trimestre.19 El dolor músculo- hipertensión, retención de sodio, edema, ruptura prematura
esquelético siempre es algo que se espera durante la gestación, de membranas, osteoporosis y preeclampsia.
el síntoma más común es dolor lumbar bajo. El edema en los Se prefiere el uso de prednisona o prednisolona ya que
tobillos ocurren normalmente en el embarazo y puede ser no cruzan la barrera placentaria en grandes cantidades, de
confundido con una artritis inflamatoria, tal como ocurre ahí que los efectos sobre el feto sean mínimos. El uso de
en el LES. La fibromialgia tiende a empeorar durante el dexametasona y betametasona se reserva cuando el feto
embarazo y en el periodo puerperal, llevando en ocasiones a requiere tratamiento específico, ya que cruzan fácilmente la
incapacidad laboral debido al dolor crónico.20 placenta. Por otro lado, cuando se requiera un mejor control
La intensidad de la recaída en general es de leve a moderada de la enfermedad, la adición de azatioprina y ciclosporina A
y se caracteriza por síntomas constitucionales, artritis, dan resultados favorables de una manera segura durante el
manifestaciones cutáneas, serositis y trombocitopenia. Sin embarazo.27
embargo, pueden observarse manifestaciones graves entre el El uso de azatioprina durante el embarazo ha sido
15 y 30 % de los casos, siendo las afecciones neurológica y asociado con prematurez y bajo peso al nacer, aunque reportes
renal las más comunes. Los estudios han mostrado que las recientes no confirman esta asociación en mujeres con LES.28
recaídas se presentan en cualquier trimestre del embarazo o el Un estudio piloto sugiere que el uso de bromocriptina es
puerperio.21 Algunos factores identificados como predictivos eficaz para disminuir el riesgo de complicaciones maternas y
de una recaída de la enfermedad durante la gestación son la fetales.29 El uso de clorambucilo, metotrexato, leflunomida
presencia de enfermedad activa al tiempo de la concepción y ciclofosfamida, está formalmente contraindicado durante
(principalmente afección renal), la duración de la remisión el embarazo por sus efectos embriotóxicos y teratogénicos.
previa al inicio del embarazo, actividad de LES en embarazos
previos, descontinuación de antimaláricos, trombocitopenia, Complicaciones obstétricas en mujeres
antecedente de nefritis lúpica y primigravidez.22-24 con LES

Plan de manejo Las complicaciones obstétricas en pacientes con LES


son frecuentes y es por eso que los embarazos deben ser
En las pacientes con LES se recomienda un embarazo considerados de alto riesgo. En un estudio reciente en
planeado, libre de actividad de la enfermedad por lo EE.UU, de 16.7 millones de embarazos, 13,555 ocurrieron
menos seis meses antes de la concepción, manteniendo, si en pacientes con LES y fueron asociados con un incremento
no existe contraindicación, el tratamiento que la paciente del 20 % en morbilidad y mortalidad materna, incluyendo
estaba tomando previamente a la gestación.25,26 El uso de cesáreas (odds ratio [OR]: 1.7), parto pretérmino (OR: 2.4)
glucocorticoides (GC) profilácticos no ha demostrado una y preeclampsia (OR: 3.0).12,30 La incidencia de preeclampsia
reducción en la frecuencia de recaídas y sí un incremento en embarazadas con LES es más alta que en mujeres sin
de los eventos adversos durante el embarazo. El uso de lupus (5 a 38 %). La preeclampsia complica alrededor del
antimaláricos (por ej., hidroxicloroquina) es seguro durante 13-35 % de los embarazos con LES, comparado con el
la gestación y puede prevenir recaídas de LES.26 5-8 % de los embarazos en la población general.30,31,32 Los
El tratamiento de la actividad de la enfermedad es principales factores de riesgo asociados a la preeclampsia se
similar al usado en una paciente no gestante, con algunas enumeran en seguida:

Lupus Eritematoso Sistémico y Embarazo


34

• Anticuerpos antifosfolípidos anticoagulante lúpico y riesgo elevado de complicaciones


• Edad materna ≥ 40 años materno-fetales en pacientes con LES y embarazo.37
• Antecedente personal o familiar La prematurez ha sido reportada entre el 13 % y el 74 %
• Hipertensión previa de embarazos con LES; los factores que han sido asociados
• Diabetes mellitus son: actividad de la enfermedad e hipertensión, ruptura
• Obesidad (índice de masa corporal ≥ 35 kg/m2) prematura de membranas, un nivel bajo de escolaridad,
• Uso sostenido de prednisona presencia de fenómeno de Raynaud, uso de aspirina, niveles
• Trombocitopenia bajos de C3, raza afroamericana, tratamiento con prednisona
> 20 mg/día y anticuerpos antifosfolípidos. Factores
Los anticuerpos antifosfolípidos han sido asociados similares han sido relacionados con retraso en el crecimiento
con una mayor frecuencia de preeclampsia y de síndrome intrauterino.38
de HELLP (síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas Algunos factores de riesgo para pérdidas fetales en el
elevadas y trombocitopenia).33 Otros factores de riesgo para primer trimestre incluyen proteinuria (> 500 mg/día), la pre-
preeclampsia incluyen edad materna de ≥ 40 años, historia sencia de síndrome antifosfolípido (SAF), trombocitopenia
personal o familiar previa para preeclampsia, hipertensión e hipertensión.39 Los factores de riesgo relacionados con la
preexistente o diabetes mellitus y obesidad (índice de masa incidencia de pérdida fetal se resumen en seguida:
corporal ≥ 35 kg/m2), así como factores específicos de LES,
como el uso sostenido de prednisona en dosis de 20 mg o • Proteinuria (500 mg/día)
más por día durante el embarazo y trombocitopenia.31,34,35 • Presencia de síndrome antifosfolípido
La hipertensión es otra complicación observada • Trombocitopenia
frecuentemente (37 a 58 %), principalmente en aquellas • Hiperprolactinemia
con historia de nefritis lúpica. Por otro lado, el efecto del • Anticoagulante lúpico
embarazo sobre la función renal de las pacientes con daño
renal previo por LES ha arrojado resultados encontrados. La nefritis lúpica activa y la hipertensión durante el
La diferenciación entre preeclampsia y una recaída renal en primer trimestre incrementan el riesgo de parto pretérmino
una mujer embarazada con LES es fundamental. Ambas (antes de las 37 semanas) y la restricción del crecimiento
condiciones pueden causar hipertensión, proteinuria, intrauterino (RCIU). La RCIU puede ocurrir aun en
edema y deterioro de la función renal o inclusive pueden pacientes con enfermedad leve, sugiriendo un efecto
coexistir en la misma paciente. En general, una recaída renal del LES en el crecimiento fetal ajeno a la actividad de la
se asocia con hipocomplementemia, elevación de los títulos enfermedad o sus complicaciones.40 Los neonatos de
de anticuerpos anti-ADN de doble cadena, sedimento las pacientes con LES pesan menos que el grupo control
urinario activo (por ej., cilindros) y a otras manifestaciones normal correspondiente a cada etapa de la edad gestacional,
clínicas o serológicas de actividad de la enfermedad. aun controlando la hipertensión materna y la enfermedad
Por otro lado, la preeclampsia se asocia con renal.41
hiperuricemia y niveles normales de complemento.33,35 Con El tratamiento de las pérdidas fetales recurrentes
todo, estos hallazgos no son específicos y la diferenciación asociadas a anticuerpos antifosfolípidos incluye el uso
entre ambas condiciones puede resultar imposible. En de aspirina, heparina de bajo peso molecular y, menos
México, recientemente se encontró que las pacientes con frecuentemente, gamaglobulina IV. La tasa de éxito (nacidos
LES presentan un elevado riesgo de recaída renal, índices vivos) varía de 33 % a 100 % en los diversos estudios. La
elevados de actividad de LES y empeoramiento del resultado prednisona tiene un beneficio limitado y un incremento
obstétrico y neonatal.36 de los efectos secundarios. En general, no se recomienda
un tratamiento específico para pacientes embarazadas con
Complicaciones fetales de mujeres con LES LES sin historia de pérdidas fetales o con títulos bajos de
anticuerpos anticardiolipinas. Cuando las pacientes poseen
Los embarazos de mujeres con LES se caracterizan por un títulos altos de aCL o anticoagulante lúpico (AL) positivo,
incremento en las pérdidas fetales, prematurez y retardo en se debe considerar adicionar aspirina en dosis bajas.
el crecimiento intrauterino. La incidencia de las principales En las pacientes con mayor riesgo, aquellas con historia
complicaciones materno-fetales se resumen en la Tabla 4.1. de pérdidas fetales, se recomienda el uso de aspirina en
Las tasas de abortos y óbitos en embarazos con lupus dosis bajas y heparina SC. Aunque de eficacia comparable,
varían de 6 a 35 % y 0 a 22 %, respectivamente, diferencias se prefiere el uso de heparina de bajo peso molecular en
explicadas en parte por las definiciones empleadas de lugar de la heparina no fraccionada por el mejor perfil de
pérdida fetal. Un estudio reciente realizado en México seguridad durante el embarazo, pero a un costo mayor.42
reveló una correlación significativa entre hiperprolactinemia,

Lupus Eritematoso Sistémico y Embarazo


35

Tabla 4.1. Incidencia de las principales complicaciones materno-fetales en lupus eritematoso sistémico.
Complicación Incidencia (%)
Preeclampsia 13-15
Hipertensión arterial 37-58
Abortos espontáneos 6-35
Óbitos fetales 0-22
Prematurez 13-54
Retraso del crecimiento intrauterino 13-30

RESUMEN Y CONCLUSIONES 2005;32;1709-12.


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Lupus Eritematoso Sistémico y Embarazo


36

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Lupus Eritematoso Sistémico y Embarazo


5 LUPUS NEONATAL

Rafael Herrera Esparza


Esperanza Avalos Díaz

INTRODUCCIÓN LA PLACENTA

El lupus eritematoso debutó en los libros de texto La placenta es un órgano transitorio hemocorial, que
en el siglo XIX como una enfermedad en la que las penetra al endometrio y se empieza a desarrollar cuando
lesiones cutáneas eran descritas como el cuadro principal, el blastocito se implanta; es eliminada con el nacimiento.
posteriormente se descubrió la naturaleza multiorgánica del Tiene tres sistemas circulatorios separados: el umbilical,
problema y pasaron aproximadamente cien años para que el la circulación sistémica y el sistema vitelino. La expresión
descubrimiento del fenómeno LE por Malcolm Hargraves, de los genes Hox en la capa alantoidea es necesaria para el
en 1948, la definiera como una enfermedad autoinmune; desarrollo y funcionamiento de la placenta. Estos genes son
luego se descubrieron otros autoanticuerpos patogénicos, así esenciales tanto para la función placentaria extraembrionaria,
como la presencia de clones de linfocitos autorreactivos que así como para la supervivencia del embrión; por ejemplo,
revelaron la naturaleza de la enfermedad.1 la intervención de Hox es crítica para la expansión de la
La prevalencia del lupus eritematoso generalizado vasculatura.6 La placenta es un órgano compuesto de células
(LEG) es de 20 a 150 casos por 100,000 habitantes y derivadas del trofoectodermo y otras que provienen de la
las manifestaciones clínicas resultan de la falla en los masa celular interior y del epiblasto (amnion), solamente
mecanismos de tolerancia inmunológica, la que produce algunos componentes menores tienen origen en la sangre
inflamación, daño tisular y disfunción de algunos órganos.2 materna. El amnion está compuesto por una capa de células
Los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad son epiteliales que descansan en la membrana basal y esta sobre
complejos e incluyen la presencia de genes de predisposición tejido conjuntivo. El corion está yuxtapuesto al tejido
y factores epigenéticos que modulan la transcripción conjuntivo coriónico que está asociado a vellosidades y vasos
de citocinas; los factores ambientales como la luz UV o fetales remanentes o atróficos, el corion se interdigita con
algunos microorganismos actúan como disparadores de la la decidua y vasos maternos. La mayor parte de la placenta
enfermedad y ciertos factores hormonales influyen para que la está formada por parénquima velloso que consta de 30 a
enfermedad se presente primordialmente en mujeres; todo lo 60 vellos; el vello trofoblástico es la unidad funcional de
anterior, aunado a fallas en la regulación inmunológica, dan la placenta, donde ocurre la difusión y el transporte activo
como resultado la pérdida de la tolerancia inmunológica.2 de los nutrientes, así como la eliminación de los desechos
El LEG es una enfermedad que afecta principalmente a presentes en la circulación fetal. En el lado materno, los
mujeres jóvenes en edad reproductiva con tasas de fertilidad vellos parenquimatosos constan de una capa basal delgada
discordantes, porque algunos estudios reportan tasas correspondiente a la unión materno-fetal compuesta por
normales, en tanto que otros señalan una disminución en trofoblasto, material fibrinoide interpuesto y componentes
la fertilidad asociada al tratamiento con cliclofosfamida, a endometriales como estroma, células parecidas a fibroblastos,
la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y/o contra β-2- algunos macrófagos, arterias y venas. El cordón umbilical
microglobulina o la afección a órganos como el riñón.3 se origina del mesodermo y corion; está formado por un
Una vez que la paciente con lupus logra embarazarse, epitelio amniótico, dos arterias y una vena embebida en una
algunos factores afectan el desarrollo del embarazo, entre matriz denominada gelatina de Wharton.7
los que destacan: la preeclampsia cuya prevalencia puede
aumentar en mujeres con la enfermedad, la hipertensión Tolerancia y placenta
arterial o la nefritis preexistente, asociaciones que tienen
mal pronóstico; de igual forma, la presencia de anticuerpos La placenta ha desarrollado mecanismos de protección
antifosfolípidos es determinante en el pronóstico de LEG y fetal desde el punto de vista inmunológico a través de la
el desenlace de un embarazo.3-5

Capítulo 5
38

evolución, los cuales son indispensables para atemperar el cuales deben cruzar el sincictiotrofoblasto, el estroma del
sistema inmune materno y evitar el conflicto inmunológico espacio intravelloso y el endotelio vascular fetal. Estos tejidos
por la constante exposición a aloantígenos.8 Un mecanismo expresan ciertas isoformas de receptores Fc que son proclives
clave para la tolerancia materno-fetal es la producción de a atrapar complejos inmunes.13
células T regulatorias placentarias (pTreg). Las células Treg
corresponden a un subtipo de células T CD4+ que expresan Placenta y lupus eritematoso
el factor de transcripción Foxp3 inductor de la función
supresora, cuya deficiencia congénita o adquirida resulta en El lupus es una enfermedad que se caracteriza por la
autoinmunidad. Existen dos vías para el desarrollo de estas producción de una amplia variedad de autoanticuerpos
células, una es la vía tímica (tTreg) y otra es la vía periférica que al unirse a sus antígenos producen complejos inmunes
(pTreg); la expresión de Foxp3 fuera del timo depende de in situ o complejos inmunes circulantes. En ambos casos,
un elemento facilitador de la transcripción o enhancer; durante el embarazo generalmente son atrapados por la
esta secuencia intrónica es conservada y no codificable, se placenta y, por tanto, este órgano juega un papel protector
llama CNS1 y es esencial para la generación de las células para prevenir la transferencia de anticuerpos antinucleares
T reguladoras extratímicas (pTreg). CNS1 está presente en maternos al feto. En placentas de lupus, el trofoblasto
mamíferos placentarios y contiene dos sitios de unión, uno actúa simulando un inmunoabsorbente, que retiene los
para Smad3 y el otro para el receptor de ácido retinoico complejos inmunes formados por anticuerpos antinucleares
RAR, ambos inducen Foxp3 dependiente de TGF-β.9,10 Es de clase IgG en el espacio comprendido entre el amnion y
fascinante el origen de la secuencia CNS1, ya que forma parte el trofoblato.14 En casos de lupus y embarazo, los complejos
del retrotrasposón SINE, que a su vez pertenece a la familia inmunes pueden ser fijadores de complemento, por lo que
de retrotransposones MIR que aparecieron evolutivamente es frecuente encontrar depósitos placentarios de C3 y C1q,
en la escala mesozoica y filogenéticamente se amplificaron estos demuestran una correlación con el descenso del nivel
en forma radiada en mamíferos placentarios, marsupiales de complemento materno que se asocia a la disfunción
y monotremas.11 El papel de CNS1 se ha estudiado en placentaria.15 Todo parece indicar que los receptores FcγRIIIa
ratones, su deficiencia en hembras gestantes se traduce en un del trofoblasto tienen mayor capacidad de unir complejos
aumento de reabsorción fetal. Los resultados sugieren que inmunes; la unión con el receptor induce aumento del Ca2+
durante la evolución se generó un mecanismo dependiente intracelular, con producción de inositol-1,4,5-trifosfato y
de CNS1 que apareció en animales placentarios para reforzar fosfatidil inositol (IP4), que a su vez activa la transcripción
la tolerancia materno fetal.9 de IFN-γ y TNF, generando señales de transducción que
activan a las células NK, o bien pueden inducir una reacción
Trasferencia placentaria de IgG materna de hipersensibilidad celular, que a su vez puede producir
deciduitis y vellitis, hallazgos que son frecuentes en placentas
La trasferencia placentaria de anticuerpos maternos clase de pacientes con LEG.13,16,17
IgG al feto constituye un mecanismo fisiológico para la
protección inmunológica fetal, la que se extiende al recién Tránsito placentario de anticuerpos
nacido. La protección es importante ya que la inmunidad antinucleares maternos
adaptativa durante la vida intrauterina no ha sido expuesta
a antígenos del medio ambiente. Los anticuerpos de clase La transferencia pasiva de anticuerpos antinucleares
IgG pueden atravesar la placenta en cantidades significativas, maternos durante el embarazo es un fenómeno estudiado
el tránsito fisiológico de IgG materna al feto depende de a partir de 1954, cuando Bridge y Foley describieron
la expresión de receptores Fc (FcγRI, FcγRII, FcγRIIIa, la transmisión placentaria del factor “LE”; dichos
FcγRIIIb y FcRn) en las células del sincitiotrofoblasto investigadores encontraron anticuerpos maternos
(véase Fig. 28.1). Por ejemplo, en las placentas a término, responsables del fenómeno LE en algunos recién nacidos
los receptores FcγRI, FcγRII predominan en las células sin que “aparentemente tuvieran consecuencias clínicas”,18
endoteliales y en las células de Hofbauer, en tanto que los descripción a la que siguieron múltiples reportes que
FcγRIIIa, FcγRIIIb y FcRn tienen mayor distribución en confirmaban el hallazgo.19-22 Sin embargo, el poder
el trofoblasto.12 Por este motivo, la transferencia pasiva de patogénico de los anticuerpos maternos fue reportado por
anticuerpos maternos está condicionada a los niveles de IgG Natan, quien describió un caso de trombocitopenia neonatal
y a la edad gestacional, además de una cinética particular asociada al factor LE materno.21 Dichas observaciones
cuya eficiencia resulta de la relación isotipo de IgG/receptor. clínicas que reflejan un experimento de la naturaleza han
Otros factores que influyen en el paso de IgG materna son: sido estudiadas en roedores, modelos en los cuales se ha
la integridad de la placenta, que actúa como barrera física, y estudiado la transferencia pasiva de anticuerpos antinucleares
la especificidad antigénica de los anticuerpos maternos, los humanos como estrategia para dilucidar la cinética del

Lupus Neonatal
39

paso placentario de anticuerpos anti-ADN, Sm, RNP, La y Los receptores se expresan en el tejido auricular del corazón
anti-Ro a hembras gestantes Balb/c, experimentos que han fetal,40 estos datos moleculares tienen importancia clínica
demostrado: 1) la entrada de anticuerpos antinucleares al para entender la fisiopatología del bloqueo cardiaco
feto depende de la concentración de autoanticuerpos y de congénito. Existe otro componente que es Ro54, mismo
los receptores Fc placentarios referidos; 2) los anticuerpos que deriva de eritrocitos y carece de relevancia en el lupus
antinucleares transferidos se depositan en tejidos fetales, de neonatal.
manera dosis-dependiente.23 El antígeno La (SSB) es otra ribonucleoproteína de
48 kDa que forma un complejo con Ro60 a través de un
LUPUS NEONATAL pequeño Y ARN; el La tiene como función madurar y
terminar la trascripción del ARN polimerasa III.30,31
Esta patología del neonato fue descrita por primera
vez en 1954 por los dermatólogos McCuiston y Schoch, Espectro clínico
quienes reportaron un recién nacido con lesiones cutáneas
cuya madre tenía LEG; los, autores sugirieron que el agente El lupus neonatal es una enfermedad autoinmune
etiológico era transmitido al feto por vía placentaria.24 Sin transitoria que se caracteriza fundamentalmente por cursar
embargo, pasaron 27 años para comprobar esta hipótesis con manifestaciones cutáneas o cardiacas; sin embargo,
y, en 1981, Thomas Provost demostró que los anticuerpos en algunos casos puede haber participación hepatobiliar
maternos anti-Ro eran la causa del lupus neonatal, hallazgo y/o hematológica, donde el recién nacido puede presentar
que sería confirmado rápidamente por William Weston.25-27 citopenias transitorias.
Otra aportación relevante para entender el espectro Las manifestaciones cutáneas se presentan al nacimiento
multiorgánico del lupus neonatal lo hizo Chameides en o en las primeras semanas de vida y pueden persistir por
1977, cuando describió el bloqueo cardiaco congénito en meses, con duración promedio de 16 semanas.41 Las lesiones
recién nacidos de madres con LEG. La presencia de fibrosis primarias son pápulas eritematosas que frecuentemente
en el nodo aurículo-ventricular (AV) en uno de los recién se distribuyen en la cara y piel cabelluda o pueden estar
nacidos que murió a causa del bloqueo cardiaco sugirió que diseminadas; en la mayoría de los casos el eritema es
los cambios del nodo ocurrían temprano en el desarrollo confluente periorbitario, signo que los médicos clínicos
intrauterino.28 El lupus neonatal es una enfermedad rara que americanos han denominado como “ojos de lechuza”,
depende de la transferencia pasiva de anticuerpos anti-Ro/ que de acuerdo a nuestra interpretación, los bebés portan
La maternos.29 lesiones que simulan un “antifaz de mapache”. En algunos
casos el recién nacido puede presentar lesiones policíclicas,
El complejo antigénico Ro/SSA como las del lupus cutáneo subagudo. El inicio o
exacerbación de las lesiones eritematosas puede asociarse o
Los anticuerpos anti-Ro/SSA son marcadores del ser independiente a fotoexposición. Otras manifestaciones
síndrome de Sjögren y de algunas formas de lupus cutáneas menos frecuentes son petequias, telangiectasias
eritematoso; los autoanticuerpos de estos pacientes ayudaron y cutis marmorata.29,42 Eventualmente las lesiones pueden
a definir las características celulares y moleculares del causar despigmentación y atrofia residual. La biopsia de
antígeno. El complejo molecular Ro está compuesto por piel muestra lesiones parecidas a las observadas en el lupus
la ribonucleoproteína Ro60, la que tiene forma de dona y cutáneo subagudo y a las de una dermatosis neutrofílica,
está asociada a pequeños Y ARN citoplásmicos, su función puede coexistir un infiltrado de células mononucleares en
es unir los ARN no codificables que están mal doblados, dermis perivascular y perianexial con degeneración vacuolar
Ro60 interviene en la edición de 5S ARN y actúa como un de la capa basal.43,44
modulador en la biogénesis de los micro (mi)ARN derivados La fisiopatología de las lesiones cutáneas fue estudiada
de los Y ARN; Ro60 se expresa en el núcleo y citoplasma por Lela Lee inyectando anticuerpos anti-Ro de pacientes
de células de tejidos linfoides.30-36 Otro componente es la con lupus cutáneo subagudo a ratones desnudos
ribonucleoproteína Ro52 que tiene dominios de dedos trasplantados con piel humana. Sus experimentos concluyen
de zinc y un cierre (zipper) de leucina; este autoantígeno que los anticuerpos anti-Ro inducen cambios en la piel
es codificado por un gen distinto al de Ro60 y tiene similares a los del lupus cutáneo subagudo y simulan los
características y funciones distintas como la unión de ADN de las lesiones neonatales,45 luego se desarrolla citotoxicidad
y de ARN.37,38 Un dato estructural importante de Ro52 tipo ADCC que causa inflamación y apoptosis, la que a
es que tiene dos secuencias en el extremo carboxilo entre su vez libera antígenos Ro intracelulares y crea un círculo
los residuos 365-382 y 380-396 con homología parcial al fisiopatológico.46,47
receptor serotoninérgico 5-HT4A.39 Las manifestaciones cardiacas del lupus neonatal
En condiciones fisiológicas estos receptores intervienen incluyen el bloqueo cardiaco congénito (BCC) de grado
en la cardioestimulación y participan durante las arritmias.

Lupus Neonatal
40

variable, el cual se manifiesta por bradicardia intrauterina cutáneas de lupus al mes de edad.56 Se han descrito
o al nacimiento y persiste por días o meses, dependiendo asociaciones anecdóticas de BCC con anormalidades
del grado del bloqueo. La normalización del ritmo cardiaco estructurales misceláneas del corazón, situaciones en las
coincide con la eliminación de los autoanticuerpos maternos cuales es difícil valorar si la asociación a autoanticuerpos
de la circulación del bebé; no obstante, en el caso de bloqueo maternos es causal o coincidencia.56
AV de grado III, el daño en el sistema de conducción puede Los modelos experimentales para entender la
ser permanente y requerir de la aplicación de marcapaso. fisiopatología del BCC han sido desarrollados por diferentes
El BCC es una enfermedad rara que afecta a uno de cada grupos, en especial el de Jill Buyon. Los hallazgos más
20,000 nacidos vivos; en la mayoría de los casos resulta de importantes de estos modelos demuestran que el BCC se
fibrosis del nodo AV que impide la conducción normal del relaciona directamente con los anticuerpos maternos anti-
impulso eléctrico de la aurícula al ventrículo. Aunque el Ro/La y su efecto tóxico sobre el sistema de conducción
BCC puede asociarse a mesoteliomas, a anomalías cardiacas cardiaco de ratones Balb/c recién nacidos es claro. Además,
estructurales, a isomerismo o a canal AV, en la inmensa si se inmunizan hembras gestantes Balb/c con antígenos
mayoría de los casos (90 %) es causado por la transferencia recombinantes Ro60, el 20 % de los ratones recién nacidos
materna de anticuerpos maternos anti-Ro/La.48 desarrollan bloqueo de primer grado, si se inmunizan con
Debemos tener en cuenta que la asociación a La o con Ro52, el 7 % desarrolla bloqueo. Llama la atención
anticuerpos anti-Ro es muy específica, ya que su prevalencia que la inmunización con la isoforma alfa de Ro52 induce un
en mujeres embarazadas tiene un bajo rango, del 0.8 al bloqueo AV de segundo grado tipo Mobitz I, en tanto que la
1 % en mujeres caucásicas,49,50 y su proporción es menor isoforma beta induce bloqueo completo.58
en la población mestiza mexicana (0.2 %),51 de tal forma Estos modelos han enfrentado un problema conceptual
que la presencia de anticuerpos anti-Ro en mujeres para explicar la accesibilidad de los antígenos fetales para
embarazadas cuyos productos presentan baja frecuencia los anticuerpos maternos. Las bases experimentales han
cardiaca fetal debe alertar sobre la posibilidad de BCC y la sugerido que la apoptosis (probablemente fisiológica)
sospecha debe documentarse con electrocardiograma o un tiene un papel relevante en la translocación de Ro y La a
ecocardiograma fetal. En 2003, Antonio Brucato propuso la membrana de los cardiomiocitos; la externalización
que para considerar que un bloqueo AV es congénito debe antigénica es el prerrequisito para que los autoanticuerpos
ser diagnosticado in utero y/o en los primeros 27 días del maternos alcancen los antígenos fetales;59,60 después de la
nacimiento.52 Desde el punto de vista electrocardiográfico, unión antígeno-anticuerpo se produce TNF in situ que
los recién nacidos con BCC tienen bradicardia sinusal con induce inflamación local, también se produce TGF-β
un intervalo QT anormal.53 con transdiferenciación de los fibroblastos cardiacos a un
Los anticuerpos maternos anti-Ro/La inducen la fenotipo cicatricial que produce fibrosis del nodo AV;61
enfermedad neonatal en el 2.8 % de las mujeres embarazadas; además, el TGF-β estimula al receptor del activador del
en estos casos, el 3-15 % de los bebés desarrollan BCC plasminógeno que retroalimenta la transdiferenciación y la
y, en un tercio de ellos, el bloqueo es de primer grado, fibrosis.62
con alargamiento del intervalo PR. La anormalidad El efecto directo de los anticuerpos anti-Ro52 es
en la conducción puede ser medida por doppler o por dosis dependiente y altera la homeostasis del calcio
electrocardiografía fetal no invasiva, ambas técnicas tienen del cardiomiocito. Si bien los modelos experimentales
buena correlación; sin embargo, la electrocardiografía fetal demuestran que los epítopes de Ro52 difieren en cada
no invasiva muestra mayor sensibilidad y especificidad.54 El especie y parecen ser críticos para el desarrollo de BCC
desenlace del BCC puede ser la cardiomiopatía dilatada y experimental,63-65 en el ser humano las secuencias críticas
ocurre independientemente de la aplicación de marcapaso. para la inducción de BCC no han sido determinadas, ya que
Estos bebés desarrollan insuficiencia cardiaca progresiva a por razones éticas no se puede experimentar con órganos
los 11.6 meses de edad en promedio y, afortunadamente, humanos. Un aspecto relevante es el efecto crónico de los
solo algunos casos tienen deterioro progresivo y fatal. anticuerpos anti-Ro sobre la subunidad Cav1.3 de los canales
Excepcionalmente, por falla ventricular se han realizado de calcio tipo L, la unión del anticuerpo desacopla los ciclos
trasplantes cardiacos.55,56 de excitación-contracción y causa disfunción contráctil.66,67
Otra manifestación es la fibroelastosis endocárdica Esto se ha corroborado al noquear la subunidad Cav1.3 en
asociada a lupus materno, situación que fue descrita en 1957 ratones transgénicos, los que desarrollan bloqueo AV de
por Hogg,57 y afecta principalmente al ventrículo izquierdo primer grado; el bloqueo aumenta después de inmunizar a
y causa disfunción ventricular severa, puede asociarse o no los animales con antígenos Ro o La.68
a bloqueo AV y, desde el punto de vista ecocardiográfico, Para entender la evolución del BCC debe considerarse
produce un aumento en la ecogenicidad auricular. Los la ontogenia del complejo antigénico Ro, ya que sus
recién nacidos con fibroelastosis desarrollan manifestaciones componentes aparecen a partir de las 12 semanas de vida

Lupus Neonatal
41

intrauterina,69 específicamente el transcrito “beta” de Ro52 No obstante, debido a que el LEG en nuestro medio es
que es un producto del “splicing alterno” se expresa en el una enfermedad frecuente que tiene alta tasa de embarazo,
corazón fetal a partir de la semana 14 y declina al nacimiento se debe considerar la posibilidad de lupus neonatal y si está
para ser sustituido por el transcrito “alfa” característico del asociado a BCC debe detectarse prenatalmente. Por este
corazón adulto;70 de tal forma que la mayor susceptibilidad motivo resulta imprescindible un estudio clínico y serológico
para desarrollar BCC ocurre entre las semanas 18-24 de edad sistematizado en mujeres con LEG y embarazo, casos en
gestacional.71 Clínicamente el bloqueo AV tiene dos estadios: los cuales el escrutinio serológico y ecocardiográfico debe
el primero ocurre entre la semana 18-24 y se caracteriza por ser de rutina y no la excepción, máxime que actualmente
una frecuencia cardiaca fetal prácticamente normal; al cabo existen hospitales especializados en enfermedades de la
de días o semanas es seguida por el segundo estadio que mujer distribuidos en cada región del país y las instituciones
se manifiesta por bradicardia. Si el bloqueo AV no se trata hospitalarias cuentan con sistemas de detección para el
adecuadamente puede evolucionar a bloqueo completo; para diagnóstico oportuno del lupus neonatal. Después de que el
definir la etapa es necesario medir el espacio PR mediante embarazo se ha resuelto, debe hacerse el seguimiento materno
electrocardiografía fetal.72 posnatal ante la posibilidad de futuros embarazos.87-90
El manejo prenatal del BCC incluye la administración Finalmente, este capítulo es un reconocimiento a quienes
de glucocorticoides del tipo dexametasona o betametasona han trabajado en lupus neonatal, en especial es un tributo
que dan buenos resultados, también se ha reportado póstumo a Tom Provost, quien contribuyó conceptualmente
la administración de IgG intravenosa con resultados para entender el papel patogénico de los anticuerpos anti-Ro
variables.73,74 En relación al tratamiento materno con en la inducción de lupus neonatal.
hidroxicloroquina o dosis bajas de prednisona parecen ejercer
un efecto protector para mantener la conducción normal BIBLIOGRAFÍA
en el bebé.75 El bloqueo completo requiere del implante de
marcapaso y en algunos bebés que desarrollan cardiomiopatía 1. H  argraves MM, Richmond H, Morton R. Presentation of two bone marrow
dilatada se han realizado trasplantes cardiacos.76 El BCC elements; the tart cell and the L.E. cell. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1948;23:25-
8.
tiene morbilidad y mortalidad significativa, sin embargo la 2. Tsokops GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365:2110-21.
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se hacen adultos se debe tomar en cuenta el antecedente de Med J. 2001;77:157-65.
BCC para el manejo de condiciones asociadas.48,77 4. Martinez-Rueda JO, Arce-Salinas CA, Kraus A, et al. Factors associated with
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Se han descrito otras manifestaciones misceláneas del 5. Saavedra MA, Cruz-Reyes C, Vera-Lastra O, et al. Impact of previous lupus
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estos casos las lesiones cutáneas se asocian a ictericia, hepatitis 2012;31:813-9.
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colestásica y en ocasiones a trombocitopenia, anemia,
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hiperbilirrubinemia y transaminasas elevadas. La disfunción 2012;139:731-9.
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aproximadamente ocho semanas. Además se han reportado 9.  Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, et al. Extrathymic generation of
hemocitopenias en el 10 % de los casos de lupus neonatal, regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. Cell.
entre las que destacan la neutropenia, trombocitopenia 2012;150:29-38.
y/o linfopenia transitoria.29,78,79 Otras manifestaciones 10. Zheng Y, Josefowicz SZ, Chaundhry A, et al. Role of conserved non-coding DNA
elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate. Nature. 2010;463:808-12.
excepcionales son el involucramiento del sistema nervioso 11. Jurka J, Zietkiewicz E, Labuda D. Ubiquitous mammalian-wide interspersed
central que se expresa por convulsiones, hemorragias o datos repeats (MIRs) are molecular fossils from the mesozoic era. Nucleic Acids Res.
de mielopatía.80-83 1995;23:170-5.
12. Palmeira P, Quiniello C, Silveira-Lessa AL, et al. IgG placental transfer in healthy
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RESUMEN Y CONCLUSIONES 13. Saji F, Samejina Y, Kaimura S, et al. Dynamics of immunoglobulins at the feto-
maternal interface. Rev Reprod. 1999;4:81-9.
En este capítulo hemos revisado los principales aspectos 14. Guzman L, Avalos E, Ortiz R, et al. Placental abnormalities in systemic lupus
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En México es considerada como una enfermedad 15. Sakui H, Yoshimura Y, Tada S, et al. Serological and immunohistochemical
rara porque existen reportes aislados o porque los datos studies in pregnant women with systemic lupus erythematosus. Nihon Sanka
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indican una prevalencia del 8 %, en tanto que otros destacan placenta in lupus erythematosus. N Engl J Med. 1980;303:668-72.
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Lupus Neonatal
ESCLEROSIS
SISTÉMICA
6 Y EMBARAZO

Tatiana Sofía Rodríguez Reyna

INTRODUCCIÓN cutáneo proximal a las articulaciones metacarpofalángicas o


dos de tres de los siguientes criterios menores: engrosamiento
La esclerosis sistémica (ES) o escleroderma generalizada cutáneo limitado a los dedos, cicatrices puntiformes en los
es una enfermedad del tejido conectivo de etiología pulpejos y fibrosis pulmonar en la radiografía de tórax.5
desconocida que afecta la piel, articulaciones, vasos Debido a que muchos pacientes con ES limitada
sanguíneos, corazón, pulmones, tracto gastrointestinal quedaban excluidos con estos criterios, los criterios de
y riñones. Es relativamente rara, con una incidencia clasificación más recientes, propuestos por LeRoy y Medsger,6
aproximada de 2-10 casos por millón y una prevalencia y validados por Koenig y colaboradores,7 incluyen además a
de 150-300 casos por millón a nivel mundial. Afecta pacientes que tienen fenómeno de Raynaud, capilaroscopía
principalmente a mujeres, con incidencia pico entre anormal y anticuerpos específicos para ES positivos
la quinta y sexta décadas de la vida, y con relación (antinucleares más uno de los siguientes: antitopoisomerasa
mujer:hombre de 3-6:1; esta relación se incrementa durante I, anti ARN-polimerasa III, anticentrómero, anti-Th/To,
la edad reproductiva (15-40 años), en la cual la relación anti-U1 RNP) aunque aún no tengan afección cutánea; a
puede llegar a ser de hasta 15:1.1,2 estos pacientes se les diagnostica como “esclerosis sistémica
La sobrevida de la ES ha mejorado en los últimos años, temprana” y deben vigilarse estrechamente, ya que
principalmente gracias a la introducción de los inhibidores desarrollarán ES difusa o limitada.
de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en Desde el punto de vista clínico, según la extensión de
la década de los ochenta, fármacos que disminuyeron las la afección cutánea, la ES se clasifica en limitada y difusa.
complicaciones y la mortalidad debidas a crisis renales. La Se considera difusa (EScd) cuando hay engrosamiento
enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión arterial cutáneo proximal a codos y/o rodillas o que afecta tórax y/o
pulmonar (HAP) han reemplazado a la insuficiencia renal abdomen en cualquier momento del curso de la enfermedad
como las causas más comunes de morbimortalidad por y limitada (EScl) cuando hay engrosamiento cutáneo sólo
escleroderma.2 distal a codos y rodillas que no afecta tórax ni abdomen.8
El proceso patogénico de la enfermedad incluye tres Según el tiempo de evolución se clasifica en temprana
vías principales: disfunción de fibroblastos con fibrosis de y tardía. Es importante distinguir estas fases para
la piel y otros órganos, vasculopatía de pequeños vasos y comprender cuándo se presentan con mayor frecuencia las
alteraciones en la respuesta inmune con producción de complicaciones obstétricas en estas pacientes y poder decidir
autoanticuerpos e inflamación crónica.1,3 el momento más adecuado para el embarazo.
En la etiología de la enfermedad se han implicado La EScd se considera temprana aproximadamente en los
múltiples factores genéticos entre los que destacan primeros tres años de la enfermedad, momento en el que
los polimorfismos de genes del complejo principal de predominan las manifestaciones inflamatorias y sistémicas y
histocompatibilidad (MHC) clase II y de otros genes aparece la afección a órganos internos y suelen presentarse
asociados a la respuesta inmune y a la disfunción vascular. las crisis renales y aparecer o empeorar la neumopatía
Se ha propuesto que la enfermedad se desencadena tras la intersticial y la HAP. Es en esta fase de la enfermedad que
exposición a factores ambientales en sujetos genéticamente se considera como la más activa, cuando hay mayor riesgo
susceptibles.2,4 de complicaciones si la paciente se embarazara y, a la vez,
Según los criterios de clasificación de 1980 de la en la cual las pacientes generalmente reciben tratamiento
Asociación Americana de Reumatología, actualmente agresivo con inmunosupresores e inmunomoduladores
American College of Rheumatology, el diagnóstico de ES se que potencialmente pueden ser teratogénicos, por lo cual
establece (con sensibilidad de 97 % y especificidad de 98 %) es recomendable posponer el embarazo hasta que haya
si el paciente cumple el criterio mayor de engrosamiento terminado esta fase.

Capítulo 6
45

Por otro lado, la fase tardía, después de 3-5 años del pacientes con duración de los síntomas menor a cuatro
inicio de la enfermedad, se caracteriza por regresión del daño años (escleroderma en fase temprana), subtipo difuso o
cutáneo, disminución de las manifestaciones sistémicas y anticuerpos anti-topoisomerasa I o anti-ARN polimerasa III
poco deterioro de las complicaciones en órganos internos; presentan mayor riesgo obstétrico asociado y de ser posible
en esta etapa se considera que la enfermedad no está activa debe retrasarse el embarazo hasta que la paciente se encuentre
y el riesgo de complicaciones obstétricas es menor. En dicho en una fase tardía; ello es, cuando exista menor actividad de
momento el tratamiento generalmente se enfoca a tratar las la enfermedad.15
complicaciones y suele disminuirse o retirarse el tratamiento El tercer trimestre del embarazo se considera el más
inmunosupresor.8 riesgoso en virtud de que la paciente puede presentar
Para la EScl se considera temprana aproximadamente complicaciones secundarias a hipertensión arterial sistémica,
los primeros cinco años de evolución, fase en la cual insuficiencia renal, HAP, insuficiencia cardiaca o neumopatía
predominan el fenómeno de Raynaud y sus complicaciones, intersticial.19, 20
el engrosamiento cutáneo distal y las manifestaciones de
dismotilidad esofágica, en tanto que la afección en otros Fertilidad en esclerosis sistémica
órganos es infrecuente. El tratamiento generalmente es
de soporte para el manejo del fenómeno de Raynaud Dado que los estudios realizados han mostrado
y la dismotilidad esofágica y no está indicado el uso de resultados contradictorios, ha sido difícil establecer si la
inmunosupresores o inmunomoduladores.9 fertilidad se encuentra afectada en las pacientes con ES.
Después de 5-10 años de evolución generalmente se Un reporte italiano realizado hace varias décadas sugirió
considera EScl tardía, persisten las manifestaciones de la que no existían asociaciones directas de la enfermedad con
fase temprana y la complicación más seria es el desarrollo una disminución de la fertilidad y que los problemas para la
de HAP “intrínseca”, no secundaria a fibrosis pulmonar; concepción que pudieran llegar a presentar estas pacientes no
también se han descrito vasculitis cutánea, neuropatía deberían atribuirse a la ES.21 Por otro lado, en dos estudios
y coexistencia de vasculitis sistémicas. El tratamiento se ingleses los autores postulan que la fertilidad sí puede verse
enfoca entonces en las complicaciones presentes. afectada en las pacientes, aun años antes del inicio de los
síntomas de la enfermedad, llegando a presentar incluso el
ESCLEROSIS SISTÉMICA Y EMBARAZO doble de frecuencia de abortos espontáneos y tres veces más
problemas de fertilidad (embarazo no exitoso a los 35 años
En el pasado había pocos reportes de embarazos en de edad).22,23
pacientes con ES, debido en parte a que la edad pico de Steen y colaboradores han analizado esta controversia
inicio de la enfermedad es de entre 45 y 55 años y al hecho en dos estudios retrospectivos en los que compararon a las
de que los reportes de casos iniciales mostraban desenlaces pacientes con ES con pacientes con artritis reumatoide (AR)
desalentadores tanto para las madres como sus productos.10-14 y mujeres sanas y después en un estudio prospectivo. En
Hace 25-30 años era relativamente común que los médicos el primer estudio,16 demostraron que las pacientes que ya
recomendaran a sus pacientes con ES no embarazarse e padecían ES y que se embarazan tienen frecuencias similares
incluso abortar si llegaran a embarazarse debido al supuesto de abortos espontáneos (15 %) que las pacientes con AR (16
riesgo elevado de complicaciones fatales, tanto para la %) y las sanas (13 %) y concluyen que la enfermedad per se
madre como el bebé. Esta información inicial, basada en no afecta directamente la fertilidad total por incremento en la
reportes de casos anecdóticos, fue sustituida por series de proporción de abortos. En el segundo estudio,17 se analizaron
casos retrospectivas y prospectivas que mostraron que una los desenlaces de los embarazos de mujeres en las que apareció
gran proporción de las mujeres con ES pueden llevar a buen la ES durante la edad fértil y se compararon con mujeres
término su embarazo, con poco riesgo de complicaciones con AR y sanas. En cuanto a la fertilidad mostraron que el
importantes, si la paciente y sus médicos discuten el tema y porcentaje de mujeres que nunca se habían embarazado es
eligen el momento más adecuado para el embarazo y se lleva mayor en los grupos de pacientes con ES y AR que en las sanas
un monitoreo obstétrico estrecho.15-18 (p < 0.05). Sin embargo, esto no significa necesariamente
El embarazo en mujeres con ES debe ser considerado que las pacientes tengan problemas de fertilidad, hay factores
desde un inicio como un embarazo de alto riesgo, debido adicionales que contribuyen a estas diferencias. Entre
al incremento en el riesgo de parto prematuro y recién las pacientes del estudio: a) 8-10 % no tenían actividad
nacidos con peso bajo para la edad gestacional. Al inicio sexual; b) las mujeres con ES o AR de este grupo habían
del embarazo, se deberá evaluar cuidadosamente a cada desarrollado la enfermedad a edad menor comparada con
paciente para establecer el subtipo de enfermedad que aquellas sexualmente activas; c) un cuestionario de ese
padece (difusa o limitada), la fase (temprana o tardía) y la estudio mostró que más mujeres con ES (5 %) y AR (11
extensión y gravedad del daño a órganos internos. Aquellas %) habían elegido no tener hijos comparadas con el grupo

Esclerosis Sistémica y Embarazo


46

control (3 %), algunas de ellas motivadas por el consejo de son muy parecidos y, por lo tanto, no es fácil distinguir a
sus familiares o médicos; d) sólo 2-5 % de las pacientes con cuál de las causas son atribuibles. Tal es el caso del reflujo
ES habían intentado embarazarse sin éxito, en la mayoría de gastroesofágico, las artralgias y el edema, por mencionar
ellas la edad de inicio de la ES fue después de los 40 años, así los más frecuentes. No obstante, el consenso de varios
que probablemente ya eran infértiles desde antes. reportes al respecto es que no existen cambios significativos
En dicho estudio se encontró, además, que no había en la enfermedad durante el embarazo.10,30 Por ejemplo, el
diferencias significativas entre los grupos en el número de estudio prospectivo de Steen,18 mostró que la enfermedad
mujeres que reportaron un periodo de al menos un año se encontró estable en 60 % de las pacientes, 20 % notaron
durante el cual no pudieron concebir (15 % de pacientes mejoría, particularmente del fenómeno de Raynaud, y 20 %
con ES, 12 % de pacientes con AR y 13 % de los controles). empeoraron, particularmente respecto al reflujo, arritmias,
Hubo 27 mujeres con ES que fueron evaluadas para artritis, engrosamiento cutáneo y hubo dos crisis renales.
infertilidad, 63 % de ellas ya tenían la enfermedad en el Después del parto, el 33 % de las pacientes notaron
momento de la evaluación; la tasa de embarazos exitosos en un incremento en la gravedad de algunos síntomas,
pacientes evaluadas para infertilidad, independientemente particularmente del fenómeno de Raynaud, artritis,
del tratamiento que recibieron para ello, fue similar en los engrosamiento cutáneo y hubo una crisis renal. La sobrevida
tres grupos: 37 % para pacientes con ES, 40 % para pacientes a 10 años de mujeres con ES con o sin embarazo es similar.
con AR y 43 % para mujeres sanas. El análisis no encontró La mayoría de las mujeres no tuvo empeoramiento de los
diferencias significativas en la frecuencia de infertilidad o la síntomas después del parto.
tasa de embarazos exitosos entre mujeres con ES y mujeres La HAP es una complicación que sí empeora durante y
con AR antes o después del inicio de la enfermedad. después del embarazo, motivo por el cual sí se desaconseja el
Además de lo anterior, este tema se encuentra embarazo por la alta mortalidad en este grupo de pacientes.31
especialmente relacionado con la sexualidad de las pacientes En la Tabla 6.1 se resumen los cambios en las
en virtud de que las limitaciones físicas por la afección manifestaciones clínicas por órganos y sistemas en pacientes
pulmonar, cutánea y vascular, así como los cambios en la con ES durante el embarazo.
apariencia y los efectos emocionales de la enfermedad, tienen A. Fenómeno de Raynaud y vasculopatía. General-
la capacidad de impactar en las relaciones interpersonales mente estas molestias mejoran durante el embarazo,
de algunas pacientes con ES, afectando de esta manera presumiblemente por la vasodilatación asociada al embarazo.31
la posibilidad de que exista concepción. Los principales Es común que las pacientes reporten exacerbación durante
síntomas que las pacientes refieren que afectan su vida el puerperio por lo que convendrá reiniciar el tratamiento
sexual son: fatiga, mialgias/artralgias, sequedad vaginal y tempranamente en esta etapa, particularmente en pacientes
dispareunia; también pueden estar asociados el fenómeno que previamente han tenido úlceras o amputaciones.
de Raynaud, dolor en las manos, úlceras digitales, disnea y B. Afección cutánea. En general, las series de casos
dolor torácico.24-26 refieren que las manifestaciones cutáneas suelen mantenerse
También debe considerarse que puede coexistir el estables durante el embarazo, sin embargo hay algunos
síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF) secundario reportes del inicio de ES durante el embarazo. Como son
en las pacientes con ES, por lo cual es adecuado determinar casos aislados no es posible determinar si la ES se desarrolla
anticuerpos anti-cardiolipinas, anti-β2 glicoproteína 1 y más frecuentemente durante el embarazo. En la serie de
anticoagulante lúpico en todas las pacientes con ES y pérdidas Steen y Medsger hubo algunas pacientes con ES difusa
fetales recurrentes. En un estudio realizado por Steen y que empeoraron de sus manifestaciones cutáneas durante
colaboradores,27 se encontraron anticuerpos antifosfolípidos el embarazo; no obstante, dado que en este periodo las
en el 50 % de las pacientes con ES y úlceras de miembros pacientes habían suspendido su tratamiento, la exacerbación
inferiores, observación que sugiere que la asociación de ES y pudo desencadenarse también por ello.18
SAF puede no ser tan infrecuente. Además hay otros estudios C. Artralgias y artritis. Las artralgias son comunes en
que sugieren que los anticuerpos antifosfolípidos pueden todas las mujeres embarazadas, no hay evidencia de que
estar asociados independientemente a HAP,28 enfermedad sean más frecuentes en pacientes con ES, aunque sí son una
macrovascular e incremento en la mortalidad total en queja común; hay que evaluar si existe además artritis, ya
pacientes con ES.29 que puede mejorar con el tratamiento que se discutirá más
adelante en este capítulo.18
Efectos del embarazo sobre la esclerosis D. Gastrointestinal. La náusea, el vómito y el reflujo
sistémica son más frecuentes e intensos en pacientes con ES que en
mujeres embarazadas sanas; la absorción intestinal deficiente
Resulta difícil determinar los efectos que tiene el debido a dismotilidad intestinal y sobrepoblación bacteriana
embarazo sobre la enfermedad, ya que algunos síntomas puede representar un problema grave que puede amenazar

Esclerosis Sistémica y Embarazo


47

Tabla 6.1. Efectos del embarazo sobre la esclerosis sistémica.


General Enfermedad permanece estable
Fenómeno de Mejoría durante el embarazo. Puede empeorar después del parto, especialmente en caso de
Raynaud complicaciones durante el mismo
Afección de piel Puede tener su inicio durante el embarazo y en algunos casos de esclerosis sistémica difusa
puede haber progresión postparto
Articulaciones Artralgias. Similar a embarazo en pacientes sin esclerosis sistémica
Puede haber artritis
Gastrointestinal Mayor reflujo gastroesofágico, náusea, vómito y constipación. Manejo similar a pacientes sin
esclerosis sistémica
Manejo especializado en aquellos casos con absorción intestinal deficiente
Cardiopulmonar Se agravan los síntomas asociados a afección cardiopulmonar por esclerosis sistémica
El manejo debe ser igual al de pacientes embarazadas con enfermedades cardiopulmonares sin
esclerosis sistémica
Mal pronóstico en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Renal Las crisis renales ocurren más frecuentemente en pacientes con esclerosis sistémica difusa
temprana con o sin embarazo
Debido a la alta mortalidad, el manejo debe iniciarse tempranamente ante la sospecha de esta
complicación, ello a pesar del riesgo fetal
No hay evidencia de mayor incidencia de crisis renales durante el embarazo

la vida de la paciente y del bebé, por lo que su manejo debe primeras dos semanas posparto, por colapso cardiovascular
continuarse durante todo el embarazo. Otro problema agudo.
frecuente es el estreñimiento.18,32,33 Un análisis de desenlaces de embarazos de mujeres
E. Fibrosis pulmonar. Los reportes en la literatura con HAP primaria,37 mostró que estas pacientes tienen
no han mostrado deterioro de la función pulmonar en incremento en el riesgo de hospitalización y de trastornos
pacientes con afección leve o sin fibrosis.18,31 En casos leves hipertensivos del embarazo. Múltiples reportes de casos
de fibrosis pulmonar hay informes de desenlaces exitosos y series retrospectivas realizadas tanto antes como después
con el manejo adecuado, pero en los cinco casos de mujeres de la introducción de tratamientos vasodilatadores como
con fibrosis pulmonar grave, con capacidad vital forzada sildenafil, análogos de prostaglandinas y óxido nítrico,
(CVF) < 65 % reportados por Steen y colaboradores hubo muestran alta mortalidad en este grupo de pacientes.38-48
tres bebés pretérmino, un aborto y muerte materna por falla No hay estudios controlados que comparen la mortalidad
mulitorgánica y un aborto electivo.18 Evidentemente, la antes y después de la era de estos nuevos vasodilatadores y
disnea es una queja común que se incrementa particularmente todavía se recomienda a las pacientes con ES y HAP que
durante el tercer trimestre del embarazo. eviten embarazarse, a la vez que se les puede ofrecer terminar
F. Hipertensión arterial pulmonar. La HAP es el embarazo electivamente.
una complicación grave que ocurre principalmente en G. Enfermedad renal. La crisis renal es un síndrome
pacientes con EScl y largo tiempo de evolución de la agudo caracterizado por hipertensión de difícil control,
enfermedad y se ha asociado a la presencia de anticuerpos proteinuria e insuficiencia renal aguda y progresiva, asociada
anticentrómero, anti-Th/To y anti-U3 RNP (los últimos a cambios microangiopáticos en la biopsia, con apariencia
dos con patrón nucleolar por inmunofluorescencia). Sin de “piel de cebolla” de las arterias renales por proliferación
embargo, también puede ocurrir en pacientes jóvenes endotelial. Afecta al 5-10 % de los pacientes con ES de
en edad reproductiva, por lo que existe el riesgo de HAP origen caucásico, en especial a aquellos con EScd de rápida
concomitante durante el embarazo. Las mujeres con HAP evolución, en los primeros cinco años a partir del inicio
que se embarazan pueden desarrollar complicaciones hemo- de síntomas atribuibles a la enfermedad, con presencia de
dinámicas graves debido a la baja reserva de las arteriolas anticuerpos antitopoisomerasa I o anti-ARN polimerasa
pulmonares, las cuales no son capaces de soportar el III y con exposición previa a glucocorticoides a dosis
incremento del volumen sanguíneo y del gasto cardiaco iguales o mayores a 15 mg/día de prednisona, todo esto en
fisiológicos que ocurren durante el embarazo.31 presencia o no de embarazo.1,15,20 En México, la frecuencia
Algunos reportes en mujeres embarazadas con HAP, de crisis renales probablemente sea menor; un análisis de
donde se incluyen pacientes con HAP por diversas causas,34-36 complicaciones a órganos internos y autoanticuerpos en
estiman que la mortalidad materna es de 17-50 %, nuestra cohorte, formada principalmente por mestizos
presentándose mayor riesgo durante el parto y en las mexicanos, en un centro nacional de referencia, encontró

Esclerosis Sistémica y Embarazo


48

una prevalencia de 2 % de crisis renales en toda la cohorte, el huésped (madre). Un estudio prospectivo que comparó
incluyendo casos incidentes y prevalentes, una de estas la presencia de ADN masculino en mujeres con ES y
pacientes con EScd y otra con EScl.49 controles sanas años después al nacimiento de hijos varones,
En caso de que exista la sospecha diagnóstica se reveló niveles mayores en el primer grupo.52 Es posible
deben realizar exámenes de laboratorio generales que que ciertos genes del MHC y las relaciones entre el MHC
incluyan determinación de creatinina sérica, biometría del huésped y las células microquiméricas, sean factores
hemática para buscar anemia hemolítica microangiopática determinantes del efecto final del microquimerismo en el
y/o trombocitopenia, pruebas de función hepática para huésped, ya que existen reportes de mayor compatibilidad
diagnóstico diferencial con síndrome de HELLP, así como del MHC de clase II, pero no clase I, en las familias
examen general de orina en busca de proteinuria y otras con ES. Se ha propuesto que la mayor compatibilidad
anormalidades.1,15,20 conlleve a aumento en el intercambio de células a través
Se han descrito casos en los cuales el aumento de de la placenta. Estas células fetales podrían tener la
la presión arterial (TA) no es tan marcado (crisis renal capacidad de reaccionar contra los antígenos clase I u otros
normotensa), por lo que el resto de las manifestaciones antígenos menores de histocompatibilidad, alterando los
clínicas hacen necesario el diagnóstico diferencial con mecanismos inmunoreguladores de la madre, resultando en
purpura trombocitopénica trombótica (PTT), en la cual autoinmunidad.1,53, 54
también se presenta anemia hemolítica micro-angiopática, Aunque esta teoría no explica la incidencia de ES en
trombocitopenia e insuficiencia renal. Para esto, reciente- mujeres nulíparas y hombres, también se ha especulado que
mente se ha descrito la utilidad de medir los niveles podría estar asociado a presencia de células maternas en
plasmáticos de la actividad de la enzima metaloproteinasa estos pacientes. En un estudio que comparó la asociación
ADAMTS13 que se encuentra disminuida (< 10 %) o del orden de nacimiento y el número de embarazos/partos
ausente en la mayoría de los pacientes con PTT, parámetro con el desarrollo de ES, tomando como controles a las
que es normal en los pacientes con ES y crisis renal.50 hermanas de las pacientes afectadas, se encontró que el
Otro diagnóstico diferencial relevante es con la riesgo de desarrollar ES aumentaba según aumentaba el
preeclampsia y eclampsia. En este caso, el predominio de la número de nacimiento al cual correspondían las pacientes
proteinuria apoyaría más el diagnóstico de preeclampsia y la (2°-5° nacimiento: OR 1.25, 6°-9° nacimiento: OR 2.22,
elevación de niveles plasmáticos de renina apoyarían más el 10°-15° nacimiento: OR 3.53). Se ha considerado que esto
diagnóstico de crisis renal por ES.1 podría estar relacionado con un aumento en la exposición
El manejo se discutirá más adelante en la sección a células quiméricas de los embarazos maternos previos.
correspondiente. Debe aconsejarse a las mujeres con Esto puede apoyarse en el hecho de que se han encontrado
EScd que se embaracen después de que su enfermedad se pequeñas cantidades de DNA del cromosoma Y incluso en
encuentre estable y haya pasado el periodo de mayor riesgo mujeres nulíparas.51, 54
de desarrollar crisis renal, lo cual como se ha mencionado Además se ha demostrado la presencia de células
suele ser después de 3-5 años del inicio de los síntomas maternas microquiméricas en hombres con ES. Se ha
atribuibles a la enfermedad.31 sugerido que las células maternas microquiméricas son más
agresivas o requieren de menor estímulo para activarse. En
Microquimerismo un estudio, se encontró incluso incremento del riesgo de
desarrollar ES en pacientes nulíparas que en aquellas con
La persistencia a largo plazo de niveles bajos de células paridad (OR 1.37).53, 55
de un individuo genéticamente diferente se conoce como
microquimerismo. Actualmente se sabe que durante el Efectos de la esclerosis sistémica sobre
embarazo existe intercambio celular entre la madre y el feto el embarazo
a través de la placenta, con estimaciones de 2-6 células fetales
por mililitro de sangre materna en el segundo trimestre del Los reportes de los efectos de la ES en el embarazo son
embarazo y niveles menores después del parto. Sin embargo, escasos. Los grupos de la Dra. Virginia Steen,15-18 y de la
se han encontrado en la circulación de hasta 64 % de las Dra. Carol Black,22 han publicado algunas series de casos
mujeres sanas, incluso en décadas posteriores al parto.1,51 retrospectivas y otras prospectivas que han analizado este
En el caso de la ES, el papel del microquimerismo en la tema.
génesis de la enfermedad es de interés debido a las similitudes Aborto. Recientemente se ha demostrado que a pesar de
que presenta la enfermedad con el síndrome de injerto que se observa un leve incremento del porcentaje de abortos
contra huésped. Se ha considerado que el microquimerismo cuando el embarazo se presenta con posterioridad al inicio
tiene la capacidad de inducir autoinmunidad a través de la de la enfermedad con respecto a las pacientes embarazadas
diferencia entre el MHC de las células del donante (feto) y previamente al inicio de los síntomas (15 % contra 11 %), la

Esclerosis Sistémica y Embarazo


49

incidencia de abortos en las pacientes con ES no es superior de tercer nivel en los que normalmente se desarrollan los
a la de la población general ni a la de un grupo control de estudios clínicos.37, 59
pacientes con AR.17 En caso de aumento de la TA se debe diferenciar si es
Patología placentaria. Debido a la gran afección secundario a la ES (crisis renal), al evento obstétrico (por
vascular que existe en las pacientes con ES, se ha investigado ej., preeclampsia), o a la aparición de una sobreposición con
si estos cambios fisiopatológicos también afectan a la otra enfermedad reumatológica como lupus eritematoso
circulación placentaria. Un estudio en el que se analizaron generalizado con afección renal, lo cual puede resultar
tres placentas demostró que existe vasculopatía decidual con especialmente complicado desde el punto de vista clínico.
fibrosis del estroma e infartos crónicos de las vellosidades Al diferenciar si la etiología es de origen obstétrico, las
coriónicas, incluso en presencia del nacimiento de bebés sin convulsiones, la elevación de las transaminasas o de los
complicaciones entre las semanas 34 y 38 del embarazo.56 uratos pueden ser de utilidad; sin embargo, si el diagnóstico
También se ha observado la presencia de displasia del aún no es claro, se ha probado la utilidad de la medición
mesénquima placentario, degeneración espumosa de las de los niveles de renina plasmática. En la preeclampsia, el
células endoteliales con obstrucción vascular, focos con nivel sérico de renina varía entre bajo a normal, mientras
disminución de la vasculatura, focos de corioangiosis, que en la crisis renal por ES, el nivel plasmático de renina
depósitos de material fibrinoide, corioamnioitis y se encuentra elevado como resultado de la isquemia
maduración placentaria acelerada en estas pacientes.57,58 En renocortical. En las situaciones en que ambos escenarios sean
cuatro de los 13 casos reportados en el estudio realizado por imposibles de distinguir se debe proceder al tratamiento –
Doss y colaboradores,58 las anormalidades placentarias se empírico– inmediato. Si por alguna situación se considera
correlacionaron con retardo en el crecimiento fetal. Estas que el diagnóstico definitivo es estrictamente necesario para
alteraciones son similares a las observadas en embarazos iniciar el tratamiento, puede recurrirse a la realización de
complicados por hipertensión inducida por embarazo y tal una biopsia renal.60
vez son las responsables de las complicaciones fetales, tales
como la restricción del crecimiento intrauterino y el parto Efectos de la esclerosis sistémica sobre
pretérmino. el feto
Parto pretérmino. El estudio de Steen y colaboradores,16
reveló un incremento marcado en la frecuencia de recién Peso bajo al nacimiento. Existe un incremento en la
nacidos prematuros en las pacientes con ES, siendo frecuencia del peso bajo para la edad gestacional al momento
esta complicación más frecuente en las pacientes que ya del nacimiento con respecto a las pacientes sin enfermedad
presentan la enfermedad al momento del embarazo (15 %) (10 % contra 2 %, aproximadamente). Este resultado es
contra las pacientes que se embarazan antes del inicio de indicativo de una restricción del crecimiento intrauterino
la enfermedad (8 %). En este estudio que tuvo un grupo durante el desarrollo fetal, situación que se ha asociado a la
control de pacientes sanas y otro de pacientes con AR, afección vascular desarrollada en las pacientes con ES. Los
este último grupo también tuvo una mayor frecuencia productos a término con peso bajo al nacer se han observado
de nacimientos prematuros después del inicio de la con mayor frecuencia en pacientes que se embarazan después
enfermedad. Es posible que este incremento en el número del inicio de la ES (11 %) comparado con mujeres que se
de partos pretérmino sea secundario a que la madre padezca embarazan antes del inicio de la enfermedad (5 %).18
una enfermedad crónica, más que por la enfermedad per Muerte fetal. Aun cuando tradicionalmente se
se. No hay ningún estudio actualmente que haya logrado consideraba que existía mayor riesgo de presentar esta
encontrar una mayor frecuencia de complicaciones en el complicación, los estudios de los últimos años han
embarazo de las pacientes con ES que justifique los partos demostrado que no existe un incremento significativo en los
prematuros.16-18 Resulta importante resaltar que a pesar de casos de muerte fetal con respecto a controles sanos (4 % vs.
que las mujeres con ES presentan mayor riesgo de parto 1.4-2 %).17-20
pretérmino, este riesgo no es lo suficientemente grande Bloqueo cardiaco fetal. La presencia de anticuerpos
como para desaconsejar el embarazo. anti-Ro/SSA y anti-La/SSB en el suero materno se ha
Complicaciones hipertensivas. Si bien en la mayoría asociado al desarrollo de bloqueos cardiacos en el feto o en
de los trabajos no se encuentra un aumento en la frecuencia el recién nacido. La prevalencia de estos autoanticuerpos
de enfermedades hipertensivas durante el embarazo, un es de 12-37 % y 4 %, respectivamente, en pacientes con
estudio realizado con datos epidemiológicos que incluía ES.49,61,62 El bloqueo cardiaco completo se desarrolla en 1-2
centros de primer nivel de atención encontró un aumento % de los embarazos de pacientes con estos anticuerpos, pero
del riesgo de cuatro veces con respecto a los controles. Los la frecuencia puede aumentar hasta 10 veces con embarazos
autores asociaron este aumento a una vigilancia menos recurrentes, por lo que se recomienda una vigilancia fetal
estrecha de las pacientes en comparación con los centros estrecha con búsqueda intencional de datos sugestivos de esta

Esclerosis Sistémica y Embarazo


50

complicación. No hay evidencia de aumento en la frecuencia pueden utilizarse antiácidos como magaldrato, inhibidores
de malformaciones congénitas en hijos de madres con ES. de bomba de protones y bloqueadores del receptor de
histamina en las dosis mínimas efectivas.20, 67 El embarazo
Plan de manejo debe desaconsejarse en casos de trastornos graves de la
absorción intestinal; sin embargo, en una serie de pacientes
Idealmente, previamente al embarazo se debe realizar se reportó el caso de una paciente con absorción intestinal
una evaluación detallada del estado de la paciente, discutir deficiente grave que había tenido tres pérdidas fetales y que
con ella las posibles complicaciones y la importancia del logró dos embarazos exitosos, a término, con bebés de peso
monitoreo obstétrico de alto riesgo. Es importante que la normal, después de hiperalimentación y antibioticoterapia
enfermedad materna se encuentre estable previamente al para la malabsorción.18
embarazo para reducir la probabilidad de complicaciones Fibrosis pulmonar. Se recomienda realizar pruebas
obstétricas tanto maternas como fetales. Además se debe de función respiratoria con difusión de monóxido de
documentar la gravedad del compromiso orgánico de la carbono antes del embarazo y frecuentemente durante el
paciente y los anticuerpos que presenta (antitopoisomerasa, mismo según esté indicado por el cardioneumólogo
anticentrómero, anti-ARN polimerasa III, anti Ro/SSA, y desaconsejar el embarazo en casos de afección grave
anti-La/SSB, anticardiolipinas, anti-β2 glicoproteína (capacidad vital forzada [CVF] < 50 %).18 Durante el
1, anticoagulante lúpico), para poder tratar y prevenir embarazo está contraindicado el uso de inmunosupresores
complicaciones de manera adecuada. como ciclofosfamida o micofenolato mofetilo que se han
A continuación presentamos la evaluación y manejo de utilizado para tratar de detener la progresión de la fibrosis
estas pacientes según los distintos órganos y sistemas que pulmonar; no obstante, pueden utilizarse dosis bajas de
pueden verse afectados. glucocorticoides e iniciar el inmunosupresor en el puerperio
Vasculopatía. En pacientes con fenómeno de Raynaud inmediato.
y/o úlceras digitales deben extremarse las medidas Hipertensión arterial pulmonar. Se recomienda
generales para evitar cambios bruscos de temperatura. realizar un ecocardiograma antes del embarazo y ante
Durante el embarazo está contraindicada la mayoría de los cualquier dato de deterioro clínico durante el mismo.
vasodilatadores, mismos que pueden reiniciarse justo después Se aconseja que las mujeres con HAP no se embaracen.
del parto.18, 31 Los inhibidores de 5 fosfodiesterasa como En caso de embarazo debe manejarse a la paciente en
sildenafil se han utilizado sin efectos adversos importantes un centro de tercer nivel, con estrecha vigilancia de un
para la madre ni para el producto para el tratamiento de la cardioneumólogo que continúe el tratamiento específico
HAP durante el embarazo, particularmente en la segunda para la HAP según sea necesario, particularmente durante
mitad,38-44,46 y recientemente en algunos estudios abiertos la segunda mitad del embarazo, durante y después del
para retardo en el crecimiento intrauterino y ensayos clínicos parto.31 En esta etapa pueden utilizarse inhibidores de 5
aleatorizados para el tratamiento de preeclampsia,63,64 así fosfodiesterasa del tipo del sildenafil, análogos de prosta-
que teóricamente podrían utilizarse en casos graves de glandinas como iloprost o epoprostenol, óxido nítrico y
vasculopatía durante el embarazo. tratamiento de soporte como antagonistas de los canales
Piel. En el caso de progresión de las manifestaciones de calcio y anticoagulación.38-41,43-46 El uso de antagonistas
cutáneas hay pocas opciones de tratamiento, ya que están de receptores de endotelina está contraindicado durante el
contraindicados los fármacos habitualmente utilizados embarazo.47-49
para este fin (ciclofosfamida, D-penicilamina, metotrexato Manifestaciones cardiacas. Puede haber aparición o
y micofenolato mofetilo). Hay reportes de mejoría de las empeoramiento de insuficiencia cardiaca, manifestación
manifestaciones cutáneas y articulares con el uso de que puede documentarse fácilmente con ecocardiograma.
inmunoglobulina IV en pacientes con ES,65 producto que Se recomienda evitar el embarazo en casos graves (fracción
es considerado seguro en el embarazo,66 pero su utilidad es de eyección < 30 %). En los escasos reportes de casos de
controvertida. mujeres con ES y falla cardiaca que se embarazaron, hubo
Manifestaciones articulares. Para el tratamiento de desenlaces favorables, aunque con partos pretérmino, con
la artritis de la ES durante el embarazo pueden monitoreo frecuente y manejo agresivo durante y después
utilizarse analgésicos como paracetamol, dosis bajas de del alumbramiento con fármacos habitualmente usados
glucocorticoides (menos de 15 mg/día de prednisona o su para falla cardiaca.68 En el caso de bloqueos de conducción
equivalente), cloroquina o hidroxicloroquina a las dosis diagnosticados por electrocardiograma rara vez se requiere
habituales, fármacos que no se han asociado a defectos intervención.
congénitos 20 ni complicaciones de la ES. Alteraciones renales. Como ya se ha mencionado,
Manifestaciones gastrointestinales. Para las manifes- la presencia de cualquier elevación en la TA con
taciones gastrointestinales altas como reflujo y náusea respecto a las mediciones previas debe ser considerada

Esclerosis Sistémica y Embarazo


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potencialmente seria. Debido a que se trata de una anestesiólogo debido a los cambios cutáneos y la consiguiente
verdadera urgencia médica en la que está en juego la dificultad para los accesos periféricos, la colocación del
vida de la madre y el producto y la función renal, el bloqueo, la posición durante el parto y el monitoreo con
tratamiento no debe esperar la confirmación diagnóstica oxímetros de pulso y esfigmomanómetros. En lo general se
y consiste en administrar dosis altas de IECA vía oral o consideran candidatas a bloqueo epidural, procedimiento
intravenosa. El fármaco más utilizado ha sido enalapril, el que proporciona anestesia adecuada, vasodilatación
cual debe continuarse indefinidamente,15 todo ello a pesar periférica e incremento en la perfusión cutánea;70-72 algunos
de la posibilidad de toxicidad fetal (anhidroamnios, atresia autores sugieren dosis de anestesia menor a la utilizada
renal, hipoplasia pulmonar y muerte fetal), ya que el riesgo normalmente, ya que pueden presentar mayor tiempo de
de complicaciones maternas sobrepasa el riesgo fetal. bloqueo motor y sensitivo postparto.71 La anestesia general
Si una mujer con una crisis renal previa se no se recomienda debido a la dificultad para la intubación y
embaraza, puede intentarse el control de la TA con otro el riesgo de aspiración.
antihipertensivo y monitorizar estrechamente la creatinina Se sugiere cuidar estrechamente el entorno para evitar
y la TA. Sin embargo, si se eleva alguna de las dos hay que complicaciones asociadas al fenómeno de Raynaud. Las
reiniciar el IECA. En la serie de casos prospectivos de Steen medidas utilizadas pueden ser: atención del parto en una
y colaboradores hubo tres mujeres con crisis renales previas sala con temperatura cálida, precalentar los líquidos IV,
que continuaron el IECA durante el embarazo y lograron un utilizar compresas tibias, guantes, calcetas térmicas, etc.
embarazo exitoso cada una y una tuvo un aborto. También Para el acceso venoso puede requerirse un catéter central
hubo dos mujeres con EScd temprana que desarrollaron o incluso uno de Swan-Ganz en caso de complicaciones
crisis renal durante el embarazo; una de ellas requirió diálisis cardiopulmonares, hipertensión o insuficiencia renal.
temporal y tuvo un bebé pretérmino y en la otra se realizó Hay que enfatizar los cuidados en la herida quirúrgica
un aborto electivo, pero requirió de diálisis a pesar de ello.18 de la cesárea o de la episiotomía en caso de afección cutánea
No hay evidencia que indique que el aborto electivo en el abdomen o vulva. No hay reportes de complicaciones
cuando ya hay crisis renal revierta los cambios; sin embargo, locales al respecto y la afección cutánea en el abdomen no
en casos de gran compromiso de la salud materna o fetal, se ha asociado con la necesidad de interrumpir el embarazo
la terminación del embarazo con nacimiento pretérmino prematuramente.
del producto puede considerarse la opción más apropiada, En el postparto se debe proporcionar un monitoreo
aunada al inicio de la terapia con IECA. continuo para tratar de forma oportuna las complicaciones
En el tratamiento de las crisis renales puede requerirse que pudieran presentarse, recordando que la falla cardiaca
temporalmente diálisis; hay reportes de pacientes que han y el colapso cardiovascular en pacientes con HAP son las
requerido diálisis durante hasta dos años después de la complicaciones más letales. Los medicamentos que se hayan
crisis renal y que finalmente recuperan una función renal suspendido durante el embarazo deben ser reiniciados
suficiente para suspender la diálisis.69 y no se recomienda esperar para ver si serán requeridos
En caso de que durante el embarazo se presente el peor nuevamente.
escenario posible, en el cual el médico se enfrente a una En la Tabla 6.2 se presentan, de manera resumida, las
paciente con progresión rápida del compromiso cutáneo recomendaciones de manejo del embarazo en pacientes con
y/o rápido deterioro de la función orgánica se puede guiar ES.
la decisión clínica con base en las semanas de gestación
y los deseos de la paciente. En el primer trimestre debe ESCLESOSIS SISTÉMICA Y LACTANCIA
considerarse la terminación del embarazo y en el tercer
trimestre se puede inducir el parto, en ambos casos con el Como se ha mencionado, una vez terminado el embarazo
fin de permitir un tratamiento agresivo que disminuya la se debe reinstaurar el tratamiento para la ES en todas las
velocidad de progresión de la enfermedad. En caso de no pacientes; sin embargo, se debe tener en consideración si los
ser posibles estas opciones, durante cualquier momento del agentes son aptos durante la lactancia, por lo que se deben
embarazo se puede tratar sintomáticamente a la paciente individualizar a cada paciente con base en sus deseos y a la
con fármacos permitidos, tratando de llevar a la paciente al necesidad de los medicamentos durante este periodo.20 Las
momento en que se pueda realizar un parto pretérmino y recomendaciones generales se enlistan en la Tabla 6.3.
dar el tratamiento agresivo posteriormente al mismo.31
RESUMEN Y CONCLUSIONES
Manejo del parto
Gran proporción de las mujeres con ES pueden llevar a
En el momento del parto se debe considerar que las buen término un embarazo, particularmente si se elige un
pacientes con ES pueden representar un desafío para el momento adecuado.

Esclerosis Sistémica y Embarazo


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Tabla 6.2. Recomendaciones para el manejo del embarazo en pacientes con esclerosis sistémica.
Etapa Recomendaciones
Antes del 1. E
 valuación temprana de la fase de la enfermedad, la extensión de la afección orgánica y análisis
embarazo o de anticuerpos para establecer riesgos potenciales
durante el primer 2. Descontinuar el uso de fármacos con potencial teratogénico preferentemente desde tres meses
trimestre antes de que inicie el embarazo
Durante todo el 3. Cuidados obstétricos de alto riesgo
embarazo 4. Uso de inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores de histamina y magaldrato en las
dosis más pequeñas posibles, para manifestaciones gastrointestinales
5. Minimizar el uso de glucocorticoides
6. Aumentar la frecuencia de monitorización de tamaño fetal y actividad uterina
7. Monitorización frecuente de la tensión arterial (TA) materna
8. Tratamiento agresivo de cualquier evento hipertensivo según los siguientes lineamientos
generales:
- Cualquier aumento nuevo de la presión arterial debe ser considerado como grave y requerirá
evaluación urgente
- Buscar si existe aumento de la creatinina, proteinuria o anemia hemolítica microangiopática,
elevación de las enzimas hepáticas o ácido úrico
- No asumir que se trata de preeclampsia
- Dar tratamiento necesario para el control de la TA con medicamentos permitidos durante el
embarazo, pero si aumenta la creatinina, agregar inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA) a dosis bajas e incrementarlas según sea necesario, a pesar del riesgo de
toxicidad fetal
- El control de la TA puede salvar la vida de la madre y el feto, aun con los riesgos de fetopatía
asociados a IECA
Labor y parto 1. Preferir anestesia epidural
2. Cuidar la temperatura de la sala de parto, la paciente y las soluciones administradas
3. Colocar acceso venoso central preparto
4. Atención especial al realizar episiotomía o cesárea
Puerperio 1. M
 onitorización de signos vitales los primeros días
2. Reinstauración de medicamentos para el tratamiento de la esclerosis sistémica y tratamiento
agresivo de cualquier evento hipertensivo que se presente
3. Vigilancia estrecha de posible falla cardiaca, particularmente en pacientes con insuficiencia
cardiaca y/o hipertensión arterial pulmonar, las primeras 2-4 semanas posparto
4. Vigilancia estrecha de la función renal

Tabla 6.3. Recomendaciones generales del uso de fármacos durante el puerperio y lactancia en mujeres con esclerosis
sistémica.
Fármacos Recomendación
Analgésicos y Considerados seguros, particularmente el paracetamol. Pequeñas cantidades pasan a la leche
antiinflamatorios materna
no esteroideos Evitar el uso de aspirina por riesgo de sangrado en el neonato
Glucocorticoides Secretados en la leche materna, pero seguros
Retrasar la alimentación cuatro horas en dosis > 20 mg de prednisolona
Antimaláricos Pequeñas cantidades (2 %) en leche materna, pero generalmente segura
Metotrexato
Micofenolato
mofetilo Inseguros. No deben utilizarse durante la lactancia; si son necesarios por
progresiónde la enfermedad hay que considerar suspender la lactancia
D-penicilamina
Ciclofosfamida
Biológicos No existe evidencia suficiente

No hay evidencia de que la fertilidad esté afectada en fase clínica de la enfermedad, autoanticuerpos presentes y
pacientes con ES. presencia y gravedad de la afección a órganos internos.
Es necesario realizar una evaluación basal a toda paciente El manejo del embarazo de toda paciente con ES
con ES que desee embarazarse para determinar: subtipo y debe realizarse en un centro de atención especializada,

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Esclerosis Sistémica y Embarazo


MIOPATÍAS
INFLAMATORIAS
7 IDIOPÁTICAS Y EMBARAZO

Horacio Lom Orta

INTRODUCCIÓN bien se han descrito recientemente varias clasificaciones,6 la


que es más útil desde el punto de vista clínico se presenta
Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son un grupo en la Tabla 7.1.7
heterogéneo de enfermedades sistémicas adquiridas que
afectan al musculo esquelético o estriado, ocasionando
Tabla 7.1. Clasificación de las miopatías inflamatorias
debilidad muscular, cuya presentación puede ser aguda, idiopáticas.
subaguda o crónica. Algunos tipos de miopatías pueden
1. Polimiositis
cursar con manifestaciones extramusculares con afección
principalmente de la piel, vasos sanguíneos, corazón y 2. Dermatomiositis
pulmón. Las enzimas séricas que traducen daño muscular se 3. Miositis necrotizante autoinmune
encuentran elevadas, particularmente la creatinafosfocinasa 4. Miositis por cuerpos de inclusión
o creatinacinasa (CK), la aldolasa, la deshidrogenasa láctica
(DHL) y las transaminasas. El estudio de electromiografía
revela un patrón característico de inflamación muscular. Las MII son enfermedades poco comunes, su
Histológicamente se observa infiltrado inflamatorio y incidencia es de 0.5-1 casos por cada 100,000 habitantes.
necrosis de fibras musculares de grado variable.1,2 Se considera que en su etiopatogenia se combinan factores
genéticos y ambientales. Entre los primeros destaca la
CLASIFICACIÓN predisposición genética a nivel del sistema de los antígenos
linfocitarios humanos o HLA (HLA = Human Leukocyte
Desde su descripción inicial en 1863 por Wagner, en
Antigens), particularmente el HLA-DQA1*0501 y el
Alemania, se hizo evidente que el espectro de las MII es muy
HLA-DRB1*0301 y el polimorfismo del gen del factor de
amplio, tanto por los grupos de edad que afecta, como por
su comportamiento clínico y los procesos asociados.3 necrosis tumoral alfa (TNF-α). De los factores ambientales,
Hasta la fecha se desconoce la etiología de las MII; los más identificados son las infecciones virales; entre ellas
sin embargo, con el propósito de establecer grupos lo más se ha reportado que el virus Coxsackie B puede ocasionar
homogéneos posibles de estas entidades, en 1975 Bohan y la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles.8
Peter4,5 describieron una clasificación de las MII apoyada en Otros agentes involucrados son ciertos medicamentos,
aspectos clínicos, electromiográficos e histológicos, esquema particularmente las estatinas. Algunos autores señalan al
que continua siendo la base de las propuestas presentadas en tabaco como elemento que puede inducir cambios a nivel
años más recientes.
pulmonar e iniciar una respuesta inmune alterada.9
Los avances en la inmunología aplicados al estudio de las
La asociación de MII con neoplasias malignas y con
células y moléculas que infiltran los músculos dañados, así
como la presencia de una gran variedad de autoanticuerpos enfermedades del tejido conectivo, junto con la presencia
específicos de miositis (AEM), entre los que destacan los de ciertos tipos de AEM y de autoanticuerpos asociados
dirigidos a moléculas que participan en la síntesis de a miositis (AAM) (Tabla 7.2) en determinado subgrupo
proteínas y en la transcripción génica, una familia de de MII, sugiere alteraciones autoinmunes a través del
tARN sintetasas, colectivamente denominados anticuerpos mimetismo molecular, expresión de novo de autoantígenos
antisintetasas o anti-SRP (SRP = Signal Recognition Particle), en las fibras musculares dañadas y otros mecanismos aún no
han originado el enfoque de que se trata de enfermedades aclarados.10
autoinmunes y aclara la patogenia de algunas de la MII. Si

Capítulo 7
56

Tabla 7.2. Autoanticuerpos en miopatías inflamatorias idiopáticas.


Autoanticuerpos espeficos de miositis
Autoanticuerpo Autoantígeno Datos clínicos
Antisintetasa Aminoacil-tARN sintetasa Manos de mecánico, artritis, fenómeno de Raynaud,
fibrosis pulmonar, miositis, fiebre
(síndrome antisintetasa)
Jo-1 Histidil-tARN sintetasa
PL-7 Teronil-tARN sintetasa
PL-12 Alanil-tARN sintetasa
OJ Isoleucil-tARN sintetasa
EJ Glicil-tARN sintetasa
KS Asparaginil-tARN sintetasa
Ha Tirosil-tARN sintetasa
Zo Fenilalanil-tARN sintetasa
CADM-140 MDAS Fibrosis pulmonar grave
P155/140 TIFI-gama Asociado a neoplasia
SRP Partícula de reconocimiento de señal Miopatía necrotizante autoinmune
Mi2 Helicasa nuclear DM clásica, manifestaciones cutáneas floridas
Anti 200/100 HMG-CoA reductasa Miopatía necrotizante autoinmune
Anti Ag 43 kDA Proteína muscular Miopatía por cuerpos de inclusión
Autoanticuerpos asociados a miositis
U1RNP Ribonucleoproteína (RNP) Enfermedad mixta del tejido conectivo
Ro RNP Ro Síndrome de sobreposición; fibrosis pulmonar
Ku Heterodímero nuclear Síndrome de sobreposición
PM/Scl Proteína nucleolar Polimiositis y escleroderma

TIPOS DE MIOPATÍAS INFLAMATORIAS grave, desde una neumonía por aspiración ocasionada por
IDIOPÁTICAS debilidad de los músculos respiratorios, hasta neumonitis
intersticial difusa de pronóstico reservado. La disfagia
POLIMIOSITIS por afección de los músculos proximales del esófago es la
manifestación más frecuente del aparato digestivo. En el
La polimiositis (PM) en su presentación “pura” es una sistema cardiovascular ocurren arritmias generalmente
entidad rara, es más frecuente en mujeres en una relación asintomáticas y miocarditis.11
de 5:1 y ocurre después de la segunda década de la vida. En la biopsia muscular se observa expansión clonal
Se define como una miopatía inflamatoria subaguda que de linfocitos T CD8+ citotóxicos y de macrófagos,
progresa en semanas a uno o dos meses, se acompaña de interactuando con fibras musculares del endomisio que
debilidad muscular simétrica y proximal a la cintura escapular expresan moléculas clase I de sistema HLA, ocasionando
y pélvica, las enzimas musculares (CK, aldolasa, DHL) necrosis y regeneración. In situ, hay secreción de citocinas
se encuentran elevadas y no existe compromiso cutáneo. proinflamatorias como interferón tipo I (IFN I), TNF-α,
La electromiografía revela potenciales de acción motores IL-4, IL-5, IL-15, IL-17 y diversas quimiocinas. A
polifásicos de corta duración y baja amplitud, fibrilación y diferencia de la dermatomiositis, la microvasculatura del
actividad espontanea a la inserción. La resonancia magnética tejido muscular no parece estar comprometida, no se han
nuclear (RMN) ha demostrado ser altamente específica para reportado autoanticuerpos ni moléculas del sistema del
detectar inflamación muscular. Puede existir compromiso complemento depositadas en los capilares. Se considera que
extramuscular a nivel del aparato pulmonar, gastrointestinal el proceso inflamatorio que lleva a la necrosis muscular es
y cardiovascular. La afectación pulmonar es particularmente iniciado por células T citotóxicas y amplificado por otros
mediadores inflamatorios.12

Miopatías Inflamatorias Idiopáticas y Embarazo


57

La PM se puede asociar a enfermedades reumáticas se caracteriza por ser una miopatía necrotizante con mínimo
sistémicas, los denominados síndromes de sobreposición o ausencia de infiltrado inflamatorio. Los casos reportados
y a infecciones virales; es poco frecuente su asociación a en la literatura han sido en adultos, con promedio de edad de
neoplasias y es muy rara en la infancia.11 48 años, sin predominio de algún género. Se ha considerado
que su patogenia es de tipo autoinmune, ocasionada por
DERMATOMIOSITIS un agente desencadenante que puede ser un virus, cáncer,
enfermedades del tejido conectivo o ciertos medicamentos.
En la dermatomiositis (DM), el compromiso muscular Clínicamente, la debilidad muscular es proximal y
es idéntico al de la PM, pero las manifestaciones cutáneas simétrica, generalmente de inicio más agudo que en la PM
son muy relevantes. También es más frecuente en mujeres y DM, progresando en días a semanas. Las manifestaciones
en relación de 4:1; la edad de presentación es bimodal, en extramusculares son semejantes, pero menos frecuentes,
la infancia (DM infantil) y después de los 40 años; procesos a las reportadas en la PM y DM; en algunos pacientes se
que es posible que correspondan a dos entidades distintas han detectado autoanticuerpos específicos de miositis (anti-
con expresión clínica semejante; en los niños la vasculitis SRP). Las enzimas musculares, particularmente la CK, se
cutánea es muy severa. Las lesiones en la piel son numerosas encuentran extremadamente elevadas, mas de 10 veces el
y variables, algunas prácticamente patognomónicas como el límite superior normal; los cambios electromiográficos
rash en heliotropo de los párpados, la erupción en chal en son de una miopatía inflamatoria y la biopsia muscular es
el cuello, las pápulas de Gottron en la piel que cubre las definitiva para el diagnóstico. Se distingue por una marcada
pequeñas articulaciones de manos, codos y rodillas, y otras necrosis muscular con fibras en regeneración y escaso o
menos específicas como las manos de mecánico, eritroderma, ausencia de infiltrado inflamatorio. El macrófago es la célula
livedo reticularis, telangiectasias periungueales, calcinosis
predominante alrededor de las fibras necróticas.13
cutánea, etc. La elevación de las enzimas musculares, los
La MNA también se ha reportado asociada a otras
cambios electromiográficos, la imagen en la RMN y las
enfermedades reumáticas sistémicas; sin embargo, lo está
manifestaciones extramusculares son idénticos a la PM.11
menos a infecciones virales y neoplasias que la DM y PM.
El análisis histológico de las biopsias musculares ha
Particularmente importante es su relación con el uso
revelado que la DM es una entidad totalmente diferente a la
de medicamentos para el tratamiento de la hiperlipidemia,
PM. La DM se considera una microangiopatia mediada por el
sistema del complemento en virtud de que se ha demostrado las denominadas estatinas (inhibidores de la HMG-CoA
la presencia del complejo de ataque a la membrana C5–C9 reductasa). Por una parte se puede presentar como una
alrededor de los vasos, evento que ha llevado a proponer que miopatía tóxica, que es la forma más común de miopatía
el mecanismo inicial de la inflamación y necrosis muscular asociada a estatinas y que se caracteriza por ser auto limitada
está mediado por factores humorales. Las fibras musculares y con recuperación ad integrum unas semanas después de
tienen infiltrado perivascular de células mononucleares la suspensión de la droga. En cambio, en otros pacientes
constituidas por linfocitos T CD4+, macrófagos, células la miopatía persiste y progresa a pesar del retiro del
dendríticas y linfocitos B, que predominan en el perimisio medicamento, la verdadera MNA, en donde se han detectado
y endomisio perifascicular, resultando en necrosis de autoanticuerpos contra la 3-hidroxi-3metilglutaril-coen-
fibras musculares, con otras en fase de regeneración y zima A reductasa (HMGCoAR), proteína altamente
degeneración. Al igual que en la PM, en el tejido muscular expresada en el tejido muscular de pacientes con este tipo
lesionado existe expresión in situ de citocinas y quimiocinas de MNA, dando el carácter de enfermedad autoinmune.8,10
proinflamatorias.12
La DM se puede presentar en forma “pura” o asociada MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN
a otras enfermedades reumáticas sistémicas, ya sea como
síndrome de sobreposición o como una entidad bien La miositis por cuerpos de inclusión (MCI) tiene rasgos
definida en la enfermedad mixta del tejido conectivo. Las característicos distintos a la PM y DM, corresponde al 30
neoplasias ocurren en el 25 % de los pacientes adultos % de todas del MII, es más frecuente en hombres en una
con DM, particularmente arriba de los 60 años, y en los relación de 3:1 y se presenta generalmente en personas
primeros cinco años del comienzo de la enfermedad.8 arriba de los 50 años de edad. La debilidad muscular es de
comienzo insidioso y lentamente progresiva, de presentación
MIOPATÍA NECROTIZANTE simétrica o asimétrica y afecta músculos proximales y/o
AUTOINMUNE distales. Generalmente se observa atrofia de los flexores del
antebrazo, de los dedos y de los cuádriceps. La disfagia es
La miopatía o miositis necrotizante autoinmune (MNA) muy común y severa, ocasionando neumonía por aspiración
es una entidad recientemente separada del resto de las MII y recurrentes.

Miopatías Inflamatorias Idiopáticas y Embarazo


58

Los niveles de CK están ligeramente elevados o son y por tanto aún no hay suficiente información sobre ella
normales. La electromiografía revela patrón miopático o durante el embarazo.
mixto, citopático y neuropático.14
En la biopsia muscular el infiltrado inflamatorio Complejidad patogénica de las miopatías
es menor que el observado en otras miopatías y está inflamatorias idiopáticas
constituido principalmente por linfocitos T CD8
citotóxicos y macrófagos dentro del endomisio e invaden Las MII son enfermedades muy heterogéneas, con
las células musculares que expresan moléculas HLA de mecanismos etiopatogénicos diversos a juzgar por los
clase I. Se observan fibras necróticas y otras vacuoladas hallazgos histológicos que revelan diferencias en el tipo
con depósitos intracelulares de amiloide o túbulo- de células inflamatorias y el sitio en donde estas infiltran
filamentos. Recientemente se ha descrito la presencia de un y destruyen las fibras musculares, indicando una respuesta
autoanticuerpo dirigido contra una proteína muscular de de daño inmunológico distinto. Asimismo, las MII
43 kDa, hallazgo que de confirmarse permitiría plantear la se caracterizan por la aparición de una gran gama de
posibilidad de una respuesta inmune en su patogenia.10 autoanticuerpos cuyo papel patogénico se desconoce,
La MCI no se ha reportado que se asocie a enfermedades pero cuya presencia las subdivide en miopatías con
reumáticas sistémicas ni tampoco a neoplasias. características peculiares. Esto lleva a postular que las MII
son enfermedades con expresión fenotípica semejante, pero
TRATAMIENTO DE LAS MIOPATÍAS de origen y vías patogénicas diferentes.
De acuerdo al mecanismo de daño inmunológico,
INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS
la PM y la MCI corresponderían a lesiones ocasionadas
principalmente por la inmunidad celular, probablemente
La PM, la DM y la MNA generalmente responden
del tipo Th-1; en cambio, la DM y la MNA serían el
bien al tratamiento con glucocorticoides (GC) e
resultado del daño producido por la inmunidad humoral
inmunosupresores. La dosis de GC recomendada es de
o de tipo Th-2.
0.5 a 1 mg por kg de peso. Los inmunosupresores más útiles
Los profundos cambios hormonales durante el embarazo
son: metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetilo.
repercuten de manera muy compleja en la respuesta
En casos rebeldes al tratamiento se han reportado buenos
inmunológica. Algunos investigadores han postulado que el
resultados con el empleo (en monoterapia o combinado)
embarazo es un estado Th-2 o antiinflamatorio, con el perfil
de pulsos de metilprednisolona, inmunoglobulina humana
de secreción de citocinas que esto implica; sin embargo, no
intravenosa (IgIV), ciclofosfamida, rituximab y ciclosporina
todos los estudios apoyan esta noción.18,19 Obviamente, la
A.8,16
influencia sobre los mecanismos efectores Th-1 o Th-2, que
En la MCI el tratamiento con GC e inmunosupresores
predominen en cada enfermedad serán diferentes.
es poco efectivo y aparentemente no modifica el curso de la
Estos conceptos en la patogenia de las MII son
enfermedad.15,16
relativamente recientes y la influencia que tienen los cambios
hormonales del embarazo sobre ellos se desconoce.18-20
MIOPATÍAS INFLAMATORIAS
IDIOPÁTICAS Y EMBARAZO MIOPATÍAS INFLAMATORIAS
Y EMBARAZO
Consideraciones generales
Las revisiones que abordan la relación de las MII con el
Investigar el comportamiento de las MII en pacientes
embarazo son escasas, todos son estudios retrospectivos con
con embarazo y cómo este estado fisiológico especial pocos pacientes y de antes de conocer los nuevos conceptos
influye en la expresión de la enfermedad, presenta grandes patogénicos; la mayoría corresponde a reportes de uno a tres
dificultades por diversos motivos. casos clínicos y toda la información disponible se refiere a la
Las MII son enfermedades poco frecuentes y su PM y la DM.21-26
asociación con el embarazo es rara: por tanto, no se puede
reunir un número suficiente de pacientes para estudiar Fertilidad en pacientes con miopatías
las interrelaciones entre la enfermedad y el embarazo. Por
otro lado, la edad de presentación de algunas miopatías es Se ha analizado la fertilidad de las pacientes con MII,
después de la etapa reproductiva, como ocurre con la DM tanto antes como después del inicio de la enfermedad.
del adulto en donde se reporta que solo el 14 % se presenta En la etapa previa, el número de embarazos por persona
en ese periodo 17 y en la MCI, entidad que afecta más a los es similar al de la población general. En cambio, en el
varones. La MNA es un proceso descrito en fecha reciente periodo posterior a la miopatía la fertilidad disminuyó de

Miopatías Inflamatorias Idiopáticas y Embarazo


59

4.5 a 1.7 en el estudio de Gutiérrez y colaboradores.21 Los durante el embarazo o existen exacerbaciones durante el
investigadores han atribuido el descenso de la fertilidad a mismo, situación en la que, como se ha mencionado, puede
varios factores, entre ellos: la mayor edad de las pacientes, acompañarse de resultados desfavorables.
a los cuidados generados por la enfermedad crónica y al
empleo de medicamentos que condicionan mayor riesgo o Efectos de la miopatía inflamatoria en el
contraindican el embarazo. infante
En lo general se considera que las MII per se no afectan
la fertilidad. Hasta la fecha no se ha informado la posible transmisión
transplacentaria de la enfermedad a los hijos de pacientes
Efectos del embarazo en la actividad de las con MII ni de alguna otra alteración específica relacionada
miopatías con el padecimiento.

¿Influyen los cambios hormonales del embarazo en Efectos del tratamiento


la actividad de las miopatías? Vancsa y colaboradores,24
consideran que la frecuencia de recaída en pacientes El medicamento de elección cuando existe actividad
embarazadas con miopatía inactiva en tratamiento es inflamatoria de las miopatías durante el embarazo son los
de aproximadamente 16 % y el pronóstico es altamente GC. El riesgo para el feto por la administración de GC,
variable dependiendo de su magnitud. La reactivación se específicamente prednisona/prednisolona, es bajo. Las
puede presentar en cualquier trimestre de la gestación y enzimas placentarias inactivan estos compuestos y solo el
aparentemente las del último tienen resultados más graves. 10 % de la dosis administrada atraviesa la placenta. Los
La mayoría de los embarazos que ocurren en pacientes que efectos colaterales que se pueden observar son retardo en el
se encuentran en remisión llegan a término sin problemas. crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer.31
El consenso general es que el embarazo no aumenta la Por otra parte, los GC aumentan el riesgo de
actividad de las MII. hipertensión materna, preeclampsia, diabetes gestacional e
infección, situaciones que deberán ser detectadas y tratadas
Efectos de las miopatías inflamatorias en el oportunamente.
resultado del embarazo El caso de una miopatía fulminante que ponga en
riesgo la vida de la madre, sería la única indicación para
Estudios retrospectivos señalan que 43-60 % de los el uso de agentes quimioterapéuticos debido a su potencial
embarazos con enfermedad activa terminan con pérdida teratogénico. La azatioprina es un inmunosupresor
fetal (aborto, óbito y muerte postparto) y el 33 % se asocia que ha demostrado ser bien tolerado en el embarazo.
con retardo en el crecimiento intrauterino y con parto Recientemente, el empleo de IgIV a dosis de 1-2 gr/k/día,
prematuro. En cambio, en pacientes en remisión la pérdida por dos días consecutivos y administrado mensualmente
fetal y el parto prematuro ocurren únicamente en el 13 %. junto con los GC, ha demostrado ser altamente efectivo
Por otra parte, se han reportado casos en los que el inicio y sin efectos colaterales para la madre y el producto. Esta
de la miopatía coincide con el embarazo, principalmente combinación surge como una alternativa de tratamiento
en el primer trimestre; estas pacientes se asociaban a un
para estas pacientes.
pobre pronóstico y con alta frecuencia de pérdida fetal.
Sin embargo, estos resultados son previos a los avances en
el tratamiento de las miopatías. En años recientes se han MIOPATÍAS INFLAMATORIAS
descrito por lo menos cuatro pacientes en quienes la DM IDIOPÁTICAS Y LACTANCIA
inició en las primeras semanas de gestación y señalan que
el tratamiento con IgIV aunado a GC son muy útiles en No hay reportes de un impedimento para la lactancia en
estos casos, con buen pronóstico tanto para la madre como las pacientes con MII, a no ser que estén recibiendo algún
el hijo.17,27-29 medicamento que lo contraindique; los GC a dosis bajas
Reportes del inicio de la miopatía en el periodo están permitidos, no así los inmunosupresores del tipo del
posparto son pocos y mucho menos frecuentes que en otras metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetilo.31
enfermedades autoinmunes sistémicas.30
Finalmente, se considera que el pronóstico del RESUMEN Y CONCLUSIONES
embarazo está en relación con la magnitud de la actividad
de la miopatía. En pacientes con enfermedad preexistente El embarazo en pacientes con MII es un evento muy
inactiva se observa poco riesgo para la madre y el producto. poco frecuente y deberá ser considerado invariablemente
Esto contrasta con el caso en que la enfermedad comienza como de alto riesgo.

Miopatías Inflamatorias Idiopáticas y Embarazo


60

Es conveniente que la paciente sea revisada 14. N akanishi H, Koike H, Matsuo K, et al. Demographic features of Japanese
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Miopatías Inflamatorias Idiopáticas y Embarazo


SÍNDROME
DE SJÖGREN PRIMARIO
8 Y EMBARAZO

Carlos Riebeling Navarro


Gerardo Orozco Barocio

INTRODUCCIÓN de autoinmunidad. Se sabe que la respuesta autoinmune se


dirige contra componentes moleculares de las glándulas
El síndrome de Sjögren se considera una enfermedad exocrinas, mismas que como sello histopatológico muestran
crónica autoinmune que afecta las glándulas exocrinas − un importante infiltrado de células mononucleares y daño
cuya expresión clínica son la queratoconjuntivitis sicca tisular progresivo.
(xeroftalmia) y la sequedad oral (xerostomía)−, causado por La sensación de sequedad en los ojos y la boca con
una disminución de la actividad secretora de las glándulas frecuencia no es identificada claramente por los pacientes,
lagrimales y salivales, respectivamente. Esta disfunción por lo que el diagnóstico del SSP es un desafío en sus etapas
glandular se asocia a infiltrado linfoplasmocitario que iniciales. Para establecer el diagnóstico de SSP se requiere
produce la destrucción de las células acinares y epiteliales de un examen cuidadoso de los ojos, la boca y estudios de
ductales. La identificación de clonas autorreactivas de la función secretora de las glándulas lagrimales y salivares,
linfocitos T y B, y la presencia de autoanticuerpos le la determinación en suero de autoanticuerpos y una biopsia
brinda el carácter autoinmune a esta enfermedad. El que habitualmente se realiza de las glándulas salivales
SSP inicialmente se definió como una exocrinopatía menores. Es importante tener en cuenta la exclusión de
autoinmune y posteriormente como epitelitis autoinmune, otras enfermedades (infecciosas, sistémicas autoinmunes,
ya que el epitelio de las glándulas exocrinas es el blanco endocrinológicas, etc.), así como el uso de fármacos
de la respuesta inmune; así, todas las glándulas exocrinas que pueden provocar manifestaciones clínicas que están
pueden estar afectadas. La respuesta inflamatoria local es la presentes en el SSP.
responsable de los síntomas y del aumento de volumen de
las glándulas salivales (parótidas y submaxilares). Etiopatogenia
El síndrome de Sjögren se clasifica como primario (SSP)
o secundario, proceso este último que se define cuando se Pese a que se desconoce la etiología del SSP, se han
asocia a otra enfermedad autoinmune sistémica, a menudo identificado factores genéticos, ambientales e inmunológicos
artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico (LES). que participan en la patogenia de la enfermedad.
La mayoría de los pacientes con SSP tienen en el suero Dentro de los factores genéticos, los más estudiados
factor reumatoide (FR), anticuerpos antinucleares (AAN), son los relacionados a los antígenos de histocompatibilidad
frecuentemente con patrón moteado y anticuerpos anti-Ro/ HLA de clase I y II. El haplotipo DRw52-DR2-DR3-B8
SSA y anti-La/SSB.1 se asocia con una frecuencia mayor que la heterocigosidad
Las mujeres representan el mayor porcentaje (90 para el alelo HLA-DQ y polimorfismos de moléculas que
%) de los pacientes con SSP, siendo la edad promedio de participan en diversas vías de la activación celular cómo
diagnóstico entre 45 y 55 años. Existen reportes de niños STAT-4 e interleucina 6. Estos resultados se han relacionado,
con esta enfermedad autoinmune, grupo en el que se en pacientes con anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB,
desconoce con certeza su incidencia y prevalencia. En el con ciertas variaciones de acuerdo al origen étnico de la
año 2002 se publicó un trabajo en el cual, con base en los población de estudio.4,5
criterios de 2002 del American–European Consensus Criteria Como parte de los factores ambientales, las
for pSS,2 se estimó una prevalencia entre 0.1 y 0.6 %. Para la infecciones virales crónicas han atraído la atención de los
forma secundaria del síndrome se estima que está presente investigadores, particularmente aquellos con características
entre el 25 y 50 % de los pacientes con otras enfermedades sialotrópicas o linfotrópicas. Desde hace mucho tiempo
autoinmunes.3 se han considerado que los virus puede tener un papel
En el SSP, como en la mayoría de las otras enfermedades importante en la patogénesis del SSP, ya sea como agente
autoinmunes, se desconoce la causa que conduce al desarrollo

Capítulo 8
62

inductor de una inflamación crónica o como generador de Tradicionalmente se considera que el linfocito T tiene
antígenos exógenos y endógenos que tengan la capacidad un papel iniciador en el proceso autoinmune, mientras
de desencadenar una respuesta inmune, pérdida de la que los linfocitos B solo se limitan a la producción de
tolerancia inmune, activación de clonas autorreactivas autoanticuerpos. Sin embargo, en los últimos años se ha
(autoinmunidad) y expresión clínica de la enfermedad propuesto que los linfocitos B tienen un papel central en el
autoinmune. Los virus que han sido relacionados y desarrollo de la enfermedad.
estudiados con mayor frecuencia son el virus de Epstein– En etapas iniciales, el infiltrado inflamatorio
Barr (EBV), Coxsackie, virus de inmunodeficiencia humana predominantemente es de linfocitos T activados con
(HIV) y los virus de hepatitis B (HBV) y C (HCV). Se ha inmunofenotipo predominante CD45RO+ con distribución
propuesto al “mimetismo molecular” en el cual la respuesta periductal, a diferencia de los linfocitos B con inmuno-
inmune dirigida inicialmente contra antígenos virales fenotipo CD19+ y CD20+ con una distribución intersticial.
reconoce porciones moleculares propias que están presentes En etapas más avanzadas se ha observado un cambio en
en las estructuras que componen el tejido glandular.6-9 la distribución de los linfocitos B con inmunofenotipo de
Las glándulas salivales y lagrimales al ser analizadas memoria CD27+, CD38+ y linfocitos T, células que tienden
histopatológicamente presentan un infiltrado linfocitario a agruparse de manera similar a los folículos linfoides de los
de predominio periductal que se identifica como centros germinales en los ganglios denominándose “centros
una “sialoadenitis linfocitaria focal”. Para el análisis germinales ectópicos”, en donde se propone que las clonas
semicuantitativo del infiltrado inflamatorio han aparecido autorreactivas pueden escapar de mecanismos de control de
diversas propuestas, todas utilizan una graduación que la tolerancia y ser una alternativa para explicar la activación
determina en número de conglomerados celulares (focos) y expansión clonal in situ de linfocitos autorreactivos.
y el daño de las estructuras glandulares. El uso de estas Los mecanismos precisos que contribuyen al desarrollo
escalas es utilizado ampliamente por los patólogos con y la persistencia de los centros germinales ectópicos son
aplicación clínica en la clasificación y diagnóstico de la en gran parte desconocidos, así como su contribución en
enfermedad. Con técnicas inmunohistoquímicas ha sido el desarrollo de linfomas. Se ha propuesto que citocinas
posible identificar el inmunofenotipo de las células que específicas producidas por los linfocitos B como BAFF o
infiltran las glándulas. Adicionalmente, han aparecido Flt-3 L, tienen función reguladora que in situ se pierde ante
muchos estudios en los que se utilizan técnicas de biología una estimulación linfocitaria crónica.16-17
molecular con el objetivo conocer con mayor precisión los Conocer el inmunofenotipo de los subtipos de linfocitos
mecanismos generadores de autoinmunidad y daño tisular B en el tejido glandular ha facilitado: la identificación de
en la patogenia del SSP.10,11 la etapa en la ontogenia en que se encuentran, realizar
Se propone que la respuesta inmune contra las células estudios moleculares para entender mejor los mecanismos
acinares y ductales es la principal causa de hipofunción de regulación en la generación de los autoanticuerpos, la
glandular. De la mima manera se considera que existen regulación transcripcional de receptores, ligandos y factores
mecanismos moleculares subyacentes a la respuesta solubles que participan en la activación, diferenciación y
autoinmune antes de la disfunción y destrucción glandular expansión clonal para encontrar las moléculas responsables
que provoca hipofunción de glándulas exocrinas.11 en el desarrollo del SSP y su potencial complicación el
El progreso en la identificación de los subtipos linfoma no Hodgkin de linfocitos B.11,18-20
de linfocitos T y B en el tejido glandular, así como el Un gran número de autoanticuerpos circulantes se han
incremento de las citocinas implicadas en la activación y detectado en el suero de pacientes con SSP como FR, AAN
diferenciación celular, han ayudado a conocer mejor el con patrón moteado y anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/
papel que tienen en la patogenia del SSP. Los linfocitos SSB. Estos últimos se encuentran frecuentemente en el
T reguladores, las citocinas derivadas de células T (Th1, suero de los pacientes con SSP, los anticuerpos anti-Ro/
Th2, Th17), el interferón tipo I y las citocinas derivadas SSB en 40-80 % y los anti-La/SSA en 30-60 %, parámetros
de los linfocitos B como el ligando de FLT3-L (citocina que se han utilizado como biomarcadores diagnósticos y de
asociada a linfoma en SSP) y el factor de activación de clasificación de la enfermedad.21
linfocitos B (BAFF) que impide la apoptosis en linfocitos B Los anticuerpos anti-Ro/SSB se unen a dos proteínas
autorreactivos, han sido implicadas de manera importante relacionadas entre sí de 60 y 52 kDa unidas al ácido
en la patogenia del SSP. Es un reto identificar y entender las ribonucleico (ARN) en el citoplasma humano. Los
interacciones que tienen las diversas citocinas y quimiocinas anticuerpos anti-La/SSA reconocen una fosfoproteína
in situ, el impacto que tienen en las diferentes poblaciones nuclear de 47 kDa que funciona como factor auxiliar en
de linfocitos y otras células infiltrantes y el daño en las la fase terminal de la transcripción, induciendo cambios
estructuras glandulares.12-15 conformacionales en la ARN polimerasa III. Aunque estos

Síndrome de Sjögren Primario y Embarazo


63

autoanticuerpos no tienen un papel claro en el SSP se les ha (macrófagos, polimorfonucleares, etc.), mediadores solubles
implicado en la patogenia del síndrome de lupus neonatal (citocinas, radicales libres, óxido nítrico), moléculas
(SLN); el verdadero significado y mecanismo patogénico de proinflamatorias y del infiltrado linfoplasmocitario local con
esta asociación aún no están totalmente claro. Se propone su potencial repercusión sistémica.
que los anticuerpos anti-Ro/SSA de la madre tienen la Los síntomas constitucionales no son raros, la astenia,
capacidad de cruzar la barrera placentaria y por reactividad artralgias, sequedad de la piel (xeroderma), el fenómeno de
cruzada pueden identificar estructuras moleculares del Raynaud y la fotosensibilidad son las manifestaciones más
sistema de conducción del corazón del feto, unirse y activar frecuentemente apreciadas. El compromiso sistémico puede
vías proinflamatorias y dar origen a un bloqueo cardiaco ser subclínico y manifestarse luego de varios años de haberse
congénito, proceso que puede ser identificado in utero o al diagnosticado la enfermedad.
momento del nacimiento.21 Los síntomas que con mucha frecuencia relatan los
Otros anticuerpos encontrados en pacientes con SSP pacientes son sensación de “cuerpo extraño” o “basura”,
son los anti alfa-fodrina (proteína del citoesqueleto) que “quemazón” y “ardor” ocular, dificultad para deglutir
tienen una prevalencia mayor que los anticuerpos anti- alimentos sólidos, dificultad para hablar, necesidad de tomar
Ro/SSA en países asiáticos. Es aún tema de controversia si líquidos con mayor frecuencia de los habitual, sensación de
los anticuerpos anti alfa-fodrina podrían ser considerados tener la saliva “espesa”, pérdida del sentido del gusto, disfonía
como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico. Otros y la presencia de úlceras orales dolorosas. El crecimiento de
anticuerpos presentes en pacientes con SSP están dirigidos las glándulas parótidas, lagrimales y salivales no es común, la
contra en receptor muscarínico de acetilcolina 3 (anti- fatiga y artralgias son parte del cuadro clínico, la inflamación
M3R) identificado tanto en el suero como en las lágrimas articular es poco frecuente, así como el fenómeno de
y saliva de los pacientes. Diversos estudios experimentales Raynaud, la linfadenopatía y la vasculitis. En el examen
han demostrado que los anticuerpos anti-M3R pueden físico se identifican los cambios secundarios a la sequedad de
inhibir la función de la proteína transmembranal acuaporina la mucosa ocular, boca, piel y crecimiento glandular.26
(AQP-5) que participa activamente en el transporte de agua Se confirma la severidad de la disfunción glandular
en las células acinares.9,10,22-25 con diversos estudios, la evaluación histopatológica de
las glándulas salivales, sobre todo las menores, permite
Cuadro clínico identificar la intensidad del proceso inflamatorio y el grado
de lesión tisular de las estructuras glandulares.
Los pacientes con SSP tienen un comienzo insidioso. La Se realizan diversos estudios no invasivos para evaluar
principal forma de presentación en adultos es con síntomas la funcionalidad de las glándulas lagrimales como la prueba
relacionados a la sequedad de mucosas, mientras que el de Shirmer, misma que evalúa la cantidad producida de
crecimiento de las glándulas parótidas y submaxilares es la lágrimas en un tiempo determinado; la integridad corneal
forma de presentación menos frecuente. En distintas series se estima con la tinción de rosa de bengala y la observación
se reporta que más de la tercera parte de los pacientes tienen directa de dicho tejido con la lámpara de hendidura. Para las
compromiso sistémico. El curso de la enfermedad puede ser glándulas salivales se mide la cantidad de saliva producida en
variable, con periodos de exacerbación y mejoría. A diferencia diferentes tiempos, la sialografía, el ultrasonido y gamagrama
de otras enfermedades autoinmunes reumatológicas, el permiten valorar morfológica y funcionalmente las glándulas
médico no cuenta con herramientas validadas para el mayores y menores. Se deben realizar estudios que estimen
seguimiento de pacientes y, por tanto, es difícil determinar la disfunción del órgano o sistema involucrado y que forme
el estado de actividad del SSP. En general, el SSP tiene un parte de las manifestaciones extraglandulares del SSP. Los
curso lento y se reconoce que la principal complicación es la estudios de laboratorio incluyen la presencia de AAN, FR,
transformación a linfoma maligno, principalmente linfoma anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB, anti alfa-fodrina y
no Hodgkin de linfocitos B. A pesar de que el riesgo relativo anti M3R.25,26
de esta transformación es alto, la frecuencia del linfoma es
inferior al 10 %. Tratamiento
Además de estar afectadas las mucosas oral y ocular se
puede comprometer cualquier otra mucosa. Gran parte de El tratamiento del SSP se basa en mejorar síntomas
las complicaciones sistémicas o extraglandulares, entre ellas oculares y orales secundarios a la sequedad de las mucosas,
el compromiso pulmonar, digestivo o renal, son extensión incrementar la producción de secreciones en las glándulas
de la misma enfermedad. El compromiso articular, cutáneo, exocrinas e inhibir la respuesta inflamatoria local y de los
hematológico, vascular y del sistema nervioso, se debe a la sistemas involucrados.
intensidad del estado inflamatorio del SSP, secundario al Una variedad de medicamentos tópicos y sistémicos
estímulo y a la gran actividad de las células mononucleares están disponibles para tratar el complejo seco. No obstante,

Síndrome de Sjögren Primario y Embarazo


64

no se cuenta en el momento actual con suficientes revisiones dos últimos se encuentran en fase de estudio. Los agentes
sistemáticas y una guía de tratamiento basada en la evidencia. biológicos contra el TNF-α no han revelado eficacia clínica;
La terapia para la sequedad es principalmente sintomática a los utilizados para la depleción de subtipo de linfocitos B
través de la administración de sustitutos de saliva y lágrimas tienen resultados muy variables y controvertidos. En todo
artificiales. Los medicamentos para estimular la secreción momento deben considerarse cuidadosamente los riesgos y
glandular residual pueden ser útiles en algunos pacientes. beneficios de estos agentes, se necesitan más ensayos clínicos
Para la sequedad de la boca existen diversas preparaciones controlados para establecer con mayor precisión la eficacia
de diferente composición química que proporcionan los de los diferentes agentes biológicos propuestos.29-32
minerales necesarios para mantener los dientes en un buen
estado. El cepillado frecuente de los dientes, el uso de hilo SÍNDROME DE SJÖGREN Y EMBARAZO
dental, la revisión dental periódica para prevenir en lo
posible la caries dental severa asociada, beber líquidos en Algunas enfermedades autoinmunes afectan levemente o no
el transcurso del día y usar goma de mascar sin azúcar son afectan el embarazo, mientras que otras pueden aumentar
parte de las medidas generales que puede ayudar a aliviar los ampliamente el riesgo de pérdida fetal y de complicaciones
síntomas de la sequedad oral. En lo posible se debe evitar el durante el mismo. También se reconoce que el embarazo
uso de medicamentos que causan sequedad de mucosas.27-29 impacta de manera importante la actividad clínica de la
Las pruebas provenientes de algunos ensayos clínicos enfermedad autoinmune asociada.33-35
sugieren beneficios en la xerostomía y xeroftalmia con la La mayoría de las enfermedades autoinmunes sistémicas
pilocarpina y cevimelina. La ciclosporina tópica de uso aparecen durante la etapa fértil de la vida de la mujer. En
oftalmológico para el ojo seco se emplea considerando diversos estudios la fertilidad parece ser similar a la de la
una intervención inmunosupresora local. También existen población general y no es infrecuente la coexistencia con
preparaciones oftalmológicas para el uso de glucocorticoides el embarazo. Hace algunas décadas, las enfermedades
y algunos antiinflamatorios no esteroideos. Cuando no hay autoinmunes eran consideradas una contraindicación
un control satisfactorio de los síntomas oculares se han para el embarazo; cuando esto ocurría, se informaba a
propuesto intervenciones quirúrgicas muy diversas como las pacientes del riesgo importante que representaba.
colocar tapones en los conductos de drenaje de las lágrimas Actualmente, para algunas enfermedades autoinmunes
para permitir que las lágrimas y soluciones oftálmicas el pronóstico es diferente y las pacientes pueden planear
permanezcan mayor tiempo en la superficie conjuntival.27 su embarazo en ciertos momentos y condiciones de la
El manejo de las manifestaciones extraglandulares se enfermedad, tomando en cuenta el control que se tenga
debe orientar al órgano o sistema involucrado y el grado de la actividad clínica, la preservación de la función de
de disfunción que presente. Existe controversia acerca diversos órganos y sistemas afectados por la enfermedad, el
de la eficacia de los medicamentos que tienen efecto programa de tratamiento farmacológico o biológico que se
sistémico y con los que se pretende controlar tanto el encuentre recibiendo y el grupo médico interdisciplinario
proceso inflamatorio como la falla orgánica en el SSP. En disponible (clínicos expertos en enfermedades autoinmunes
este grupo de fármacos se encuentran los antipalúdicos, sistémicas, obstetras experimentados en el manejo de
fármacos modificadores de la enfermedad (FARME), embarazos de alto riesgo y perinatólogos), entre otros
glucocorticoides, inmunosupresores y agentes biológicos. La profesionales de la salud. Adicionalmente se debe tener en
terapia inmunosupresora convencional con glucocorticoides cuenta la mayor morbimortalidad reportada tanto del feto
y/o FARME ha tenido resultados variables.30 como de la madre y que los problemas durante el embarazo
La identificación de moléculas implicadas en la pueden ser diferentes en cada paciente y entre las diferentes
etiopatogenia de SSP ha permitido el desarrollo de terapias enfermedades autoinmunes.33-35
con agentes biológicos que están dirigidas específicamente La fertilidad de las pacientes con SSP no parece ser
contra estas moléculas. Representan un enfoque orientado diferente de la reportada para la población general. De
de la intervención terapéutica para inhibir el proceso tal manera que es recomendable planear el momento más
inflamatorio, depleción de clonas autorreactivas o inhibir pertinente para un embarazo. La enfermedad debe estar
la respuesta inmune adquirida a través del boqueo de bajo el máximo control posible y la paciente en las mejores
receptores o ligandos que representan una segunda señal en condiciones de salud posibles. Se debe tener una especial
la activación celular. Actualmente se realizan ensayos clínicos consideración acerca de los medicamentos, ya que pueden
controlados aleatorizados con anticuerpos monoclonales afectar al feto desde los primeros momentos de la gestación y
antifactor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), anti- su efecto farmacológico puede permanecer en el organismo
CD20 (utilizados en el tratamiento de linfomas B y otras durante un periodo prolongado una vez suspendido, de
enfermedades autoinmunes), anti-CD22 y anti-BAFF, estos tal forma que debe planearse la suspensión o sustitución

Síndrome de Sjögren Primario y Embarazo


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durante el tiempo que sea necesario o recomendable antes y 2006 se identificó un total de 16 pacientes con SSP
del embarazo.33-35 y embarazo (casos) y por cada uno se tomaron los cinco
Si la infertilidad está presente en una paciente con SSP, registros consecutivos de parto para formar el grupo control
se debe considerar de inicio que puede ser secundaria al uso (n = 80). Todas las pacientes cumplieron con los criterios del
de fármacos antes que a la enfermedad. Se sabe que algunos 2002 y tuvieron positividad para AAN y anticuerpos anti-
inmunosupresores provocan diversos grados de insuficiencia Ro/SSA. En diez pacientes el diagnóstico de SSP se hizo
ovárica y ello ser causa de infertilidad.36,37 antes del embarazo, después del parto en seis y la fertilidad
Durante el embarazo se han relacionado desenlaces no fue diferente antes o después del diagnóstico. La media
fetales adversos en pacientes con SSP. Sin embargo, no de edad en el momento del parto fue mayor en las pacientes
existen estudios prospectivos que permitan saber con con SSP, la duración del embarazo no fue diferente, el peso
precisión cuáles son los cambios que están presentes durante al nacer del niño fue significativamente más bajo en el
el embarazo en estas pacientes. Hay reportes en los cuales la grupo de madres con SSP y la cesárea fue más frecuente en
frecuencia de preeclampsia, pérdidas fetales en los diferentes el grupo control. Otras variables como la paridad, abortos
trimestres, retraso en el crecimiento del feto en el útero, espontáneos y APGAR no fueron diferentes. Tres de las
partos prematuros y productos con bajo peso al nacer no son diez pacientes con diagnóstico de SSP antes de embarazo
diferentes que en la población general y otros en donde se recibían en promedio 5 mg al día de prednisolona, mientras
reporta una tendencia ligeramente mayor. Hay que señalar que una de ellas recibió dosis altas de dexametasona durante
que la mayoría de los estudios publicados son reportes de el embarazo por tener el feto diagnóstico de bloqueo AV
caso, series de casos y estudios con diseños retrospectivos de segundo grado identificado, paciente que adicionalmente
en los que se describen las condiciones sociodemográficas, tomaba ciclosporina por enfermedad intersticial pulmonar
clínicas e inmunológicas de las pacientes con SSP que severa. Esta paciente y otra de este mismo grupo tuvieron
estuvieron embarazadas, así como las características de las parto prematuro y niños con bajo peso. Otra paciente
madres que tuvieron niños con bloqueo cardiaco congénito recibió dosis bajas de prednisolona combinada con
o alteraciones en el neonato y en las que el diagnóstico de azatioprina por tener hepatitis crónica activa, caso que
SSP se hizo después del embarazo.38-43 concluyó el embarazo con cesárea. Las diez pacientes
En el 2005, un estudio realizado por Haga y restantes no recibieron ni glucocorticoides ni FARME
colaboradores44 evaluó los cambios que tuvieron pacientes durante el embarazo; una de ellas suspendió el antimalárico
con SSP durante el embarazo. Utilizaron los criterios de al saber que estaba embarazada. Un comentario importante
clasificación del American-European Consensus Group del que hacen los autores del trabajo es señalar la importancia
2002. Aplicaron un cuestionario de cobertura demográfica y al mismo tiempo la dificultad para establecer la actividad
con el que identificaron, de acuerdo a criterios de en los pacientes con SSP.45 Hasta hace relativamente poco
elegibilidad, a 58 pacientes con SSP-embarazo y 157 tiempo se publicaron dos instrumentos para este fin.46,47
controles. Revisaron la base de datos del Medical Birth Nielwod y colaboradores,48 han publicado reciente-
Registry of Norway (MFR) y únicamente en 36 pacientes mente que la actividad del interferón tipo 1 (IFN tipo
y 93 controles fue posible analizar con detalle las variables 1) está sobreregulada en pacientes con SSP y LES. Una
de interés para el estudio que fueron: la evolución del característica importante que comentan los autores es que la
embarazo, parto y estado clínico del recién nacido. En 32 actividad de las pacientes fue persistente durante el embarazo
de las 36 pacientes registradas en el MFR se confirmó el y fue el grupo en el que se diagnosticaron niños con
diagnóstico de SSP después del embarazo. El desarrollo del SLN, a diferencia de las pacientes con estas enfermedades
embarazo no fue diferente en los dos grupos estudiados y autoinmunes que se mantuvieron inactivas. No obstante,
solo dos pacientes con SSP y anticuerpos anti-Ro/SSA las limitaciones del estudio por ser retrospectivo y de
tuvieron productos con bloqueo cardiaco congénito.44 casos y controles para establecer la causalidad, los autores
Los factores de riesgo identificados para otras comentan que en mujeres sin el diagnóstico de enfermedad
enfermedades autoinmunes no han sido suficientemente autoinmune antes o durante el embarazo, podría existir
estudiados en pacientes con SSP, así como la presencia de también una sobreregulación del IFN tipo 1 cuando tienen
una actividad clínica permanente. En un estudio de casos y niños con SLN.
controles publicado en 2011 por Hussein y colaboradores,45 El retraso en el crecimiento intrauterino se ha descrito
mismo que fue realizado en varios hospitales de Suecia, con detalle en pacientes embarazadas con LES y en algunos
los autores evaluaron las diferencias del embarazo, parto de dichos casos se ha reportado la coexistencia de SS. Se
y neonatos de pacientes con SSP comparándolas con un ha propuesto que los mecanismos patogénicos identificados
grupo control poblacional. De la base de datos Malmö en la insuficiencia placentaria presente en pacientes con
que registra todos los embarazos y partos, entre 1990 LES podrían ser similares en las placentas de pacientes con

Síndrome de Sjögren Primario y Embarazo


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SSP. Julkunen y colaboradores38 en un estudio retrospectivo glandular, la determinación de autoanticuerpos y el estudio


encontraron que madres con SSP que tuvieron anticuerpos histopatológico de las glándulas salivales. A pesar de los
anti-RoSSA y/o anti-La/SSB, tuvieron niños con peso conocimientos recientes en la patogenia, el tratamiento es
menor al nacer que los controles; sin embargo, el peso al básicamente más sintomático que causal.
nacer no fue tan bajo como el encontrado en los niños de La fertilidad en las pacientes con SSP no es diferente
pacientes con LES. Lo que es consistente en los diferentes de la observada en la población general, el embarazo no es
estudios publicados es la asociación entre anticuerpos anti- frecuentemente después de que se establece el diagnóstico
Ro/SSA y anti–La/SSB y un bajo peso al nacer. de SSP.
Se desconoce con precisión la tasa de abortos y pérdidas Aunque existe una tendencia a presentar partos
fetales en pacientes con SSP. En el estudio de Hussein45 prematuros y niños con bajo peso, la evolución del embarazo
utilizaron como fuente de información las bases de datos no parece estar alterada en la mayor parte de las pacientes.
de los registros nacionales, pero no incluyeron las variables Se reporta una asociación entre anticuerpos anti-Ro/
de abortos y pérdidas fetales. De esta manera no fue posible SSA en las madres y niños con bloqueo cardiaco congénito.
corroborar los resultados de tres estudios publicados Se recomienda la planeación del embarazo y, una vez
previamente por Julkunen,38 Siamopoulou-Mavridou,49 iniciado, la paciente con SSP debe recibir atención por
y Skopouli 50 en los que utilizaron cuestionarios y otras un obstetra experimentado en el manejo de embarazos
formas de entrevista, en los cuales reportan una frecuencia de alto riesgo con la participación del reumatólogo y el
alta de abortos y pérdidas fetales. Es importante mencionar perinatólogo.
que en estos trabajos se incluyó un número reducido de
pacientes embarazadas con SSP. Ante la baja frecuencia de BIBLIOGRAFÍA
embarazos y nacimientos en pacientes con diagnóstico de
SSP es recomendable contar con registros epidemiológicos 1. Jonsson R, Browman S, Gordon T. Sjögren´s syndrome. In: Koopman W,
Moreland L, eds. Arthritis and allied conditions – a textbook of Rheumatology.
adecuados y realizar estudios prospectivos multicéntricos y
15th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. pp. 1681-705.
multinacionales que permitan conocer las características del 2. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögren’s
embarazo y su desenlace en pacientes con SSP. syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-
Las recomendaciones para la paciente con SSP durante European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61:554-8.
3. Bowman SJ, Ibrahim GH, Holmes G, et al. Estimating the prevalence among
el puerperio deben ser individualizadas, sobre todo en el caso Caucasian women of primary Sjögren’s syndrome in two general practices in
de que la paciente deba seguir tomando algún medicamento Birmingham, UK. Scand J Rheumatol. 2004;33:39-43.
y si contempla iniciar la lactancia. 4. Gottenberg JE, Busson M, Loiseau P, et al. In primary Sjögren’s syndrome, HLA
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the autoimmune response. Arthritis Rheum. 2003;48:2240-5.
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Síndrome de Sjögren Primario y Embarazo


ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONECTIVO
9 Y EMBARAZO
María Esther Pérez Bastidas
Mario H. Cardiel

INTRODUCCIÓN la “mialgia” se sustituye por “miositis” con respecto a los


criterios de Sharp y los de Kasuwaka, estudios realizados en
La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) 45 pacientes con anti-RNP positivos.3-4 (Tabla 9.1)
fue descrita por Sharp y colaboradores en 1972, autores La sobrevida de los pacientes con EMTC a los 5, 10 y
que reportaron una serie de casos con sobreposición de 15 años es de 98 %, 96 % y 88 %, respectivamente, según
lupus eritematoso generalizado (LEG), esclerosis sistémica el seguimiento realizado a 280 pacientes entre 1979-2011,
(ES) y polimiositis (PM) con la presencia del indicador donde la principal causa de mortalidad fue la hipertensión
inmunológico muy característico, valores muy elevados arterial pulmonar (HAP) y se observó un incremento de
de anticuerpos antinucleares sensibles a la acción de la la prevalencia de morbilidad y mortalidad cardiovascular,
enzima ribonucleoproteína nuclear (RNP).1 Posteriormente malignidad y eventos trombóticos durante el curso de la
se pudo identificar el antígeno frente al que se dirigían enfermedad. La presencia de anticuerpos antifosfolípidos
estos autoanticuerpos, una fracción del espliceosoma incrementó el riesgo de mortalidad.2
citoplasmático que se identificó como U1-snRNP.
Los hallazgos clínicos de la EMTC son variables y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO
pueden ser cualquiera de los que distinguen al LEG, ES CONECTIVO Y EMBARAZO
y PM/dermatomiositis (DM). La sobreposición de estas
enfermedades no siempre aparece al mismo tiempo, muchas La información de que se dispone sobre la EMTC y el
veces lo hace en el transcurso de los años, por lo cual el embarazo es dada por reportes de series de casos, reporte
diagnóstico también es tardío. de casos y/o cartas dirigidas al editor. En el 2005, Kitridou
realizó un análisis de lo reportado hasta ese momento y
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO encontró cinco publicaciones de series de casos que se referían
CONECTIVO específicamente a EMTC y embarazo o que reportaban
también casos de LEG u otras enfermedades reumáticas;5-9
La EMTC afecta principalmente a mujeres en una seis reportes de caso o cartas al editor acerca de problemas
relación aproximada de 8:1, las principales manifestaciones con EMTC y embarazo,10-15 tres casos reportados de lupus
clínicas al inicio en las etapas tempranas de la enfermedad neonatal de recién nacidos con madres que tenían EMTC16-
son edema de manos, artritis, fenómeno de Raynaud,
18
y un estudio que documentó cambios placentarios en
enfermedad muscular inflamatoria y esclerodactilia asociado dos pacientes con EMTC.19 Después de esa fecha, Chung y
a los anticuerpos anti U1-RNP. El involucramiento de colaboradores,20 revisaron el pronóstico de los embarazos en su
órganos vitales es más frecuente de lo que se pensaba antes, centro en pacientes con EMTC y ES, ha habido reportes de la
la afección al sistema neurológico, renal, pulmonar, la asociación de condrodisplasia punctata con EMTC,21-24 crisis
artritis erosiva y vasculitis son parte del cuadro clínico de renal esclerodérmica posterior a un aborto en una paciente
la EMTC.2 con EMTC,25 un caso con ruptura uterina y EMTC,25 de
No existen criterios de clasificación o de diagnóstico síndrome de HELLP y EMTC hay reporte de un caso26 y
de la EMTC del Colegio Americano de Reumatología ni un reporte de un caso de estimulación ovárica para preservar
de la Liga Europea contra el Reumatismo. De los cuatro fertilidad mediante banco de embriones de una mujer con
criterios de clasificación existentes de la EMTC, los de EMTC.28 Es difícil llegar a aseveraciones definitivas con lo
Alarcón Segovia y los de Kahn han demostrado tener reportado hasta hoy en la literatura médica, pero podemos
la mejor sensibilidad y especificidad (62.5 % y 86.2 %), darnos una idea de qué tanto riesgo puede o no tener una
respectivamente. La sensibilidad aumenta a 81.3 % si mujer con EMTC y su producto.

Capítulo 9
69

Tabla 9.1. Criterios diagnósticos para la enfermedad mixta del tejido conectivo.
Criterios de Alarcón-Segovia Criterios de Kahn
Criterios serológicos Anti-RNP a títulos en hematoaglutinación Títulos altos de ANA* con patrón moteado ≥
≥ 1:1600 1:1200
Criterios clínicos 1. Manos edematosas 1. Dedos edematosos
2. Sinovitis 2. Sinovitis
3. Miositis (biológicamente probado) 3. Miositis
4. Fenómeno de Raynaud 4. Fenómeno de Raynaud
5. Acroesclerosis
Diagnóstico de Criterio serológico acompañado de 3 o Criterio serológico acompañado de fenómeno
EMTC si: más criterios clínicos, debiendo incluir en de Raynaud y dos o más de los tres criterios
estos a sinovitis o miositis restantes
*ANA = Anticuerpos Antinucleares.

Fertilidad en la EMTC de emplear a una mujer portadora gestacional de sus


embriones en un futuro. Después de utilizar el protocolo
Al parecer, las mujeres con EMTC tienen fertilidad para prevención de hiperestimulación ovárica se lograron
normal. Esto es observado en el estudio retrospectivo obtener 16 óvulos, de los cuales seis fueron fertilizados de
de Kaufman y colaboradores,6 en donde estudiaron 31 manera convencional con el semen de su pareja y fueron
pacientes con EMTC y sus embarazos, comparadas con criopreservados. Después de dos días de la obtención de
31 pacientes con LEG y 51 controles obstétricos. La edad los óvulos, la paciente presentó complicaciones graves por
media de los pacientes con EMTC fue de 39.7 años, con un neumonía de focos múltiples, deterioro respiratorio que
rango de edad de 22 a 66 años, esto al momento del análisis requirió ventilación asistida y otras complicaciones como
retrospectivo. Las pacientes con LEG fueron más jóvenes sangrado gastrointestinal y trombosis venosa femoral,
(promedio, 31.9 años, rango de 19 a 60 años) y los controles mismas que la llevaron a permanecer hospitalizada tres
sanos más aún (promedio 23.6 años, con un rango de edad meses. Los autores discuten acerca de la posible sospecha
de 15-40 años). Los embarazos fueron divididos en “antes” de que el incremento de los niveles séricos de estradiol y la
y “después” del inicio de la enfermedad. sedación para la obtención de los óvulos pudieron exacerbar
En este estudio, 22 de las 31 pacientes con EMTC el reflujo gastroesofágico y, con ello, provocar neumonía por
tuvieron 96 embarazos antes del inicio de la enfermedad, aspiración, siendo esta el factor desencadenante de todas las
10 pacientes tuvieron 17 embarazos después del inicio. Los demás complicaciones. Los embriones hasta el momento de
porcentajes de fertilidad de 4.4 y 1.7, respectivamente, se la publicación no habían sido utilizados.
convirtieron en 2.5 y 2.4 cuando se ajustaron a las décadas
de riesgo de embarazo. La población del grupo control tuvo Efectos del embarazo sobre la EMTC
un porcentaje de fertilidad similar ajustada de 3.1.
En otro estudio realizado por Siamopoulou-Mavridou De las series de casos disponibles de EMTC y embarazo
y colaboradores,7 se evaluaron 419 embarazos (390 antes hay resultados contradictorios respecto a las recaídas de la
del inicio de la enfermedad) de 154 pacientes con diversas enfermedad o complicaciones a órganos blanco asociadas al
enfermedades autoinmunes, de las cuales siete tenían EMTC embarazo.
(con 19 embarazos antes del inicio de la enfermedad) y se En la serie reportada por Kaufman y colaboradores,6
compararon con 267 embarazos de 98 controles sanas. encontraron un 30 % de recaídas de la enfermedad
No se encontraron diferencias entre los porcentajes que incluyeron miositis, sinovitis, vasculitis, serositis
de fertilidad de los controles sanos (2.7) y los grupos de (pleuritis, pericarditis), alopecia, rash, trombocitopenia
pacientes estudiados (2.5 a 3.0). y empeoramiento de la función renal con incremento de
Vasileos y Gracia,28 reportaron un caso en el cual proteinuria, con o sin elevación de creatinina. También
utilizaron técnicas de reproducción asistida para preservar tuvieron un caso de preeclampsia (hipertensión y edema) que
la fertilidad de una paciente con EMTC a quien se le no relacionaron a EMTC. Ellos tuvieron cinco pacientes que
iba a administrar tratamiento con altas dosis de agentes tuvieron diagnóstico de la enfermedad durante su embarazo
alquilantes por hipertensión arterial pulmonar grave y en el 50 % de esos casos hubo recaída de la enfermedad a
y síndrome de antifosfolípidos y se le había sugerido diferencia del 30 % con diagnóstico preestablecido.
trasplante de medula ósea. Se le realizó hiperestimulación En el estudio de Lundberg,8 donde estudiaron 40
ovárica y criopreservación embriónica con los planes embarazos de 16 mujeres con enfermedades reumáticas y

Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo y Embarazo


70

altos títulos de anti-RNP, siete pacientes que tenían EMTC tuvieron diferencia significativa: de los 17 embarazos
tuvieron 14 embarazos después de iniciada la enfermedad: sucedidos después del inicio de la EMTC, cuatro finalizaron
una paciente tuvo su inicio de EMTC durante su embarazo, de manera electiva, seis fueron abortos espontáneos (46.2
tres pacientes (21.4 %) tuvieron proteinuria transitoria, %) y tres (23.0 %) fueron muerte intrauterina fetal (MIF),
trombocitopenia transitoria en dos pacientes (14.3 %) y teniendo un total de perdidas fetales de 69.2 % y un 30.8 %
trombosis venosa profunda en un paciente (7.1 %). Los de nacimientos vivos vs. los embarazos sucedidos antes del
autores concluyeron que todas estas complicaciones pueden inicio de la EMTC donde hubo 17 % de pérdidas fetales y
suceder en un embarazo normal. 83 % de nacimientos vivos. Este ha sido hasta el momento
En el estudio de Kari,9 donde evalúan 30 embarazos de el único reporte de casos que observa mayor incremento
30 pacientes con diversas enfermedades reumáticas, cinco en abortos o muerte fetal en comparación con embarazos
pacientes tuvieron EMTC y no reportaron morbilidad de controles sanas y con los embarazos sucedidos antes del
materna. inicio de la enfermedad. En otros reportes de series de casos
Chung y colaboradores20 no encontraron morbilidad no se han encontrado diferencias significativas en cuanto a
materna importante, las recaídas de la enfermedad fueron las perdidas fetales y nacimientos y los autores concluyen, en
leves debido a artritis en dos embarazos de un total de ocho general, que las complicaciones observadas en los embarazos
en seis pacientes con EMTC en un estudio retrospectivo en con EMTC pueden ser observadas en los embarazos de
la Universidad de Stanford en pacientes con ES y EMTC de mujeres sin enfermedad conocida.5,8,9,20
1993 al 2003. Con respecto al nacimiento de productos pequeños
En reportes de casos existen varios de recaídas severas para la edad gestacional y nacimientos pretérmino se
de la enfermedad. En el de Selby,10 hubo una paciente con vieron incrementados en el reporte hecho por Chung y
EMTC poscesárea con pleuritis, miositis, fiebre, enfermedad colaboradores.20 Dicho estudio se llevó a cabo en un centro
pulmonar restrictiva severa, cambios esclerotiformes difusos hospitalario de tercer nivel, teniendo una población con
e hipomotilidad esofágica que mejoró con tratamiento de alta prevalencia de anticardiolipinas en tres embarazos de
altas dosis de glucocorticoides. Watanabe12 describió un ocho (38 %), el nacimiento de productos pequeños para la
caso con EMTC que a los dos días posparto desarrolló edad gestacional fue de 63 % y el nacimiento de productos
tromboembolismo y subsecuente hipertensión pulmonar. pretérmino fue de 37 %.
A los ocho meses murió por insuficiencia cardiaca derecha. En general, todos los reportes de series de casos están
Yamaguchi13 reportó una paciente con hipertensión de acuerdo en que no hay un aumento en el número de
pulmonar grave quien después de una cesárea desarrolló cesáreas, preeclampsia, u otras complicaciones relacionadas;
crisis renal similar a la que se describe en esclerodermia. sin embargo, hay reportes de casos aislados.26-28
Aoki14 publicó el caso de una paciente con EMTC Se ha documentado la presencia de lupus neonatal
que estaba en remisión de hepatitis autoinmune, la cual principalmente cutáneo, solo un caso con bloqueo cardiaco,
se reactivó después de una muerte fetal intrauterina en el asociados a anti-RNP en recién nacidos de madres con
segundo trimestre del embarazo. Horita15 describió el caso EMTC; dicha situación clínica se ve revertida con el paso
de una mujer con EMTC que durante dos embarazos de los meses, asimismo se detecta una disminución en los
tuvo nefropatía mesangial membranosa con subsecuente niveles de los anticuerpos.16,18,29,30
síndrome nefrótico que respondió bien a tratamiento con Desde el 2005 ha habido reportes de casos de
esteroides a dosis de bajas a moderadas. Celikbilek,25 en caso condrodisplasia punctata asociados a EMTC, descartando
similar al de Yamagushi,13 reportó el caso de una paciente otras causas de asociación a estas malformaciones
con EMTC que desarrolló hipertensión arterial pulmonar congénitas, tales como asociación genética, exposición a
grave y crisis renal posterior a un aborto, con la diferencia teratógenos, deficiencia de vitamina K, entre otras.21-24
de que el caso de Yamagushi fue poscesárea. Existe un estudio que examinó los tejidos placentarios
de nueve pacientes con enfermedades reumáticas de
Efectos de la EMTC sobre el embarazo embarazos con resultados adversos. De esas nueve
y el feto placentas, dos eran de pacientes con EMTC. Una paciente
tuvo perdida fetal a las 16 semanas y la otra tuvo parto
En la serie reportada por Kaufman y colaboradores,6 prematuro a las 35 semanas con muerte neonatal. Ambas
ya descrita anteriormente, se observó que la población placentas eran pequeñas, firmes, fibróticas y mostraron
control de embarazadas sanas y los embarazos sucedidos marcado incremento en la deposición de fibrina perivillosa
en las pacientes antes del inicio de la EMTC no tenían e intervillosa con microscopia de luz. La placenta del aborto
diferencias en cuanto a pérdidas fetales; sin embargo, los tenía pequeños microinfartos con depósitos de fibrinógeno
embarazos sucedidos después del inicio de la EMTC sí y C3 por tinción con inmunofluorescencia. La placenta de

Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo y Embarazo


71

la muerte neonatal mostró fibrinógeno, depósitos de IgG e presente en la paciente se debe hablar claramente
IgM en la membrana basal del trofoblasto. del alto riesgo de mortalidad materna y fetal. El
seguimiento en estos casos debe ser más estrecho
Plan de manejo y tener evaluación conjunta con el cardiólogo y el
anestesiólogo.
No existen guías para el manejo del embarazo en 10. Debe haber seguimiento postparto estrecho los
pacientes con EMTC debido a que esta enfermedad se primeros dos meses.
compone de las manifestaciones clínicas relacionadas a 11. La lactancia estará permitida o no de acuerdo a los
LEG, ES y PM/DM, entonces lo más apropiado es seguir medicamentos que tome la paciente y su estado de
aquellas recomendaciones probadas como útiles en las salud en general.
entidades mencionadas, tales como:
RESUMEN Y CONCLUSIONES
1. P rogramar el embarazo de la paciente con EMTC
en el momento que lleve más de seis meses con La EMTC es una entidad clínica bien definida que
enfermedad inactiva. presenta un grupo de manifestaciones centrales y una
2. Realizar, en la primera visita de la valoración del serología muy características. Como muchas enfermedades
embarazo, exámenes de laboratorio generales tales autoinmunes, predomina en mujeres jóvenes en edad
como biometría hemática completa, química reproductiva.
sanguínea completa, velocidad de sedimentación El reumatólogo debe tomarse el tiempo para comentar,
globular, examen general de orina y repetir estos en cada visita, aspectos relevantes de la función reproductiva
en cada visita o cuando se considere necesario. en toda mujer joven con EMTC en riesgo de embarazo.
Además, investigar anti-RNP, anti Ro/SSA, anti-La/ La discusión de los planes de embarazo, el control natal,
SSB, anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante los medicamentos, así como los cuidados antes, durante y
lúpico. después de la gestación son fundamentales. La comunicación
3. Valorar a la paciente respecto a daños a órganos y la planeación son clave para buscar el mejor momento del
preexistentes tales como hipertensión pulmonar, embarazo y aumentar las probabilidades de éxito.
afectación renal, así como complicaciones obstétricas
previas. BIBLIOGRAFÍA
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Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo y Embarazo


VASCULITIS
10 Y EMBARAZO

María Cecilia Ramírez-Assad


Luis Felipe Flores-Suárez

INTRODUCCIÓN 1970 a diciembre de 2011 se encontraron 259 artículos


referentes a embarazo en vasculitis, siendo la mayoría
Las enfermedades autoinmunes son más frecuentes relativos a arteritis de Takayasu (AT) y enfermedad de
en mujeres en edad fértil y, por tanto, la coexistencia del Behçet (EB) (115 casos entre ambas) y el resto (144 casos)
embarazo con algunas enfermedades reumatológicas es en otras VSP.4
común. Por frecuencia, la mayoría de casos con embarazo La frecuencia de los embarazos en las diversas VSP
en enfermedades autoinmunes se observa en pacientes depende de factores epidemiológicos, ya que se presentan a
con lupus eritematoso generalizado, pero también ocurre menor edad, excluyendo algunas como la arteritis de células
en otras patologías como el síndrome de anticuerpos gigantes.2
antifosfolípidos, la enfermedad indiferenciada y mixta de En cuanto a la fisiopatología, existen claramente
tejido conjuntivo, las miopatías inflamatorias y las vasculitis factores endocrinos en el embarazo que influencian la
sistémicas primarias (VSP). En vista de que las VSP son inmunidad y la producción de citocinas de la paciente.
diagnosticadas en general en forma más temprana, con lo Durante el embarazo hay un incremento de los niveles
que ha mejorado su pronóstico global, es necesario tratar séricos de cortisol, progesterona, estradiol y testosterona,
la coexistencia de estas enfermedades y la condición de hormonas que a nivel general favorecen la producción de
gravidez, aspectos que se analizan en el presente capítulo.1,2 citocinas Th2 (antiinflamatorias). Esto supondría, a su vez,
una mejoría de las VSP, predominantemente Th1 (como AT
VASCULITIS o EB) y la exacerbación de las Th2 (como la granulomatosis
con poliangitis [GPA] –Wegener–, y la granulomatosis
Las vasculitis son enfermedades poco frecuentes que eosinofílica con poliangitis [EGPA] –Churg-Strauss–).
se caracterizan por gran variedad de síntomas, pueden ser Sin embargo, esto es parcialmente cierto en virtud de que
limitadas (un solo órgano) o generalizadas (multisistémicas), durante el embarazo puede haber una mejoría aparente de
de gravedad variable e, incluso, poner en peligro la vida del enfermedades como Behçet, pero sin clara evidencia del
paciente. Los estudios de laboratorio e histopatología son deterioro en de las Th2.1
relevantes y deben interpretarse de acuerdo al contexto
clínico. La presencia de recaídas es frecuente en algunas, Fertilidad en vasculitis
provocando daño perenne en diferentes órganos.2
La más reciente propuesta de nomenclatura de las Varios mecanismos pueden afectar la fertilidad de
vasculitis por el Consenso de Chapel Hill (CHCC 2012) hombres y mujeres con enfermedades autoinmunes,
las divide en siete categorías de acuerdo al tamaño del procesos que se manifiestan como infertilidad o pérdida
vaso afectado (grande, mediano, pequeño), por afección a del embarazo a pesar de no tener manifestaciones clínicas
un solo órgano o su asociación con otras enfermedades o que sugieran actividad de la enfermedad de base. Algunos
causas (Tablas 10.1 y 10.2). En este capítulo hablaremos de ellos incluyen: presencia de anticuerpos directamente
de las primeras cuatro categorías, las VSP y su relación con asociados a infertilidad (antifosfolípidos, antitiroideos o
embarazo.3 antinucleares); falla ovárica/testicular, falla de implantación
o pérdida del embarazo, infertilidad secundaria a vasculitis
VASCULITIS Y EMBARAZO o por otro padecimiento primario.5-6
Dentro de las afecciones a órganos genitales por vasculitis
En los últimos años se ha incrementado la información están la orquiepididimitis secundaria a poliarteritis nodosa
relativa a embarazos en pacientes con VSP.4 De enero de (PAN, sobre todo aquellas positivas para virus de hepatitis

Capítulo 10
74

Tabla 10.1. Nomenclatura de las vasculitis, adoptada en 2012 por el Consenso de Chapel Hill (Chapel Hill Consensus
Conference -CHCC2012).3
-  asculitis de grandes vasos
V
o Arteritis de Takayasu
o Arteritis de células gigantes
- V asculitis de vasos medianos
o Poliarteritis nodosa
o Enfermedad de Kawasaki
- V asculitis de vasos pequeños
o Vasculitis asociadas a ANCA: anticuerpos anti-citoplasma del neutrófilo
• Poliangitis microscópica
• Granulomatosis con poliangitis (Wegener)
• Granulomatosis eosinofílica con poliangitis (Churg-Strauss)
o Vasculitis por complejos inmunes
• Anti-membrana basal glomerular (anti-MBG)
• Vasculitis crioglobulinémica
• Vasculitis IgA (Henoch-Shöenlein)
• Vasculitis urticarial hipocomplementémica (HUV) (anti-C1q)
- V asculitis de vasos variables
o Enfermedad de Behçet
o Síndrome de Cogan
- V asculitis de un solo órgano
o Angitis leucocitoclástica cutánea
o Arteritis cutánea
o Vasculitis primaria de sistema nervioso central
o Aortitis aislada
- V asculitis asociada a enfermedades sistémicas
o Vasculitis lúpica
o Vasculitis reumatoide
o Vasculitis sarcoidea
- Vasculitis asociadas con etiología probable:
o hepatitis B, hepatitis C, sífilis, drogas, cáncer, etc.

Tabla 10.2. Definiciones de las vasculitis de grandes, medianos, pequeños vasos y vasos variables; adoptadas en 2012 por
el Consenso de Chapel Hill (CHCC2012).3
- V
 asculitis de grandes vasos: vasculitis que afecten arterias grandes (por ej., aorta y grandes ramas) más frecuentemente
que otras vasculitis, pero pueden involucrar arterias de cualquier tamaño.
o A rteritis de Takayasu: arteritis, usualmente granulomatosa, con daño a aorta y/o grandes ramas. Pacientes < 50 años
o A rteritis de células gigantes (ACG): arteritis, usualmente granulomatosa, con daño a aorta y/o grandes ramas, con
predilección de la A. carótida y vertebrales. Comúnmente afecta arterias temporales. Pacientes > 50 años, asociado a
polimialgia reumática.
- V
 asculitis de vasos medianos: vasculitis que afecta primordialmente arterias medianas, definidas como arterias de
vísceras y sus ramas. Pueden afectarse vasos de cualquier calibre. Son comunes las estenosis y aneurismas inflamatorias.
o Poliarteritis nodosa: arteritis necrosante de arterias medianas y pequeñas. No debe presentar glomerulonefritis, ni
vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas, ni presencia de anticuerpos ANCA.
o Enfermedad de Kawasaki: arteritis asociada a síndrome linfo-mucocutáneo, con afección de arterias medianas y
pequeñas. Las arterias coronarias se afectan comúnmente. La aorta y arterias grandes pueden estar afectadas. Suele
ocurrir en la infancia y niños pequeños.
- V
 asculitis de pequeños vasos: vasculitis predominante de vasos pequeños, definidos como pequeñas arterias intra-
parenquimatosas, arteriolas, capilares y vénulas. Las arterias medianas y venas puedes estar afectadas.
o V asculitis asociadas a ANCA - anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo - (VAA). Vasculitis necrosante, con pocos o sin
depósitos inmunes, en vasos pequeños, asociado a anticuerpos antimieloperoxidasa (anti-MPO), anticuerpos antipro
teinasa3 (anti-PR3). Ya que no todos los pacientes tiene presencia de ANCA se debe añadir un prefijo indicando su
reactividad (por ej., MPO-ANCA, PR3-ANCA, ANCA-negativo).
• Poliangitis microscópica (PAM): arteritis necrosante con involucramiento de arterias pequeñas o medianas. La
glomerulonefritis necrosante es muy común y la capilaritis pulmonar ocurre frecuentemente.
• Granulomatosis con poliangitis (Wegener) (GPA): inflamación granulomatosa necrosante que involucra vías respiratorias
altas y bajas. La glomerulonefritis necrosante es común.
• Granulomatosis eosinofílica con poliangitis (Churg-Strauss) (EGPA): inflamación granulomatosa necrosante y rica en
eosinófilos involucrando vías respiratorias, asociado a asma y eosinofilia periférica. ANCA es más frecuente si se aúna
a glomerulonefritis.
o V asculitis por complejos inmunes: vasculitis con presencia moderada a marcada de depósitos de inmunoglobulinas y/o
complemento en las paredes de los vasos pequeños. Las glomerulonefritis son comunes.

Vasculitis y Embarazo
75

Tabla 10.2. Definiciones de las vasculitis de grandes, medianos, pequeños vasos y vasos variables; adoptadas en 2012 por
el Consenso de Chapel Hill (CHCC2012).3 (cont.)
• Antimembrana basal glomerular (anti-MBG): vasculitis que afecta los capilares glomerulares, pulmonares o ambos, con
depósito de anticuerpos anti-MBG. El involucramiento pulmonar causa hemorragia alveolar y el renal glomerulonefritis
con semilunas y necrosis.
• Vasculitis crioglobulinémica: vasculitis de pequeños vasos asociados con crioglobulinas séricas. Involucra piel,
glomérulos y nervios periféricos.
• Vasculitis por IgA (Henoch- Schönlein) (IgAV): vasculitis con depósitos inmunes de IgA1. Involucra la piel, tracto
gastrointestinal y causa artritis frecuentemente. La glomerulonefritis que puede ocurrir es indistinguible de la nefropatía
por IgA.
• Vasculitis urticarial hipocomplementémica (HUV) (anti-C1q): vasculitis asociada por urticaria e hipocomplementemia
y asociada a anticuerpos anti-C1q. Son comunes la glomerulonefritis, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva e
inflamación ocular.
- V
 asculitis de vasos variables: vasculitis sin involucramiento predominante de un tipo específico de vasos. Puede afectar
vasos pequeños, medianos o grandes y de cualquier tipo (arterias, venas o capilares).
o E nfermedad de Behçet: vasculitis que puede afectar arterias o venas. Se caracteriza por úlceras aftosas orales o
genitales recurrentes y lesiones inflamatorias cutánea, ocular, articular, gastrointestinal y/o de sistema nervioso central.
Puede haber vasculitis de pequeños vasos, tromboangitis, trombosis, arteritis y aneurismas arteriales.
o Síndrome de Cogan: vasculitis en pacientes con síndrome de Cogan, caracterizado por inflamación ocular (como
queratitis intersticial, uveítis, epiescleritis) y daño a oído interno (pérdida auditiva neurosensorial y vestibular). La
vasculitis puede ser arteritis de cualquier tamaño, aortitis, aneurismas aórticos y valvulitis aórtica y mitral.

B) y EB, así como manifestaciones urogenitales en casos de metotrexato (MTX) en pacientes con GPA.11 Se midieron
GPA (prostatitis, orquitis, estenosis uretral) y en la púrpura niveles de FSH y AMH (hormona antimülleriana) como
de Henoch-Schönlein –vasculitis por IgA– (orquitis, edema marcadores de reserva ovárica. La disminución de la reserva
escrotal y torsión). Muchas manifestaciones urogenitales fue definida como aumento de FSH y niveles de AMH
autoinmunes logran una mejoría rápida con tratamiento < 1.0 ng/ml. Como era de esperar, dada la respuesta
con base en glucocorticoides (GC) o inmunosupresores, conocida en otras enfermedades reumáticas, las pacien-
pero con frecuencia presentan recaídas (por ej., 36 % en tes que utilizaron CFM presentaron una disminución de
GPA) o daño crónico por isquemia o necrosis.7-10 la reserva ovárica comparadas con las que usaron MTX
En cuanto a las alteraciones en el eje endocrino, puede (P < 0.05). Incluso los valores de AMH se correlacionaron
haber disregulación hipotálamo-hipofisaria, donde hasta el inversamente con la dosis acumulativa de CFM (P < 0.01)
50 % de los pacientes con GPA presentan hipogonadismo, con una disminución de 0.74 ng/ml por cada 10 gramos
definido por un incremento a más del doble de FSH o por de CFM.12
la disminución de testosterona sérica, sin importar qué En un estudio prospectivo multicéntrico efectuado en
tratamiento recibieran previamente.4 Italia, se siguieron 43 embarazos en 33 pacientes (seis con
Dada la mortalidad que puede presentarse en las AT, tres con PAN, tres con GPA, tres con EGPA, tres con
VSP, es necesario utilizar medicamentos citotóxicos o neuropatía asociada a ANCA, dos con vasculitis por IgA y
inmunosupresores que afectan la fertilidad de los pacientes, 20 con EB). Se encontró que 11 ya habían sido tratadas
por lo que deben discutirse detenidamente estos aspectos previamente con agentes citotóxicos o embriotóxicos (no
con los pacientes (hombres y mujeres) para informarles durante el embarazo). De ellas, 1/3 pacientes tratadas con
acerca de esa afección potencial, hacerlos conscientes de ello CFM había desarrollado falla ovárica primaria. Cinco
y, dadas las nuevas alternativas terapéuticas como rituximab embarazos fueron logrados por fertilización in vitro (todos
(RTX), discutir si está a su alcance y considerar su empleo. por infertilidad de la mujer) y uno fue obtenido por
Sin embargo, es importante enfatizar que en casos graves que donación de oocitos (en una paciente con falla ovárica
ponen en riesgo la vida o la función de órganos vitales, lo primaria).13
esencial es el control de la enfermedad, en ocasiones a costa Los reportes sobre otros medicamentos utilizados
del riesgo de la toxicidad potencial a órganos reproductores. en vasculitis sugieren que los GC, azatioprina (AZA),
La ciclofosfamida (CFM) es un medicamento micofenolato mofetilo (MFM), leflunomida (LF) o
fundamental para el tratamiento de VSP con manifestaciones productos biológicos como anti-TNF-α o RTX, no parecen
graves, especialmente en nuestro medio. Sin embargo, estar asociados a infertilidad.4
el riesgo de infertilidad o subfertilidad varía de 20-80 %,
dependiendo de la dosis acumulada y la edad del paciente, Efectos del embarazo sobre las vasculitis
tanto en mujeres como en hombres.4 El estudio WGET
(Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial) comparó El diagnóstico y valoración de las VSP durante el
la reserva ovárica con el uso de CFM vía oral contra embarazo es aún más complicado, ya que de forma normal

Vasculitis y Embarazo
76

se presenta un incremento de reactantes de fase aguda, como pero la nomenclatura utilizada era la previa a la de Chapel
la velocidad de sedimentación globular (VSG), debido a Hill y pudieron haber sido casos de poliangitis microscópica
que en el embarazo hay un aumento de fibrinógeno sérico. (PAM).2,19,21
Asimismo, puede existir una elevación de la proteína C Las pacientes con GPA que inician su padecimiento
reactiva (PCR) sin relación con la actividad de la VSP. Otro durante el embarazo o quienes se embarazan con
ejemplo de la dificultad es la limitación para efectuar estudios enfermedad activa, tienen riesgo alto de un mal pronóstico
radiológicos como la tomografía axial computarizada o por complicaciones maternas. De 30 casos donde al
radiografías simples.11 momento del embarazo la enfermedad estaba controlada,
40 % recayeron, mientras que el 100 % de quienes tenían
Riesgos de recaída o actividad durante actividad a la concepción, la sostuvieron. Las manifestaciones
el embarazo fueron principalmente estenosis subglótica, lesiones en la
piel, artralgias/artritis y deterioro de la función renal. Esta
El embarazo per se no provoca activación de la VSP; última es difícil de diferenciar de la preeclampsia dado que
sin embargo, existen reportes en los que las siguientes puede presentarse con hipertensión, pero la presencia de
enfermedades se han manifestado por vez primera durante sedimento urinario activo sugiere actividad de la GPA.2,4
el embarazo, el periodo postparto o postaborto: AT, PAN, En cuanto a la PAM, se estima que el riesgo de recaída
GPA, EGPA, MPA, vasculitis por IgA, síndrome de Cogan es < 50 %.2,11 Una paciente con actividad a las 16 semanas
y vasculitis crioglobulinémica. Estas pacientes parecen tener de gestación (sdg) falleció por infecciones pulmonares,
peor pronóstico que aquellas con diagnóstico previo de mientras que otra tuvo un buen desenlace al tratarse en
dichas vasculitis. la 24a sdg con recambio plasmático, CFM intravenosa y
Gatto y colaboradores analizaron 567 casos de embarazo metilprednisolona.
y vasculitis.2 De ellos, 214 correspondían a AT y sólo En el caso de la EGPA el pronóstico parece ser
siete casos presentaron actividad durante el embarazo. El peor si la enfermedad inició durante el embarazo y con
porcentaje de recaída reportada en estos pacientes fue < 5 %. afección cardiaca. La recaída de la enfermedad posterior
Dentro de las complicaciones se incluyen: progresión de a la concepción se estima que es de aproximadamente 25
insuficiencia renal, retinopatía, anemia o trombocitopenia. % (hasta 50 %), semejante a lo reportado en otras VSP.
Un reporte de 37 de embarazos en 15 pacientes con AT Las manifestaciones comunes son deterioro del asma,
de 1999-2008 realizado en la India, informó que el 62 % mononeuritis múltiple y exantema, así como eosinofilia,
a la vez que se ha reportado buena respuesta a GC orales
de las pacientes presentaron preeclampsia y el 16 % retraso
(30 mg/día). Casos de muerte materna se han asociado con
de crecimiento intrauterino. Seis pacientes tuvieron parto
complicaciones respiratorias o cardiacas.2,4
pretérmino y una falleció por hipertensión acelerada.14-16
Corradi y colaboradores,22 describieron el caso de una
Es importante considerar la posibilidad de una disección
paciente en el tercer trimestre del embarazo que desarrolló
aórtica en pacientes con AT que presentan dolor precordial.
disnea y, posteriormente al parto, falla cardiaca grave que
En un caso existió disección aórtica tipo B con compromiso
requirió trasplante. En la biopsia miocárdica se demostró
de aorta torácica desdendente tres días después de haber
vasculitis eosinofílica de la zona distal de las arterias
realizado una cesárea.17
coronarias, con lo que se demostró EGPA.
En general, dados los reportes de alta mortalidad en Por su parte, Pagnoux y colaboradores,19 informaron
pacientes con AT y complicaciones como valvulopatía, de un embarazo gemelar en una paciente con EGPA con
insuficiencia cardiaca y enfermedad vascular cerebral, insuficiencia cardiaca que requirió de la terminación del
se ha sugerido evitar embarazo en pacientes con estas embarazo por cesárea. El desenlace de la madre y los hijos
anomalías.2,14 fue adecuado al tratarse con GC, apoyo ventilatorio y
De 2002-2010, en el Instituto Nacional de Perinatología dobutamina.
se recopiló información de siete mujeres con AT y embarazo. Los casos de EGPA con afecciones graves durante el
Tres tuvieron preeclampsia y dos de los recién nacidos embarazo se asociaron a la reducción o suspensión de los
retraso del crecimiento intrauterino. Sin embargo, no se GC, incluso inhalados, por lo que, como en el resto de los
reportó actividad en las pacientes durante los embarazos, ni padecimientos, se recomienda continuar el tratamiento.
muerte materna o fetal en esta serie de casos.18 Asimismo, el riesgo de broncoespasmo aumenta y se
Existen reportes históricos acerca de PAN diagnosticada incrementa la morbilidad por la disminución de la capacidad
durante el embarazo o postparto, con un mal pronóstico pulmonar en el embarazo.11,23
para la madre. La mortalidad ha sido atribuida a De los casos reportados de vasculitis por IgA, las
hipertensión descontrolada y falla renal.11 Se mencionó manifestaciones más comunes son púrpura, artralgias, dolor
muerte materna en siete de ocho casos en los años ochenta, abdominal hasta en un 77 %, úlceras cutáneas necrosantes

Vasculitis y Embarazo
77

y falla renal con hipertensión y/o proteinuria. Un estudio Otro estudio de 44 embarazos en 28 mujeres mostró
que evaluó 78 pacientes que presentaron vasculitis por que más de la mitad de las pacientes en remisión la
IgA con nefritis en la infancia (media de 23.4 años tras su mantuvieron durante el embarazo. En 12 embarazos (27 %)
enfermedad) llevó a los autores a concluir que la gravedad de la enfermedad se exacerbó, a pesar de estar previamente en
la presentación se correlaciona con el pronóstico. Es decir, remisión (úlceras orales, genitales, afección ocular y artritis),
de 82 % que presentó hematuria (con o sin proteinuria) no y se mantuvo estable en el 20 % restante. Se reportaron tres
se encontró repercusión a largo plazo y 44 % de quienes abortos espontáneos, pero no otras complicaciones fetales. La
presentaron síndromes nefríticos o nefróticos desarrollaron conclusión fue que la evolución de esta enfermedad durante
hipertensión o falla renal a largo plazo. Hubo 16 de 44 el embarazo puede ser variable, aun en la misma paciente;
embarazadas que desarrollaron proteinuria y/o hipertensión, sin embargo, la tendencia habitual es a la remisión.31
aún sin actividad renal.24 Jadaon y colaboradores,32 efectuaron un estudio de casos
En otro estudio con seguimiento a largo plazo que y controles con un grupo de 31 mujeres con 135 embarazos
evaluó la función renal de pacientes con vasculitis por en total, pareado por sexo y edad. Concluyeron que las
IgA en la niñez (26 hombres y 26 mujeres), 35 % de los remisiones fueron más frecuentes durante el embarazo y el
que tenían antecedente de glomerulonefritis secundaria, postparto, ya que solo se observó exacerbación en una sexta
presentaron daño renal en la adultez, comparado con parte de las pacientes (P < 0.001). Sin embargo, en el grupo
sólo 2 % de quienes no tenían antecedentes de daño renal de estudio se encontraron significativamente más elevadas
(RR 4.7; IC 95 % 1.3-18.7). El riesgo relativo fue mayor en las complicaciones (P < 0.001), las indicaciones de cesárea
las mujeres (RR 5.0; IC 95 % 1.1-32.5) que en los varones (P < 0.001) y los abortos (P < 0.02). Finalmente, se consideró
(RR 2.0; IC 95 % 0.2-17.5), por lo que el 70 % de estas que el embarazo no se asocia a una mala evolución de la
pacientes durante el embarazo presentaron complicaciones EB, pero que la enfermedad puede influir negativamente
por hipertensión y/o proteinuria (56 % de ellas con mal en el embarazo, ya que el número de abortos fue elevado,
pronóstico de función renal). Estos resultados sugieren que así como el número de complicaciones y el requerimiento
es necesario dar seguimiento a largo plazo a los pacientes de cesáreas.
que tuvieron nefritis por vasculitis IgA en la infancia, en Existen solo media docena de reportes de embarazos
especial en las mujeres que logran embarazarse.25 Cummins en pacientes con vasculitis crioglobulinémica. En uno, la
y colaboradores,26 sugieren que el embarazo es un estado presencia de vasculitis cutánea se resolvió espontáneamente.33
predisponente de recaída/recurrencia en pacientes que En contraste, una paciente con enfermedad asociada a
desarrollaron la enfermedad en la infancia. hepatitis C desarrolló hipertensión y proteinuria que se
Existen menos de 20 casos de aparición de novo de clasificaron como preeclampsia. El producto, resultante de
vasculitis por IgA durante el embarazo; solo uno requirió cesárea a las 31 sdg, fue de bajo peso, pero su evolución
hemodiálisis por falla renal aguda y en los otros se posterior fue favorable para el binomio.34
reportaron buenos resultados, tanto para la madre como Es particularmente interesante un caso reportado por
para el producto, con dosis bajas de prednisona.2, 27-29 Sibilia y colaboradores,35 de crioglobulinemia neonatal
Se han descrito más de 200 embarazos en pacientes causada por transferencia transplacentaria de IgG materna,
con EB. Las manifestaciones comúnmente reportadas en embarazo gemelar. Los síntomas maternos cedieron
son: úlceras orales o genitales, eritema nodoso, artritis y durante el embarazo y uno de los gemelos presentó
uveítis. En menos de 10 casos se reportaron alteraciones manifestaciones al nacer cuando era expuesto a menores
vasculares como trombosis venosa profunda, síndrome de temperaturas. Posteriormente a la eliminación de la IgG
Budd-Chiari, embolismo pulmonar, trombosis de vena cava materna cedieron todos los síntomas.
superior, trombosis cerebral o intracardiaca. En conjunto La enfermedad de Cogan, raramente reportada en el
se concluyó que el 60 % de las pacientes mejoró, 30 % embarazo, se caracteriza por disfunción vestíbulo-auditiva y
recayó y 10 % se mantuvo estable durante el embarazo.2 ocular, así como por manifestaciones sistémicas diversas. En
En un estudio retrospectivo se analizaron 61 embarazos dos de tres casos se reportó una recaída durante el embarazo
en 23 mujeres; de estos, 25 eran embarazos en pacientes con manifestaciones oculares de queratitis intersticial, pero
ya diagnosticadas con la enfermedad y 36 se dieron antes con buen desenlace para la madre y el producto. El tercer
del diagnóstico (dos durante el embarazo). Estas pacientes caso se mantuvo en remisión con el tratamiento establecido
fueron comparadas con un grupo control de mujeres sanas con base en prednisona e hidroxicloroquina.36-38
y pacientes con úlceras orales recurrentes sin EB. No se De manera general, como ha sido reportado en otras
encontraron diferencias significativas en la incidencia de enfermedades autoinmunes, las vasculitis tienen una mejor
complicaciones durante el embarazo, muerte perinatal evolución durante el embarazo si se logró la remisión
o anormalidades congénitas entre los casos versus los sostenida previamente a la concepción. En cuanto a la
controles.2,30 actividad por trimestres del embarazo, el estudio de Fredi

Vasculitis y Embarazo
78

y colaboradores,13 siguió 43 pacientes con diversas VSP, en 1/3 de las pacientes con AT, entre 15-50 % de las
encontrando recaída en 14 % en el primer trimestre, 20 % pacientes con VAA y en < 15 % en EB.4,40-41
durante el segundo y 9 % en el tercero.
De igual forma, si se presenta actividad de la enfermedad EFECTOS SOBRE EL FETO
al inicio del embarazo, el pronóstico es incierto, por lo que
se requiere un tratamiento más intenso a pesar del potencial Las complicaciones fetales más frecuentes son retraso
teratogénico que conlleva. Esto es preferible, ya que del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer o incluso
parece ser que la actividad es más dañina para el feto que alto peso al nacer (estas últimas en VAA o AT). En pacientes
el tratamiento mismo y existen muchos reportes del buen con AT, la presencia de hipertensión mayor a 180/100 mm
desenlace en el producto a pesar de tratamiento intenso.1,2 Hg o afección de aorta abdominal se han definido como
factores de mal pronóstico fetal (muerte fetal intrauterina).41
Efectos de las vasculitis sobre el embarazo Es motivo de preocupación el paso de los anticuerpos
patogénicos de la madre al feto a través de la barrera
El riesgo de complicaciones obstétricas en las pacientes placentaria; sin embargo, existe poca evidencia al respecto.
con VSP es variable ya que, por ejemplo, complicaciones Se tiene un reporte de un embarazo con madre MPO-
como la hipertensión grave puede llevar al aborto ANCA positiva que culminó a las 33 sdg con hemorragia
terapéutico (15 % AT; 5-10 % PAN, GPA, MPA o EGPA), alveolar y afección renal en el neonato por transferencia
y otras a la pérdida del producto (25 % AT, 10 % GPA, 20 pasiva de anticuerpos anti-MPO. Fue tratado con dosis altas
% EGPA, 20-30 % EB). En encuestas en línea efectuadas de GC y recambio plasmático y estuvo asintomático hasta
por el Vasculitis Clinical Research Consortium (VCRC), se la fecha del reporte. En otro caso semejante de PAM activa
determinó la pérdida del embarazo en aproximadamente durante el embarazo, el recién nacido presentó hemorragia
34 % si la concepción fue posterior al diagnóstico de VSP, pulmonar y anormalidades renales con niveles elevados
comparado con 22 % que concibieron antes del diagnóstico de MPO-ANCA.42,43 En contraste, se presentó un caso de
(p = 0.04). El porcentaje de embarazos pretérmino se transferencia trasplacentaria de anticuerpos anti-MPO a
incrementó cuando la concepción fue después de la un neonato sin manifestaciones clínicas. Los niveles de este
presencia de vasculitis, comparado con quienes concibieron anticuerpo disminuyeron gradualmente en el bebé desde
antes (23 % vs. 11 %, p = 0.03); 18 % de las pacientes > 100 U/ml al nacimiento hasta ser negativos en el día
reportaron actividad de la VSP durante el embarazo. En 120 de vida, tiempo hasta el cual no desarrolló manifestación
cuanto a los hombres con VSP el diagnóstico antes, durante alguna.44
o posterior a la concepción no parece tener asociación con
alteraciones del embarazo o pérdida del mismo.4,39 Plan de manejo
En otro estudio, ya mencionado,13 de 43 embarazos,
ocurrieron complicaciones en 14; de los cuales cuatro Dado el potencial gonadotóxico de CFM, el
fueron en forma de diabetes gestacional. El promedio de advenimiento de RTX en el tratamiento de las VAA
fecha gestacional al término del mismo fue de 37.7 sdg y se representa una opción que preserva la fertilidad. Deben, sin
informaron cinco partos pretérmino (previos a 34 sdg). El embargo, tomarse en cuenta factores que dificultan su empleo
resultado final fue de 33 productos sanos (un gemelar), ocho rutinario (costo, desarrollo de hipogamaglobulinemia).4,45-46
abortos (uno gemelar) y una muerte fetal y aún continuaban El riesgo de infertilidad secundario a CFM puede
en gestación dos de las pacientes al momento del reporte. reducirse con el empleo de progesterona de larga duración,
Como se observa, hay un alto porcentaje de partos como el acetato de medroxiprogesterona o anticonceptivos
pretérmino que van desde el 5 % en EB hasta 10-40 % en orales combinados. Análogos de la hormona liberadora de
GPA, en pacientes que no se encontraban previamente en gonadotropina (GnRHa), como el acetato de leuprolide,
remisión. Se ha reportado ruptura prematura de membranas bloquean los ciclos menstruales y la ovulación y disminuyen
en 30 % de las pacientes con vasculitis asociada a ANCA el flujo sanguíneo limitando la difusión de CFM a los
(VAA). ovarios. Chen y colaboradores47 demostraron el efecto
La preeclampsia es frecuente, ya que varias de estas VSP protector de GnRHa intramuscular/subcutáneo: amenorrea
cursan con estenosis de arterias renales o insuficiencia renal (RR 0.08), reinicio de menstruación (RR 1.90) y ovulación
(1/3 de pacientes con AT y VAA). Algunos casos raros de (RR 2.70). Sin embargo, se provoca un pico inicial de
placenta previa y hematoma retroplacentario (AT y VAA) GnRH y, por tanto, puede haber daño tóxico por CFM
han sido descritos, así como vilitis necrosante neutrofílica antes de lograr su regulación a la baja. Además los GnRHa
y vasculitis de decidua en EB (dos casos con hallazgos pueden ser poco tolerados.
similares, sugiriendo involucramiento fetal o incluso posible Los antagonistas de GnRH como cetrorelix son
transmisión intrauterina temprana). Se efectuaron cesáreas una opción, ya que compiten directamente con la unión

Vasculitis y Embarazo
79

al receptor de GnRH y no tienen el pico inicial de siguientes, la posibilidad de embarazo sin complicaciones
gonadotropina. Se puede efectuar una combinación de es del 50 %.4,51
agonistas y antagonistas posterior a la criopreservación de La IgIV es una opción viable para las pacientes con
tejido ovárico; sin embargo, se desconoce la eficacia de este vasculitis y embarazo. Existen casos reportados de inducción
cotratamiento y su éxito. a la remisión con IgIV y GC en pacientes con vasculitis
La criopreservación de esperma se debe sugerir como GPA o EGPA, incluso durante el primer trimestre,
previamente a CFM. En las mujeres se puede promover la con buenos resultados.52-56
criopreservación de oocitos, tejido ovárico y/o embriones; Hay poca información sobre el uso de anti-TNF-α en
se prefiere la criopreservación de embriones, ya que es un el embarazo. Algunos casos tienen buen desenlace, pero se
tejido más estable y fácil de conservar. Desgraciadamente sugiere su uso solo cuando el riesgo para la madre sea mayor
estas opciones son costosas y requieren procedimientos que el riesgo potencial del medicamento.57
muy especializados. Además, en la mayoría de los casos de En cuanto a la vía de término del parto, ello depende del
vasculitis el paciente requiere tratamiento inmediato, por lo caso, la presencia de actividad o la afección orgánica específica.
que este tipo de protocolos no son posibles por el tiempo. Los ejemplos más claros acerca de esto son las pacientes con
En la subfertilidad también son opciones la estimulación AT, ya que de ser posible en embarazos normoevolutivos
ovárica y la fertilización in vitro.4,48 se prefiere la vía vaginal con monitorización fetal, uso de
El registro de pacientes FertiPROTEKT incluyó 47 anestesia epidural y agilización del periodo de expulsión
mujeres < 40 años con vasculitis. El 81 % optó por al menos con asistencia obstétrica. Se recomienda que el esfuerzo se
un método de preservación: 36 recibieron análogos de disminuya al máximo debido al riesgo de hipoperfusión por
GnRH, seis criopreservación ovárica y dos criopreservación la menor circulación secundaria a estenosis, medicamentos
de oocitos. La opción más evaluada y recomendada fue el hipotensores o anestésicos. Se recomienda optimizar el
uso de análogos de GnRH, pero la preservación de oocitos volumen intravascular y efectuar una monitorización
o de tejido ovárico también fueron tratamientos factibles y adecuada, la cual es difícil en una paciente que no presenta
podrían mejorar el efecto si se combinaran.49 pulso en las extremidades o que tiene mediciones variables
Momento ideal del embarazo. Es importante planear de presión arterial.14, 58-59
la concepción en las pacientes con VSP si es que fue Recomendaciones y vigilancia del posparto. Existe poca
detectada previamente al embarazo. Se debe de recomendar información al respecto, pero se recomienda la vigilancia
que el embarazo ocurra después de al menos seis meses de estrecha de las pacientes entre 6-12 semanas posparto. En
el estudio de Fredi y colaboradores13 hubo 32 % de recaídas
alcanzada la remisión.4
en el periodo posparto inmediato, por lo que sugieren que
Tratamiento antes, durante y después del embarazo.
se debe considerar este periodo de alto riesgo. Si hubo
Una vez planeado el embarazo se debe considerar modificar
tratamiento durante el embarazo, no se deberá de suspender
el tratamiento con anticipación si es posible, ya que
después del parto; incluso, si es necesario se considerará
medicamentos como el MTX, LF, MFM o talidomida
manejo más intenso con GC e inmunosupresores si hubo
deben ser suspendidos al menos de 3-6 meses antes de la
recaída durante el embarazo.
concepción, tanto en mujeres como en hombres, por el
Si es imprescindible el tratamiento con inmuno-
riesgo de aborto o malformaciones fetales. Si el embarazo
supresores, es necesario aconsejar evitar la lactancia ante el
ocurrió al tomarse estos medicamentos se deberá efectuar hecho de la transmisión de ellos en la leche materna.13
una amniocentesis y evaluar el aborto terapéutico. Los
medicamentos seguros durante el embarazo son GC,
RESUMEN Y CONCLUSIONES
AZA, inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV) o
colchicina. No se deben suspender los medicamentos
Las VSP son enfermedades cuya detección se ha
durante el embarazo pues al continuar su administración se
incrementado en la última década, situación en la que los
disminuyen las posibilidades de recaída.50
avances terapéuticos han logrado un mejor pronóstico.
El trimetroprim-sulfametoxazol puede ser usado en
Por tanto, es más frecuente encontrar casos de mujeres
ciertos casos, como prevención de Pneumocystis después del
embarazadas con este tipo de enfermedades.
primer trimestre, agregando siempre suplementos de folatos.
Se deben dar todas las recomendaciones pertinentes
En relación con los antihipertensivos, se recomiendan
a las pacientes en edad fértil o con deseo de embarazarse
bloqueadores de canales de calcio o metildopa.
para evitar la infertilidad o recomendaciones acerca del
En caso de actividad grave se sugiere el uso de IgIV,
tratamiento y seguimiento que permitan un mejor desenlace
recambio plasmático, RTX e incluso, en casos muy
tanto para la madre como para su hijo.
necesarios, CFM. Con el empleo de este último fármaco
De la información obtenida se puede concluir que
en el primer trimestre se puede causar un aborto; en los
la mayoría de los embarazos en VSP tienen pronóstico

Vasculitis y Embarazo
80

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Vasculitis y Embarazo
ENFERMEDAD
DE BEHÇET
11 Y EMBARAZO

Edgar Abraham Gracia Ramos


Olga Vera Lastra

INTRODUCCIÓN gastrointestinal y neurológica.3 La primera descripción de


la enfermedad se atribuye a Hipócrates en el siglo V a.C.;
La enfermedad de Behçet (EB) es una vasculitis sin embargo, fue hasta 1937 en que el dermatólogo turco
sistémica de causa desconocida que se caracteriza por la Hulusi Behçet identificó en tres pacientes los tres signos
aparición de úlceras orales y genitales recurrentes, así como principales: úlceras orales recurrentes, úlceras genitales
afección ocular consistente en uveítis; otras manifestaciones y uveítis recurrente.1,2 La EB es más común en los países
son: cutáneas, vasculares, gastrointestinales, articulares y que se encuentran del Mediterráneo al lejano Oriente,
neurológicas. A pesar de que la EB se presenta durante la “la ruta de la seda”, lo cual sugiere que factores genéticos
etapa reproductiva de la vida, se conoce poco acerca de la y ambientales pueden jugar un papel determinante en la
interacción entre esta y el embarazo. Con la información elevada prevalencia y la expresión de la EB en dicha zona.4-6
disponible hasta el momento, se considera que la EB tiende
a la remisión durante el embarazo, aunque pueden existir Epidemiología y etiopatogenia
exacerbaciones. Por otra parte, parece que la EB puede
afectar de forma adversa el embarazo, particularmente con La prevalencia estimada está entre un caso en 1,000 o
un incremento en el riesgo de aborto. Las complicaciones 10,000 personas en los países de “la ruta de la seda”, siendo
fetales no parecen ser diferentes de las observadas en la mayor prevalencia en Turquía (20-421 casos por 100,000
embarazos de mujeres sanas. personas), seguida de Irán (80 casos por 100,000 personas) y
Las pacientes con EB que deseen embarazarse deben Japón (7-8.5 casos por 100,000). En general, la prevalencia
ser evaluadas y manejadas por un equipo multidisciplinario reportada en los países de Asia está entre 13.5 a 20 casos
que incluya reumatólogos, perinatólogos, y/o internistas por 100,000; en países Occidentales (Europa del Norte
con experiencia en el manejo de embarazos de alto riesgo y Estados Unidos de Norteamérica) es menor que 0.12 a
y vasculitis, quienes determinarán el momento óptimo de 0.64 casos por 100,000 personas.1,4-7
la gestación y su manejo subsecuente. El tratamiento de las La EB es ligeramente más frecuente y tiene peor curso
pacientes con EB y embarazo depende del tipo y severidad clínico en hombres (mayor riesgo de afección ocular con
de los síntomas, de los cuales los más frecuentes son los ceguera, afección cardiovascular y neurológica, así como
mucocutáneos, articulares y oftalmológicos, mismos que inicio a edad más temprana). Usualmente se desarrolla entre
pueden ser manejados con medicamentos seguros durante la 3ª y 4ª décadas de la vida y raramente aparece antes de
la gestación del tipo de los glucocorticoides. En este capítulo la pubertad y después de los 50 años.1,5-7 Algunas de las
se presenta de inicio la descripción general de la EB y manifestaciones de la EB muestran diferencias regionales.
posteriormente la EB y el embarazo, apartado en donde se Por ejemplo, la afección gastrointestinal es más frecuente
abordarán las complicaciones materno-fetales. en el lejano Oriente, pero, es infrecuente entre los pacientes
turcos. La prueba de patergia es común entre pacientes de
ENFERMEDAD DE BEHÇET países que van del Mediterráneo a Japón, pero es menos
frecuente en países del norte de Europa y Estados Unidos
La EB, también conocida como la enfermedad de la de Norteamérica.5,6,8
ruta de la seda o enfermedad de Adamantiades-Behçet,1,2 La EB involucra vasos sanguíneos, tanto arteriales como
es una vasculitis inflamatoria sistémica de etiología venosos, de todos los tamaños. Histológicamente es una
desconocida, caracterizada por episodios recidivantes de vasculitis sistémica con infiltrado de células mononucleares
úlceras orales, úlceras genitales, uveítis, lesiones cutáneas (linfocitos T CD4+) similar a una reacción de hiper-
y otras manifestaciones que incluyen afecciones vascular, sensibilidad retardada.8,9 Inicialmente hay infiltración de

Capítulo 11
83

neutrófilos, células endoteliales edematizadas y necrosis puede ser la forma de presentación de la EB hasta en el 10
fibrinoide.9,10 Las lesiones vasculares pueden ser observadas % de los casos. Típicamente se presenta como uveítis no
en las úlceras orales o genitales, en las lesiones similares a granulomatosa crónica recidivante que puede afectar el
eritema nodoso, en la miositis local, en los aneurismas y en segmento anterior, el posterior o ambos (panuveítis).1 Otras
las oclusiones de venas de gran calibre.8 manifestaciones oculares incluyen iridociclitis, keratitis,
La causa de la EB es desconocida. Se cree que se debe epiescleritis, escleritis, vitritis, hemorragia vítrea, vasculitis
a un proceso de autoinmunidad inducido por un agente retiniana, oclusión de la vena retiniana, neovascularización
infeccioso o ambiental (posiblemente local en un área retiniana y neuritis óptica.1,5,6,8
geográfica) en individuos predispuestos genéticamente.1 La Diferentes tipos de lesiones cutáneas son vistas en el 80
teoría más aceptada sugiere que los antígenos de algunos % de los pacientes con EB. Dentro de estas destacan las
agentes infecciosos (por ej., Streptococcus sangui) tienen lesiones pápulo-pustulares, el eritema nodoso y las úlceras
una alta homología con proteínas humanas que originan extragenitales. Una prueba de patergia positiva (formación
reactividad cruzada y llevan a una respuesta inmune.1,9,10 de una pápula o pústula 24-48 horas después de una
Hay evidencia de respuesta Th1 posiblemente originada punción intradérmica con una aguja) es específica de la EB;
por la liberación de interleucina (IL)-12 producida por las sin embargo, la positividad de la prueba muestra enorme
células presentadoras de antígenos (CPA). variabilidad geográfica.1,5,6,8,12
Existe además un incremento de los niveles séricos Las artralgias o la artritis periférica no erosiva, no
de diversas citocinas como IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, deformante se presenta hasta en el 50 % de los pacientes
IL-13, IL-18 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). con EB. Dicha artritis puede ser mono u oligoarticular y
Actualmente se considera que existe una compleja puede ser simétrica. Las articulaciones afectadas con mayor
interacción entre las células T, los neutrófilos y las CPA frecuencia son las rodillas.1,5,6,8
que lleva a la patogénesis inmunológica de la EB, entre Aproximadamente del 5 % al 15 % de los pacientes
otras: hipersensibilidad de las células T a diferentes tipos con EB presentan afección neurológica, la cual es una de las
de antígenos; hiperactividad de neutrófilos inducida por manifestaciones más severas de la enfermedad. La afección
citocinas producidas por las células T y las CPA; así como en el sistema nervioso central (SNC) puede incluir afección
citocinas secretadas por los neutrófilos activados que parenquimatosa con signos y síntomas piramidales (80 %
contribuyen a su propia activación y también estimulan a de los casos) o trombosis del seno dural (20 % de los casos).
las células Th1.1, 9,10 La neuropatía periférica es poco frecuente.1,5,6,8,13
Dentro de los factores genéticos, la EB se ha asociado al La afección vascular puede incluir tanto venas
antígeno leucocitario humano HLA-B51, el cual puede ser como arterias. La manifestación más frecuente es la
responsable de la distribución geográfica de la enfermedad tromboflebitis superficial o profunda de las piernas
en el Medio Oriente.5,8 En la población mexicana, los que se presenta en una tercera parte de los casos. El
pacientes con EB son genéticamente heterogéneos; sin tromboembolismo es raro. La afección arterial ocurre en
embargo, los alelos HLA-B35, B44, B52 y B56, así como < 5 % de los casos y es una seria causa de morbimortalidad.
HLA-DR1 y HLA-DR13 pueden explicar más de la mitad Esta puede manifestarse como trombosis o aneurismas de
de la susceptibilidad genética en nuestra población.11 arterias periféricas o de arterias pulmonares. La afección a
nivel cardiaco es esporádica.1,5,6,8,14
Manifestaciones clínicas A nivel gastrointestinal, la EB se expresa en forma
de úlceras de la mucosa en el íleo y colon, las cuales se
La EB puede afectar prácticamente cualquier sistema del manifiestan con dolor abdominal tipo cólico y diarrea.5,6,8,15
cuerpo, siguiendo un curso de exacerbaciones y remisiones. Otras manifestaciones reportadas de la enfermedad,
La presentación y evolución pueden variar debido a aunque poco frecuentes, incluyen glomerulonefritis,
diferencias étnicas, geográficas e individuales.1,3,5-8 amiloidosis de tipo AA y epididimitis.5,6,8
Prácticamente todos los pacientes presentan úlceras No existen hallazgos de laboratorio específicos de la
orales recurrentes, siendo el tipo más frecuente las úlceras EB. La velocidad de sedimentación globular y los niveles
menores (de < 10 mm), las cuales son vistas en el 85 % de de proteína C reactiva pueden encontrarse moderadamente
los casos.5,6,8 elevados, pero no se correlacionan con la actividad de la
Las úlceras genitales afectan el escroto en el hombre y la enfermedad.5,16 Ocasionalmente puede haber leucocitosis,
vulva, vagina y el cérvix en las mujeres. Dichas úlceras son trombocitosis o anemia moderada.1 Los niveles séricos de
profundas y dolorosas, usualmente sanan en 2-4 semanas y inmunoglobulinas y complemento a veces se encuentran
pueden dejar cicatriz.1,5,6,8 elevados. Los anticuerpos como factor reumatoide,
La afección ocular usualmente es bilateral y ocurre de anticuerpos antinucleares, anticardiolipinas y anticitoplasma
dos a tres años después del inicio de la enfermedad, aunque, del neutrófilo están ausentes.5

Enfermedad de Behçet y Embarazo


84

Diagnóstico etanercept, interferón-α 2a e infliximab. En el 2008, la


European League Against Rheumatism publicó una guía
El diagnóstico de la EB se realiza con base en el para el manejo de la EB basada en la literatura disponible y
reconocimiento de un grupo de características clínicas. En la opinión de expertos (Tabla 11.3).19,20
1990, el International Study Group (ISG) desarrolló un
conjunto de criterios de clasificación de la enfermedad que Pronóstico
posteriormente fueron validados como criterios diagnósticos
para la EB (Tabla 11.1).17 Dichos criterios tienen una El pronóstico de la EB depende de diversos factores como
sensibilidad de 91 %, especificidad del 96 % y exactitud del el género, la edad de presentación y los órganos afectados,
86.7 %, motivos por los cuales son ampliamente usados.5,18 siendo las afectaciones oftálmica, neurológica y arterial las
Más recientemente, en el 2006, se crearon los International que causan mayor morbimortalidad.1,5,6,8 Afortunadamente
Criteria for Behçet´s Disease (ICBD) (Tabla 11.2), los cuales para los pacientes, la mortalidad disminuye a lo largo del
tienen una exactitud de 93.8 %, sensibilidad de 98.2 % y curso de la enfermedad.1,8,16
especificidad de 95.6 %.7
ENFERMEDAD DE BEHÇET
Tratamiento
Y EMBARAZO
Las metas del tratamiento en la EB son la recuperación
Se conoce poco acerca de la influencia mutua entre la
funcional del órgano afectado (por ej., ojo, SNC) y la
EB y el embarazo debido a que en la literatura mundial
prevención de recaídas.16 Aunque la evidencia es limitada,
solo existen unos cuantos reportes de casos y seis series de
los fármacos que han probado efectividad en algunos ensayos
la enfermedad durante el embarazo. Con la información
clínicos para el tratamiento de las diversas manifestaciones
disponible hasta el momento se considera que el embarazo
de la EB incluyen colchicina, ciclosporina A, azatioprina,
no parece tener un efecto deletéreo grave en el curso de
talidomida, dapsona, metilprednisolona de depósito,

Tabla 11.1. Criterios del International Study Group (ISG) para el diagnóstico de enfermedad de Behçet.17
Hallazgo Definición
Úlceras orales recurrentes Presencia de aftas menores, aftas mayores o úlceras herpetiformes observadas
por el médico o el paciente, las cuales recurren tres veces en un periodo de 12
meses
Úlceras genitales recurrentes Ulceraciones aftosas o cicatrices observadas por el médico o el paciente
Lesiones oftálmicas Uveítis anterior, uveítis posterior o células en el vítreo al examen con lámpara de
hendidura o vasculitis retiniana detectada por un oftalmólogo
Lesiones cutáneas Eritema nodoso observado por el médico o el paciente, pseudofoliculitis o lesiones
pápulo-pustulares o nódulos acneiformes observados por el médico en un paciente
posadolecente que no ha recibido glucocorticoides
Prueba de patergia positiva Prueba interpretada como positiva por un médico a las 24 o 48 horas
Interpretación: para hacer el diagnóstico, un paciente debe tener úlceras orales recurrentes más por los menos dos de los otros hallazgos
en ausencia de otra explicación clínica.

Tabla 11.2. Criterios internacionales para la enfermedad de Behçet (ICBD).7


Criterio Puntos
Aftas orales 1
Manifestaciones cutáneas 1
Lesiones vasculares (trombosis arterial y venosa, aneurismas) 1
Prueba de patergia positiva 1
Aftas genitales 2
Lesiones oculares 2
Interpretación: enfermedad de Behçet: 3 o más puntos

Enfermedad de Behçet y Embarazo


85

la EB y posiblemente aminore el curso de la misma. Sin mujeres, dependiendo de la dosis acumulada y la edad
embargo, parece ser que la EB sí puede afectar de forma del paciente. El metrotrexato, fármaco recomendado para
adversa el embarazo.22 las manifestaciones neurológicas de la enfermedad, puede
originar oligospermia transitoria reversible.23
Fertilidad en la enfermedad de Behçet
Efectos del embarazo sobre la enfermedad
La EB raramente afecta los órganos reproductivos de Behçet
femeninos de modo que se vea afectada la fertilidad; sin
embargo puede suscitarse una disfunción neuroendócrina Los datos de la influencia del embarazo sobre la EB se
funcional del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, como en derivan del análisis de más de 200 embarazos de mujeres
cualquier situación de estrés, pero usualmente es transitoria. diagnosticadas con EB referidos en varios reportes de casos y
En los hombres, la orquitis u orquiepididimitis puede estudios retrospectivos que se han informado en la literatura
ser una manifestación de la EB que afecte la fertilidad. Si mundial.22, 24-31 En general, se ha encontrado que la EB
solo se presenta inflamación intratesticular usualmente es mejora durante la gestación hasta en un 63 % de los casos,
reversible con tratamiento sin consecuencias, no así si se en tanto que la recaída de la misma puede presentarse hasta
presenta necrosis isquémica testicular. La ciclofosfamida, en un 28 %, aunque existe discrepancia entre las tasas de
la cual se emplea para algunas manifestaciones de la remisión y exacerbación de la enfermedad reportada.22-32
EB como trombosis venosa profunda, trombosis de En un estudio realizado por Uzun en 44 pacientes se observó
vena cava, síndrome de Budd-Chiari, los aneurismas de que 52.3 % de las pacientes con EB activa previamente al
arterias pulmonares o periféricas o la afección en el SNC embarazo entraron en remisión durante el mismo. En el
pueden ocasionar infertilidad tanto en hombres como en 27.3 % de las pacientes asintomáticas antes del embarazo,

Tabla 11.3. Recomendaciones de la European League Against Rheumatism (EULAR) para el manejo de la enfermedad de
Behçet.21
1. Pacientes con EB y enfermedad oftalmológica que afecte el segmento posterior deben ser tratados con azatioprina y
glucocorticoides sistémicos
2. S
 i el paciente tiene enfermedad oftálmica severa definida como una disminución de > 2 líneas de la agudeza visual
en una escala de 10/10 o enfermedad retiniana (vasculitis retiniana o afección macular), se recomienda que la
ciclosporina A o el infliximab sean usados en combinación con azatioprina y glucocorticoides; de forma alternativa
puede ser usado el IFN-α con o sin glucocorticoides
3. N
 o hay evidencia firme para guiar el manejo de la enfermedad de vasos mayores en EB. Para la trombosis venosa
aguda en la EB los inmunosupresores como los glucocorticoides, azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina A son
recomendados. Para el manejo de aneurismas arteriales pulmonares o periféricos, se recomienda la ciclofosfamida y
los glucocorticoides
4. No hay evidencia sobre el beneficio del uso de anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios o agentes fibrinolíticos
en el manejo de la trombosis venosa profunda o el uso de anticoagulación para las lesiones arteriales de la EB
5. N
 o hay tratamiento basado en evidencia para el manejo de la afección gastrointestinal en la EB. Los medicamentos
como sulfasalazina, glucocorticoides, azatioprina, antagonistas del TNF-α y talidomida deben ser probados antes de
la cirugía, excepto en emergencias
6. En muchos pacientes con EB la artritis puede ser manejada con colchicina
7. No hay ensayos controlados para guiar el tratamiento de la afectación al SNC en los pacientes con EB. Para la
afección parenquimatosa se pueden usar: glucocorticoides, IFN-α, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y
antagonistas del TNF-α. Para la trombosis del seno dural se recomiendan los glucocorticoides
8. L
 a ciclosporina A no debe ser usada en pacientes con EB con afectación del SNC a menos que sea necesario para la
inflamación intraocular
9. L
 a decisión de tratar la afección en piel y mucosas dependerá de la severidad percibida por el doctor y el paciente.
La afección mucocutánea debe ser tratada de acuerdo a las lesiones dominantes o codominantes presentes
Medidas tópicas (por ej., glucocorticoides locales) deben ser la primer línea de tratamiento para las úlceras orales y
genitales aisladas
Las lesiones acneiformes usualmente sólo son un asunto cosmético. Por tanto, las medidas tópicas usadas en el acné
vulgar son suficientes
La colchicina debe ser preferida cuando la lesión dominante sea el eritema nodoso
Las úlceras de las piernas pueden tener diferentes causas en la EB. El tratamiento debe ser planeado como
corresponda
La azatioprina, el IFN-α y los antagonistas del TNF-α pueden ser considerados en casos resistentes
EB: Enfermedad de Beçhet; SNC, Sistema Nervioso Central; IFN-α: Interferón Alfa; TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa.

Enfermedad de Behçet y Embarazo


86

los síntomas se activaron durante este. En el 20.4 % restante no informaron de ninguna influencia desfavorable en
no hubo cambios en el curso clínico de la EB durante la los resultados del embarazo y el parto de las mujeres con
gestación.28 EB en comparación con mujeres sanas. Sin embargo, en
Dicha discrepancia entre los porcentajes de la remisión la serie publicada por Jadaon y colaboradores,22 la cual
y la exacerbación puede ser reflejo del diferente curso incluyó 77 embarazos de pacientes con EB y 288 controles
que toma la EB en diferentes grupos étnicos y/o áreas sanas, reportó la presencia de complicaciones del embarazo
geográficas, aunque también la tasa de exacerbaciones de como hipertensión arterial, diabetes mellitus gestacional,
la enfermedad puede estar influida por la mayor tendencia prematurez, infecciones, ruptura prematura de membranas,
general a reportar las presentaciones más severas e inusuales eventos tromboembólicos y hemorragia en el primer
con un subregistro de los resultados favorables o benignos.22 trimestre en un 26 % de los casos, cifra significativamente
Cuando una mujer embarazada con EB presenta actividad mayor que la observada en el grupo control (2 %).
de la enfermedad generalmente consiste en úlceras orales o Más aún, la frecuencia de abortos espontáneos
genitales, artritis o inflamación oftálmica (Tabla 11.4); no en pacientes con EB fue significativamente mayor
obstante, también se han reportado manifestaciones severas en comparación con los controles (20.8 % contra
como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, 6.6 %). También el número de cesáreas fue mayor
síndrome de Budd-Chiari y trombosis venosa cerebral.22-33 (14.7 %) en comparación con el grupo control (5.2 %).
La variabilidad de la actividad de la EB en el embarazo
La mayor tasa de abortos, así como la elevada tasa de
puede ser consecuencia de varios cambios inmunológicos
otras complicaciones del embarazo puede ser explicado
y hormonales inducidos por la gestación.22 El incremento
por el proceso de vasculitis subyacente, así como por
fisiológico de cortisol, progesterona, estradiol y testosterona
el estado de hipercoagulabilidad que tiene lugar en las
durante el tercer trimestre del embarazo parece inducir
mujeres embarazadas con EB. Otros factores que también
la actividad del patrón de células Th2, lo cual inhibe
la respuesta Th1, y teóricamente esto puede explicar la pueden contribuir a la aparición de estas complicaciones
mejoría en la EB durante la gestación, ya que esta es una son el deterioro de la función de las células endoteliales
vasculitis mediada primariamente por Th1.28,32 Otros y la presencia de anticuerpos anticélulas endoteliales
factores inmunológicos que también pueden influir en la encontrados en el suero de pacientes con EB.22
menor actividad de la enfermedad son la disminución en la La afección placentaria en las mujeres embarazadas
quimiotaxis y la adhesión de los neutrófilos que se presenta con EB es excepcional; solo se han reportado dos casos
en la gestación, así como la ausencia de autoanticuerpos en la literatura con necrosis de las vellosidades y vasculitis
durante el embarazo reportado en la EB.22,28 decidual.34

Efectos de la enfermedad de Behçet sobre


Efectos de la enfermedad de Behçet sobre el feto
el embarazo
A pesar de la predisposición genética ampliamente
Los resultados del embarazo en pacientes con EB no documentada, la EB no es hereditaria.23 Según lo
han sido ampliamente investigados. Las series publicadas reportado en las series de Marsal y colaboradores,27 Uzun y
por Hamza y colaboradores,25 y Marshal y colaboradores,27 colaboradores,28 y Jadaon y colaboradores,22 la EB no parece

Tabla 11.4. Características clínicas de enfermedad de Behçet durante el embarazo (n = 31).


Característica Número Porcentaje
Úlceras orales 31 100
Inflamación ocular 31 100
Úlceras genitales 30 97
Artritis 20 65
Piel 13 42
Vasculares 9 29
Neurológicas 7 23
Gastrointestinales 4 13
Patergia positiva 10 32
HLA-B51 10 32

Enfermedad de Behçet y Embarazo


87

asociarse a complicaciones fetales como anormalidades con enfermedad activa necesitan medicamentos que no son
congénitas, restricción del crecimiento intrauterino, permitidos en el embarazo y el tratamiento para lograr la
síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia remisión puede llevar hasta más de dos años.
intraventricular, convulsiones, prematuridad y muerte Por tanto, el embarazo puede ser planeado cuando la
perinatal. No obstante, existen reportes aislados de retardo EB muestre actividad mínima con medicamentos seguros
del crecimiento intrauterino35 y afección arterial fetal.36 El para la gestación. La paciente también debe ser evaluada
porcentaje de parto pretérmino para esta enfermedad está de forma integral con especial atención en identificar algún
estimado en menos del 5 %.23 posible daño orgánico secundario a la enfermedad de base
Se han descrito algunos casos de EB transitoria en el o al tratamiento recibido, situaciones que pueden afectar el
neonato. Casi todos los casos informados cuentan con el curso de la gestación o el parto. Una consideración adicional
antecedente de una madre con diagnóstico de EB antes a tomar en cuenta es el balance entre la edad materna y el
del embarazo y con actividad de la enfermedad durante tiempo requerido para lograr la remisión total o parcial de
la gestación manifestada por úlceras orogenitales.37 Sin la enfermedad.32,33
embargo, existe un caso reportado de un neonato con EB Durante la gestación, las pacientes con EB deben
transitorio que presentó úlceras orales, genitales y afección ser ingresadas a un programa de embarazo de alto riesgo
gastrointestinal sin historia materna de EB.38 donde serán estrictamente monitorizadas.32 Se debe de
La EB neonatal inicia desde la primera semana de prestar particular atención en la identificación de datos que
nacimiento y se resuelve alrededor de la ocatva.37 Las sugieran la actividad de la enfermedad o un incremento en
manifestaciones clínicas más comunes incluyen úlceras la misma, ello con el objetivo de ajustar su tratamiento de
orales y genitales, lesiones cutáneas pústulo-necróticas, fiebre forma oportuna y prevenir complicaciones.33
y leucocitosis,37,38 pero también se ha reportado un caso con El tratamiento farmacológico depende del tipo y el
complicaciones potencialmente mortales manifestadas por grado de severidad de la sintomatología. Afortunadamente,
diarrea sanguinolenta y úlceras faríngeas que resultaron en la mayoría de las manifestaciones de la EB durante el
embarazo consiste en úlceras orogenitales, afección articular
estridor inspiratorio y posterior paro respiratorio, así como
y oftálmica, manifestaciones que pueden ser tratadas con
otro caso con crisis convulsivas secundarias a isquemia
glucocorticoides, azatioprina o ciclosporina A, fármacos
cerebral y hemorragia dentro de la zona de isquemia.39,40
que han mostrado ser seguros durante el embarazo.23,27,28 Si
El modelo de transmisión materno–fetal que explique
estos medicamentos estaban siendo usados previamente al
la presentación de la EB neonatal es incierto. Se cree que
embarazo para inducir remisión, en definitiva no deben ser
puede ser una enfermedad adquirida a través del paso
suspendidos por el riesgo de activación de la enfermedad,
transplacentario de complejos inmunes o autoanticuerpos
todo ello pese a que dicho riesgo es bajo en las pacientes con
que dan lugar a una enfermedad transitoria. La evidencia
EB, aún sin tratamiento.22,23,27
que apoya la transmisión transplacentaria se encuentra en No obstante, debe ser considerado un tratamiento
las crioglobulinas y complejos inmunes circulantes que han más agresivo para aquellas pacientes que presenten una
sido identificados en el suero materno de los recién nacidos persistencia en la sintomatología u otra manifestación más
que tuvieron la enfermedad.37 severa de la enfermedad (afección arterial, gastrointestinal
o en el SNC). A este respecto, se debe sobreponer la salud
Plan de manejo de la madre al hecho de limitar la terapéutica con la idea
de lograr la concepción del producto.23 Los medicamentos
No existe una guía de manejo para las mujeres como la ciclofosfamida, metotrexato y talidomida pueden
embarazadas con EB. Sin embargo, existen algunas ocasionar abortos y/o malformaciones fetales, por lo que
recomendaciones generales para las mujeres con vasculitis deben ser suspendidos preferentemente de 3-6 meses previos
y algunas otras para las pacientes embarazadas con EB.23,32,33 a la concepción tanto en hombres como en mujeres.22
La planeación del embarazo es particularmente crucial.33 La ciclofosfamida puede ser considerada para el manejo
Como se ha mencionado, las pacientes con EB que tienen de manifestaciones severas de la enfermedad con cierta
intenciones de embarazarse deben ser evaluadas por un seguridad hasta el tercer trimestre.33
equipo multidisciplinario que incluya un perinatólogo con En el caso de un embarazo no planeado en una
experiencia en embarazos de alto riesgo, un reumatólogo y/o paciente que reciba estos medicamentos, debe ser referida
un internista con experiencia en el manejo de las vasculitis, rápidamente a un centro obstétrico especializado para su
quienes determinarán el momento óptimo para el inicio evaluación, considerar la realización de amniocentesis e
de la gestación. Idealmente debe ser planeada cuando la incluso la realización de un aborto terapéutico. Los datos
EB se encuentre en remisión sostenida. Sin embargo, esto sobre el uso de biológicos durante el embarazo son limitados;
puede ser difícil en la práctica, ya que algunas pacientes sin embargo, el uso de infliximab, un inhibidor del factor

Enfermedad de Behçet y Embarazo


88

de necrosis tumoral alfa, parece ser seguro y efectivo en Las pacientes embarazadas con EB deben
pacientes embarazadas con EB.32,41 ser monitorizadas estrechamente por un equipo
Por otra parte, la EB y el embarazo/puerperio son multidisciplinario que incluya perinatológos, reumatólogos
estados que incrementan el riesgo de trombosis, por lo o internistas con experiencia en embarazos de alto riesgo.
que se recomienda la profilaxis con heparina, en especial El tratamiento de la EB durante la gestación depende
en casos con antecedentes de trombosis. Por tanto, las de la severidad de la enfermedad. Las principales
pacientes embarazadas con EB tienen un riesgo elevado de manifestaciones durante el embarazo pueden ser tratadas
tromboembolismo masivo y fatal, por lo que se debe realizar con fármacos seguros durante la gestación como los
un manejo cuidadoso del estado de hipercoagulabilidad.42 glucocorticoides tópicos o por vía oral.
Luego del parto, las pacientes deben continuar con En pacientes con EB se recomienda el uso de heparina
una monitorización estrecha por lo menos durante seis a durante el embarazo y puerperio por el riego de trombosis.
12 semanas. Además, el tratamiento empleado durante Luego del parto deben continuar con vigilancia estrecha por
el embarazo para controlar la enfermedad no debe ser seis a 12 semanas.
suspendido en el postparto y, de ser necesario, debe ser Aunque es una complicación rara, en la lactancia se
ajustado de acuerdo a las manifestaciones de la enfermedad deberá prestar atención a la aparición de necrosis ulcerosa
presentes en dicho momento.22 de los pezones.

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Enfermedad de Behçet y Embarazo


ARTERITIS
DE TAKAYASU
12 Y EMBARAZO
José Antonio Hernández Pacheco
Ariel Estrada Altamirano
Oralia Alejandra Orozco Guillén

INTRODUCCIÓN la AT se ha asociado a diversas subclases de antígenos de


histocompatibilidad HLA (A9, A10, B5, BW40, BW52,
La arteritis de Takayasu (AT) es una vasculitis DQW1, DR2, DR4, DR7, DW3 e DW12), moléculas cuya
granulomatosa de las arterias medianas y grandes que presencia parece asociarse a diversos grados de severidad
se caracteriza por una inflamación crónica obstructiva de la enfermedad. Asimismo se ha planteado la posible
de etiología desconocida y afecta la aorta, sus ramas y, participación de agentes infecciosos, mismos que pudieran
en algunos casos, los vasos pulmonares. A través de los inducir un estímulo antigénico para su desarrollo, entre los
años ha recibido diferentes denominaciones, entre otras, que destacan M. tuberculosis e infecciones virales.1,2
enfermedad sin pulso, tromboaortopatía oclusiva y arteritis Descrita inicialmente por Mikito Takayasu en 1908, la
de la mujer joven.1,2 AT afecta principalmente a mujeres en un 80 % a 90 % y,
Las alteraciones morfológicas de los vasos afectados especialmente, en la edad reproductiva, con un aumento en
muestran engrosamiento irregular de la pared o de sus la frecuencia de su presentación entre la segunda y tercera
ramas, con plegamiento de la íntima. La lesión de la décadas de la vida.1,2
íntima del vaso es el principal factor de oclusión de la luz
vascular que se manifiesta por debilidad del pulso o su Epidemiología
ausencia. Histopatológicamente las lesiones ocurren en
un espectro que va desde un infiltrado por mononucleares La AT es una enfermedad rara; sin embargo, siempre
de la adventicia con manguitos perivasculares de los vasa ha existido un mayor número de casos en Japón, el este de
vasorum, hasta una intensa inflamación mononuclear Asia y México.1 La tasa de incidencia estimada en Estados
de la capa media que progresa lentamente a inflamación Unidos de Norteamérica es de 1.2 a 2.6 casos por millón
granulomatosa con células gigantes o necrosis parcelar de la de habitantes por año. En México, Dabague y Reyes,5
media, para posteriormente producir fibrosis con depósitos del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”
de colágeno e infiltración linfocitaria, destrucción de las hicieron una revisión que abarcó 38 años hasta 1991
fibras elásticas y proliferación de la íntima, procesos que y encontraron 237 casos en adultos y 55 en niños con
en conjunto causan una reducción del lumen vascular; por diagnóstico definitivo de AT.
tanto, la AT involucra a todas las capas de la pared vascular, Lupi-Herrera y colaboradores,6 en una cohorte de 107
predominantemente la íntima.1-3 pacientes observados en México, informó que en el 80 % de
La inflamación crónica en la aorta puede ocasionar los casos la edad oscilaba entre 11 y 30 años, con un tiempo
estenosis con oclusión vascular localizada a un segmento de evolución desde la aparición de los síntomas hasta el
y/o dilatación y formaciones aneurismáticas de los vasos diagnóstico de dos a 11 años.
afectados. Cuando la raíz aórtica está afectada puede existir
dilatación de esta y generar insuficiencia valvular aórtica: Cuadro Clínico
cuando la fibrosis afecta el cayado y sus ramas, puede generar
oclusión de los orificios de salida de las arterias que de ahí Como se ha mencionado, en los casos descritos la
emergen; de la misma manera, la oclusión de los orificios de mayoría de las veces los síntomas inician entre la segunda
salida coronarios puede generar cardiopatía isquémica. De y tercera décadas de la vida, el curso clínico puede ser
esta manera, la enfermedad puede ocasionar insuficiencia insidioso y pueden aparecer los primeros síntomas evidentes
vascular en diversas regiones corporales en relación directa y característicos luego de varios años de evolución.
con los vasos afectados.1,2,3 La historia natural de la enfermedad incluye dos fases:
La etiología aún es desconocida pero diferentes una fase temprana (prepulseless o preestenótica) caracterizada
factores parecen confluir para su desarrollo. Por ejemplo,

Capítulo 12
91

por síntomas inespecíficos de inflamación sistémica como son: retinopatía de Takayasu, hipertensión secundaria,
fiebre, sudoración nocturna, artralgias, mialgias y pérdida de insuficiencia aórtica y formación de aneurismas, cada una
peso; posteriormente existe una fase activa de inflamación de las cuales deben ser graduadas como leves, moderadas o
vascular en donde aparece dolor en el área afectada con datos severas al momento de ser diagnosticadas. Con estos datos
clínicos de insuficiencia vascular. Con el tiempo aparece se clasifica la enfermedad como se muestra en la Tabla 12.3.
estenosis de las arterias afectadas (fase postestenótica o sin
pulsos, fase crónica tardía) y entonces son identificables Estudios de imagen
los soplos vasculares, la disminución o ausencia de pulsos,
retinopatía, hipertensión arterial e insuficiencia aórtica, Las técnicas de imagen no invasivas son las adecuadas
momento en el que aparecen síntomas neurológicos como para confirmar el diagnóstico de AT. Se recomienda, como
cefalea o mareos, insuficiencia cardiaca congestiva y afección primera herramienta diagnóstica, el ultrasonido Doppler y,
de la arteria pulmonar.1,4 en segunda línea, la resonancia magnética nuclear (RMN).
En el estudio de Lupi-Herrera y colaboradores6 en La clasificación por angiografía es pronóstica en el embarazo
107 pacientes del Instituto Nacional de Cardiología, se y también es de utilidad para determinar la afección de la
documentó que el periodo de la edad reproductiva es el de aorta abdominal y su extensión a las arterias renales, proceso
mayor incidencia (80 %); en dicha publicación, los síntomas este último responsable de hipertensión renovascular y que
más comunes fueron astenia, disnea de esfuerzo, cefalea, representa una de las principales comorbilidades asociadas
artralgias, palpitaciones y claudicación de los miembros; a malos resultados maternos y perinatales. Por otro lado, la
en tanto que los hallazgos clínicos más frecuentes fueron la afección de las iliacas y uterinas puede disminuir la perfusión
ausencia de pulsos, soplos vasculares e hipertensión arterial. uterina incrementando la posibilidad de la restricción del
Por desgracia, los síntomas iniciales de la enfermedad crecimiento intrauterino (Tabla 12.3, Tabla 12.4).
pueden confundirse con diversas entidades y pueden aparecer El ultrasonido es la primera elección en el embarazo
años antes del embarazo. En la revisión de los casos publicados en virtud de que es más accesible, no emite radiación y no
por nuestro grupo7 en mujeres con edades de 20 y 21 años, requiere de medios de contraste. El mismo permite evaluar
el tiempo de diagnóstico ocurrió en un rango de tres a seis el trayecto, la morfología, el diámetro de la luz vascular y
años previos al embarazo y con diversas manifestaciones. En el engrosamiento de la relación íntima-media, así como
los casos publicados por da Cunhal,8 Wenceslao,9 y Santana descartar oclusiones y la presencia de vasos sanguíneos
Hernández,10 pudo documentarse la historia de los signos colaterales en cortes tanto transversales como longitudinales.
inespecíficos de la fase aguda y no parecen diferenciarse de
Actualmente, el ultrasonido de alta resolución permite una
los documentados y observados en la población no obstétrica
mejor evaluación de la relación íntima-media, recurso que
(Tabla 12.1). Sin embargo, en los siete casos reportados
además de mostrar el engrosamiento en los segmentos de
por nuestro grupo, el embarazo ocurrió en la fase crónica
tamaño variable de los vasos afectados permite, a través
de la enfermedad, siendo las principales manifestaciones la
de un corte transverso, identificar el signo de Macaroni,
insuficiencia vascular e hipertensión arterial secundaria. Esta
alteración que consiste en el engrosamiento concéntrico de
situación ilustra que es posible encontrar todo el espectro de
la pared. Cuando no se identifica una obstrucción a nivel de
la enfermedad durante la vida reproductiva y el embarazo.
la carótida es importante la medición ultrasonográfica de la
relación íntima-media en esta zona, hallazgo que tiene una
Diagnóstico
sensibilidad de 82 % y una especificidad de 70 % para la
El diagnóstico debe sospecharse en mujeres con síntomas actividad de la enfermedad. Por tanto, el mismo es de gran
de inflamación sistémica crónica inespecíficos sin una clara utilidad durante la fase preestenótica.1,2
causa que los origine. La toma rutinaria de la presión arterial El ultrasonido, en combinación con el Doppler a color,
de manera comparativa entre ambas extremidades (la presión permite determinar velocidades de flujo mostrando el grado
diferencial entre ambas extremidades superiores > a 10 de oclusión de la luz vascular, el flujo residual, la presencia
mm Hg es altamente sugerente) y la revisión sistemática y de aneurismas y, por tanto, ayuda a identificar la gravedad de
comparativa de los pulsos tienen un valor importante en una la enfermedad. Tiene la limitante de que no ser tan efectiva
revisión rutinaria.1,2,4 para la medición de la afección de la aorta, la porción
Los criterios de clasificación para la AT propuestos por proximal de la subclavia izquierda, la aorta descendente o
el American College of Rheumatology en 1990,1 tienen una la aorta abdominal.
sensibilidad de 90.5 % y especificidad de 97.8 % (Tabla El ecocardiograma es un estudio indispensable en
12.2). mujeres embarazadas con AT. Este permite realizar la
Las cuatro complicaciones más importantes que son evaluación estructural y funcional del corazón, así como
utilizadas para clasificar la gravedad de la enfermedad determinar el estado de la raíz aórtica, la función valvular

Arteritis de Takayasu y Embarazo


92

Tabla 12.1. Revisión de casos de arteritis de Takayasu en el embarazo publicados en Latinoamérica.


Manifestaciones clínicas
Edad
Autor/año Gestas Partos iniciales o previas al Tratamiento Clase
materna
embarazo
da Cunha, 31 4 3 Edema pulmonar, Prednisona, III
2011.8 insuficiencia aortica atenolol
Wenceslao, 20 1 0 Iniciales: fiebre, mialgias, Prednisona
2009.9 artralgias
Opresión retroocular
Santana 19 1 0 Claudicación intermitente, Prednisona,
Hernández, cefalea, amaurosis, ausencia aspirina
2011.10 de pulsos carotídeos
Hipertensión arterial crónica
Hernández 21 1 0 Hipertensión arterial crónica Prednisona II
Pacheco, corregida, colocación de
2011.7 stent en la fase crónica
35 2 1 Ausencia de pulsos en V
miembros inferiores
36 2 1 Ausencia de pulsos en las V
extremidades superiores,
disminución de pulsos en
las extremidades inferiores
(pedios)
30 2 0 Insuficiencia aortica, Ciclofosfamida, enalapril III
dilatación de raíz aortica, previo al embarazo,
dilatación de aorta abdominal prednisona
y renal, hipertensión arterial
crónica
20 1 0 Hipertensión reno vascular Enalapril, IV
hidroclorotiazida previa
al embarazo
37 2 1 Hipertensión renovascular III
20 1 0 Hipertensión arterial crónica Captopril, diltiazem IV
previo al embarazo,
ciclofosfamida

Tabla 12.2. Criterios de clasificación de la arteritis de Takayasu.1


- Edad de comienzo < 40 años
- Claudicación de las extremidades
- Disminución del pulso
- Diferencia de presión > 10 mm Hg entre las extremidades
- Soplo sobre las arterias subclavias o la aorta
- Anormalidades en la arteriografía

Se requieren al menos tres de estos criterios para establecer el diagnóstico

Tabla 12.3. Clasificación por angiografía de la arteritis de Takayasu.


Tipo Vasos afectados
Tipo I Arco aórtico y sus ramas
Tipo IIa Aorta ascendente, arco aórtico y sus ramas
Tipo IIb Aorta ascendente, arco aórtico y sus ramas, aorta descendente torácica
Tipo III Aorta descendente, aorta abdominal y/o arterias renales
Tipo IV Aorta abdominal y/o arterias renales.
Tipo V Características combinadas del tipo IIb y IV

Arteritis de Takayasu y Embarazo


93

Tabla 12.4. Clasificación de Ishikawa de la arteritis de Takayasu.

Grupo Características clínicas


Grupo I Enfermedad no complicada, con o sin afección de arteria pulmonar
Grupo IIA Con una complicación leve y única aunada a enfermedad no complicada
Grupo IIB Complicación única severa o grave con enfermedad no complicada
Grupo III Dos o más complicaciones junto con enfermedad no complicada

y, en especial, la identificación de insuficiencia aórtica. enfermedades aórticas como ergotismo, neurofibromatosis


La realización de una ecocardiografía esofágica no está y fibrosis retroperitoneal idiopática.1,2
totalmente contraindicada en el embarazo; sin embargo, En el estudio prospectivo de Kerr y colaboradores,11 de
el riesgo de broncoaspiración existe conforme avanza el los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos de
embarazo; en etapas tempranas del embarazo puede ser una Norteamérica, se utilizaron marcadores de la actividad de la
herramienta útil para la evaluación de la aorta torácica.2 AT, a saber: a) afección sistémica, fiebre, artralgias sin causa
La RMN es un estudio de imagen útil en el embarazo identificable; b) aumento de la velocidad de sedimentación
porque no utiliza medios de contraste y no emplea radiación globular; c) datos de isquemia vascular o de inflamación
ionizante; además, permite realizar estudios angiográficos de vascular semejantes a claudicación, disminución o ausencia
alta resolución y permite el estudio tanto de la pared del vaso de pulsos, soplos carotídeos o valores asimétricos de la
como de su flujo. La técnica spin-eco permite diferenciar la presión arterial en los miembros superiores, inferiores
luz vascular de la pared arterial sin medios de contraste.1,2,4 o ambos; d) cambios angiográficos típicos. La presencia
La RMN de alta resolución permite observar cambios de dos o más de estos criterios son indicadores de que la
en la luz vascular, identificar el reforzamiento de la pared enfermedad se encuentra activa y tienen la misma utilidad
vascular o el edema que caracteriza a la inflamación vascular; durante el embarazo y el puerperio, parámetros que a su
asimismo permite la identificación de aneurismas y, en vez puede utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento.
etapas tempranas preestenóticas, identificar con precisión el
engrosamiento de la pared vascular. En secuencia T1 puede Curso clínico y pronóstico perinatal en
apreciarse el engrosamiento de la pared vascular y en T2 mujeres embarazadas con arteritis de
edema de la pared.2 Takayasu
Sin embargo, la RMN tiene la desventaja de que no
existe una correlación clara entre estos signos y la presencia Hauenstein y colaboradores,13 han estimado que el
de actividad, tiene resolución baja para evaluar con embarazo ocurre con más frecuencia en esta patología
exactitud las ramas aórticas en sus porciones distales y no que en otros tipos de vasculitis, afirmación derivada de
permite identificar claramente el contenido de placas en la la identificación de 137 embarazos en la literatura. En
pared vascular y, por tanto, no discrimina apropiadamente efecto, parece que la fertilidad no se encuentra afectada
entre una placa ateromatosa y la presencia de vasculitis.1,2,4 en las mujeres con AT. De acuerdo a estos reportes y otras
La utilización de arteriografía o angiotomografía está publicaciones, el embarazo no parece inducir la activación
contraindicada en el embarazo, sobre todo en el primer de la enfermedad.
trimestre, y su utilidad está restringida al puerperio teniendo Hauenstein y colaboradores,13 no identificaron muertes
precaución con los medios de contraste en el periodo de la maternas en la literatura en el periodo de 1998-2007. Sin
lactancia. embargo, diversas series de casos reportan que la frecuencia
El diagnóstico diferencial también es diferente y varía de de complicaciones maternas es del 30 %, la preeclampsia
acuerdo a la fase de la enfermedad en la que se encuentra cada agregada se reporta en un 19.7 %, seguida de insuficiencia
paciente. En la fase inflamatoria, los signos de inflamación cardiaca congestiva en 3.9 %. Los mismos autores
sistémica como son las artralgias y mialgias, requieren que observaron que en el 83.9 % de los casos revisados durante
se descarte la vasculitis de grandes vasos y enfermedades el embarazo no se documentó actividad de la enfermedad de
como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, novo. El 40.8% se resolvió por parto vaginal con pronóstico
espondiloartropatías, enfermedad de Behçet, enfermedad materno y perinatal bueno. En casos de hipertensión
de Kawasaki y arteritis de células gigantes, así como aortitis preexistente al parto o durante el parto, existe la posibilidad
causadas por sífilis y tuberculosis, entre otras.1,2 de un incremento en la presión arterial, motivo por lo que
En la fase crónica con afección de los grandes vasos se sugiere que sea abreviado el periodo expulsivo del parto
se debe descartar hipertensión arterial secundaria de otras utilizando fórceps o vacuum. La operación cesárea se realizó
etiologías, coartación aórtica, síndrome de Marfan u otras en el 37.6 %.

Arteritis de Takayasu y Embarazo


94

La vía de resolución del embarazo deberá determinarse atribuirse a las altas tasas de preeclampsia e hipertensión
en función de los factores obstétricos y no obstétricos. arterial que es bien conocido son causantes de RCIU.
Durante el trabajo de parto se recomienda monitorización Observando los resultados perinatales tan variables
continua tanto materna como fetal, incluyendo la medición durante el embarazo, la sola presencia de AT no es un
frecuente de la presión arterial por el riesgo de hipertensión predictor de parto prematuro. La cesárea no está totalmente
durante el periodo expulsivo y la alta incidencia de indicada en todos los casos de AT. En la revisión de
preeclampsia. La cesárea electiva está indicada en los casos Hauenstein y colaboradores,13 el 40.8 % presentó parto
de enfermedad severa que se acompañe de retinopatía, espontáneo. Otras publicaciones recomiendan el parto
aneurismas y/o regurgitación aórtica. vaginal, por lo que la decisión de la vía de resolución del
A pesar de que diversos autores consideran un pronóstico embarazo debe ser evaluada en conjunto con el obstetra. En
favorable del embarazo en mujeres con AT, la revisión de la Tabla 12.6 se muestran las variedades de presentación en
siete casos del Instituto Nacional de Perinatología,7 mostró el embarazo con la AT y su evolución de acuerdo a diversas
complicaciones por preeclampsia en cuatro de siete casos publicaciones.
(57 %), entre los cuales cinco de las siete (71 %) pacientes
cursaban con hipertensión arterial crónica antes del Plan de manejo
embarazo. Por su parte, de Jesús y colaboradores12 publicaron
un trabajo sobre 11 embarazos en nueve mujeres Brasileñas El tratamiento de la AT durante el embarazo requiere
en donde el 100 % presentó hipertensión arterial durante o de la integración de un equipo interdisciplinario en donde
antes del embarazo como la principal comorbilidad; en siete participen obstetras, médicos materno-fetales, nefrólogos,
de los 11 casos existía hipertensión de difícil control antes internistas y reumatólogos, todo ello encaminado a la
de la resolución del embarazo y solo se identificó un caso obtención de resultados maternos y perinatales óptimos.
de preeclampsia. Esta situación muestra que la hipertensión El tratamiento dependerá de la fase en la que se encuentre
arterial puede ser la principal manifestación que determine la enfermedad y el grado y número de complicaciones
el curso clínico durante el embarazo (Tabla 12.5). observadas.
En la publicación de Hauenstein y colaboradores,13 La utilización de glucocorticoides para reducir la
la frecuencia de restricción del crecimiento intrauterino inflamación vascular es una terapia que ha mostrado
(RCIU) ocurrió en el 19.7 % y la muerte fetal en 8.2 % beneficios; de acuerdo a varias revisiones, en los casos
de los casos, hechos atribuidos a la disminución del flujo publicados en el embarazo se ha observado un beneficio sin
uterino generado por la afección arterial. En la serie de casos complicaciones importantes. La prednisona es el fármaco
de nuestro grupo, el RCIU ocurrió en dos de siete casos utilizado con mayor frecuencia y es categoría “B” en el
(28.5 %),7 en tanto que en la serie por de Jesús y embarazo de la Food and Drug Administration (FDA). Un
colaboradores12 ocurrió en cuatro de 11 embarazos (36 %); la inmunosupresor utilizado con mayor seguridad durante el
alta frecuencia observada en los dos últimos estudios puede embarazo es la azatioprina, producto que es categoría “D”.

Tabla 12.5. Comparación de dos estudios de mujeres con arteritis de Takayasu en donde se observa la alta prevalencia
de hipertensión en el embarazo.
Hipertensión
Edad Clasificación Hipertensión Tiempo de Edad Clasificación Tiempo de
arterial
(años) de Ishikawa arterial crónica evolución (años) angiográfica evolución
crónica
17 III Sí 2 21 IIb Sí 6
30 III Sí 3 35 V No 20
23/32 IIa/Iib Sí 5-14 36 V No 19
36 IIa Sí 10 30 III Sí 3
24 IIa Sí 13 20 IV Sí 8
42 III Sí 28 37 III Sí 11
18 IIa Sí 11 20 IV Sí 3
28/31 IIa Sí 3y6
28 IIa Sí 4
de Jesús, et al.12 Río de Janeiro, Brasil (2012) Hernández Pacheco, et al.7 INPer (2011).

INPer: Instituto Nacional de Perinatología.

Arteritis de Takayasu y Embarazo


95

Tabla 12.6. Resumen de publicaciones de mujeres embarazadas con arteritis de Takayasu.*

Revisiones Casos Complicaciones maternas Resultado perinatal

Ishikawa y 22 casos/ Hipertensión renovascular No documentado


Matsuura,1982 33 embarazos 60 %
Hemorragia intracerebral 3 %

Wong,1983 11 casos/ Hipertensión renovascular Abortos 21 %


19 embarazos 47 % Restricción del crecimiento
intrauterino 47 %

Railton,1988 4 casos/ Hipertensión renovascular Caso I: parto 38 semanas de


4 embarazos 25 % gestación, peso 2,920 g
Caso II: parto 39 semanas de
gestación, peso 3,150 g
Caso III: parto al término, peso
3,900 g
Caso IV: parto al término, peso
3,800 g

Matsumura,1992 15 pacientes/ Hipertensión renovascular Aborto 4 %


23 embarazos 56 %

Rocha,1994 2 casos/ Caso I: hemoptisis masiva Caso I: parto instrumentado 35


Mahmood,1997 2 embarazos Caso II: ninguna complicación semanas de gestación, peso 2,270 g
materna con buena puntuación de APGAR
Caso II: resolución 35 semanas
de gestación, vía cesárea,
masculino, peso 2,100 g, APGAR
de 8/9. Restricción del crecimiento
intrauterino

Sharma,2007 12 casos/ Hipertensión renovascular Resultados perinatales favorables


24 embarazos severa 91 % 70 %.
Insuficiencia cardíaca Restricción crecimiento intrauterino
congestiva 25 % 29%.
Isquemia cerebral 9 % Muerte fetal intrauterina o aborto
19 %

Patkai,2004 5 casos/ Caso I: hipertensión Caso I: cesárea de urgencia a las 38


Jacquemyn,2005 5 embarazos renovascular severa semanas, femenino, APGAR 8/9
Kraemer,2008 Caso II, III, IV y V: ninguna Caso II: Cesárea al término, peso
Papantoniou,2007 complicación materna 2,950 g, APGAR 9/9
Nupur,2008 Caso III: Resolución de término vía
cesárea, peso 2,550 g, APGAR 9/9
Caso IV: Cesárea electiva a 38
semanas gestación, femenina, peso
2,800 g, APGAR 8/9
Caso V: Parto a 37 semanas
gestación, masculino, peso 3,800 g

Gomes de 4 casos/ Caso I: hipertensión Caso I: cesárea de urgencia 36


Lucena,2008 4 embarazos renovascular semanas, recién nacido peso 1,990
Nisha,2009 severa g y APGAR 9/9. Restricción del
Shafi,2009 Caso II: disección de la aorta crecimiento intrauterino.
Wenceslao,2009 torácica Caso II: cesárea electiva al término
descendente posparto de la gestación, datos recién
Caso III: preeclampsia severa nacidos no documentados.
Caso IV: ninguna Caso III: cesárea, recién nacido
complicación materna masculino, 1,566 g, restricción del
crecimiento intrauterino.
Caso IV: resolución 39 semanas
gestación, cesárea electiva,
masculino, peso 3,300 g, APGAR
9/9

* Adaptada de: Hernández-Pacheco JA, et al. Arteritis de Takayasu en el embarazo: reporte de siete casos. Ginecol Obstet (Mex).
2011;79:143-151.

Arteritis de Takayasu y Embarazo


96

Tabla 12.6. Resumen de publicaciones de mujeres embarazadas con arteritis de Takayasu* (cont.).

Revisiones Casos Complicaciones maternas Resultado perinatal

INPer,2011 7 casos/ Preeclampsia agregada 57 % Restricción del crecimiento


7 embarazos Hipertensión renovascular 29 %
29 % Prematuridad 57 %
Caso I: cesárea, 34 semanas, peso
1,350 g, APGAR 8/9, restricción del
crecimiento intrauterino.
Caso II: cesárea 37.5 semanas, peso
3,285 g, APGAR 8/9
Caso III: cesárea, 36 semanas, peso
1,835 g, APGAR 8/9, restricción del
crecimiento intrauterino.
Caso IV: cesárea, 34.5 semanas,
peso 2,160 g, APGAR 8/9
Caso V: cesárea, 37 semanas, peso
2,510 g, APGAR 8/9
Caso VI: cesárea 40 semanas, peso
3,260 g, APGAR 8/9
* Adaptada de: Hernández-Pacheco JA, et al. Arteritis de Takayasu en el embarazo: reporte de siete casos. Ginecol Obstet (Mex). 2011;79:143-
151.

El uso de metotrexato (categoría X) está contraindicado en RESUMEN Y CONCLUSIONES


cualquier semana del embarazo.1,12,13
Debido a que la hipertensión arterial es la principal La AT es una vasculitis de arterias medianas y grandes
comorbilidad observada en estas mujeres durante el que se caracteriza por inflamación crónica obstructiva
embarazo, se requiere de un tratamiento adecuado. La que afecta la aorta, sus ramas y en algunos casos los vasos
alfametildopa ha sido por muchos años el tratamiento pulmonares.
de primera elección para el control de la hipertensión La historia natural de la enfermedad incluye una fase
arterial debido a que no se ha asociado a defectos fetales inicial con síntomas inespecíficos de inflamación sistémica,
o complicaciones maternas. La hidralazina es otra opción posteriormente una fase activa de inflamación vascular,
segura como los calcio antagonistas. El tratamiento proceso que eventualmente conduce a estenosis de las
ambulatorio de la hipertensión arterial puede realizarse con arterias afectadas, soplos vasculares, disminución o ausencia
los fármacos mencionados en la Tabla 12.7. Sin embargo, de pulsos, retinopatía, hipertensión arterial, insuficiencia
el tratamiento de la crisis hipertensiva en su modalidad aórtica, síntomas neurológicos, insuficiencia cardiaca
de emergencia o urgencia hipertensiva puede requerir de congestiva y afección de la arteria pulmonar.
fármacos intravenosos que son seguros para su aplicación La fertilidad no se encuentra afectada en las mujeres
durante el embarazo y la lactancia (Tablas 12.8 y 12.9). con AT. El curso clínico y el pronóstico del embarazo
En la Tabla 12.9., además de su dosis, se muestra la generalmente dependen del grado de la extensión de la
clasificación de FDA para el embarazo. enfermedad.

Tabla 12.7. Dosis de los medicamentos más comúnmente utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial entre
140-159/90-105 mm Hg.
Agente Dosificación Comentarios
Alfametildopa 250-500 mg 2-4 veces al día (máximo No hay evidencia que sustente una dosis de
2 g/día) impregnación de alfametildopa (Clase B*)
Labetalol 100-400 mg 2-3 veces al día (máximo Algunos expertos recomiendan iniciar a dosis
1200 mg/día) de 200 mg 2 veces al día (Clase C*)
Nifedipino 10-20 mg 2-3 veces al día, dosis máxima Se debe de tener extrema cautela en la forma
180 mg/día correcta de prescribir el nifedipino
(Clase C*)
* De la Food and Drug Administration (FDA). Las categorías de la FDA para el uso de medicamentos en el embarazo pueden consultarse en la
Tabla 3.4. del capítulo 3.

Arteritis de Takayasu y Embarazo


97

Tabla 12.8. Dosis y fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial severa en el embarazo ≥ a 160/110 mm Hg.
Fármaco Dosificación Comentario
Labetalol Se inicia con 20 mg IV, se repite a Evitar en mujeres con asma o falla
20-80 mg IV cada 30 min o 2 mg/min, cardiaca, avisar a neonatología, dado
máximo 300 mg (después se cambia que el labetalol parenteral puede
a vía oral) causar bradicardia neonatal (Clase C*)
Nifedipino Cápsulas de 5-10 mg masticada y Hay 3 tipos de presentación de
deglutida o sólo deglutida, cada 30 nifedipino: cápsulas, tabletas de
minutos liberación intermedia y tabletas de
liberación prolongada
(Clase C*)
Hidralazina Se inicia con 5 mg IV, se repite dosis Puede incrementar el riesgo de
de 5-10 mg IV cada 30 min ó 0.5-10 hipotensión materna (Clase C*)
mg/hr, hasta un máximo de 20 mg IV
o 30 mg IM
* De la Food and Drug Administration (FDA). Las categorías de la FDA para el uso de medicamentos en el embarazo pueden consultarse en
el la Tabla 3.4. del capítulo 3.

Tabla 12.9. Fármacos utilizados para el tratamiento de la emergencia hipertensiva.


Condición de emergencia hipertensiva Agente antihipertensivo de preferencia y su clasificación para el embarazo de la
FDA*
Edema agudo pulmonar con disfunción sistólica Nicardipina (Clase C) o nitroprusiato de sodio (Clase C) o
nitroglicerina (Clase C)
Edema agudo pulmonar con disfunción diastólica Labetalol, esmolol (Clase C) , metoprolol (Clase C), en
combinación con dosis bajas de nitroglicerina.
Contraindicado atenolol por restricción del crecimiento
Isquemia aguda al miocardio Labetalol o esmolol en combinación con nitroglicerina
Encefalopatía hipertensiva Labetalol o nicardipina
Preeclampsia/eclampsia Labetalol, hidralazina, nicardipina
Insuficiencia renal aguda Nicardipina
Isquemia cerebral o hemorragia cerebral Labetalol, nicardipina
FDA = Food and Drug Administration. Las categorías de la FDA para el uso de medicamentos en el embarazo pueden consultarse en la Tabla
3.4. del capítulo 3.

Las complicaciones maternas incluyen preeclampsia en ArteritisTakayasu/IMSS-423-11-GER_Arteritis_de_Takayasu.pdf


3. K umar, Vinay; Abbas. Robbins. Patología Humana. 2008. 8a edición. Ed. Elsevier.
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En series latinas, la hipertensión arterial se ha asociado through literature review. Internat J Cardiol. 1996;54(Suppl.):5103-9.
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La vía de resolución del embarazo depende de las 7. Hernández-Pacheco JA, Estrada- Altamirano A, Valenzuela-Jirón A, et al. Arteritis
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Es poco frecuente que la enfermedad se reactive durante 8. da Cunha Leal P, Martins Silveira FF, Jun Sadatsune E, et al. Arteritis de Takayasu
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Arteritis de Takayasu y Embarazo


ARTRITIS
IDIOPÁTICA JUVENIL
13 Y EMBARAZO

Javier Orozco Alcalá

INTRODUCCIÓN puede acompañarse de hepatomegalia o esplenomegalia,


manifestaciones dermatológicas y un patrón diverso de
Durante la infancia pueden presentarse diversas artritis, pudiendo inclusive no aparecer ésta al principio del
enfermedades reumáticas cuya trascendencia en la vida cuadro clínico y hacerse presente hasta después de varios
adulta puede ser variable. La artritis idiopática juvenil (AIJ) días o semanas y con presentación oligo o poliarticular,
es la enfermedad reumática inflamatoria más frecuente de afectando frecuentemente la columna cervical. Pueden
la infancia, tratándose de un proceso que puede presentar presentarse de inicio manifestaciones graves como serositis,
manifestaciones sistémicas graves o bien expresarse con principalmente en forma de pericarditis. La evolución puede
afectación en una, varias o múltiples articulaciones, en la ser tórpida o tener un pronóstico favorable cuando se trata
cuales puede conducir al desarrollo de secuelas físicas de de una enfermedad de un solo brote. Los reactantes de fase
diferente magnitud, mismas que pueden ser determinantes aguda se encuentran elevados y característicamente existe
en la vida de la persona que la padece.1 presencia de leucocitos importante en sangre periférica,
La causa de la enfermedad es desconocida y se han atribuido hallazgo que por ser un dato común en esta entidad, hace
algunos factores de tipo genético, ambiental (probablemente que en ocasiones pueda ser necesario diferenciarlo de
infecciones virales o bacterianas), inmunológicos, sicológicos enfermedades hematológicas, específicamente leucemia.
y hormonales como responsables de la misma. Sin embargo, La forma oligoarticular se refiere a la afectación de menos
se ha fallado en la demostración de un factor específico como de 5 articulaciones, patología que se subdivide en persistente
responsable y por tanto se considera como una enfermedad si se mantiene en esa presentación con el paso del tiempo,
de causa desconocida. o extendida, si después de varios meses el compromiso
La AIJ rara vez inicia antes de un año de edad y la articular se presenta en cinco o más articulaciones. En estos
presentación máxima sucede entre los tres y seis años, siendo casos aparece con más frecuencia el desarrollo de uveítis,
el género femenino el más afectado. La AIJ comprende una
proceso que es importante detectar oportunamente pues
serie de patologías que eventualmente pueden ser diferentes
con frecuencia suele pasar desapercibido, hecho derivado
en algunos aspectos y similares en otros, aspectos que han
de lo cual, al no ser manejado adecuadamente, suele dejar
permitido reconocerla en forma más oportuna y, con ello,
secuelas graves como cataratas o sinequias. Serológicamente,
implementar tempranamente mejores medidas de manejo
este grupo de pacientes tiene alta prevalencia, 70-80 %
integral en muchos casos. Lamentablemente aún se siguen
cometiendo errores en el diagnóstico, situación que conduce a
de los casos, de anticuerpos antinucleares positivos, sin
un manejo incorrecto de la enfermedad, situación que puede inmunoespecificidad reconocida. Otros datos de laboratorio
traducirse en limitaciones físicas y emocionales importantes no son muy específicos y los reactantes de fase aguda suelen
e, incluso, poner en riesgo la vida. no estar muy alterados. El pronóstico de estos pacientes en
El diagnóstico de AIJ está fundamentado en los criterios general es bueno si se vigila muy de cerca la posibilidad de
establecidos por la International League of Associations for la uveítis mencionada; a la vez, con frecuencia entran en
Rheumatology (ILAR),2 mismos que incluyen un inicio en estado de remisión cuando llegan a la edad adulta, mismo
menores de 16 años y ausencia de otro tipo de artritis no que puede ser permanente.2
incluidas en esta clasificación (Tabla 13.1). El grupo de tipo poliarticular factor reumatoide positivo
es muy similar al de los adultos, afecta en forma simétrica
ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL principalmente manos y pies y pueden existir ‒hasta en
una tercera parte de los casos‒ nódulos reumatoides,
La forma sistémica se define por la presencia de preferentemente localizados en los codos. El factor
fiebre elevada, con picos y manifestaciones generales, reumatoide, así como los anticuerpos contra pépticos cíclicos

Capítulo 13
99

Tabla 13.1. Clasificación de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR = International League of
Associations for Rheumatology) de las artritis idiopáticas juveniles: segunda revisión, Edmonton, 2001.2
Artritis idiopática juvenil: la artritis idiopática juvenil (AIJ) es Exclusiones: el principio de esta clasificación es que todas
una artritis de causa desconocida que inicia antes de los 16 las categorías de AIJ son mutualmente excluyentes. Al
años y persiste al menos durante 6 semanas y se han excluido final de cada categoría se anotan las exclusiones. Las
otras condiciones exclusiones son:

a. P soriasis o historia de psoriasis en el paciente o un


familiar de primer grado
b. A rtritis de inicio después de los 6 años en un varón
HLA-B27 positivo
c. Espondilitis anquilosante (EA), artritis asociada
a entesitis, sacroileítis con enfermedad intestinal
inflamatoria (EII), síndrome de Reiter o uveítis anterior
aguda o historia de uno de dichos padecimientos en un
familiar de primer grado
d. F actor reumatoide (FR) IgM en al menos 2 ocasiones
con al menos 3 meses de diferencia
e. Presencia de AIJ sistémica
Artritis sistémica: artritis en una o más articulaciones, con o 1. Erupción eritematosa evanescente no fija
precedida de fiebre de al menos dos semanas de duración, 2. Linfadenopatía generalizada
que es documentada como cotidiana durante al menos 3 días 3. Hepatomegalia y/o esplenomegalia
y se acompaña de uno o más de los siguientes datos: 4. Serositis

Exclusiones: a, b, c, d
Oligoartritis: compromiso articular de 1 a 4 articulaciones 1. O
 ligoartritis persistente: afecta no más de 4
durante los primeros seis meses de la enfermedad. En este articulaciones durante todo el curso de la enfermedad
grupo se reconocen dos categorías: 2. Oligoartritis extendida: afecta más de 4 articulaciones
en los primeros 6 meses de la enfermedad

Exclusiones: a, b, c, d, e
Poliartritis factor reumatoide negativo: artritis que afecta 5 o
más articulaciones en los primeros 6 meses de la enfermedad;
las pruebas de FR son negativas Exclusiones: a, b, c, d, e
Poliartritis factor reumatoide positivo: artritis que afecta 5 o
más articulaciones en los primeros 6 meses de la enfermedad;
el FR es positivo al menos en dos ocasiones, realizadas con
tres meses de diferencia Exclusiones: a, b, c, e
Artritis psoriasica: artritis y psoriasis, o artritis y al menos dos 1. Dactilitis, antecedentes familiares positivos de psoriasis
de los siguientes datos: en padres o hermanos,
2. Alteraciones de uñas (fosetas [pits] u onicólisis)
3. Psoriasis en un familiar de primer grado

Exclusiones: b, c, d, e
Artritis con entesitis: artritis y entesitis o artritis o entesitis con 1. P
 resencia o historia de dolor lumbosacro de tipo
al menos 2 de las siguientes características: inflamatorio y/o dolor a la presión de articulaciones
sacroilíacas
2. Presencia del antígeno HLA-B27
3. Inicio de la artritis en un niño después de los 6 años de
edad
4. Uveítis anterior aguda (sintomática)
5. H istoria de EA, artritis asociada a entesitis, sacroileítis
con EII, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda o
historia de uno de dichos padecimientos en un familiar
de primer grado

Exclusiones: a, d, e
Artritis indiferenciada
Definición. Artritis que no reúne los criterios de ninguna
categoría o reúne los criterios de 2 o más de las categorías
mencionadas
Adaptado de Petty RE, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiophatic arthritis: second
revision, Edmonton 2001. J Rheumatol. 2004;31:390-2.2

Artritis Idiopática Juvenil y Embarazo


100

citrulinados, está presente en el suero. Habitualmente los utilizado como inductor de la remisión de la enfermedad y
reactantes de fase aguda son positivos y con frecuencia los cuyos efectos secundarios deben ser vigilados estrechamente.
pacientes requieren tratamiento permanente.2 También hay experiencia con la leflunomida, medicamento
Los pacientes con la forma poliarticular factor de uso común en adultos. Los agentes biológicos como
reumatoide negativo cursan con cinco o más articulaciones los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (ej.
afectadas, pero en forma asimétrica. Aunque la evolución etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab pegol y
clínica puede ser favorable, en ocasiones se acompaña de golimumab) o los antagonistas del receptor de la interleucina
contracturas articulares severas. Al igual que la forma 6 (por ej., tocilizumab) se aceptan como posibilidades
oligoarticular, los pacientes pueden presentar uveítis y tener terapéuticas en casos seleccionados, concepto igualmente
anticuerpos antinucleares positivos.2 extensivo para el abatacept.3
La artritis psoriásica tiene algunas características
especiales. En este grupo de pacientes se incluyen infantes ARTRITIS IDIOPATICA JUVENIL
con parientes en primer grado con psoriasis, dactilitis Y EMBARAZO
y alteraciones en las uñas. Habitualmente es de tipo
pauciarticular y preferentemente afecta las articulaciones La prevalencia de AIJ en mujeres en edad reproductiva
interfalángicas distales. La distribución de la psoriasis es se estima en 1-2 por 1,000 mujeres.4,5 A pesar de la
similar a la observada en adultos, predominando la forma enfermedad, se debe de tomar en cuenta que en la vida
vulgar seguida de la guttata y pustular. También pueden personal de los pacientes siguen sus proyectos y que, dentro
observarse uveítis y anticuerpos antinucleares positivos.2 del criterio diagnóstico, se incluyen infantes de menos de 16
La artritis relacionada a entesitis se refiere a un grupo años y que las pacientes del género femenino tienen mayores
de pacientes que tienen dolor con características de tipo posibilidades embarazarse ya que la mujer, en promedio,
inflamatorio en la columna vertebral, dolor en articulaciones inicia su menarca a los 13 años.
sacroilíacas espontáneo o a la presión, uveítis anterior aguda Por otro lado, con el conocimiento de que el embarazo
y/o antecedentes de familiares con espondilitis anquilosante puede influir en el curso de diversas enfermedades
o uveítis anterior aguda. Aunque en la edad adulta buena inmunológicas, resulta determinante tener el conocimiento
parte de los pacientes pueden evolucionan a espondilitis de los eventos que se pueden presentar tanto por la
anquilosante, en el momento del diagnóstico no existen enfermedad como por los fármacos utilizados y que dicho
criterios para ello.2 embarazo puede poner en peligro la salud de la madre, del
Hay que tener en cuenta que esta clasificación se ha feto y afectar a la enfermedad misma en su evolución, y con
establecido con el objeto de identificar tempranamente ello disminuir los riesgos que puedan poner en peligro la
la mayoría de los casos, sin olvidar que el diagnóstico integridad de la paciente o del producto del embarazo.
es eminentemente clínico y que los parámetros de El objetivo de este capítulo es precisamente presentar
laboratorio solo son elementos para el apoyo de la patología de manera objetiva la información relativa al embarazo
inflamatoria.2 en las pacientes con la AIJ, haciendo notar de inicio que
Los estudios de imagen como resonancia magnética la capacidad reproductiva de la mujer que la padece puede
nuclear y ecografía ayudarán a identificar oportunamente estar alterada, hecho que puede generar un incremento en
los procesos inflamatorios, en tanto que la radiografía el estado de ansiedad que ya pudiera existir por la propia
convencional servirá para conocer la magnitud del daño enfermedad, por la baja autoestima debido al aspecto y/o
establecido por la enfermedad. por limitaciones físicas. De hecho, aunque la mayoría de los
El tratamiento de la AIJ debe ser abordado desde el niños con AIJ que pasan a la edad adulta llegan a integrarse
punto de vista farmacológico, así como de medidas de a una vida normal en cuanto a su realización personal, una
rehabilitación, mismas estas últimas que deben incluir tanto tercera parte llega a tener problemas serios en virtud de que,
aspectos físicos como emocionales, todo ello en virtud de la a causa del deterioro funcional, sus condiciones pueden
repercusión que puede ocasionar a largo plazo, tanto a nivel ser menos favorables para el desarrollo de una vida normal
personal como familiar. tanto laboral como personal.6
Los medicamentos más frecuentemente utilizados Aunque la etiología de la AIJ no se conoce, se sabe de
en este grupo de padecimientos son los antiinflamatorios una serie de alteraciones que se suceden en el sistema de
no esteroideos (AINE) y los glucocorticoides (GC), estos inmune de la paciente, dando como consecuencia que la
últimos indicados únicamente para casos muy específicos respuesta por parte del sistema no sea la adecuada y esa serie
en los que se requiere una acción antiinflamatoria potente de cambios ha dado la oportunidad de tener información
para evitar al máximo el daño permanente. Otro producto suficiente que permite catalogar a la enfermedad como
formalmente indicado es el metotrexato, agente que es “autoinmune”. Es decir, el procesamiento de antígenos

Artritis Idiopática Juvenil y Embarazo


101

probablemente generados dentro del mismo cuerpo o bien de partos prematuros o abortos en mujeres con AIJ y que
llegados del exterior, ocasiona una respuesta consistente el riesgo de que se presenten procesos infecciosos en el
en la producción de anticuerpos específicos en contra de producto del embarazo sea mayor durante el primer año de
quien provocó su formación, posterior a lo cual se inicia vida, principalmente en vías aéreas superiores, enterales o de
la respuesta inflamatoria, misma que en el caso de la AIJ piel, así como mayor número de asistencias hospitalarias por
se localiza en las membranas sinoviales y otros tejidos diversas causas.12
derivados del mesénquima distribuidos en todo el cuerpo. Por otro lado, los aspectos psicológicos y el estado
Se sabe, además, que el sistema inmunológico tiene funcional también pueden determinar la fertilidad y
implicaciones importantes durante el embarazo, por lo que, paridad, ello en virtud de que no se puede pasar por alto que
en comparación con las mujeres sanas, las enfermedades hay pacientes que tienen deformaciones importantes y/o
catalogadas como de origen autoinmune pueden tener un repercusiones graves, ya sea por la enfermedad activa o por
curso diferente cuando la paciente que la padece se encuentra su aspecto, situaciones que también pueden ser definitivas
embarazada. Esas alteraciones pueden estar representadas en su programa de vida.13
por la afectación de la capacidad de fertilidad, del curso del En un estudio reciente realizado en Australia se pudo
embarazo, la terminación temprana del mismo, el estado determinar que el promedio de nacimientos fue de 1.8
postparto, así como por la repercusión en el organismo cuando está presente la AIJ y de 2.2 en la población general.
mismo de la madre. Sin embargo, los autores dejan el mensaje de que la mujer
Dentro de estos conceptos es claro que enfermedades con AIJ tiene un mayor incremento en complicaciones
como el lupus eritematoso sistémico (LES) o el síndrome maternas, que la evolución de los productos para tener
antifosfolípido tienen un riesgo muy alto de tener riesgos adversos no se modifica, aunque si hay una tendencia
complicaciones durante el embarazo, tanto para la madre a tener partos prematuros y, por tanto, se debe de tener una
como para el producto, al grado que se llega a recomendar supervisión médica intensiva del cuidado obstétrico, ya que
que dicho embarazo se realice en los momentos en que las también puede haber mayor frecuencia de preeclampsia y
enfermedades estén bajo buen control clínico, así como en hemorragias.14
tratamiento si fuese necesario, todo ello a fin de reducir los Cuando se compara a adultos jóvenes con historia
riesgos en la madre y el producto. de AIJ y grupos control, se ha apreciado un daño en la
Al revisar la epidemiología se ha encontrado la presencia salud reproductiva de la mujer en relación con el varón, y
de autoanticuerpos específicos que pueden ser patogénicos,7 también estos conceptos pueden estar relacionados con las
hecho que aunado a los cambios hormonales que se generan agudizaciones que la enfermedad genera, además de que la
por el embarazo mismo y la asociación que se ha encontrado mujer con AIJ tiene más problemas para relacionarse con
entre el sistema inmunológico y el sistema hormonal, tanto los hombres.15 Asimismo, se menciona que la mujer puede
en los estrógenos como en la progesterona, pero también en tener retraso en la aparición de la menarca,16 lo que al
el cortisol, norepinefrina y dehidroepiandrosterona, pueden parecer puede relacionarse con el uso de algunos fármacos
influir notoriamente y determinar efectos que pueden ser como GC o inmunosupresores. El uso de anticonceptivos
favorables o desfavorables para la mujer y su embarazo. no difiere entre la población normal y aquella con AIJ.
Aun a pesar de que en México no tenemos estadísticas Otros aspectos que deben de analizarse son la remisión o
en relación a estudios realizados con el tema de este capítulo, agudización de la enfermedad preexistente que las pacientes
existen múltiples trabajos realizados por numerosos autores pueden presentar en el curso de su embarazo, situación que
que han permitido conocer la evolución de las mujeres en términos generales en la mujer con artritis reumatoide
embarazadas cuando son portadoras de AIJ, tanto antes del adulto generalmente se acompaña de una mejoría en la
de los 16 años y que ya se han embarazado, o bien, que actividad de la enfermedad.17,18 Por el contrario, en pacientes
se embarazan en la vida adulta, resultados que pueden ser con LES la enfermedad se puede activar y no es infrecuente
extrapolados a nuestra población. que la viabilidad del producto se ponga en riesgo y ocurran
Se menciona que la AIJ puede influir en la fertilidad por complicaciones maternas con mayor frecuencia que en la
algunos de los mecanismos fisiopatológicos mencionados o población general.19,20 Las razones para estos hechos no
bien por un deseo de no embarazo debido a la enfermedad,7,8,9 resultan muy claras; sin embargo, al parecer se han detectado
por una dificultad física en la concepción10 o por el miedo alteraciones en las citocinas y moléculas regulatorias que
de trasmitir la enfermedad a su descendencia. han sido estudiadas por Østensen y Förger,21 encontrando
Pero no solo es la fertilidad, sino también la paridad un incremento en las citocinas antiinflamatorias IL1 Ra
puede estar reducida, aunque esta estaría más dañada cuando y sTNFR. Asimismo, durante el embarazo el IFN-γ e
la enfermedad se inició en la infancia y el embarazo llega en IL10, y la respuesta de marcadores de Th1 y Th2 no fueron
la vida adulta.11 También se menciona que hay incremento detectados o están en niveles muy bajos.21

Artritis Idiopática Juvenil y Embarazo


102

Hay evidencias en el sentido de que la AIJ de tipo que no haya lactancia si la mujer está recibiendo GG,
oligoarticular o pauciarticular tiene mejor pronóstico particularmente cuando recibe dosis altas de los mismos.
tanto en el embarazo mismo como en los productos.22
Respecto a la terminación del embarazo hay datos que RESUMEN Y CONCLUSIONES
hablan claramente de que las mujeres con AIJ tienen mayor
tendencia a embarazos que no llegan a término, puede haber Las pacientes con AIJ pueden embarazarse antes o
mayor número de episodios de preeclampsia, hemorragia después de los 16 años de edad.
postparto y aumento en la morbilidad materna, situaciones Aunque la mayoría de las veces se logran embarazos
que generan mayor número de hospitalizaciones y mayor normales sin incremento de malformaciones congénitas,
temor a futuros embarazos.13 las pacientes con AIJ tienen con mayor frecuencia partos
Respecto al desarrollo del producto del embarazo, se prematuros.
ha mencionado que tiene mayor tendencia a la prematurez, Los productos suelen tener mayor número de
pero exceptuando esa situación no parece haber diferencias infecciones, principalmente en el primer año de vida. Los
con las mujeres sin este tipo de patología. Por su parte, esquemas terapéuticos utilizados durante el embarazo
también es de esperarse que la terminación del embarazo de pacientes con AIJ deben ser muy bien seleccionados y
se dé con mayor factibilidad a través de cesárea o con ayuda vigilados estrechamente.
instrumentada, hecho relacionado a secuelas previas de la El embarazo en la mujer con AIJ requiere vigilancia
AIJ. obstétrica cuidadosa.
Adicionalmente debe de tomarse en cuenta el uso
de fármacos para controlar la enfermedad, es decir, BIBLIOGRAFÍA
los medicamentos permitidos y prohibidos durante el
embarazo, mismos que pudieran influir en el desarrollo 1. E yckmans L, Hilderson D, Westhovens, et al. What does it mean to grow up with
juvenile idiopathic arthritis? A qualitative study on the perspectives of patients.
del producto. Está bien definido que el metotrexato y la Clin Rheumatol. 2011;30:459-65.
leflunomida, catalogados en grupo X por la Food and Drug 2. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations
Administration (FDA), no deben de usarse durante todo el for Rheumatology classification of juvenile idiophatic arthritis: second revision,
Edmonton 2001. J Rheumatol. 2004;31:390-2.
embarazo en virtud de que pueden influir negativamente en 3. Tratamiento Farmacológico de la Artritis Idiopática Juvenil. GPC. Guía de
el desarrollo del producto (por ej., teratogénesis), motivo prácticas clínicas. Catálogo maestro de guías de práctica clínica IMSS-369-10.
por el cual es recomendable su suspensión definitiva varios Consultado el 15 de mayo del 2013 y disponible en: http://www.cenetec.salud.
meses antes de la concepción (4 a 6 meses antes). Otros gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/369_GPC_Tratamiento_ARTITIS_
IDIOPATICA_JUVENIL/GER_TX_ARTRITIS_IDIOPATICA_JUVENIL.pdf
medicamentos como los AINE tampoco es recomendable 4. Australian Institute of Health and Welfare. Juvenile arthritis in Australia. Arthritis
emplearlos, principalmente durante el tercer trimestre series no. 7 no. 101. Camberra: AIHW, 2008.
del embarazo, hecho derivado de que pueden producir el 5. Borchers AT, Selmi C, Chema G, et al. Juvenile idiophatic arthritis. Autoimmun
Rev. 2006;5:279-98.
cierre prematuro del conducto arterioso.23 Respecto a los 6. Hill RH, Hernstein A, Walters K. Juvenile rheumatoid arthritis: Follow-up into
medicamentos biológicos, se tiene muy poca experiencia adulthood-medical, sexual and social status. Can Med Assoc. 1976;114:790-6.
aún en adultos y es muy pobre en la infancia y, ciertamente, 7. Borchers AT, Naguya SM, Keen CL, et al. The implications of autoinmmunity and
no es recomendable su uso, aunque hay reportes del uso de pregnancy. J Autoinmmun. 2010;34:287-99.
8. Wallenius M, Skomsvoll JF, Irgens LM, et al. Fertility in woman with chronic
etanercept durante todo el embarazo sin interrupción y sin inflammatory arthritides. Rheumatology (Oxford). 2011;50:1162-7.
complicaciones para la madre o el producto.24,25 Los mismos 9. Wallenius M, Skomsvoll, JF, Irgens LM, et al. Parity in patients with chronic
conceptos son aplicables durante la lactancia, donde inflammatory arthritides childless at time of diagnosis. Scand J Rheumatol.
2012;41:202-7.
prácticamente no es recomendable su uso en este periodo. 10. Chaudhari M, Moroldo MB, Shear E, et al. Impaired reproductive fitness in
Caso aparte es el uso de GC sistémicos que en ocasiones mother of children with juvenile autoimmune arthropaties. J Reumatol.
se requiere para el control de la enfermedad. Estos fármacos 2006;45:1282-7.
se clasifican en el grupo B del uso de drogas de acuerdo con 11. Østensen M. Conselling women with rheumatic diseases – how many children
are desirable? Scand J Rheumatol. 1991;20:121-6.
la FDA; es decir, pueden usarse pero conociendo que existe 12. Carlens C, Jacobsson L, Brandt L, et al. Perinatal characteristics, early life
cierto riesgo. Se han reportado casos de abortos y algunos infections and later risk of rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis.
casos con malformaciones palatinas en mujeres con AR del Ann Rheum Dis. 2009;68:1159-64.
13. Østensen M, Almberg K, Koksvik HS. Sex, reproduction, and gynecological
adulto, mas no existen reportes de ello en pacientes con disease in young adults with history of juvenile chronic arthritis. J Rheumatol.
AIJ. Tampoco puede pasarse por alto el conocido efecto de 2000;27:1783-7.
hipercortisolismo que se puede dar, motivo por el cual es 14. Chen JS, Ford JB, Roberts CL, et al. Pregnancy outcomes with juvenile idiopathic
obligado vigilar el estado adrenal del niño al nacer, dado que arthritis: a population-based study. Rheumatology (Oxford). 2013:52:1119-25.
15. David J, Cooper C, Hickey L, et al. The functional and psychological outcomes of
puede existir insuficiencia hormonal de estos elementos que juvenile chronic arthritis in young adulthood. Br J Rheumatol. 1994;33:876-81.
requieren de tratamiento especial. Finalmente se recomienda 16. Fraser PA, Hoch S. Erlanndson D, et al. The time of menarche in juvenile
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Artritis Idiopática Juvenil y Embarazo


103

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Artritis Idiopática Juvenil y Embarazo


ESPONDILITIS
ANQUILOSANTE Y
14 EMBARAZO

Gabriela Huerta Sil


Rubén Burgos Vargas

INTRODUCCIÓN EFECTOS DEL EMBARAZO EN LA


ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante (EA) es el prototipo de un
grupo de enfermedades reumáticas caracterizado por una A diferencia de lo que sucede en mujeres con artritis
fuerte asociación con el antígeno de histocompatibilidad reumatoide, el embarazo no afecta la actividad inflamatoria
HLA-B27, inflamación crónica y proliferación ósea en la en pacientes con EA. Cerca de 80 % de las mujeres con
membrana sinovial y las entesis de la columna vertebral y EA embarazadas tienen síntomas que no se modifican en
afección extraarticular diversa. los primeros tres meses del embarazo; en el tercer trimestre
La prevalencia de la enfermedad en diferentes los síntomas tienden a disminuir y a partir de la sexta a la
poblaciones es variable y en México es de 0.14 (IC 95 % doceava semana después del parto tienden a aumentar.3
0.09-1.19).1 La enfermedad es más frecuente en hombres Según Ostensen,4 el 45 % de las mujeres con EA tiene
que en mujeres (relación 3 a 4:1) y en la mayoría de los agravamiento de los síntomas durante el embarazo y el 90%
pacientes aparece entre los 20 y 35 años de edad. recaídas en los primeros seis meses del periodo postparto.
A pesar de que la EA no predomina en mujeres, los Curiosamente, la aparición de uveítis es más frecuente en el
primeros síntomas suelen hacerse evidentes durante la vida postparto que en el embarazo.5
reproductiva. Dado que la fertilidad, el embarazo, el parto y Los hallazgos en un grupo de ocho mujeres
el binomio madre/hijo suelen afectarse en mujeres con otras embarazadas con EA, tres con artritis psoriásica y dos con
enfermedades reumáticas ‒por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerosa mostraron datos de actividad inflamatoria
lupus eritematoso generalizado y síndrome por anticuerpos en todas las pacientes en el tercer trimestre del embarazo
antifosfolípidos‒, surgen interrogantes en cuanto a la vida y, por el contrario, una disminución de los síntomas en
reproductiva de las mujeres con EA. las pacientes con artritis psoriásica y colitis ulcerosa en el
En general, la mayoría de los estudios en mujeres con primer trimestre. En total, 12 pacientes recayeron a lo largo
EA no muestra una modificación de sus síntomas durante de un año a partir de la 4ª a 16ª semana después del parto.
el embarazo; la minoría refiere cierta mejoría en pacientes Todas las pacientes tuvieron productos sanos. En pacientes
con artritis periférica, enfermedad asociada a enfermedad con EA activa se encontraron aumentos de la concentración
inflamatoria intestinal o psoriasis. En otros estudios se sérica de proteína C reactiva y ceruloplasmina, mientras
informa del agravamiento de 60-90 % de las pacientes seis que en la etapa de remisión se encontraron cifras elevadas
meses después del parto.2 de plaquetas, IgG, IgA y de la velocidad de sedimentación
globular.6
FERTILIDAD Uno de los estudios más extensos en este rubro que
incluyó 939 mujeres de distintas nacionalidades, 99 % de
La tasa de fertilidad en mujeres con EA es similar a la origen caucásico, con edad media de 43 años y edad media
encontrada en la población general.3 El curso del embarazo al inicio de la enfermedad de 23 años, informó que 21 %
y el desenlace también son iguales. En un estudio del de las mujeres relacionó el inicio de la enfermedad con el
desenlace de 1,586 embarazos en 649 pacientes con EA embarazo. La proporción aumentó hasta 27.3 % en mujeres
(2.4 embarazos por mujer) se encontraron 1,340 (84.4 mayores de 28 años. Al excluir a las pacientes con psoriasis o
%) nacimientos; 238 (15.1 %) abortos espontáneos y 30 enfermedad inflamatoria intestinal, se encontró que el inicio
(1.7 %) pérdidas fetales.4 La tasa de fertilidad y el desarrollo de la enfermedad fue significativamente más frecuente en
del embarazo fueron muy semejantes a lo registrado en los primeros meses del postparto que durante el embarazo.
estudios previos. Veinte por ciento de las pacientes relataron que el curso de

Capítulo 14
105

embarazos subsecuentes fue diferente al reportado en el las pacientes. A pesar de la suspensión de AINE en la semana
primer embarazo4 (Tabla 14.1). 32, el dolor disminuyó y la rigidez matutina desapareció
Cuarenta y cuatro por ciento de las mujeres en la gestación tardía de la mayoría de las pacientes
consideraron que la enfermedad se encontraba activa al (Tabla 14.3).
momento de la concepción, lo que llevó a 24.8 % de ellas al En un estudio que incluyó a 110 mujeres con EA y
uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y a 48.6 % 150 controles con psoriasis, se encontró que 83% de las
a programas de terapia física. primeras tuvo dolor lumbar durante el embarazo vs. 61
Durante el embarazo, 31 % no tuvo cambio alguno en % en el grupo de controles sanas (p = 0.029). En ambos
los síntomas y signos de la enfermedad, 32 % empeoró y grupos aumentó el dolor y la rigidez en etapas tardías del
37% mejoró. Alrededor de 3% tuvo preeclampsia y 57 % embarazo. A lo largo del embarazo, 51 % mejoró, 26 %
tuvo una exacerbación de los síntomas seis meses después empeoró y 23 % no experimentó cambio alguno. El dolor
del parto. En pacientes con historia de artritis periférica, la fue significativamente mayor que la rigidez. La disminución
recaída abarcó las articulaciones afectadas con anterioridad4 del dolor fue mas evidente en el primer trimestre, 1.7 en
(Tabla 14.2). una escala numérica; (p = 0.003) en comparación con cifras
La medición de la capacidad funcional y la actividad de previas al embarazo. A diferencia del grupo control, se
la enfermedad a lo largo del embarazo en nueve pacientes presentó un aumento constante del dolor -1.5; p < 0.001
con EA demostró ciertas variaciones.2 Cuatro pacientes y 1.6; (p = 0.004) en los siguientes trimestres. Ninguna
alcanzaron ASAS20 en los tres trimestres del embarazo. La de las recaídas en este estudio incluyó la psoriasis, la
intensidad del dolor y la duración de la rigidez matutina uveítis, la artritis periférica o la enfermedad inflamatoria
fueron mayores en el segundo trimestre y menores en intestinal. Durante el primer mes postparto se demostró un
el tercero. La escala de dolor nocturno tuvo un patrón significativo descenso del dolor (p = 0.072) y de la rigidez
impredecible durante la observación. En el postparto se (p = 0.108) con incrementos de la escala de dolor de 1.1
observó un incremento lineal en las escalas de autoevaluación (p = 0.006) y 1.2 (p = 0.004) en el primer y segundo
en ocho pacientes. trimestres, respectivamente. De acuerdo a este estudio
Con respecto al desenlace del embarazo, se produjo la podría decirse que existe una mejoría significativa en el
pérdida de un producto en el segundo embarazo de una de primer trimestre, un empeoramiento en las últimas etapas

Tabla 14.1. Inicio de la enfermedad relacionado con el embarazo.


Número de Inicio durante el Inicio durante el
Tipo de espondilitis anquilosante
pacientes embarazo N (%) postparto N (%)
Todos las pacientes 939 89 (9.5) 103 (11)
Espondilitis anquilosante 531 42 (8.0) 65 (12.2)
Con artritis periférica 139 13 (9.4) 19 (13.6)
Con psoriasis 169 20 (11.8) 18 (10.7)
Con enfermedad inflamatoria intestinal 149 9 (6) 9 (6)

Tabla 14.2. Desenlaces de embarazos de 366 pacientes con espondilitis anquilosante.


Desenlace Resultados N (%)
Nacimientos a término 341 (93.2)
Partos vía vaginal 251 (68.8)
Cesáreas 103 (28.1)
Duración del trabajo de parto (horas), promedio, DS 6.1
Malformaciones no especificadas (número) promedio, DS 11
Peso medio al nacer (g) promedio, DS 3,339
Neonatos de peso bajo (g) 16
Nacimientos pretérmino 11
Secundario a preeclampsia 3
Nacimientos gemelares 3

Espondilitis Anquilosante y Embarazo


106

Tabla 14.3. Desenlace de embarazos en 9 pacientes con En humanos se considera que la prevalencia de EA en el
EA. primogénito es significativamente mayor que en el último
Variables estudiadas Resultados (n) hijo. Además, se ha demostrado que la edad materna en el
Nulíparas/1 embarazo previo 6/4 primer parto es significativamente menor en pacientes con
EA que en la población general.11
Pérdida fetal 1
Parto a edad gestacional (años) 39 (38-42)
Efectos sobre el feto
Parto vaginal 9
Cesárea 1 Hasta este momento no se ha encontrado ningún
Niños/niñas 9/1 indicio de que la enfermedad afecte el desarrollo del feto en
Peso al nacer (g) 3,130 pacientes con EA. Tampoco se han encontrado diferencias
(2870-3755) en el peso y desarrollo gestacional de los bebés de madres
Amamantados 9 embarazadas con EA dependientes del tabaquismo, con uso
de AINE o con agravamiento de la enfermedad.4
y alguna mejoría en el primer mes postparto, lo cual podría
Plan de manejo
sugerir un papel biomecánico como causa del dolor y quizá
un bajo grado de actividad inflamatoria persistente.7
De acuerdo a los conocimientos actuales y recomen-
Entre los factores que influyen en la actividad de la
daciones en otras áreas, el uso de AINE puede considerarse
enfermedad y los mecanismos inmunológicos de tolerancia
seguro durante los dos primeros trimestres del embarazo y
fetal-materna se encuentran las células Treg CD4+ CD25+
su suspensión en la última etapa del embarazo podría evitar
FOXP3+ que suprimen la respuesta inmune, evitan el
eventos adversos cardiovasculares en el feto.
desarrollo de enfermedades autoinmunes y mantienen la
Se deben establecer consideraciones especiales en
tolerancia materna al feto. En mujeres sanas, el número
pacientes con daño estructural importante, por ejemplo
circulante de células Treg aumenta durante el embarazo y
la fusión de las caderas, las articulaciones sacroilíacas y la
disminuye en el postparto. En pacientes con EA se encuentra
columna vertebral, ya que cierto tipo de procedimientos,
la misma relación embarazo-expansión de células Treg, pero
por ejemplo en la aplicación de anestésicos intraraquídeos,
funcionalmente son incapaces de suprimir de forma efectiva
la posición de la camilla o silla para el parto o la intubación
la respuesta a citocinas proinflamatorias.8
pueden representar un obstáculo grave en este tipo de
En mujeres sanas embarazadas se produce un cambio en
pacientes.12-14
la respuesta inmunitaria de Th1 a una Th2. En mujeres con
EA prevalece la respuesta Th0 o Th2 durante el embarazo.
Cuidados postparto
Asimismo, se encuentra un incremento de TNFR, IL1Ra, un
incremento de IL1Ra en el segundo y en el tercer trimestres
Hasta 50 % de las pacientes con EA tiene alguna
con disminución de las seis a 12 semanas postparto.9 Se sabe
dificultad para el cuidado del bebé. Específicamente, 65 %
que las células T que se expanden durante la gestación en
tiene problemas para levantarlos y cargarlos y 50 % para
ratones y humanos, juegan un papel importante en el éxito bañarlos. Alrededor de 30 % de las pacientes requieren de
del embarazo. Esta subpoblación de células T estimula la la ayuda de una tercera persona para los cuidados básicos.4
supresión de células T efectoras antígeno-específicas. Las recaídas y el agravamiento de la enfermedad en esta
En comparación con controles, las mujeres con EA etapa usualmente requieren de la administración de AINE
tienen un aumento en la concentración de proteína C y/o sulfasalazina.
reactiva en el tercer trimestre del embarazo; tanto las
pacientes con EA como los controles sanos tienen un
RESUMEN Y CONCLUSIONES
aumento en la proporción de células Treg CD4+CD25
durante el primer trimestre del embarazo en comparación
Con los estudios desarrollados hasta el momento no
con las mediciones realizadas ocho semanas postparto. La
existe información contundente con respecto al perfil
semejanzas entre ambos grupos indican que estas podrían inmunológico que se desarrolla durante el embarazo de
asociarse a un fenómeno propio del embarazo.10 pacientes con EA y que pudiera estar involucrado con el
En un modelo murino transgénico de HLA-B27, desarrollo gestacional.
se demostró un aumento en el riesgo de EA asociado al Un porcentaje cercano al 20 % de las pacientes ha
orden de nacimiento. Los ratones que nacieron cuando establecido una relación del embarazo con el inicio de los
la madre era joven tuvieron mayor riesgo de desarrollar síntomas de la enfermedad o bien, describió los primeros
EA comparados con aquellos de madres de mayor edad. síntomas más a menudo en la etapa postparto.

Espondilitis Anquilosante y Embarazo


107

El porcentaje sin cambio en la evolución de la BIBLIOGRAFÍA


enfermedad, con agravamiento y con mejoría tuvieron
una frecuencia semejante en todos los estudios, por lo que 1. P eláez-Ballestas I, Sanin L.H, Moreno-Montoya J, et.al. Epidemiology of the
podría inferirse que el embarazo o desarrollo reproductivo rheumatic diseases in Mexico. A study of 5 regions based on the COPCORD
Methodology. J Rheumatol. 2011;38 Suppl 86:3-6.
no tiene mayor efecto en pacientes con EA y viceversa. Es 2. Østensen M, Fuhrer L, Mathieu R, et al. A prospective study of pregnant patients
posible que la artritis periférica y la uveítis anterior sean más with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis using validated clinical
frecuentes en el periodo postparto. La presencia de actividad instruments. Ann Rheum Dis. 2004;63:1212-7.
3. Märker-Hermann E, Fischer-Betz Rebecca. Rheumatic diseases and pregnancy.
inflamatoria en la etapa previa a la concepción pudiera Curr Opin Obstet Gynecol. 2010;22:458-65.
predecir las recaídas en el postparto. 4. Ostensen M, Husby G, Romberg O. Ankylosing spondylitis and motherhood.
Se debe considerar la alta posibilidad de que el dolor en Arthritis Rheum. 1982;25:140-3.
el 1er y 2° trimestres de embarazo sea de origen inflamatorio 5. Ostensen M, Husby G. A prospective clinical study of the effect of pregnancy
on rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum.
y/o mecánico, asociado a cambios hormonales, la presencia 1983;26:1155-9.
de relaxina, progesterona, estradiol y cortisol. La evaluación 6. Ostensen M. The influence of pregnancy on blood parameters in patients with
objetiva de pacientes con EA en esta etapa se torna compleja, rheumatic disease. Scand J Rheumatol. 1984;13:203-8.
7. Lee Lui N, Haroon N, Carty A, et.al. Effect of pregnancy on ankylosing apondylitis:
pues el mismo embarazo puede inducir dolor de la columna a case-control study. J Rheumatol. 2011;38:2442-4.
y la pelvis. Las evaluaciones clínicas dependen también de 8.  Ostensen M, Brucato A, Carp H, et.al. Pregnancy and reproduction in
la columna y no se conocen hasta ahora los efectos del útero autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology. 2011;50:657-64.
grávido sobre la misma. En las últimas etapas del embarazo 9. Ostensen M, Förger F, Nelson JL, et al. Pregnancy in patients with rheumatic
disease: anti-inflammatory cytokines increase in pregnancy and decrease post
se encuentra una etapa de disminución en la capacidad partum. Ann Rheum Dis. 2005;64:839-44.
funcional que podría atribuirse a ambas situaciones, dejando 10. Förger F, Villiger P, Ostensen M. Pregnancy in patients with ankylosing
entrever inclusive que los índices funcionales no son útiles spondylitis: Do regulatory T cells play a role? Arthritis Rheum (Arthritis Care &
Research). 2009;61:279-83.
en el embarazo tardío y que necesitan ser ajustados cuando 11. Baudoin P, van der Horst-Bruinsma IE, Dekker-Saeys AJ, et al. Increased risk
se utilizan para el monitoreo de pacientes. of developing ankylosing spondylitis among first-born children. Arthritis Rheum.
El manejo de pacientes con EA y embarazo dependerá 2000;43:2818-22.
de la actividad de la enfermedad en distintas etapas de la 12. Ulufer Sivrikaya G, Hancu A, Dobrucali H, et al. Cesarean Section under spinal
anesthesia in a patient with ankylosing spondylitis- A case report. Middle East
gestación, limitándose al uso de AINE y, en caso de artritis J Anesthesiol. 2010;20:865-8.
periférica, sulfasalazina; asimismo, en un bajo porcentaje 13. Mehrotra S, Gupta KL. Cesarean section in a patient with advanced ankylosing
se deberá contar con un equipo multidisciplinario para la spondylitis. Int J Gynecol Obstet. 2005;89:272-3.
14. Sng Bl, Shah MK. Regional anaesthesia for caesarean section in an ankylosing
evaluación de la vía de resolución del parto. spondylitic patient with twin pregnancy. Eur J Anaesthesiol.2008;25:763-80.

Espondilitis Anquilosante y Embarazo


FENÓMENO
DE RAYNAUD
15 Y EMBARAZO

José Alberto Tlacuilo Parra


Violeta Gutiérrez Hermosillo

INTRODUCCIÓN PATOGÉNESIS

El fenómeno de Raynaud (FR) es una respuesta En el año 2012 se celebró el 150 aniversario de la
fisiológica exagerada de las extremidades, posterior a la primera descripción del FR por Maurice Auguste Gabriel
exposición al frío o al estrés emocional. Su presentación Raynaud (1834-1881), condición que él denominó
clásica comprende cambios de coloración en los dedos, “asfixia local de las extremidades”,5 contribución que lo
los cuales inicialmente se vuelven blancos (isquemia), conduciría a trascender eponímicamente en la entidad que
posteriormente azules (cianosis) y finalmente rojos (re- lleva su nombre. A pesar de que la patogénesis del FR no
perfusión), cambios que en la mayoría de los pacientes son está completamente definida ya que se encuentran involu-
considerados “primarios” (idiopáticos). crados varios mecanismos, actualmente se ha avanzado
El FR primario es pues una condición benigna causada considerablemente en el conocimiento de sus mecanismos
por cambios funcionales en los vasos sanguíneos y/o su y patogénesis; los primeros serán divididos en mecanismos
inervación que por definición no progresan a daño tisular vasculares, neurales, intravasculares y otros.
irreversible. En contraste, los pacientes con FR secundario
a una enfermedad de base (denominado FR secundario) Anormalidades vasculares
pueden desarrollar úlceras digitales y gangrena, situación
asociada a muchas condiciones como esclerosis sistémica El FR ocurre cuando se pierde el delicado balance
(ES), lupus eritematoso generalizado (LEG), vasculitis, entre la vasodilatación y la vasoconstricción, favoreciendo
ateroesclerosis e hipotiroidismo. la vasoconstricción. La investigación de la función vascular
El FR primario es una condición común y motivo en el FR se ha enfocado en el endotelio, la activación y/o
de consulta frecuente al reumatólogo para descartar daño endotelial que altera el balance entre vasodilatación
la posibilidad de una enfermedad del tejido conectivo y vasoconstricción, ya sea llevando a la producción
asociada. La prevalencia estimada del FR primario varía disminuida o a la eficacia reducida de vasodilatadores o bien
entre estudios, esto debido a las diferentes definiciones de a la sobreproducción de vasoconstrictores.
FR entre las publicaciones y a las diferentes localizaciones
geográficas (el clima influye en la prevalencia del FR).1 Vasodilatación disminuida. Existe evidencia en favor
El FR es más común en mujeres que en hombres. En un de una función de vasodilatación reducida dependiente
estudio basado en la práctica de médicos generales del del endotelio en el FR primario;6 no obstante, aún se
Reino Unido, la prevalencia de FR fue de 19%, con más desconoce si la producción de vasodilatadores producidos
mujeres afectadas que hombres (21 % vs. 16 %).2 Otro por el endotelio como el óxido nítrico (ON) o prostaciclina
estudio basado en la comunidad realizado en los Estados están reducidas, o bien si la acción de estos vasodilatadores
Unidos de Norteamérica (EUA) informó una prevalencia se encuentra afectada en el FR, pues dilucidar el papel de la
de FR de 11% en mujeres y 8% en hombres.3 Pese a que vasodilatación mediada por ON en el FR es muy complejo.7
la incidencia del FR ha sido menos estudiada, la incidencia El ON relaja las células de músculo liso, de tal forma que
anual informada en la población general de Francia fue de la suplementación con ON produce vasodilatación y esta
0.25 %,4 mientras que en los EUA fue de 2.2 % en mujeres respuesta ocurre en pacientes con esclerodermia, individuos
y 1.5 en hombres.3 con FR primario e inclusive en sujetos sanos.8
En este capítulo solo nos referiremos de inicio al FR Vasoconstricción incrementada. La sobreproducción
primario y posteriormente a su impacto durante el embarazo de vasoconstrictores por las células endoteliales como
y la lactancia. endotelina I y angiotensina II contribuyen al FR observado

Capítulo 15
109

en la esclerodermia, mientras que para el FR primario endoteliales mediante peroxidación de las membranas
algunos estudios han implicado fundamentalmente la celulares, está bien documentando en la esclerodermia y
participación de endotelina I.6,9 también puede ocurrir en pacientes con FR primario; sin
Anormalidades estructurales. Es bien conocido que embargo, la evidencia del estrés oxidativo en el FR primario
los pacientes con esclerodermia presentan alteraciones es más débil que en el caso de la esclerodermia.23
estructurales tanto en la microvasculatura como en las
arterias digitales.10,11 En contraste, dichas anormalidades Otros mecanismos
estructurales no ocurren en el FR primario, y las escasas
publicaciones al respecto únicamente refieren cambios Factores genéticos y hormonales también han sido
sutiles.12 implicados en la patogénesis del FR.24,25 El efecto del
estrógeno es complejo pues hay evidencias contradictorias,
Anormalidades neurales algunos autores mencionan un papel en la vasodilatación,
mientras que otros refieren vasoconstricción, esto posible-
Diferentes neurotransmisores y sus receptores están mente mediado por vía del receptor alfa-2 adrenérgico antes
implicados en la patogénesis del FR, sustancias que tienen la referido.7,26
capacidad de producir vasodilatación o vasoconstricción; de
igual manera, las fibras nerviosas autonómicas y sensoriales DIAGNÓSTICO
están involucradas en dicho proceso.
Vasodilatación disminuida. La inmunoreactividad del El diagnóstico del FR está basado en la historia
péptido relacionado al gen de la calcitonina está reducida del cambio de color en los dedos. Entender por qué el
tanto en la piel de los dedos en pacientes con esclerodermia paciente tiene esta condición es un reto diagnóstico y
como en personas con FR primario, pero su efecto es más la causa subyacente (si la hay) debe ser identificada y
pronunciado en la esclerodermia.13 Otros vasodilatadores, tratada apropiada y oportunamente. Avances recientes en
incluyendo la sustancia P, neurocinina A y el péptido el diagnóstico del FR han sido el reconocimiento de que
intestinal vasoactivo, han sido menos estudiados. en pacientes con FR, tanto las anormalidades en el patrón
Vasoconstricción incrementada. La función adrenér- capilaroscópico del pliegue ungueal, como la presencia de
gica, en particular la del receptor alfa-2 adrenérgico, es autoanticuerpos específicos de esclerodermia, constituyen
más importante que la del receptor alfa-1 adrenérgico para factores de riesgo independientes para el desarrollo de FR
controlar el tono vascular digital, estructura que se piensa asociado a esta última.27
es anormal en pacientes con FR.14 La respuesta del receptor La combinación de la información derivada de la
alfa-2 adrenérgico está incrementada en las arterias digitales historia clínica, de la exploración física e investigación de la
comparada con aquella de los vasos proximales15 cuando causa del FR son los criterios propuestos para la clasificación
es inducida por el frio.16 La sensibilidad al frío se piensa como FR primario,28 los cuales consisten en episodios de
que es debida al receptor alfa-2 adrenérgico, ya que este se palidez acral o cianosis, con pulsos periféricos presentes y
recoloca desde al aparato del Golgi hacia la superficie celular simétricos, ausencia de cicatrices digitales en los pulpejos,
en respuesta al enfriamiento.17 En consistencia con estos ulceración o gangrena, capilaroscopía del pliegue ungueal
hallazgos se encuentra el hecho de que la suplementación normal y resultado negativo para anticuerpos antinucleares
intradérmica con antioxidantes se ha demostrado puede (ANA) y una velocidad de sedimentación globular (VSG)
reducir la vasoconstricción local inducida por frío.18 La normal. Aquellos pacientes que no cumplan estos criterios
vasoconstricción arteriolar también está asociada con una deben ser enviados al reumatólogo para su evaluación.
actividad incrementada de las proteínas tirosina cinasa y Pruebas diagnósticas. Si el clínico sospecha FR
tirosina fosforilasa, tanto en el FR primario,19 como en el primario, las pruebas de laboratorio básicas comprenden
FR asociado a esclerodermia.20 una biometría hemática completa, VSG, ANA y
capilaroscopía. Otros autores consideran incluir pruebas
Anormalidades intravasculares de función tiroidea y radiografía de tórax para descartar la
presencia de costilla cervical.29 A pesar de que la termografía
Dentro de las anormalidades vasculares que ocurren (imagen térmica que mide la temperatura superficial) puede
en el FR primario, se ha demostrado tanto la activación de ayudar para diferenciar entre pacientes con FR primario
plaquetas, como la activación de leucocitos.21 La activación y esclerodermia,30 esta es una técnica cara que esta sólo
de plaquetas demuestra cómo interactúan las anormalidades disponible en centros especializados.
vasculares e intravasculares, mismas que pueden conducir a Capilaroscopía del pliegue ungueal. Un patrón
la fibrosis.22 El estrés oxidativo, el cual puede dañar las células normal de capilaroscopía es tranquilizador, mientras que un

Fenómeno de Raynaud y Embarazo


110

patrón típico de esclerodermia muestra una dilatación de En contraste, Kahl y colaboradores, de los EUA,
los capilares que alterna con áreas avasculares, siendo estos publicaron en 1990 un estudio que incluyó 97 mujeres
hallazgos específicos de un trastorno esclerodermiforme.31 embarazadas divididas en tres grupos.42 El primero
El clínico sin acceso a un microscopio estándar de campo compuesto por 27 mujeres con diagnóstico de FR previo
ancho o video de capilaroscopía, puede visualizar los al embarazo (64 embarazos), el segundo por 40 mujeres
capilares empleando un dermatoscopio (magnificación de con diagnóstico de FR después de su último embarazo
10X) o un oftalmoscopio, el cual detecta las anormalidades (121 embarazos) y el tercero por 30 mujeres embarazadas
más obvias.32 sin FR (101 embarazos). No observaron diferencias
Otras técnicas de imagen. Otros métodos adicionales estadísticamente significativas en la frecuencia de abortos
a la termografía y la capilaroscopía del pliegue ungueal entre pacientes con FR y controles. Sin embargo, apreciaron
han sido empleados para diferenciar el FR primario del un incremento en la frecuencia de parto prematuro –
asociado a esclerodermia; estos métodos incluyen flujo de definido por la edad gestacional– entre el grupo con
láser Doppler, imagen por láser Doppler,33 pletismografía embarazo y diagnóstico previo de FR (24 %, p < 0.005),
y medición de la presión sistólica digital.34 Sin embargo, comparado con los embarazos control (1 %) y mujeres con
ninguna de estas técnicas ha sido ampliamente adaptada en FR después de su último embarazo (9%). Adicionalmente
la práctica clínica en el momento actual, por lo que todas observaron que el peso promedio de los bebes de término
ellas permanecen como herramientas de investigación. fue significativamente menor en ambos grupos de pacientes
con FR al compararlos con los controles.
FENÓMENO DE RAYNAUD Y EMBARAZO La frecuencia incrementada de ambos fenómenos; la
prematurez y el discretamente menor peso promedio al
El embarazo en mujeres con FR secundario a ES y LEG nacimiento entre las mujeres con FR establecido, quizás
se ha asociado a morbilidad y mortalidad fetal excesivas.35,36 pueda ser debido a compromiso placentario sutil por
A pesar de que la vasoconstricción en pacientes con FR vasoconstricción sistémica. No se encontró diferencia
primario es más obvia en la circulación digital, algunos en la frecuencia de eventos adversos fetales serios o
pacientes parecen tener vasoconstricción generalizada y se malformaciones congénitas.42
ha publicado su asociación con un involucramiento craneal,
cardiaco y pulmonar.37-39 Sin embargo, las publicaciones FENÓMENO DE RAYNAUD DEL PEZÓN
sobre el papel que ejerce el FR sobre el embarazo y su
producto son escasas y contradictorias. Antecedentes
Babenerd y Flenker publicaron, en 1979, el caso de una
paciente de 35 años al momento de su tercer embarazo, En 1970, Gunther describió por primera vez el
quien contaba con una historia de FR de 18 años de vasoespasmo del pezón, situación que por considerarla
evolución.40 Su primer embarazo culminó en aborto a los como manifestación psicosomática denominó “pezones
tres meses de gestación. El segundo embarazo terminó en dolorosos psicosomáticos”.43 Coates, en 1992, sugirió que
muerte fetal debido a insuficiencia placentaria. El tercer el vasoespasmo del pezón podría estar relacionado con la
embarazo también estuvo complicado por la presencia de presencia del FR.44 En 1997, Lawlor-Smith comprueba
insuficiencia placentaria, misma que se volvió evidente dicha asociación al publicar una serie de cinco mujeres con
durante el segundo trimestre; la paciente continuo su FR asociado a la lactancia.45 Más recientemente, Anderson
embarazo hasta la semana 37, cuando se realizó una cesárea y colaboradores en 2004 publicaron 12 mujeres con FR del
por desaceleración tardía de la frecuencia cardiaca fetal pezón que lactaron 14 niños.46
durante el trabajo de parto temprano de inicio espontáneo,
el bebe presentó bajo peso al nacer, pero su desarrollo Cuadro clínico
fue normal. El bajo peso al nacimiento fue explicado por
la insuficiencia placentaria (como manifestación del FR Los síntomas comunes incluyen dolor extremo del
localizado) y comprobado por el análisis histológico de la pezón, blanqueamiento o palidez del pezón al momento de
placenta, donde los autores observaron una proliferación lactar, seguido por enrojecimiento o bien una coloración
del trofoblasto sincicial basal, dato sugestivo de hipoxia violácea acompañada por dolor intenso, pudiéndose
placentaria crónica. precipitar los síntomas tras la exposición a una temperatura
Maxwell y colaboradores, en 1986, en un estudio no ambiental fría. El dolor del pezón puede ser tan severo que
controlado sobre el curso del embarazo en pacientes con FR, condiciona el cese de la lactancia.46
informaron de una frecuencia incrementada de abortos en Una mala posición durante la lactancia o una pobre
mujeres con FR primario.41 sujeción del pezón por parte del bebé pueden causar el

Fenómeno de Raynaud y Embarazo


111

blanqueamiento o palidez del pezón, así como dolor durante que más del 90 % del medicamento no aparece en la leche
la lactancia. Por tanto, antes de hacer un diagnóstico de FR materna por circular unido a proteínas plasmáticas; por
del pezón es muy importante buscar síntomas adicionales tanto, el nifedipino es considerado un fármaco seguro para
precipitados por un estímulo frío, cambios de color bifásico su uso por parte de mujeres lactantes.
o trifásico y ocurrencia de los síntomas durante el embarazo, El esquema recomendado de nifedipino son 5 mg
en ausencia de lactancia.47 (tres veces al día) o bien 30 mg/día en el caso de tabletas
de liberación prolongada. El fármaco se recomienda por
Diagnóstico diferencial un tiempo de dos semanas y posteriormente se suspende.
Comúnmente un curso de dos semanas es suficiente para
Debido a que el dolor del pecho asociado al FR del pezón eliminar los síntomas, pero en algunas ocasiones las pacientes
es tan severo, es común que sea diagnosticado erróneamente pueden requerir un segundo o tercer curso de tratamiento.
como infección por Candida albicans y se prescriba Los efectos adversos incluyen: mareo, enrojecimiento facial,
tratamiento innecesario tanto para la madre como el cefalea y taquicardia.52 La Academia Americana de Pediatría
infante.48 ha aprobado el uso de la nifedipino en mujeres lactantes.53

Plan de manejo RESUMEN Y CONCLUSIONES

El objetivo principal del tratamiento de los pacientes El FR primario es una respuesta fisiológica exagerada
con FR es aumentar la vasodilatación y/o reducir la de los vasos sanguíneos posterior a la exposición al frío
vasoconstricción, mediante métodos para prevenir o o estrés emocional, proceso secundario al desequilibrio
disminuir la exposición al frío, evitar fármacos o exposición entre vasodilatación/vasoconstricción. Es más frecuente
a nicotina que podrían precipitar los síntomas y, finalmente, en mujeres, principalmente se observa en los dedos y
medidas farmacológicas. El tratamiento del FR difiere entre clínicamente se manifiesta por la secuencia de palidez,
pacientes en virtud de que hay pacientes con FR primario seguida de cianosis y finalmente rubor.
que responden favorablemente a medidas generales no La evidencia sobre el papel del FR primario en el
medicamentosas como evitar el clima frío, vestirse abrigados embarazo es escasa y contradictoria. Se ha relacionado con
cubriendo las manos con guantes, así como lactar en un un aumento en la frecuencia de abortos, aumento en la
ambiente tibio.44-48 frecuencia de partos prematuros, productos con menor peso
Las mujeres con diagnóstico de FR del pezón mientras en comparación con productos de pacientes sanas y casos de
lacten deben evitar fármacos vasoconstrictores como cafeína FR del pezón en mujeres durante la lactancia. El principal
y, por supuesto, el tabaquismo. Es conocido el hecho objetivo del tratamiento es aumentar la vasodilatación
de que la nicotina puede disminuir el flujo sanguíneo y disminuir la vasoconstricción, preferentemente con
hasta un 40% aun cuando sólo se fumen dos cigarrillos, medidas no farmacológicas y, en su caso, farmacológicas, el
así como incrementar la resistencia vascular, por lo que nifedipino se cuenta entre estas últimas.
el tabaquismo puede precipitar los síntomas en mujeres Durante la lactancia, el FR del pezón produce intenso
lactantes susceptibles.49 Cabe enfatizar que recientemente dolor y eventualmente cese de esta.
McGuinness y colaboradores50 describieron el uso de Finalmente, debido a que el FR durante el embarazo
labetalol como un fármaco desencadenante de FR del pezón y la lactancia puede tener repercusiones importantes en la
en mujeres embarazadas tratadas con dicho fármaco para la salud materno-fetal, es necesario realizar estudios enfocados
hipertensión inducida por el embarazo. a definir su prevalencia durante el embarazo, así como el
impacto del diagnóstico y tratamiento oportuno.
Tratamiento farmacológico. El nifedipino es un
bloqueador de los canales de calcio con capacidad de BIBLIOGRAFÍA
inhibir la captura del calcio por las células de músculo liso,
características por las cuales es empleado cotidianamente 1. M aricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, et al. Geographic variation in the
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Fenómeno de Raynaud y Embarazo


FIEBRE
MEDITERRÁNEA FAMILIAR
16 Y EMBARAZO

José Halabe Cherem


María Cristina Moreno del Castillo

INTRODUCCIÓN La FMF pertenece a las enfermedades autoinflamatorias2


y a los síndromes febriles periódicos y se considera la de
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es un trastorno mayor prevalencia dentro de estos grupos.4 Aun a pesar de
que se caracteriza por episodios de fiebre, serositis, artritis y que no existe acuerdo global en cuanto a la definición de
manifestaciones cutáneas. Fue descrita en 19081 y en 1997 los síndromes febriles periódicos, los mismos se pueden
dos grupos independientes describieron la mutación en el definir ampliamente como tres o más episodios de fiebre
gen MEFV que codifica a una proteína denominada “pirina” de duración variable en un período de seis meses, separados
o “marenostrina”.2 El tratamiento tiene como objetivo por intervalos de al menos una semana libre de síntomas. En
prevenir los ataques periódicos y disminuir la aparición de la definición se excluye la recaída febril de una enfermedad
la complicación más grave: la insuficiencia renal secundaria previa conocida.1
a amiloidosis AA. Las enfermedades autoinflamatorias están caracterizadas
Es una enfermedad casi exclusiva de personas por una activación anómala de la respuesta inmune
del Mediterráneo: judíos sefaraditas, árabes, turcos y innata. A diferencia de las enfermedades autoinmunes, la
armenios,3,4 aunque también se ha reportado su presencia respuesta no está mediada por anticuerpos ni linfocitos T
en otros países.5 En México, en un seguimiento de 20 años activados,2 sino por la activación no regulada de receptores
que publicamos en el 2004, informamos de la presencia de reconocimiento de patrones (PRR) que detectan patrones
de la enfermedad en 52 pacientes del Distrito Federal.6 Es moleculares asociados a patógenos (PMAP).2,7 Estos
más frecuente en hombres que en mujeres con una relación receptores pueden estar localizados en la superficie celular
de 3:2. Su inicio suele ser antes de los 20 años, aunque el (algunos receptores tipo Toll) o se pueden encontrar dentro
primer episodio puede presentarse a edades más avanzadas del citoplasma (NOD like receptors NLR).2 Cuando los
y la gravedad de las manifestaciones suele disminuir con la NLR detectan PMAP, se forma un “inflamasoma” (que se
edad.3,6 define como un complejo multiproteico en el citoplasma de
macrófagos y neutrófilos), capaz de activar a la caspasa-1. La
Fisiopatología caspasa-1 activada estimula la producción de interleucina-
1β (IL-1β), misma que al ser secretada fuera de la célula
La FMF es un trastorno autosómico recesivo con estimula el proceso inflamatorio en todo el organismo.2,7
mutaciones en el gen MEFV. En la mayoría de los pacientes El inflamasoma mejor caracterizado es el que está asociado
con FMF se encuentran mutados ambos alelos, pero existe al receptor intracelular de la familia de los NLR, llamado
menor proporción de pacientes heterocigotos; también hay NALP3,2 plataforma que está constituida por las proteínas
pacientes en los que no es posible documentar mutación NALP3, ASC, cardinal y pirina. Estas proteínas se activan en
alguna, lo que sugiere que puede ocurrir con penetrancia respuesta a diversos estímulos y reclutan a la caspasa-1 en el
parcial y tener expresión variable. El gen MEFV codifica una citoplasma, posteriormente, a partir de pro-IL-1β, se activa
proteína denominada pirina/marenostrina que se localiza la producción de IL-1β. La pirina es una proteína constituida
en el cromosoma 16p13, y contiene 2,300 nucleótidos por tres dominios: PYD-BBCC-SPRY.8 El dominio PYD es
codificantes que se ensamblan en 10 exones.4 El exón 10 necesario para la activación de ASC y CARDINAL, y de la
codifica a la porción C-terminal de la pirina, incluido el respuesta inmune. El dominio SPRY de la pirina inhibe la
dominio SPRY que está implicado en la regulación negativa función de la caspasa-1, de NALP3, así como de la pro-IL-
de la respuesta inflamatoria en células de la inmunidad 1β y de esta forma desactiva al inflamasoma y así inhibe la
innata, como los neutrófilos. Es en este exón que se respuesta inflamatoria. En la FMF es este dominio el que
encuentran las mutaciones más frecuentemente asociadas se encuentra deficiente, por lo que hay una activación no
con la FMF (M680I, M694V, M694I y V726A).4 regulada de la respuesta inmune innata.8,9

Capítulo 16
114

Manifestaciones clínicas Tabla 16.1. Manifestaciones clínicas en orden de


frecuencia.
Pródromo. Se encuentra en la mayoría de los pacientes Fiebre
y se caracteriza por malestar general, mialgias, artralgias, Dolor abdominal
cefalea, náusea, vómito, constipación o diarrea, disnea, Manifestaciones óseas y articulares
lumbalgia, astenia y ansiedad. Suele preceder al ataque por Dolor torácico
Lesiones cutáneas
17 horas y las manifestaciones suelen ser leves4 (Fig. 16.1 y Orquitis*
Tabla 16.1). Meningitis*
Crisis. Las manifestaciones clínicas, en orden de Esplenomegalia*
Retinopatía*
frecuencia, incluyen fiebre (98 %-100 %) de 38 a 40º
C, su duración varía de 12 a 73 horas, no disminuye con * Poco frecuentes.

antibióticos y se resuelve de forma espontánea.4,6 En el


abdomen hay dolor localizado y/o difuso (95 %),4 mismo físico y emocional, la menstruación (se presenta en el
que puede llegar a manifestarse como síndrome abdominal 7 % de las mujeres),23 la exposición al frío, comidas
agudo y, por tanto, confundirse con apendicitis aguda, ricas en grasas o lácteos, infecciones (Helicobacter pylori)
colecistitis aguda y culminar con cirugía de urgencia. Las y fármacos como el cisplatino.4,6,11
manifestaciones osteoarticulares (75 %) pueden deberse a
artralgias, artritis no degenerativa o degenerativa, sacroileítis Diagnóstico
y poliartritis migratorias. El dolor torácico, que ocurre
hasta en el 45 % de los casos,4 suele deberse a pleuritis o El diagnóstico de la FMF es clínico y desde 1997 se
pericarditis. La lesión cutánea ejemplar es el eritema similar propusieron los criterios de Tel-Hashomer (Tabla 16.2),12
a erisipela (7 a 40 %)4 y suele localizarse por debajo de las mismos que en 2002 fueron simplificados en Montpellier
rodillas; además se han descrito otras manifestaciones poco (Tabla 16.3).4 Además existe un sistema de puntaje
frecuentes como orquitis, meningitis, esplenomegalia y elaborado por Pras y colaboradores en 1998, esquema que
retinopatía.1,2,4,10 se emplea para determinar la severidad del cuadro de FMF
Periodo intercrítico. Los pacientes se mantienen (Tabla 16.4).13 En estos pacientes es común encontrar
asintomáticos. leucocitosis con neutrofilia, aumento de la velocidad de
Desencadenantes. No se conocen todos los factores sedimentación globular, de la proteína C reactiva, proteína
desencadenantes, pero entre ellos se identifican al estrés amiloide sérica A (SAA), fibrinógeno y microalbuminuria.2,7,10

Malestar
general

17 horas
previas al
Desencadenantes ataque

PRÓDROMO
Asintomático Fiebre y
serositis
De duración
variable 12-72 horas
de duración

PERIODO
INTERCRÍTICO CRISIS

FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR

Figura. 16.1. Características clínicas de la fiebre mediterránea familiar.

Fiebre Mediterránea Familiar y Embarazo


115

Tabla 16.2. Criterios diagnósticos para la fiebre mediterránea familiar de Tel-Hashomer.12

Diagnóstico definitivo 2 mayores y 1 menor o 1 mayor y 2 menores


Diagnóstico probable 1 mayor y 1 menor
Criterios mayores Fiebre y serositis
Amilodosis AA (sin factores de riesgo u otras
enfermedades inflamatorias)
Efectividad de la colchicina
Criterios menores Ataques recurrentes de fiebre
Eritema erisipeloide
Familiares con antecedente de fiebre mediterránea
Familiar

Tabla 16.3. Criterios diagnósticos para la fiebre Complicaciones


mediterránea familiar de Montpellier.4
La complicación más importante de la FMF es la
Ataques típicos de fiebre y serositis, más respuesta a la
terapia con colchicina amiloidosis AA y sus consecuencias a nivel renal, situación
que se debe de sospechar en pacientes con proteinuria,
síndrome nefrótico y/o retención de elementos azoados.4
Antes de la introducción del tratamiento con colchicina se
Diagnóstico diferencial reportaba hasta en el 60 % de los pacientes mayores a 40
años de edad y a su vez representaba la principal causa de
Se deben descartar otras causas de abdomen agudo, morbimortalidad.3,4,18 La amiloidosis está más asociada a la
enfermedades articulares y reumatológicas, otras causas de mutación M694V del gen MEFV, mientras que la mutación
serositis, síndromes coronarios, neoplasias o infecciones V726A se asocia con incidencia baja de amiloidosis.4 En los
crónicas que causen episodios de fiebre recurrente casos observados fuera del Mediterráneo esta complicación
(Tabla 16.5).14-17 También hay que hacer el diagnóstico es poco frecuente; por ejemplo, en un estudio que realizamos
diferencial con otros síndromes autoinflamatorios o de en la Ciudad de México, ningún paciente presentó esta
fiebre recurrente hereditaria (síndrome hiper IgD y síndro- complicación, ello a pesar de haberse encontrado en su
me periódico asociado al receptor del factor de necrosis estudio genético tanto la mutación M694V como la
tumoral alfa tipo 1).14,15 mutación V726A,4,6,19-21 hecho que sugiere que el desarrollo
de amiloidosis renal tiene una fuerte influencia ambiental
aún no identificada.

Tabla 16.4. Sistema de puntaje de severidad de Pras de la fiebre mediterránea familiar: leve: 3-5; intermedio: 6-8;
severo: > 9.13
Parámetro Característica Puntaje
Edad de inicio > 31 0
21-31 1
11-20 2
6-10 3
<6 4
Número de ataques al mes <1 1
1-2 2
>2 3
Artritis Aguda 2
Crónica 3
Eritema erisipeloide
Amiloidosis 2
3
Colchicina Dosis (mg/día) 1 1
1.5 2
2 3
>2 4

Fiebre Mediterránea Familiar y Embarazo


116

Tabla 16.5. Diagnóstico diferencial de la fiebre mediterránea familiar.


Dolor abdominal Apendicitis
Diverticulitis
Colecistitis
Pielonefritis
Enfermedad pélvica inflamatoria
Pancreatitis
Endometriosis
Síndrome de intestino irritable
Angioedema
Epilepsia abdominal
Dolor torácico Tromboembolia pulmonar
Síndromes coronarios
Pleuritis de otro origen
Pericarditis de otro origen
Dolor articular Gota
Pseudogota
Artritis idiopática juvenil
Espondiloartropatía
Fiebre recurrente Linfoma
Infecciones crónicas
Enfermedades sistémicas Síndrome Hiper IgD
Síndrome periódico asociado al receptor del factor de
necrosis tumoral alfa
Porfiria aguda intermitente
Saturnismo
Enfermedad de Behçet
Lupus eritematoso sistémico

Tratamiento FMF y salud reproductiva

El tratamiento durante las crisis es fundamentalmente de La FMF ha sido relacionada con un inicio tardío
soporte, con base en antieméticos, antipiréticos, hidratación de la pubertad y la menarca, sobre todo en sujetos sin
y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La piedra angular tratamiento.22 Además, la menstruación se ha señalado en
del tratamiento, desde 1972, es la colchicina.3 Esta se une diferentes estudios como desencadenante de las crisis. Se
a la beta-tubulina intracelular previniendo la mitosis, la postula que tiene que ver con el descenso en los niveles de
quimiotaxis neutrofílica y reduce la expresión de moléculas estrógenos, hormona que tiene una actividad similar a la
de adhesión.4 Previene los ataques febriles hasta en un 60% de la colchicina sobre los microtúbulos y las moléculas de
de los pacientes y reduce el número de ataques de un 20 a adhesión.23 Aunque estos hallazgos no son constantes en las
30 %.3 La dosis recomendada es de 0.3 mg/kg/día dividido pacientes, se ha propuesto aumentar la dosis de colchicina
en 2-3 tomas, con dosis máxima de 3 mg/día.4 Dado que la durante la menstruación a 2.5 a 3 mg/día o implementar el
colchicina tiene interacciones con diltiazem, eritromicina, uso de anticonceptivos orales combinados.24
claritromicina, cimetidina, ketoconazol, rifampicina,
fenobarbital, fenitoína, lovastatina y ciclosporina A (por FMF y fertilidad femenina
ser metabolizados por la isoenzimaCYP450-3A4), su uso
concomitante con estos medicamentos debe restringirse.4 La FMF se ha relacionado con infertilidad y subferti-
Los efectos adversos más comunes de la colchicina incluyen lidad. Aunque no existe una única causa identificada, se han
diarrea y dolor abdominal. Algunos efectos menos frecuentes postulado diferentes mecanismos fisiopatológicos. En primer
son miopatía, neuropatía y la leucopenia.3 Para aumentar la lugar, en pacientes sin tratamiento adecuado con colchicina,
tolerancia a la colchicina se puede sugerir una dieta baja en las peritonitis frecuentes generan adhesiones en la cavidad
lactosa y eliminar focos infecciosos (H.pylori, granulomas abdominal que disminuyen la permeabilidad tubárea.
dentales, etc.).4 La dosis de colchicina se ajusta con base Además, se ha identificado que el depósito de amiloide en
en los niveles de SSA que deben de permanecer < 10mg/l.1
los ovarios dificulta la ovulación e incluso el depósito de
Para el 5 a 10 % de los pacientes no respondedores se ha
amiloide alrededor del óvulo impide que el espermatozoide
propuesto el uso de interferón-α,1 anti-IL-1 (anakinra),
lo fecunde. También existe un número mayor de pacientes
anti-TNF-α (etanercept, talidomida, infliximab) e inhibi-
con FMF y oligomenorrea que en la población general,
dores selectivos de la recaptura de serotonina.4

Fiebre Mediterránea Familiar y Embarazo


117

cuya causa no está bien explicada.23 Un estudio reciente que cuando la paciente recibía colchicina,22 actualmente ya no se
informó de 74 pacientes con FMF en tratamiento, indicó considera necesario.26
que las casusas de infertilidad no difirieron de las del resto de
la población general; sin embargo, los autores encontraron Colchicina y lactancia
un exceso en la cantidad de líquido peritoneal en 56 de
ellas y por tanto sugieren realizar estudios adicionales para Las concentraciones de colchicina en la leche materna
correlacionar este fenómeno.25 en pacientes con FMF suelen ser bajas y los estudios
de seguimiento de los lactantes no han mostrado que
FMF y aborto desarrollen complicaciones, motivo por el cual su uso no
está contraindicado en este periodo.22
Antes de que el tratamiento a base de colchicina fuera
utilizado ampliamente en mujeres con FMF se reportaba FMF y fertilidad masculina
25-30 % de pérdidas gestacionales,22,23 mismas que son
equivalentes a las pérdidas gestacionales en las mujeres que Se ha informado que en las biopsias testiculares de
suspenden la colchicina antes del embarazo.23 pacientes diagnosticados con FMF que no se encuentran
en tratamiento con colchicina existía aplasia de células
FMF y embarazo germinales, maduración incompleta de espermatocitos y
depósito de amiloide en vasos sanguíneos. También se ha
Las crisis de FMF durante el embarazo son variables; relacionado el uso de colchicina con azoospermia, pero
cuando las hay, la aparición de peritonitis condiciona únicamente a dosis más altas de las que se utilizan en la
contracciones uterinas y culmina frecuentemente en aborto.22 FMF. Ben-Chetrit y colaboradores,28 estudiaron el desenlace
La FMF es además un factor de riesgo independiente para de los embarazos de las esposas de pacientes con FMF en
parto pretérmino.27 Se debe de realizar una historia clínica tratamiento con colchicina y concluyeron que ni la FMF
completa, así como pruebas séricas de función renal y ni el tratamiento con el fármaco en los hombres influye
proteinuria de 24 horas. Existe mayor riesgo cuando hay en el desenlace del embarazo de su pareja, motivo por el
creatinina basal de 1.5 mg/dl o más o proteinuria de 24 cual no recomiendan descontinuar su empleo en hombres
horas de más de 2 g.23 previamente a la concepción.28
También se ha informado que en mujeres con daño
renal o en aquellas que no han recibido tratamiento con RESUMEN Y CONCLUSIONES
colchicina, existe un riesgo elevado de preeclampsia,
hipertensión gestacional, fenómenos tromboembólicos y La FMF es una enfermedad autoinflamatoria con
restricción del crecimiento intrauterino. En mujeres con un herencia autosómica recesiva que se caracteriza por episodios
mal control de la enfermedad se recomienda llevar la dosis recurrentes de fiebre y poliserositis.
de colchicina a 2 mgr/24 horas. En el caso de un ataque Su diagnóstico es clínico y su complicación más grave
agudo, el tratamiento es el mismo que en una paciente no la amiloidosis renal.
embarazada, pero evitando AINE y si no hay mejoría del La FMFse relaciona con dificultad para la concepción y
cuadro se debe de considerar la interrupción del embarazo.23 con pérdidas gestacionales.
Es importante mencionar que en mujeres con amiloidosis El tratamiento es con base en colchicina, fármaco
renal establecida suele haber un deterioro de la función cuyo uso debe de mantenerse en el embarazo y no está
renal, por lo que no se recomienda el embarazo.22 contraindicado durante la lactancia.
Colchicina y embarazo
BIBLIOGRAFÍA
No se ha reportado una disminución de la fertilidad 1. Estébanez Muñoz M, Gómez Cerezo J, López Rodríguez M, et al. Fiebre
en mujeres que toman colchicina.22 En cohortes recientes periódica hereditaria. An Med Int. 2008:25:93-7.
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tasa de abortos. No se ha observado que el uso de colchicina 4. Fonnesu C, Cerquaglia C, Giovinale M, et al. Familial Mediterranean fever: A
durante el embarazo aumente el número de complicaciones review for clinical management. Joint Bone Spine. 2009;76:227-33.
ni el de malformaciones congénitas, motivo por el cual 5. Ben-Chetrit E, Touitou I. Familial Mediterranean fever in the world. Arthritis
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se puede recomendar su empleo durante el embarazo 6. Halabe-Cherem J, Pérez-Jiménez C, Nellen-Hummel H, et al. Fiebre
en toda mujer gestante con FMF.26 Aunque en el pasado mediterránea familiar en la Ciudad de México. Seguimiento durante 20 años.
se solía recomendar la realización de amniocentesis Cir Ciruj. 2004;72:135-8.

Fiebre Mediterránea Familiar y Embarazo


118

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Fiebre Mediterránea Familiar y Embarazo


FIBROMIALGIA
17 Y EMBARAZO

Manuel Martínez-Lavín

INTRODUCCIÓN manifestaciones distintivas de la FM de acuerdo al estudio


multicéntrico del Colegio Americano de Reumatología.
La fibromialgia (FM) es una enfermedad común que Dicho estudio dio origen a los criterios de clasificación
afecta a entre el 2 y el 4 % de la población en general. El 80 para la FM publicados en 1990.2 Los criterios han sido
a 90 % de los afectados son mujeres en la edad reproductiva recientemente modificados.3 De acuerdo a los nuevos
de la vida. Cerca del 20 % de la consulta de los reumatólogos lineamientos, un paciente llena los criterios diagnósticos de
y hasta 10 % de los internistas está ocupada por pacientes FM si reúne las siguientes tres condiciones:
con manifestaciones de FM.1 Como reconocimiento a
la predominancia femenil en el tema a tratar, el término 1. Í ndice de dolor generalizado ≥ 7 más calificación
“pacientes” será precedido en este capítulo por un artículo en la escala de gravedad de síntomas ≥ 5 o índice de
femenino. dolor generalizado 3-6 más calificación en escala de
La FM tiene dos características definitorias: 1) dolor gravedad de síntomas ≥ 9.
crónico generalizado y 2) puntos hipersensibles a la 2. Que los síntomas hayan tenido una intensidad
palpación en áreas anatómicas bien definidas (Fig. 17.1). similar por al menos tres meses.
Estas dos características se acompañan de manera 3. Que el paciente no tenga otra enfermedad que
constante de una serie de manifestaciones dramáticas en pudiese explicar el dolor.
diversos órganos y sistemas. En la Tabla 17.1 se muestran las
El índice de dolor generalizado y la escala de gravedad de
síntomas se mencionan en los nuevos criterios diagnóstico
para FM publicados por el Colegio Americano de
Reumatología en el 2010.

Criterios

Un paciente reúne los criterios diagnósticos de FM si llena


los siguientes tres requisitos:

Tabla 17.1. Características definitorias y distintivas de


la fibromialgia tomadas de los criterios del Colegio
Americano de Reumatología de 1990.2
Características Dolor generalizado crónico
definitorias Hipersensibilidad en puntos
anatómicos específicos
Características Fatiga
distintivas Trastornos del sueño
Rigidez matinal
Parestesias
Ansiedad
Cefalea
Figura 17.1. Ubicación de las áreas anatómicas sensibles donde se
Intestino irritable
ubican los 18 puntos de fibromialgia de acuerdo a los criterios del “Síndrome seco”
Colegio Americano de Reumatología.2 Fenómeno de Raynaud

Capítulo 17
120

1. Í ndice de dolor generalizado ≥ 7 y calificación en 0 = sin síntomas


la escala de gravedad de síntomas ≥ 5 o índice de 1 = pocos síntomas
dolor generalizado 3-6 y calificación en la escala de 2 = un moderado número de síntomas
gravedad de síntomas ≥ 9. 3 = múltiples síntomas
2. Los síntomas han tenido una intensidad similar por
lo menos tres meses. La calificación de la escala de gravedad de síntomas es
3. El paciente no tiene otra enfermedad que pudiese la suma de la gravedad de tres síntomas (fatiga, amanecer
explicar el dolor. fatigado, problemas cognitivos) más la gravedad de los
síntomas en general. La calificación final es de 0 a 12.
Asertos Estos nuevos criterios son controversiales, ya que
omiten una característica fundamental del padecimiento
1. Índice de dolor generalizado. Anote el número de que es la presencia de alodinia generalizada. También
áreas en las cuales el paciente ha tenido dolor en la omiten una parte esencial del procedimiento diagnóstico
semana pasada. La calificación varía de 0 a 19. reumatológico: el examen físico.

• Hombro izquierdo Patogenia


• Hombro derecho
• Parte superior del brazo izquierdo En las últimas décadas se han dado importantes
• Parte superior del brazo derecho avances en el entendimiento de los mecanismos que llevan
• Parte inferior del brazo izquierdo a la FM.4 Estos avances han ocurrido gracias a estudios, no
• Parte inferior del brazo derecho anatómicos, sino fisiológicos, fundamentalmente de los
• Nalga izquierda sistemas nervioso y endocrinológico del cuerpo.
• Nalga derecha Los primeros avances fueron hechos en la década de
• Muslo izquierdo los 70 por el grupo de Moldofsky. Ellos encontraron, por
• Muslo derecho medio de estudios electroencefalográficos, que las pacientes
• Pantorrilla izquierda con FM tenían intrusión de ondas alfa en los estadios
• Pantorrilla derecha profundos del sueño (no-REM).
• Parte izquierda de la quijada Más recientemente se han encontrado diversos
• Parte derecha de la quijada trastornos endocrinológicos; el eje hipotálamo-hipófisis-
• Pecho suprarrenal está alterado y existe una respuesta exagerada de
• Abdomen la hormona adrenocorticotrópica al estímulo de su hormona
• Parte superior de la espalda liberadora. En contraste, las respuestas del cortisol a la
• Parte inferior de la espalda corticotropina o al ejercicio están disminuidas.
• Cuello El eje de la hormona del crecimiento también está
alterado, con bajos niveles circulantes de somatomedina
2. Calificación de la escala de gravedad de síntomas que es el producto estable de la hormona del crecimiento.
Hay que recordar que la hormona de crecimiento se secreta
• Fatiga preferentemente en la noche durante los estadios profundos
• Amanecer fatigado del sueño.
• Síntomas cognitivos Varios grupos de investigadores concuerdan en el
hallazgo de que las pacientes con FM tienen niveles elevados
Para cada una de los síntomas anteriores, indique el de la substancia P y del factor de crecimiento neural en el
nivel de gravedad en la semana previa usando la siguiente líquido cefalorraquídeo. Estas dos citocinas favorecen la
escala: transmisión de estímulos dolorosos.
Los nuevos estudios de neuroimagen han mostrado
0 = Sin problema que las pacientes con FM tienen hipoperfusión del tálamo.
1 = Problema menor leve o intermitente El tálamo es un centro inhibitorio del dolor y también
2 = Problema moderado, considerable, un importante centro de control autonómico.5 Otras
que se presenta con frecuencia investigaciones descubrieron que las personas con FM
3 = Problema grave, continuo, estropea la vida tienen activación de las zonas cerebrales que registran
dolor con estímulos menores a los requeridos en personas
Considerando los síntomas somáticos en general, normales. Estos datos son argumentos contundentes a favor
indique si el paciente tiene: de la veracidad del dolor en los casos de FM.6

Fibromialgia y Embarazo
121

Con la introducción en años recientes de una avanzada peculiares de estos canales de sodio, lo que sugiere que en
técnica computacional para el estudio del sistema nervioso ciertos casos de FM grave pudiese existir una “canalopatía
autónomo denominada “análisis de la variabilidad del ritmo sódica”.12 Un porcentaje importante de personas con FM
cardiaco” se ha encontrado que la disautonomía es frecuente tienen neuropatía de fibras delgadas, lo que confirma que
en las pacientes con FM. Diversos grupos de investigadores el dolor fibromiálgico es neuropático y mantenido por
han mostrado que las pacientes con FM, tienen alteraciones hiperreactividad simpática.
sugerentes de una incesante hiperactividad del sistema La constante hiperactividad simpática que se encuentra
nervioso simpático,7 pero de manera paradójica presentan en la FM es un reflejo de alostasia. Alostasia se define como
al mismo tiempo hiporreactividad a diversos tipos de estrés.8 el esfuerzo adicional necesario para mantener el equilibrio
Esta paradoja tiene una explicación fisiológica. La constante ante un medio ambiente hostil. La hiporreactividad al estrés
sobre-estimulación de los receptores adrenérgicos induce su y la fatiga pueden ser manifestaciones de carga alostática,
“desensibilización” y ocultamiento. definida como el precio que el cuerpo paga por el constante
La disautonomía ofrece una explicación coherente a las sobreesfuerzo. Una concepción holística de las alteraciones
abigarradas manifestaciones de la FM anotadas en la Tabla arriba mencionadas sugiere que la FM representa un intento
17.1. La hiporreactividad al estrés explicaría la constante fallido de nuestro principal sistema complejo (el sistema
fatiga y la rigidez matinal. La hiperactividad simpática nervioso autónomo) para adaptarse a un medio ambiente
sería una explicación lógica para el insomnio, la ansiedad, hostil.13
el síndrome seco, el pseudo- fenómeno de Raynaud y el
intestino irritable. Manifestaciones clínicas
Las características definitorias de la FM (el dolor
generalizado y los puntos hipersensibles) se explicarían por El inicio de los síntomas puede ser insidioso o puede
el mecanismo denominado “dolor neuropático mantenido seguir a un evento bien definido como los traumatismos,
por el hiperactividad simpática”. El dolor neuropático se ya sean físicos o emocionales, o bien a diversos tipos de
caracteriza por ser crónico, independiente de estímulos infecciones. El síntoma cardinal de la FM es el dolor crónico
nocivos y por acompañarse de alodinia y parestesias. Estas generalizado. Dicho dolor suele ser más prominente en las
son precisamente las características de la FM. Los puntos regiones cervical y lumbar. El síntoma puede empeorar con
hipersensibles de la FM son una manifestación de alodinia la tensión emocional, con el insomnio, con los cambios de
generalizada. El dolor mantenido por el sistema simpático clima o en algún lapso del ciclo menstrual. En la inmensa
tiene frecuente inicio postraumático, es agravado por la mayoría de los pacientes, el dolor se acompaña de parestesias
adrenalina o hiperactividad simpática y se mejora con el en las extremidades. Las pacientes refieren calambres,
bloqueo simpático. Hay evidencias que muestran que la “hormigueos”, choques eléctricos o incomodidad al usar
FM también tiene estas últimas características.9 Estudios ropa apretada. La cefalea puede ser “universal” o puede tener
genéticos recientes sustentan el paradigma disautonómico características migrañosas.
de la FM. La fatiga es un síntoma constante en los pacientes con
Las personas sanas que poseen variaciones genéticas de la FM. De manera típica, no mejora ni con el sueño ni con
enzima catecol-metil-transferasa asociadas a una depuración el reposo.
deficiente de las catecolaminas, son más susceptibles a tener El sueño de las pacientes con FM se caracteriza por
dolor.10 Las personas con FM tienen con más frecuencia estar fragmentado debido a una constante intrusión de
estas variaciones genéticas. Más aun, se ha mostrado que las alertamientos y despertares, lo que trae como consecuencia
personas con FM tienen polimorfismos genéticos asociados un sueño no reparado r; por tanto las pacientes se levantan
a receptores adrenérgicos disfuncionales.11 entumidas, cansadas y/o con la sensación de haber sido
Los ganglios de las raíces dorsales pudiesen ser un apaleadas.
centro crítico de cortocircuitos simpáticos nociceptivos. Los Estos tres síntomas fundamentales de la FM se
modelos animales son contundentes. Después de trauma acompañan a menudo de otras manifestaciones como:
físico –y posiblemente sicológico–, se establecen conexiones sequedad constante en la boca y en los ojos, datos de
anormales entre el sistema simpático y nociceptivo. intestino irritable tales como dolor abdominal difuso,
Entonces la actividad simpática y/o las catecolaminas distensión, constipación que en ocasiones se alterna con
inducen dolor. En estos ganglios se ubican unos “porteros diarrea. Con frecuencia hay vasoespasmos en manos y pies
del dolor” especiales que son los canales de sodio NaV1.7, que no llega a ser un verdadero fenómeno de Raynaud.
los cuales están codificados en el gen SCN9A y juegan un Hay también sensación de hinchazón de todo el cuerpo, en
papel fundamental en la percepción del dolor. Las mujeres particular las manos. El crispamiento nocturno de la quijada
mexicanas con FM grave tienen variaciones genéticas (síndrome temporo-maxilar), la urgencia y el dolor al orinar

Fibromialgia y Embarazo
122

(cistitis intersticial) son otros síndromes que forman parte diferenciar el livedo reticular, que es una alteración funcional,
del amplio espectro de manifestaciones de la FM.14 del livedo racemoso, proceso que representa una alteración
La ansiedad y con menos frecuencia la depresión, son trombótica típica del síndrome antifosfolípido.16 En esta
alteraciones sicológicas que se presentan a menudo en esta última instancia, el entramado de la red es más grueso y
entidad nosológica. Es importante enfatizar que el hecho discontinuo. La movilidad excesiva de las articulaciones se
de que exista un componente emocional en la FM no le presenta con más frecuencia en la FM que en la población
resta valor como síndrome clínico ni tampoco convierte a en general.
las pacientes en culpables de su propio sufrimiento. Existe De manera característica, todos los exámenes de
una amplia variación en el impacto psicológico. Hay laboratorio y de imagen son normales; sin embargo, es
pacientes que entienden y manejan su ansiedad con cierta importante apuntar que el tener FM no convierte a las
facilidad, en cambio hay otras que tienen crisis de angustia pacientes inmunes a otras patologías reumáticas. Por
o están profundamente deprimidas por su padecimiento. El ejemplo, las pacientes con FM tienen con frecuencia
impacto sicológico puede considerarse como una rémora cambios radiológicos de osteoartritis propios de la edad.
que entorpece la buena respuesta a los tratamientos. Esto lamentablemente lleva al siguiente sofisma diagnóstico:
En el examen físico hay alteraciones sutiles, pero La paciente se queja de dolor cervical. Las radiografías
importantes. La alodinia generalizada se puede manifestar muestran osteoartritis de la columna cervical. Por tanto, el
como dolor inducido por el esfigmomanómetro durante dolor cervical es debido a osteoartritis.
el registro de la presión arterial.15 La alodinia también se
estima mediante la presión en 18 puntos en áreas anatómicas Diagnóstico
preestablecidas y mostrados en la Fig. 17.1. Para hacer una
palpación adecuada hay que presionar con el pulgar o con el Se basa en la presencia de dolor generalizado crónico
dedo índice sobre dichos puntos, con una fuerza aproximada y alodinia generalizada manifestada por los puntos
de 4 kg (la suficiente para que palidezca la parte distal del hipersensibles. Existe un nuevo cuestionario que ha sido
lecho ungueal del dedo examinador). validado de manera preliminar para reconocer la FM,
Los antiguos criterios de clasificación demandaban tener llamado FiRST (Fibromyalgia Rapid Screening Tool), el cual
11 o más de los 18 puntos hipersensibles. Lo importante es simple y tiene buena sensibilidad y especificidad para
no es la cantidad, sino el fenómeno en sí; la presencia de reconocer la FM.17 La contestación afirmativa a cinco de las
alodinia. Otra alteración que puede ser encontrada en la seis preguntas hace probable el diagnóstico de FM. Hay que
exploración física es la presencia de vasoespasmo cutáneo enfatizar que además de las respuestas a los cuestionarios,
manifestado por livedo reticularis. En la piel de las piernas la presencia de alodinia generalizada es fundamental en el
y, con menos frecuencia, la de los brazos, se dibuja una fina diagnóstico de FM.
red roja o violácea con entramado continuo. Es importante

Cuestionario del instrumento rápido para reconocer la fibromialgia (FiRST).

Instrucciones: si usted ha sufrido de dolor en sus articulaciones, músculos o tendones por al menos 3 meses, por favor
conteste este cuestionario con el fin de ayudar a su médico marcando sí o no en las siguientes preguntas:

1. Tengo dolor en todo mi cuerpo.


Sí No
2. Mi dolor se acompaña de fatiga constante, generalizada y muy desagradable.
Sí No

3. Mi dolor se siente como quemaduras, choques eléctricos o calambres.


Sí No

4. Mi dolor se acompaña de sensaciones inusuales en todo mi cuerpo, tales como pinchazos alfilerazos, hormigueo o
adormecimiento.
Sí No

5. Mi dolor se acompaña de otros problemas de salud, tales como problemas digestivos, problemas urinarios, dolor de
cabeza o piernas inquietas.
Sí No

6. M
 i dolor tiene un impacto importante en mi vida, particularmente en mi sueño y en mi habilidad para concentrarme.
Me siento en general más lenta.
Sí No

Fibromialgia y Embarazo
123

Diagnóstico diferencial Como corolario a lo antes dicho se puede formular


un algoritmo diagnóstico para la FM (Fig. 17.2). Ante un
El reconocimiento de la FM no es sencillo y, por paciente con dolor generalizado es fundamental verificar si
tanto, hay que diferenciarla de una serie de padecimientos tiene el “perfil fibromiálgico” (dolor difuso, fatiga, insomnio,
reumáticos que también pueden dar dolor generalizado. Por parestesias y alodinia). De ser así, el siguiente paso consiste
otro lado hay que reconocer que existe un verdadero traslape en verificar si hay daño orgánico. Hay que recordar que
de la FM con otras entidades reumáticas. las dramáticas manifestaciones de la FM no provocan
Es importante diferenciar la FM de la osteoartritis. Hay daño orgánico alguno. Si hay anticuerpos antinucleares es
que recordar que la mayoría de las personas mayores de 50 necesario definir si estos tienen especificidad para antígenos
años tiene cambios radiológicos de osteoartritis, por lo que marcadores de enfermedades autoinmunes (en particular
no se debe de caer en el sofisma descrito. DNA, Sm, SSA/Ro, o SSB/La). Este algoritmo puede
La FM se puede confundir con lupus eritematoso evitar falsos diagnósticos de lupus y de otras enfermedades
generalizado. Ambas enfermedades pueden mostrar reumáticas. También podría disminuir los procedimientos
síntomas abigarrados que incluyen artralgias, eritema quirúrgicos innecesarios que se dan bajo el supuesto de
malar, fotosensibilidad, pseudo-fenómeno de Raynaud y que la paciente con FM sufre de compresión de troncos
episodios de pérdida del estado de alerta. La diferenciación nerviosos.
entre epilepsia (de lupus) y síncope neurocardiogénico (de
FM) no es sencilla. La serología puede ser otra fuente de
confusión, ya que hasta el 25 % de las mujeres sanas pueden
mostrar anticuerpos antinucleares a títulos bajos. Complica Diagnóstico diferencial
aún más la situación el hecho de que las pacientes con lupus Enfermedad
pueden tener FM concomitante. Dichos casos tienen, por multisistémica

lo general, una pobre calidad de vida y sus síntomas no ¿Perfil de FM?


(dolor difuso, parestesias

responden a tratamientos antiinflamatorios, incluyendo los


fatiga, insomnio)

glucocorticoides. SÍ
¿Alodinia?
NO
Otra enfermedad

Las pacientes con FM con frecuencia refieren hinchazón SÍ NO


de las manos, lo que puede simular artritis reumatoide. Para Fibromialgia Otra enfermedad

diferenciar a estas dos entidades, hay que llevar a cabo un ¿Daño orgánico?

cuidadoso examen articular para descartar sinovitis; por otro


lado, se debe definir si existe factor reumatoide o anticuerpos NO
Fibromialgia primaria

Traslape

contra péptidos cíclicos citrulinados en el suero.


Como se anotó previamente, la disautonomía de la FM
provoca sequedad de mucosas, lo que dificulta diferenciar la Figura. 17.2. Algoritmo diagnóstico para diferenciar la fibromialgia
FM del síndrome de Sjögren. de otros padecimientos reumáticos.

La espondilitis anquilosante en la mujer provoca dolor


axial; sin embargo, la sacroileítis puede no ser evidente en las Tratamiento
etapas iniciales del padecimiento.
La polimialgia reumática también produce dolor El tratamiento de la FM requiere de un acercamiento
generalizado y rigidez matutina. Por tanto hay que incluir integral.18 Las pacientes y sus seres allegados deben de recibir
esta entidad en el diagnóstico diferencial de aquellos una información completa sobre las peculiaridades de la
pacientes mayores de 50 con inicio reciente de dolor FM.
difuso. Lo que distingue a la polimialgia es la velocidad Las terapias no farmacológicas juegan un papel
de sedimentación globular mayor de 50 mm por hora y la fundamental en la rehabilitación. Los puntos importantes
respuesta dramática y rápida a dosis bajas (15 mg o menos) a resaltar son:
de prednisona. Validación de los síntomas. Informar que existe
En situaciones especiales hay que incluir en el una explicación coherente para las múltiples molestias.
diagnóstico diferencial entidades raras como la fase Equiparar el dolor fibromiálgico con aquel presente en otros
crónica de la enfermedad de Lyme, la osteomalacia y la tipos de dolor neuropático.
malformación cráneo-vertebral de Chiari. Es también Participación activa. Enfatizar que la paciente y sus
importante reconocer que las alteraciones en la función allegados deben de jugar un papel activo en la rehabilitación.
tiroidea y la infección por virus de la hepatitis C pueden dar Esto frecuentemente demanda un cambio importante en su
manifestaciones similares a la FM. estilo de vida.

Fibromialgia y Embarazo
124

Impacto sicológico. Definir si existe un cuadro llegar a 300 mg tomada dos veces al día. La dosis inicial
grave de ansiedad o depresión que requieran de atención de gabapentina es 300 mg en la noche, la cual se puede
especializada. incrementar hasta 1,800 mg divididos en tres tomas
Ejercicio. Programar ejercicios aeróbicos de forma al día. Los efectos indeseables más frecuentes de estos
gradual, de ser posible en el agua o bien movimientos medicamentos son mareo, aletargamiento e incremento de
rítmicos como Tai-Chi o danza. Los movimientos de peso corporal.
estiramiento también pueden ser útiles. Los ejercicios Diversos antidepresivos pueden ser útiles. Es el caso
respiratorios pueden mejorar el balance simpático-vagal. de la amitriptilina, la que puede administrarse a dosis de
Dieta. La mayoría de las pacientes sufre de intestino 25 a 50 mg en la noche. La fluoxetina (20 mg al día) o
irritable; por lo tanto, la dieta es un punto a tomar en la paroxetina (20 mg al día) pueden mejorar el ánimo
cuenta. Hay pocos estudios científicos al respecto. Los y el cansancio. Hay estudios controlados que avalan el
expertos recomiendan una dieta predominantemente uso de inhibidores duales de la recaptura de serotonina y
vegetariana libre de sustancias simpaticomiméticas como noradrenalina (duloxetina y milnacipran). La náusea y la
lo es la cafeína. La ingestión de agua con alto contenido ansiedad son dos efectos colaterales frecuentes. La mejoría
de minerales puede ayudar a los síntomas asociados a la de la FM requiere de un sueño reparador, en ocasiones es
hipotensión arterial. necesario usar benzodiacepinas para conseguir este fin.
Tabaquismo. La nicotina empeora los síntomas de la Es claro que el tratamiento farmacológico actual de
FM. la FM es primitivo e insuficiente para muchos pacientes.
Terapia cognitivo-conductual. La intención es Sin embargo, hay que enfatizar que los avances en el
modificar creencias erradas (pensamientos negativos y conocimiento de la patogenia de la FM han abierto nuevas
catastrofistas) para poder modificar la conducta y así reducir posibilidades terapéuticas. Están en etapas de investigación
los síntomas. nuevos compuestos antineuropáticos con mejores perfiles
Bio-retroalimentación. Técnicas basadas en analgésicos.
electromiogramas o en la variabilidad del ritmo cardiaco
también mejoran el tono simpático-vagal. FIBROMIALGIA Y EMBARAZO
Relajación. Mediante técnicas de imágenes guiadas o
meditación. Existe muy poca información fidedigna acerca del efecto
Terapia en grupo. Los tratamientos anteriormente del embarazo sobre la FM. La literatura médica contiene
expuestos se pueden llevar a cabo en grupos de pacientes. Las pocas revisiones retrospectivas y no controladas. Ostensen
líderes de dichos grupos deben ser pacientes rehabilitadas y y colaboradores,19 interrogaron a 26 mujeres noruegas que
sicólogas expertas en el tema. transitaron por 40 embarazos acerca del efecto que tuvo el
periodo de gestación sobre los síntomas de la enfermedad.
Medicamentos Todas, excepto una, refirieron que el embarazo agravó las
molestias. Estas molestias se acrecentaron al paso de los
La terapia medicamentosa debe tener como premisa el meses y persistieron en el periodo posparto, situación que
evitar la polifarmacia. Este es un riesgo siempre presente indujo incapacidad laboral prolongada en muchos de los
debido a las múltiples molestias que produce la FM. casos.
El síntoma cardinal, el dolor, debe de ser combatido Schaefer y su grupo,20 llevaron a cabo entrevistas a
con analgésicos de acción central. Los antiinflamatorios, fondo con 14 pacientes que sufrían de FM para conocer
sean o no de estructura esteroide, tienen poca efectividad. sus experiencias durante el embarazo. Las mujeres lo
El paracetamol a dosis fijas de 750 mg cada ocho horas encontraron dificultoso. Resaltaron varias molestias: los
puede ser un buen punto de partida. Otros analgésicos calambres musculares, náusea y vómito durante el primer
más potentes como el tramadol, aunque están indicados en trimestre. Las contracciones uterinas dolorosas durante todo
ciertos casos, tienen mayor potencial de efectos adversos. el periodo de gestación, así como el empeoramiento del
En vista de la propuesta de la FM como un síndrome insomnio y de la fatiga. La ansiedad anticipatoria se acentuó
neuropático mediado por hiperactividad simpática, por el temor de no poder cuidar a su hijo después del parto.
parecería adecuado el uso de agentes antineuropáticos. Tenían angustia de ser madres inadecuadas y percibieron
La gabapentina y la pregabalina han mostrado, mediante escaso soporte social. Asimismo, la lactancia la vivieron
estudios controlados, su efectividad en la FM. Ambos como una experiencia frustrante, ya sea por una producción
compuestos modulan los canales de calcio dependientes inadecuada de leche, dolor en los senos, fatiga o el tener que
de voltaje. La dosis inicial de pregabalina es de 75 mg en suspender la lactación para volver a ingerir medicamentos
la noche. Lentamente se puede ir incrementando hasta para la FM.

Fibromialgia y Embarazo
125

Efecto de la fibromialgia sobre el desenlace embarazo. Sin embargo, también se les debe de informar que
del embarazo el uso de medicamentos para la FM debe de ser restringido a
su mínima expresión durante este periodo.
En un estudio retrospectivo Zioni y colaboradores,21 De manera ideal no se deben de ingerir antidepresivos
investigaron si el tener FM afecta de alguna manera el ni tranquilizantes. Hay controversia acerca de la existencia
desenlace del embarazo. Estudiaron la historia obstétrica de de la asociación entre el uso de paracetamol durante el
112 partos de mujeres que sufrían de FM y las compararon embarazo y el desarrollo ulterior de asma en los hijos.24
con 487 partos de mujeres sin FM del mismo hospital. Los Este escenario debe de ser discutido con objetividad con la
investigadores encontraron dos diferencias significativas: paciente y su pareja.
primero, una asociación positiva entre la presencia de FM No hay ningún impedimento médico para que las
y la restricción del crecimiento intrauterino; segundo, una pacientes con FM lleven a cabo el periodo de lactancia.
asociación negativa entre la presencia de FM con partos
prematuros. Aparte de estas observaciones, los autores no BIBLIOGRAFÍA
encontraron más pérdidas fetales ni tampoco evidencia de
algún tipo de malformaciones congénitas en el producto. 1. G  oldenber DL. Fibromyalgia a decade later. What we have learned. Arch Intern
Med. 1999:159:777-85.
2. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, et al. The American College of Rheumatology
Fertilidad y fibromialgia 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Arthritis Rheum.
1990;33:160-72.
Tampoco hay información suficiente para poder 3. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, et al. The American College of Rheumatology
preliminary criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity.
determinar si la FM tiene algún impacto en la fertilidad. Arthritis Care Res. 2010:62:600-10.
El grupo encabezado por Schochat22 estudió 36 mujeres 4. Martinez-Lavin M, Infante O, Lerma C. Hypothesis: The chaos and complexity
con FM y las compararon con 42 mujeres con dolor theory may help our understanding of fibromyalgia and similar maladies. Semin
generalizado que no cumplían los criterios diagnósticos Arthritis Rheum. 2008;37:260-4.
5. Pillemer SR, Bradley LA, Crofford LJ, et al. The neuroscience and endocrinology
para FM y también con 408 mujeres sin dolor crónico. Las of fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1997;40:1928-39.
personas con FM tuvieron menarca más tardía y con más 6. Gracely RH, Petzke F, Wolf JM, et al. Functional magnetic resonance imaging
frecuencia nunca habían estado embarazadas. No se sabe evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum.
si esta falta de embarazo fue por deseo de las personas o 2002;46:1333-43.
7. Martínez-Lavín M, Hermosillo AG, Rosas M, et al. Circadian studies of autonomic
consecuencia de un estado de infertilidad. nervous balance in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1998;41:1966-
71.
Embarazo y síntomas de fibromialgia 8. Martínez-Lavín M, Hermosillo AG, Mendoza C, et al. Orthostatic sympathetic
derangement in subjects with fibromyalgia. J Rheumatol. 1997;24:714-8.
9. Martinez-Lavin. Biology and therapy of fibromyalgia. Stress, the stress response
Las alteraciones propias del embarazo pueden dar system, and fibromyalgia. Arthritis Res Ther. 2007;9:216.
molestias que son frecuentes en la FM. Saa’d y colaboradores,23 10. Vargas-Alarcón G, Fragoso JM, Cruz-Robles D, et al. Catechol-O-
estudiaron de manera prospectiva a 100 mujeres al final de methyltransferase gen haplotypes in Mexican and Spanish patients with
fibromyalgia. Arthritis Res Ther. 2007;9(5):R110.
su embarazo y durante el parto. Utilizaron los criterios ACR
11. Vargas-Alarcón G, Fragoso JM, Cruz-Robles D, et al. Association of adrenergic
de 1990 y también del 2010 para definir la presencia de receptor gen polymorphisms with different fibromyalgia syndrome domains.
FM. De acuerdo con los criterios del 2010, 27 % de las Arthritis Rheum. 2009;60:2169-73.
parturientes cumplían con los criterios de FM. Sin embargo, 12. Vargas-Alarcón G, Alvarez-León E, Fragoso JM, et al. A SCN9A gene-encoded
dorsal root ganglia sodium channel polymorphism associated with severe
al utilizar los criterios de 1990 solamente una cumplía con fibromyalgia. BMC Musculoskeletal Dis. 2012. 13:23. doi: 10.1186/1471-
los criterios de FM. Este hecho resalta la inespecificidad de 2474-13-23.
los criterios más recientes en mujeres embarazadas. 13. Martinez-Lavin M, Vargas A. Complex adaptive systems allostasis in
fibromyalgia. Rheum Dis Clin North Am. 2009;35:285-98.
14. Bennett R. Clinical manifestations of fibromyalgia. Rheum Dis Clin North Am.
RESUMEN Y CONCLUSIONES 2009;35:215-32.
15. Vargas A, Vargas A, Hernández-Paz R, et al. Sphygmomanometry-evoked
La experiencia del autor no ha sido tan sombría como allodynia. A simple bedside test indicative of fibromyalgia. A multicenter
developmental study J Clin Rheumatol. 2006;12:272-4.
la plasmada en los escasos estudios no controlados arriba 16. Herrero C, Guilabert A, Mascaró-Galy JM. Livedo reticularis de las piernas.
mencionados. Aunque se padezca de FM, un embarazo Metodología de diagnóstico y tratamiento. Actas Dermosifiliogr. 2008;99:598-
deseado y bien planeado, por lo general llega a buen término. 607.
Las molestias adicionales de la gestación y del período 17. Perrot S, Bouhassira D, Fermanian J; The CEDR (Cercle d’Etude de la Douleur
en Rhumatologie). Development and validation of the fibromyalgia rapid
posterior son con frecuencia sobrellevadas y neutralizadas screening tool (FiRST) Pain. 2010;150:250-6..
por la recompensa de la maternidad. 18. M ease PJ. Fibromyalgia. Rheum Dis Clin North Am. 2009;35:xiii-xiv.
Se debe informar a la paciente y su pareja que en casos 19. Ostensen M, Rugelsjøen A, Wigers SH. The effect of reproductive events and
de FM no hay contraindicación ni riesgos adicionales con el alterations of sex hormone levels on the symptoms of fibromyalgia. Scand J
Rheumatol. 1997;26:355-60.

Fibromialgia y Embarazo
126

20. Schaefer KM. Breastfeeding in chronic illness: The voices of women with 23. S aa’d S, Many A, Jacob G, et al. High prevalence of fibromyalgia symptoms
fibromyalgia. MCN J Mat Child Nurs. 2004;29.248-53. among healthy full-term pregnant women. Rheumatol Int. 2013;33:1555-60.
21. Zioni T, Buskila D, Aricha-Tamir B, et al. Pregnancy outcome in patients with 24. Andersen AB, Farkas DK, Mehnert F, et al. Use of prescription paracetamol
fibromyalgia syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011;24:1325-8. during pregnancy and risk of asthma in children: a population-based Danish
22. Schochat T, Beckmann C. Sociodemographic characteristics, risk factors and cohort study. Clin Epidemiol. 2012;4:33-40.
reproductive history in subjects with fibromyalgia -results of a population-based
case-control study. Z Rheumatol. 2003;62:46-59.

Fibromialgia y Embarazo
OSTEOPOROSIS
18 Y EMBARAZO
Claudia Berenice Hernández Cuevas
José Antonio Veloz Aranda
Jorge Morales Torres

INTRODUCCIÓN y a los seis meses después del destete, el estado mineral es


básicamente igual entre las mujeres que amamantaron que
La osteoporosis constituye un problema de salud de gran en las que no lo hicieron, sin importar la duración de la
relevancia, fundamentalmente en la población de mujeres lactancia. De esta forma, en la inmensa mayoría de los casos,
postmenopáusicas y en personas de edad avanzada de ambos el embarazo (y los cambios que incluyen absorción intestinal
géneros. Las fracturas por fragilidad son su manifestación aumentada; excreción disminuida del calcio y resorción
principal y representan una importante carga en términos ósea aumentada) parece tener un limitado impacto sobre la
de salud pública, se asocian a una considerable morbilidad, salud ósea, aunque algunos eventos previos a la concepción
mortalidad y utilización de recursos sanitarios y sociales.1 (incluso el tiempo desde el embarazo o lactancia previos)
La osteoporosis y las fracturas por fragilidad son pueden influir sobre el eventual efecto sobre el esqueleto.2,3
raras en las mujeres del grupo de edad fértil y por tanto El mineral más importante para la salud del esqueleto
es poco frecuente que se piense en estas entidades en es el calcio. Éste es de vital importancia para el esqueleto
mujeres embarazadas. Sin embargo, durante el embarazo y durante toda la vida. Durante el embarazo el ingreso de
la lactancia, ocurren cambios que influyen en la densidad calcio en la dieta tiene particular relevancia, hecho derivado
mineral ósea (DMO) y algunos estudios han sugerido que de que la madre proporciona al feto aproximadamente 50
ambas condiciones están asociadas a pérdida de hasta 5 % de mg/día hasta las 20 semanas de gestación, cantidad que
la DMO, usualmente sin asociación clara a manifestaciones se incrementa a 330 mg/día hasta las 35 semanas.2 Esta
músculo-esqueléticas. Hay evidencia de una disminución enorme demanda de calcio es regulada por mecanismos
transitoria de la masa ósea durante el embarazo, tanto en compensatorios discutidos previamente, mismos que
modelos animales como en humanos. usualmente permiten que el calcio sea suficiente para cubrir
Los cambios observados en el metabolismo del calcio y las demandas de ambos, la madre y el feto.
del esqueleto durante el embarazo y la lactancia se relacionan Otros componentes de la dieta como proteínas,
con la captación y movilización de calcio desde el esqueleto, magnesio, zinc, cobre, hierro, flúor y vitaminas A, C y K
con un significativo paso de calcio transplacentario para también son requeridos para el metabolismo óseo normal;
adaptarse a los altos requerimientos asociados al crecimiento no obstante, su importancia relativa durante el embarazo
del esqueleto fetal (en especial en el tercer trimestre) y, no se ha identificado como distinta de lo que se sabe en
después del parto, para la producción de la leche materna. las mujeres fuera del embarazo. En cambio, el metabolismo
La lactancia causa disminución de la DMO, aumento de la de la Vitamina D muestra cambios significativos que
tasa de resorción ósea y reducción de la excreción urinaria incluyen el aumento de su concentración, misma que parece
del calcio. Estos efectos se revierten después del destete y en depender del aumento de su producción.3 Sin embargo, de
varias regiones esqueléticas el contenido mineral sobrepasa manera creciente se ha reconocido que la hipovitaminosis
al encontrado después del parto. D es extraordinariamente común en todo el mundo y en
El mecanismo materno para adaptarse y conservar diversos grupos de edad,4,5 y que esta insuficiencia puede
el calcio durante el embarazo depende de una mayor impactar negativamente la salud esquelética de los hijos de
generación de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D) y dichas mujeres. Actualmente hay esfuerzos por identificar
una mayor absorción intestinal del calcio. Esto difiere de los esquemas de suplementación más adecuados para evitar
los mecanismos durante la lactancia, cuando el principal este impacto.6
mecanismo compensatorio es el aumento de la resorción Durante el embarazo también hay aumento en el peso
ósea mediada por la producción de péptidos relacionada con corporal y en el contenido de grasa, lo que resulta en un
la paratohormona por la propia glándula mamaria. A los tres incremento de la carga mecánica sobre el esqueleto y un

Capítulo 18
128

aumento de la producción periférica de estrógenos,7,8 incompleta y expresión variable. Las personas afectadas
a lo cual contribuye la producción de los mismos por la presentan a menudo múltiples fracturas, escleróticas
placenta.9 Todos estos hechos tienen efectos anabólicos azules, piel delgada, tendones débiles, menor cantidad de
sobre el hueso. colágeno en el útero, tendencia al sangrado, dentinogénesis
La cuestión clínica más relevante, en cuanto a la historia imperfecta y pérdida progresiva de la audición. En el tipo
reproductiva femenina y la asociación con la disminución de II, la forma perinatal, que tiene un patrón de herencia
la DMO, es si la reducción de la misma durante el embarazo autosómico recesivo, es en la mayoría de los casos letal
y la lactancia están asociadas con un incremento en el para el feto o neonato por la severidad de las fracturas,
riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas en la vejez. En insuficiencia respiratoria o hemorragia intracraneal. El tipo
general, los estudios realizados hasta la fecha concluyen que III, de herencia autosómica dominante, está caracterizado
las mujeres con historia de uno o varios embarazos tienen por múltiples fracturas al nacimiento y escleróticas azules,
una masa ósea de 3 a 5 % más alta que las mujeres nulíparas. así como deformidades esqueléticas en la primera y segunda
Este hallazgo es sorprendente, ya que el embarazo y la décadas de la vida. La OI de tipo IV tiene patrón hereditario
lactancia están asociados a mayor pérdida ósea, aunque esta autosómico dominante y se acompaña de escleróticas
es reversible. Al parecer, en los estudios a largo plazo, esto es normales y manifestaciones moderadas de la enfermedad.15
eclipsado por otros factores que influyen sobre la DMO. La Finalmente, se han descrito otros tipos de OI, situaciones
causa es incierta, pero probablemente influyen los cambios que se han relacionado con distintas alteraciones genéticas y
en el estilo de vida asociados a familias grandes.3,8,10-12 con expresión clínica variable.
Algunos autores reportan un efecto deletéreo de la Los pacientes con OI sufren de deformidades
historia de lactancia prolongada más allá de un año sobre esqueléticas y dolor crónico secundario a fracturas repetidas.
el hueso,13 aunque este efecto es inferior al aparente efecto Los cambios fisiológicos durante el embarazo también
“protector” de los embarazos. Existen dudas sobre el predisponen a dolor músculo-esquelético. Se conoce del
impacto de un número elevado de embarazos y lactancias en aumento de casos de lumbalgia durante el embarazo. En
edades tempranas (antes de alcanzar la masa ósea máxima), los pacientes con OI esto ha sido poco estudiado. Se ha
como sigue ocurriendo en muchos países en desarrollo.3 Por reportado lumbalgia severa que causa interrupción de las
otra parte, es ampliamente reconocido el efecto negativo actividades de la vida diaria hasta en el 13.1 % de las mujeres
del tabaquismo y el abuso en el consumo de alcohol sobre embarazadas con OI. Las fracturas vertebrales ocurren en el
la masa ósea y el riesgo ulterior de fracturas,14 aunque la 4.2 %, por lo que puede haber otros factores que influyen
importancia relativa de estos factores ha sido poco estudiada sobre el dolor axial. Sin embargo, el riesgo de otras fracturas
en su relación con el metabolismo óseo en el embarazo. no parece incrementarse durante el embarazo.16 Existen
pocos reportes sobre las complicaciones específicas de esta
CONDICIONES RELACIONADAS CON enfermedad durante el embarazo, condición en la que se
FRAGILIDAD ÓSEA DURANTE EL llegan a transferir de 20 a 30 g de calcio al recién nacido
EMBARAZO a término, lo que puede incrementar el riesgo de mayor
desmineralización en el esqueleto de la madre con OI.
Más allá del efecto descrito del embarazo y la lactancia Aunque se trata de una condición infrecuentemente vista,
sobre el metabolismo óseo, se ha reconocido el impacto de las pacientes identificadas con esta condición requieren de
algunos padecimientos y de algunos agentes farmacológicos vigilancia especial durante el embarazo.
sobre la salud ósea. A continuación se discuten los más
importantes. Anorexia nervosa

Osteogénesis imperfecta Esta condición de carácter psiquiátrico ocurre


principalmente en adolescentes y jóvenes del género
La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad femenino. En la anorexia nervosa (AN), el obsesivo temor de
hereditaria de la colágena caracterizada por fragilidad ganar peso se asocia a una ingesta de alimentos críticamente
ósea y disminución de la masa ósea. Es causada por una reducida y a aberraciones neuroendocrinas características;
mutación en uno de los dos genes que codifican la colágena entre otras, la presencia de hipoestrogenismo. Típicamente
tipo I (particularmente el gen denominado COL1A1), se reconoce a la AN como una causa de osteoporosis y
que es la que mayoritariamente se encuentra en el hueso de aumento en el riesgo de fracturas y también como
dándole su característica fuerza estructural. Existen cuatro una causa de complicaciones obstétricas diversas, incluso
tipos principales de OI. El más prevalente es el que se problemas de fertilidad; embarazos no planeados y una
hereda como rasgo autosómico dominante con penetrancia actitud negativa hacia el embarazo en general. El embarazo

Osteoporosis y Embarazo
129

se complica usualmente con hiperémesis gravídica, anemia exacta del inicio de los síntomas y cerca de la tercera parte
y compromiso en el crecimiento intrauterino que da lugar de ellas tiene historia de actividad física inusual antes del
a neonatos con bajo peso al nacer. La DMO baja es una de inicio de los síntomas. El dolor aumenta al cargar peso
las consecuencias médicas más importantes de la AN. La y mejora con el reposo. Las pacientes presentan el típico
historia de esta condición se asocia a un aumento en la tasa signo capsular, con dolor a la flexión y rotación interna a la
de fracturas al llegar a edad avanzada, pero también puede exploración física y en la mayoría de los casos aumenta al
asociarse a fracturas durante el embarazo, requiriendo una toser, estornudar o al presionar localmente.20
actitud vigilante en las pacientes con esta condición.17 La articulación de la cadera es la más frecuentemente
afectada, seguida de la rodilla, pies y tobillos. Esta patología
Osteoporosis transitoria del embarazo se autolimita en el curso de seis meses en la mayoría de
los casos y pueden identificarse en ella tres diferentes fases
La osteoporosis transitoria del embarazo es una condición clínicas: una fase inicial (caracterizada por inicio súbito de
poco frecuente cuya incidencia se ha estimado en solamente dolor); fase de meseta (pico máximo de dolor) y fase de
0.4 casos por 100,000 mujeres; sin embargo, el número regresión (mejoría lenta de los síntomas).19 La aparición
de casos no diagnosticados probablemente es más alto.18 de fracturas puede ocasionar intervenciones ortopédicas
Algunos autores hacen una diferencia entre la osteoporosis (incluso artroplastia total de cadera) mayores, con necesarias
transitoria del embarazo y la osteoporosis transitoria de la implicaciones de carácter obstétrico.3 Este grupo de
cadera –que puede afectar a mujeres embarazadas–, aunque condiciones se consideran reversibles y es común encontrar
la naturaleza transitoria y reversible en ambos casos parece una normalización de las alteraciones densitométricas unos
mostrar más analogías que diferencias.3,18-20 Ha sido descrita meses después del embarazo. Se considera apropiado evitar
desde 1959, inicialmente por Curtiss y Kincaid. Lequesne, o limitar el tiempo de la lactancia y puede considerarse el
en l969, acuñó el término de osteoporosis transitoria. No tratamiento con bisfosfonatos u otros agentes contra la
se ha encontrado una asociación significativa entre esta osteoporosis en los casos más severos.3
entidad ni con el número de embarazos ni con la duración
de la lactancia. Su etiología es desconocida, pero entre las Osteoporosis relacionada con el uso
propuestas teóricas sobre su fisiopatogenia se ha incluido la de heparina
noción de que se trata de una forma de distrofia simpática.
Se ha discutido también la eventual importancia de La heparina es la forma más común de tromboprofilaxis
condiciones presentes durante el embarazo que aumentan el utilizada durante el embarazo. Esta no cruza la barrera
riesgo de fracturas como la característica hiperlordosis. placentaria, pero tiene potenciales efectos adversos sobre la
La manifestación principal suele ser dolor lumbar, de madre, de los cuales el más importante es la osteoporosis
caderas o rodillas y puede estar asociado con fracturas, inducida por heparina. La incidencia de síntomas de
incluso de vértebras y fémur proximal, situaciones que osteoporosis asociada al uso de heparina en el embarazo es
pueden presentarse sin trauma o tras traumatismos mínimos, mayor al 2 %.21 Esta entidad guarda particular relación en
antes y durante el parto. El diagnóstico y tratamiento de pacientes obstétricas; primero, porque el uso de heparina
esta condición presenta dificultades considerables dado puede ser a largo plazo (a menudo excede de un año en
lo limitado de las opciones disponibles. La etiología mujeres que cambian los anticoagulantes orales por heparina
sigue siendo desconocida y la mayoría de las hipótesis subcutánea desde antes de la concepción) y, segundo,
propuestas son solamente especulativas. Las hipótesis porque este efecto se suma a la desmineralización transitoria
más invocadas para explicarla incluyen: incremento en y reversible que se observa en el embarazo y la lactancia.
el recambio óseo, resorción osteoclástica, falla mecánica El primer reporte de osteoporosis inducida por heparina
asociada a microfracturas y factores hormonales propios del encontró que de 115 pacientes que recibían tratamiento
embarazo.19 a largo plazo con este agente, seis de cada 10 de las que
La osteoporosis transitoria del embarazo afecta recibían dosis diarias de 15,000 a 30,000 IU por al menos
predominantemente a mujeres jóvenes (20-40 años) durante ocho meses desarrollaron fracturas espontáneas.22
el tercer trimestre de la gestación y parece ser más común en La patogénesis aún es desconocida, pero un posible
primigestas. Estas presentan signos clínicos inespecíficos que mecanismo incluye un efecto directo de la heparina
pueden incluir lumbalgia severa o dolor incapacitante de sobre las células óseas causando una disminución de la
cadera y región inguinal con irradiación a glúteos, columna actividad osteoblástica e incremento de la osteoclástica. La
lumbar o cara anterior del muslo ipsilateral. En la mayoría administración de heparina también ha sido asociada con
de los casos el dolor es de inicio agudo, sin antecedente de deficiencia de vitamina D;23 sin embargo, no ha sido un
traumatismo; a menudo las pacientes recuerdan la fecha hallazgo universal. La heparina inhibe la calcificación por su

Osteoporosis y Embarazo
130

alta afinidad por los iones de calcio; debido a que es un agente (20 ng/ml). Se ha propuesto, además, que altas dosis de
quelante, causa una disminución de las concentraciones vitamina D tienen beneficios no solo músculo-esqueléticos,
de calcio ionizado. Es posible que la hipocalcemia sino que también reducen el riesgo de parto pretérmino,
estimule la liberación de hormona paratiroidea (PTH), preeclampsia e infecciones vaginales.27
resultando en un incremento de la actividad osteoclástica y Los desórdenes genéticos de resistencia a la vitamina
desmineralización.24 D pueden conllevar peligros durante el embarazo; sin
En un estudio publicado en 1993 por Dahlman25 se embargo, si durante este periodo se mantienen niveles
informó que las fracturas vertebrales inducidas por heparina séricos de calcio normales, la gestación generalmente
durante el embarazo estaban asociadas a dosis medias de transcurre sin eventualidades. En mujeres con ausencia de
24,000 UI dos veces al día y a una media de duración de alfa-1 hidroxilasa (VDDR I), el tratamiento con calcio y
19 semanas. Sin embargo, en otras publicaciones se han dosis fisiológicas de calcitriol o 1-alfa colecalciferol debe ser
descrito las mismas fracturas con dosis de 7,500 UI dos ajustado según se necesite (a dosis similares a las utilizadas
veces al día por solo siete semanas, diferencias que sugieren en el hipoparatiroidismo) para mantener el calcio ionizado a
que posiblemente la susceptibilidad de fracturas vertebrales un nivel normal. En las mujeres con ausencia de receptor de
en osteoporosis inducida por heparina no es enteramente vitamina D (VDDR II), puede que no se obtenga respuesta
dependiente de la dosis ni del tiempo total de administración a dosis extremadamente altas de calcitriol o colecalciferol,
de heparina. pero una dieta alta en calcio debería ser suficiente para
Los estudios que abordan el efecto de la heparina sobre la mantener los niveles de calcio sérico ionizado en cifras
DMO en el embarazo han mostrado que hay una reducción normales.28-30
significativa en la misma. Existe cierta controversia acerca de Debido al paso relativamente libre de 25-hidroxi-
si la magnitud de esta reducción es significativamente mayor vitamina D a través de la placenta, los valores en sangre del
que el solo efecto del embarazo sobre la DMO y si la dosis cordón umbilical son del 75 al 100 % del nivel materno al
y la duración de la heparina se correlacionan con el grado término.31-34
de pérdida ósea.25 En modelos animales se ha demostrado que la deficiencia
No existe una forma segura de predecir qué mujer severa de vitamina D por ausencia de alfa-1 hidroxilasa o
desarrollará osteoporosis inducida por heparina. Algunos ausencia del receptor de la vitamina D, no afectan al feto,
autores recomiendan el uso de calcio y vitamina D en mismo que nace con un esqueleto totalmente mineralizado
aquellas mujeres que requieren de la administración de y niveles de calcio, fosforo y PTH normales.35 No es hasta
heparina durante el embarazo. El bajo riesgo y costo de el momento del destete cuando la absorción intestinal
esta intervención puede justificarla aun en ausencia de de calcio se convierte en un proceso activo, dependiente
evidencias experimentales que demuestren su eficacia en de calcitriol, en que el neonato no tratado comienza a
la prevención de las fracturas. El empleo de las heparinas desarrollar hipocalcemia y raquitismo.35
de bajo peso molecular parece estar asociado a un menor
riesgo de desarrollar osteoporosis a las dosis habitualmente Otras condiciones
empleadas.26
El hiperparatiroidismo primario puede presentarse
Deficiencia de vitamina D y síndromes y diagnosticarse en el embarazo. Más que el riesgo de
genéticos de resistencia a la vitamina D osteoporosis, preocupa la hipercalcemia y sus manifestaciones
en la madre y el riesgo de hipocalcemia grave (con tetania
Los niveles maternos de 25-dihidroxi-vitamina D y convulsiones) en el neonato por la persistente supresión
no cambian significativamente durante el embarazo; sin funcional de sus glándulas paratiroideas.3
embargo, las mujeres que inician la gestación con niveles
extremadamente bajos de vitamina D (8 ng/ml) requieren IMPLICACIONES DIAGNÓSTICAS
de una suplementación con vitamina D para mantener los
niveles séricos en rangos adecuados. Durante el embarazo, Papel de la densitometría en el embarazo
la deficiencia severa de vitamina D puede ocasionar
hipocalcemia severa con problemas importantes durante Existen pocos estudios clínicos que evalúen los cambios
el trabajo de parto. Si la deficiencia de vitamina D es en la DMO de la madre durante la gestación, debido a los
detectada durante el embarazo, se debe iniciar tratamiento aspectos éticos que implica someter a radiación a una mujer
con calcio, así como una dosis de carga y mantenimiento gestante o al feto cuando se emplea osteodensitometría
de colecalciferol para incrementar los niveles séricos por DXA, recurso que es considerado al momento actual
maternos de 25-hidroxi-vitamina D al menos a 50 nmol/l el estándar de oro para valorar la DMO. Por esta razón, la

Osteoporosis y Embarazo
131

información disponible sobre este tópico es escasa y además pico máximo a las 36 semanas del embarazo y disminuyen
está sometida a otras posibles fuentes de error. Como la en el periodo postparto.3
mayoría de los estudios ha evaluado la DMO antes y después Las mujeres embarazadas con indicaciones de reposo
del parto, otra variable que potencialmente podría afectar los por diferentes condiciones, han mostrado un aumento de
resultados es el tiempo transcurrido después del parto y la estos marcadores en etapas más tempranas (30-34 semanas)
segunda medición de la misma.36 La mayoría de los estudios en comparación con los controles. De forma similar, los
publicados en los que se ha evaluado la DMO en mujeres niveles de fosfatasa alcalina específica de hueso aumentaron
gestantes o puérperas, coincide en que hay disminución desde las 34 semanas y mantuvieron dichos niveles durante
significativa de la DMO en sitios predominantemente el puerperio; dicha concentración se correlacionó con
trabeculares como la columna (disminución de 4.5-7 la duración del reposo.44 Igualmente, la restricción de
%) o pelvis (disminución de 3.2-3.9 %).37-39 Un estudio actividad en mujeres con embarazos de alto riesgo resulta en
longitudinal de la DMO posterior a la gestación no encontró un aumento de marcadores de resorción ósea.45
diferencias significativas con los valores previos al embarazo;
los autores concluyeron que en mujeres bien nutridas, la Resonancia magnética nuclear
demanda de calcio para la mineralización del esqueleto fetal
parece no afectar negativamente el hueso materno.40 Entre los estudios de imagen para evaluar cambios
Debido a las limitaciones en el empleo de la valoración asociados a la osteoporosis, la resonancia magnética nuclear
de la DMO mediante tecnología DXA durante el embarazo, (RMN) resulta útil, entre otras cosas, para detectar fracturas
se han empleado otras técnicas no invasivas y libres de de difícil detección, como las subcapitales de fémur que
radiaciones, como el ultrasonido cuantitativo de calcáneo. cuando están impactadas o no desplazadas resultan difíciles
de determinar por medio de radiografías simples, incluso
Marcadores serológicos en un lapso tan corto como 2-6 horas de desarrollado el
daño.46 Se ha demostrado que en otras entidades, como
Están dirigidos a la evaluación no invasiva del la osteoporosis migratoria de rodilla, la alteración clínica
remodelamiento óseo. Algunos se consideran específicos de más comúnmente detectada es el edema medular óseo
formación ósea (por ej., osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea, en las imágenes por RMN.47 En los casos de osteoporosis
péptidos de procolágeno tipo I), mientras que otros lo son transitoria del embarazo, las imágenes obtenidas por RMN
para la resorción (por ej., deoxipiridinolina y sus tres formas de rodillas, incluyendo secuencias coronales y sagitales,
unidas a péptidos). Su aplicación principal es la predicción mostraron áreas difusas de disminución de la intensidad de
del riesgo de fracturas y el seguimiento del tratamiento señal en T1, y aumento de la misma en T2, correspondiendo
antiresortivo, no así para el diagnóstico de osteoporosis. a edema de médula ósea. En el seguimiento de estos casos
Deben considerarse siempre los factores que afectan se encontró la resolución completa de los signos anormales
la variabilidad de las mediciones de dichas sustancias, transcurridos seis a 10 meses del estudio inicial.48
algunos controlables (variabilidad circadiana) y otros no
controlables (edad, género, etnicidad, menopausia, fracturas Ultrasonido cuantitativo del calcáneo
recientes, inmovilidad, enfermedades concomitantes y sus y antebrazo
tratamientos). En cualquier caso, los valores de dichos
marcadores deben emplearse en combinación con las El ultrasonido cuantitativo (USC) es un método
mediciones de DMO.41 Varios de los cambios maternos reconocido para la evaluación de la masa ósea, con ciertas
en la homeostasis del calcio durante el embarazo tienen la ventajas como el estar libre de radiación ionizante, el bajo
finalidad de cubrir las demandas durante el crecimiento costo e incluso la portabilidad. A diferencia de la técnica
fetal. DXA, puede proporcionar información adicional sobre
En la mayoría de los casos reportados de osteoporosis la estructura ósea, como la orientación trabecular y la
asociada al embarazo o la lactancia se encuentran niveles microarquitectura. Sin embargo, una limitación notable es
normales de calcio y fósforo séricos, así como de PTH.42,43 que se encuentran diferencias considerables en los puntos
Los estudios de los marcadores del recambio óseo han de corte al correlacionar los valores encontrados por USC
demostrado que la concentración sérica de fosfatasa alcalina con los reportados por DXA, lo cual puede aumentar las
específica de hueso aumenta durante el embarazo registrando tasas tanto de falsos positivos como de falsos negativos,
un pico máximo durante el primer mes postparto. En dependiendo de la técnica ut