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Rev Bras Anestesiol

1994; 44: 1: 25 - 33

Transmissão Sináptica
Luiz Fernando de Oliveira,TSA1

Oliveira LF - Synaptic Transmission

Key Words: PHARMACOLOGY: synaptic transmission

O tecido nervoso caracteriza-se pela capacidade


de suas células comunicarem-se entre si, pro-
cessando e transmitindo informação a longa distân-
Elétricas.

Propriedade Sinapse
Elétrica
Sinapse
Química
1. Tamanho da Fenda Sináptica 3,5 nm 30-50nm
cia. Essa propriedade é possível graças à existência 2. Continuidade Citoplasmática sim não
de dois mecanismos de sinalização: a condução axô- entre as células pré e pós
nica e a transmissão sináptica. 3. Componentes Ultraestruturais Canais Vesículas pré-
típicos iônicos sinápticas e
A transmissão sináptica é o processo pelo através a Receptores pós-
qual informação gerada ou processada por um neu- sinapse sinápticos
rônio é transmitida a outro neurônio ou célula efetora.
4. Agente da transmissão Corrente Transmissor
Dois processos são utilizados com esse objetivo: a) Iônica Químico
Eletrônico (Transmissão Eletrônica); b) Químico 5. Retardo Sináptico Ausente Em geral entre
1 a 5 ms
(Transmissão Neuro-Química).
6. Direção da Transmissão Nos dois Sentido único
A transmissão eletrônica é encontrada no sentidos
sistema nervoso central dos mamíferos, no coração,
no músculo liso e em células epiteliais. Tem como Estudos mais recentes revelaram que os
principal vantagem sua velocidade e como principal canais iônicos da sinapse eletrônica não estão sem-
desvantagem não poder ser modulada ou ter sua pre abertos, ao contrário, podem ter sua abertura
eficácia alterada. Já as sinapses neuro-químicas, modulada pelo pH intracelular, pelo Ca2+ e até mes-
embora mais lentas, podem ter suas propriedades mo por segundo-mensageiros, embora de forma limi-
funcionais e plásticas alteradas, variando sua efi- tada.
ciência ao longo do tempo. As sinapses eletrônicas são encontradas no
coração (discos intercalares), no músculo liso (úte-
SINAPSES ELETRÔNICAS ro), e no sistema nervoso central (dendritos). Por
serem praticamente insensíveis à ação das drogas
Na sinapse eletrônica a corrente elétrica são refratárias à manipulação farmacológica, não
(iônica) flue diretamente do terminal pré-sináptico sendo alvo de maior interesse terapêutico.
para o elemento pós-sináptico através de canais de
baixa resistência que unem as duas células na região SINAPSES QUÍMICAS
de contato sináptico (gap junction). As sinapses ele-
trônicas, em função de suas características morfo- Nas sinapses químicas os neurônios pré e
funcionais, apresentam algumas diferenças pós-sinápticos não entram em contato, estando se-
características para as sinapses neuro-químicas, parados por uma fenda sináptica com distância entre
que estão expostas no quadro I. 20 e 40 nm. O transmissor químico liberado pelo
Quadro I - Propriedades Características das Sinapses Químicas e
elemento pré-sináptico tem de se difundir pelo líquido
extracelular da fenda até alcançar a membrana pós-
1 Livre-Docente em Anestesiologia e Farmacologia pela UFRJ, Prof sináptica e interagir com seus receptores farmacoló-
Titular de Farmacologia - ICB - UFRJ e Prof Adjunto de Anestesiologia gicos para dar início à resposta pós-sináptica. As
- FCM - UFRJ várias etapas envolvidas no processo de transmissão
Correspondência para Luiz Fernando de Oliveira química o tornam mais lento, gerando um retardo
Estrada da Gávea 681 Bl. 3 / 304 - S. Conrado sináptico de 1 a 3 ms. Apesar da transmissão química
22610-000 Rio de Janeiro - RJ ser um processo mais lento que a eletrônica, apre-
senta a vantagem do sinal pré-sináptico poder ser
© 1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia amplificado, permitindo que pequenos terminais pré

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possam ativar grandes neurônios pós-sinápticos. como por exemplo nas terminações pós-gangliona-
Dois tipos de mensageiros químicos são res que inervam o músculo liso. As vesículas sinápti-
encontrados nos terminais pré-sinápticos: cas, embora possam ser vistas em todo o terminal,
se agrupam em maior número nas vizinhanças da
a) Neurotransmissor - substância química que ao
membrana pré-sináptica. Elas são sintetizadas no
interagir com seu receptor determina o apare-
corpo celular pelo complexo de Golgi, e transporta-
cimento de um potencial pós-sináptico exci-
das ao terminal pelo fluxo axoplasmático, onde são
tatório rápido (PPSE) ou inibitório (PPSI);
montadas.Elas são recicladas inúmeras vezes.Após
b) Neuromodulador - substância química que ao
cada liberação elas são remontadas,carregadas com
interagir com seu receptor altera a liberação
o neurotransmissor e novamente utilizadas (Fig 1).
de um neurotransmissor ou altera a excitabili- O elemento pós-sináptico é caracterizado
dade pós-sináptica facilitando ou dificultando pela presença dos receptores, macromoléculas pro-
a ativação do elemento pós-sináptico pelo téicas que atravessam a membrana de lado a lado e
neurotransmissor. Enquanto os neurotrans- com as quais os transmissores interagem, abrindo ou
missores são moléculas de pequeno fechando um canal iônico, (alterando a condutância
tamanho e peso molecular, em geral aminas da membrana e conseqüentemente seu potencial
ou aminoácidos, os neuromoduladores são elétrico), ou ativando ou inibindo um sistema
em sua maioria peptídos (neuropeptídios). enzimático (o que leva indiretamente a abertura ou
fechamento de canais iônicos ou à secreção ou pro-
Morfologia da Sinapse Química dução de hormônios). Dependendo do tipo de recep-
Identifica-se numa sinapse química 3 ele- tor existente na membrana, o mesmo transmissor
mentos básicos: 1- Terminal Pré-Sináptico; 2- Fenda pode excitar ou inibir, ou mesmo cumprir função
Sináptica e 3- Membrana Pós-Sináptica (Figura 1). apenas moduladora (regulando a sensibilidade da
O terminal pré-sináptico é caracterizado célula a outro(s) neuromediadores). Receptores far-
pela presença das vesículas sinápticas que contém macológicos também são encontrados nos terminais
o transmissor e pela presença de regiões especiali- pré-sinápticos onde exercem papel regulador da libe-
zadas na superfície citoplasmática da membrana, ração e da taxa de renovação metabólica (turn-over)
denominadas de ‘‘zonas ativas’’, que se agrupam do transmissor químico. Muitas vezes a membrana
formando arranjos hexagonais (neurônios centrais) pós-sináptica não é plana, mas enrugada, cheia de
ou em barras (junção mio-neural), na proximidade dobras ou digitações, o que aumenta muito a super-
das quais as vesículas se ligam e se fundem no fície de contato, como na membrana da Placa Mo-
momento da liberação do transmissor (exocitose). tora.
Essas zonas ativas nem sempre estão presentes,

Fig 1 - A= Sinapse Neuro-Química - a fusão das vesículas contendo o neurotransmissor se faz nas zonas at ivas (Corpos Densos), através
acoplamento da vesícula com a proteína (poro) de fusão, que ao se abrir permite a descarga do c onteúdo vesicular na fenda.
B= Seqüência de Eventos Sinápticos.

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Etapas do Processo da membrana no momento da liberação maciça. Du-


Transmissão Química rante o processo de ativação da sinapse, a despolari-
zação do terminal pré-sináptico pela corrente iônica
O processo da neurotransmissão é o elo do potencial de ação aumenta a condutância ao cál-
mais frágil da cadeia de transmissão de informação cio, acarretando sua entrada no terminal, em grandes
no tecido nervoso, sendo facilmente alterado por quantidades. O Ca i+2 então deflagra um grande
agentes físicos e químicos. Essa maior fragilidade do aumento (> de 100.000 vezes) do processo de fusão
processo de neurotransmissão, quando comparado (exocitose). Na junção mio-neural, por exemplo, em
com o processo de condução axônica, deve-se a sua condições de repouso, é liberada casualmente ao
complexidade o que o torna o alvo básico da ação redor de 1 vesícula/segundo contendo um ‘‘quantum’’
das drogas no sistema nervoso. de acetilcolina (cerca de 5.000 moléculas), respon-
A liberação do neurotransmissor é dispara- sável pelo aparecimento de um potencial miniatura
da pela chegada de um potencial de ação com con- na placa motora, com cerca de 0,5 mV. Durante a
seqüente despolarização da membrana ativação pré-sináptica são liberadas pela ação do
pré-sináptica, provocando aumento da condutância cálcio cerca de 150 quanta (vesícula), durante ap-
ao cálcio. O influxo de cálcio para dentro do terminal enas 2 ms! Por isso o processo de liberação do
dispara um aumento na freqüência de fusão das neurotransmissor é descontínuo e denominado de
vesículas com a membrana pré (exocitose), acarre- quantal. Nos neurônios centrais, com terminais pré-
tando maciça liberação do neurotransmissor. sinápticos muito menores, quantidades bem
Livre na fenda o neurotransmissor tem vá- menores de neurotransmissor são liberadas ( cerca
rios destinos: a) difunde-se para fora e é carreado de 1 a 10 quanta em 1 a 2 ms), gerando potenciais
pela circulação local; b) sofre o ataque de enzimas pós-sinápticos também muito menores de cerca de 1
extracelulares e é biodegradado; c) é recapturado e a 5 mV em contraste com o potencial de placa motora
bombeado de volta para o terminal pré-sináptico para que em geral tem ao redor de 70 mV. O mecanismo
ser reutilizado (captação); d) ou liga-se a receptores pelo qual o cálcio favorece a exocitose aumentando
farmacológicos pré ou pós-sinápticos dando início a sua pro--babilidade de ocorrer não está ainda es-
sucessão de eventos que culminam com o apareci- clarecido. Algumas hipóteses sugerem que: a) le-
mento de um potencial pós-sináptico excitatório ou varia à fusão dos filamentos de actina aproximando
inibitório, com alteração do processo de liberação, ou as vesículas das zonas ativas (onde elas existem);
com secreção de um hormônio (Figura 1). b) ativaria proteína da membrana favorecendo o
aparecimento ou abertura de poro de fusão entre a
Síntese - No caso dos neurotransmissores vesícula e a membrana; c) reduziria as cargas nega-
de pequeno peso molecular como as aminas e ami- tivas da superfície vesicular facilitando sua aproxi-
noácidos, existe sistema enzimático específico no mação e fusão com a membrana.
terminal capaz de sintetizá-los a partir de precur- Como a membrana pré-sináptica é de
sores localmente disponíveis (ex: acetilcolina e natureza quimioexcitável - eletrônica, conduzindo
colino-acetilase). No caso dos peptídios neuromodu- com atenuação (isto é, não gera potencial regenera-
ladores (e eventualmente neurotransmissores), a tivo), o potencial de ação ao invadí-la vai sendo
síntese ocorre no corpo celular dos neurônios onde atenuado até chegar à região de liberação. Em con-
existe mecanismo específico para a síntese, sendo o seqüência disso, variações na resistência elétrica da
mediador transportado até o terminal pelo fluxo membrana do terminal afetam a amplitude da despo-
axoplasmático. larização alcançada na membrana pré-sináptica e,
por conseqüência, a variação na gCa e no influxo de
Liberação - A liberação do neurotransmis- cálcio essencial para a liberação. Esse fenômeno é
sor em condições de repouso é evento causal, raro importante para a compreensão do mecanismo de
e fortuito, ocorrendo sempre que uma vesícula se liga inibição pré-sináptica. Qualquer pequena despolari-
à membrana na vizinhança de um zona ativa. Isso zação do terminal pré, por aumentar as condutâncias
inicia o processo de fusão das membranas vesicular iônicas, aumenta a condutância da membrana (gm ) e
e pré-sináptica e leva à liberação do conteúdo vesicu- pela lei de Ohm (Vm = I m /gm ) a despolarização pro-
lar. A presença de neurofilamentos e de actina na vocada por uma dada intensidade de corrente será
vizinhança das zonas ativas e das vesículas, sugere menor, acarretando menor oscilação do potencial
que esses elementos contribuem para a organização pré-sináptico. menor aumento da gCa, menor influxo
das vesículas na proximidade das zonas de liberação de cálcio e menor liberação do neurotransmissor!
e, talvez, também para aproximação das vesículas à Embora o processo de exocitose pareça ser

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predominante, existem evidências de que também


pode haver liberação direta de neurotransmissor não
contido em vesículas, mas dissolvido no citoplasma,
através canais semelhantes aos da sinapse ele-
trônica.

Regulação da Liberação - O processo de


liberação depende basicamente de três fatores:

a) da taxa de renovação metabólica do transmis-


sor (turn over);
b) da amplitude e duração da despolarização do
terminal;
c) da autorregulação do processo pelos receptores
pré-sinápticos.
Fig 2 - Regulação da liberação no terminal adrenérgico. O processo de
A taxa de renovação depende de vários liberação do neurohormônio adrenérgico é auto-regulado por
fatores, entre os quais a oferta de precursor, a efi- receptores α2 e β1. Baixas concentrações extra-celulares do
ciência do processo de captação neuronal, e a dis- NHA ativam o receptor β1 estimulando a exocitose, enquanto
ponibilidade de enzimas essenciais à síntese e altas concentrações ativam o receptor α2 que inibe o processo
armazenamento do transmissor. de exocitose.
A amplitude e a duração da despolarização
pleção), e a longo prazo até a alterações na sensibili-
do terminal são decisivas para a liberação. Quanto
dade pré e pós-sinápticas. Em alguns terminais e
maior for a despolarização ou sua duração, maior
captação não é para o neurohormônio, mas sim para
será a quantidade liberada. Fatores que interferem
seu metabolito imediato como no caso dos terminais
com a amplitude ou a duração da despolarização
colinérgicos, que possuem captação de alta afini-
afetarão a liberação, como vimos no item anterior.
dade para a colina. Outra modalidade de captação é
Receptor farmacológicos da membrana pré-
denominada tipo II e é encontrada em células não-
sináptica, autólogos (para o próprio neurotransmis-
nervosas, como a glia, o hepatócito, a plaqueta etc.
sor) ou heterólogos (para outro neurotransmissor),
Essa captação tipo II está envolvida com a inativação
regulam a liberação controlando o processo exo-
do transmissor.
citótico através da interferência com a condutância
Nas vesículas de armazenamento existe
da membrana (gm ), com o influxo de cálcio, ou
outro mecanismo de concentração contra gradiente
através a fosforilação de proteínas essenciais ao
denominado de retenção. Esse mecanismo é respon-
processo. Por exemplo, no terminal adrenérgico cen-
sável pela concentração, fixação e armazenamento
tral e periférico, a liberação da noradrenalina é con-
do transmissor dentro das vesículas junto com pro-
trolada por receptores ß1 que favorecem a liberação,
teína e ATP. Também a retenção pode ser bloqueada
e receptores α2 que inibem a liberação (Figura 2).
por drogas levando a curto prazo a liberação do
transmissor no citoplasma e a médio prazo ao esvaz-
Captação e Retenção - Os terminais ner-
iamento das vesículas (depleção) e falência da
vosos trabalham economicamente, poupando neuro-
neurotransmissão.
transmissor. Caso não existisse um mecanismo de
poupança, o terminal iria se exaurir rapidamente do
Eventos Pós-Sinápticos - Uma vez lib-
transmissor quando fosse estimulado mais rapida-
erado, o neurotransmissor difunde-se no líquido ex-
mente. Com o objetivo de poupar o transmissor ex-
tra-celular da fenda e liga-se aos receptores pós e
iste na membrana pré-sináptica sistema enzimático
pré-sinápticos aí existentes. Isso dá início a
que carreia o transmissor de volta da fenda para o
sucessão de eventos que culminam com o apare-
citoplasma (carreadores), onde poderá ser reincor-
cimento de um potencial pós-sináptico excitatório ou
porado às vesículas e reutilizado. Esse mecanismo
inibitório, a secreção de um hormônio, ou com o
é denominado captação neuronal ou tipo I e é
aumento ou diminuição da liberação.
possível bloqueá-lo com substâncias específicas, a
Os receptores farmacológicos tem duas
curto prazo aumentando a quantidade livre do trans-
características comuns: a) são proteínas integrais da
missor na fenda, a médio prazo podendo levar ao
membrana que a atravessam de um lado ao outro, a
esgotamento das reservas intra-neuronais (de-
região extra-celular funcionando como receptora, re-

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conhece e liga o transmissor; b) desempenham


função efetora no elemento pós-sináptico dire-
tamente ativando canal iônico, ou indiretamente
através segundo mensageiro, o que os diferencia em
duas grandes famílias de receptores geneticamente
diferentes.
A primeira família de receptores, a dos que
ativam canal iônico diretamente, consiste de uma
única macromolécula que contém várias subuni-
dades protéicas que formam o local de recon-
hecimento do transmissor e o ionóforo (canal).
Nesses receptores a ligação de um transmissor ao
local de reconhecimento determina uma alteração de
conformação que abre o canal. Como exemplo temos
os receptores nicotínico (ACh), AMPA e NMDA (Glu),
GABAA, e glicina. Nesses receptores a seqüência
intramembrana da proteína é praticamente igual.
Esses receptores são assemelhados ao canais iôni-
cos voltagem-dependentes e produzem normal-
mente respostas sinápticas rápidas que duram
milissegundos. Fig 3 - Receptores que ativam canal iônico diretamente e receptores
acoplados à proteína G.
Receptores que ativam canal iônico indire- A= Receptor acoplado a canal iônico, ativado diretamente pelo
tamente constituem a segunda superfamília, como neurotransmissor.
por exemplo os receptores adrenérgicos, o receptor B= Receptor acoplado a proteína G. A ativação de cinase
protéica acarreta fosforilação de canal iônico e sua con -
dopaminérgico, o receptor muscarínico, o receptor seqüente abertura.
da serotonina. Esses receptores ligam-se a uma pro-
teína (proteína G) que liga GTP e que promove o trabalançam os PPSE podendo impedir o elemento
acoplamento do receptor a enzimas efetoras, como pós-sináptico de atingir o limiar, e assim, inibindo-o.
a adenil-ciclase, guanil-ciclase ou fosfolipases C e Nas células espontaneamente ativas (com atividade
A2 , que controlam a produção de segundo-mensagei- marca-passo), os PPSI estabilizam o potencial de
ros como cAMP, cGMP, DAG/IP3 e PG’s (Figura 3). repouso controlando a atividade espontânea e a
Estes segundos-mensageiros então interagem ou di- freqüência de disparo.
retamente com o canal iônico, ou mais freqüente- A atividade excitatória dependente deste tipo de re-
mente com uma cinase protéica que controla, através ceptor, é mediada por receptores ligados a canais
reação de fosforilação, o canal iônico ou proteína seletivos para sódio/potássio (ex: Rec. nicotínico,
reguladora que interage com o canal. Esses recep- glutamato - AMPA), ou sódio/cálcio (ex: glutamato -
tores em geral mediam respostas sinápticas mais NMDA). Já a atividade inibitória sináptica é mediada
lentas que duram segundos ou minutos, ajustando a por receptores ligados a canal de cloreto (ex: GABAA
excitabilidade sináptica. e glicina).
1. Transmissão por ativação direta de canal 2 . Transmissão mediada por Segundo-Men -
iônico- Estes receptores, quando ativados, geram sageiro - Esta segunda família de receptores, geneti-
oscilações rápidas (ms) do potencial da membrana camente distinta da anterior, caracteriza-se pela
sob a forma de uma pequena despolarização (poten- propriedade de que o reconhecimento do transmissor
cial pós-sináptico excitatório - PPSE), ou hiperpolari- e a ativação do efetor são mediadas por moléculas
zação (potencial pós-sináptico inibitório - PPSI). Nas diferentes e separadas (ex: receptores adrenérgicos,
sinapses centrais, ao contrário do que se observa na receptor muscarínico, receptores da serotonina, re-
placa motora ou no músculo liso, os PPSE são de ceptores dopaminérgicos, receptores dos neuropep-
amplitude muito pequena (ao redor de 0,5 mV), tídios). Nesta família a molécula receptora é
menores que o mínimo necessário para atingir o acoplada à molécula efetora por uma proteína-G
potencial limiar e deflagrar um potencial de ação. A (proteína ligada a guanosina-nucleotídio). A ativação
ativação do elemento pós-sináptico vai depender do do efetor final depende, em geral, da ativação inter-
fenômeno de convergência e somação (espacial e mediária de sistemas enzimáticos (Figura 4). O efetor
temporal) de vários pequenos PPSE. Os PPSI con- final é normalmente uma enzima que cataliza a sín-

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cipais contribuem para o término do efeito dos neuro-


transmissores: a metabolização e a captação.
A metabolização pode ser neuronal ou ex-
traneuronal. Esta pode ocorrer na fenda sináptica ou
em local distante. Em alguns casos pode ser extre-
mamente rápida e por isso ser o mecanismo funda-
mental para determinar a meia-vida do transmissor
na fenda (ex: ACh), em outros limitada e lenta (ex:
catecolaminas), estando a duração dos eventos re-
lacionada com a captação.

Fig 4 - Transmissão mediada por receptores acoplados a proteína G.


Principais Mediadores Químicos no SNC
tese de um segundo-mensageiro (ex: AMPc , IP3, Para que uma substância possa ser consid-
DAG). erada como neurotransmissora ela deve atender
Três sistemas principais de segundo-men- quatro critérios:
sageiro podem estar envolvidos nesse tipo de trans-
missão: 1- Deve ser sintetizada no neurônio;
2- Deve estar presente no elemento pré-sináptico
1- Adenil-Ciclase/AMP cíclico e ser liberada em quantidades suficientes
2- Fosfolipase C/IP3 - DAG (diacil-glicerol) para exercer seu suposto efeito no elemento
3- Fosfolipase A2/Ac.Aracdônico (LT - PG) pós-sináptico;
3- Quando administrada de forma exógena deve
Outros sistemas de segundo-mensageiro já reproduzir os efeitos do transmissor
identificados são: endógeno;
4- Deve existir um mecanismo específico de re-
a) guanil-ciclase/GMPc; b) NO sintase/NO; c) moção da fenda sináptica (captação ou me-
Sistema tirosino-cinase. tabolismo).

Esses sistemas de segundo-mensageiro, Na maioria das sinapses centrais é possível


na maioria das vezes, agem ativando cinases protéi- identificar um transmissor, em geral uma molécula de
cas que comandam reação de fosforilação de um baixo peso molecular, e um co-transmissor, em geral
canal iônico, abrindo-o ou fechando-o. Eventual- um neuropeptídio com função neuromoduladora (Ta-
mente a proteína-G pode interagir diretamente com bela I).
o canal iônico. Essas respostas são mais lentas que
aquelas medidas por receptores ligados diretamente
a canal, e por isso em geral não mediam transmissão Tabela I - Neurotransmissores e Peptídios Neuroativos.
mas sim modulam a excitabilidade neuronal. Esses
I- Neurotransmissores
mediadores normalmente afetam o limiar de excita-
bilidade, a acomodação, a amplitude e a duração do Aceticolina (ACh) - Dopamina (DA) - Noradrenalina (NA) - Serotonina (5-HT)
potencial de ação, podendo alterar não só as pro- Histamina (H) - Ácido γ Amino-Butírico (GABA) - Glicina - Glutamato
priedades da membrana pós-sináptica a outro trans-
II- Peptídios Neuroativos
missor, mas também agir em nível pré-sináptico
alterando a excitabilidade e o influxo de cálcio, e TRH - GRH - Somatostatina - CRH - GHRH - Vasopressina - Ocitocina
assim controlar a liberação de outro transmissor. ACTH - ß Endorfina - Prolactina - LH-GH - Tirotropina - VIP -Colecistocinina
Mais recentemente foi demonstrado que segundo- sP - Neurotensina - Encefalinas - ANP - CGRP - Neuropeptídio y-Neurocinina
mensageiros, através a fosforilação de proteínas
reguladoras do processo de transcrição do ADN,
podem alterar a expressão genética, induzindo al- Alguns dos peptídios neuroativos
terações permanentes (plásticas) na célula tais como preenchem os requisitos que caracterizam um neuro-
traço de memória, hiperexcitabilidade etc. transmissor, mas as características de sua síntese e
de seus efeitos eletrofisiológicos sugerem primordial-
Término do Efeito - Dois mecanismos prin- mente papel neuromodulador. Na maioria das vezes

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atuam como co-transmissores, regulando a excita- de sono etc.


bilidade pós-sináptica ao transmissor principal (re- V - GABA - Principal transmissor inibitório no
sponsável pelo PPSE rápido). Como exemplo sistema nervoso central. Os sistemas gabaérgicos
podemos citar o VIP e o CGRP nas terminações são encontrados distribuídos universalmente pelo
colinérgicas e a substância P nos aferentes nocicep- SNC, mas são particularmente importantes no
tivos glutamatérgicos. sistema límbico e na medula espinhal, estando en-
volvidos com excitabilidade, ciclo do sono, compor-
tamento emocional e reflexos multissinápticos. Esse
Papel Fisiológico dos Principais Sistemas sistema é o alvo de ação dos benzodiazepínicos,
Transmissores álcool e barbitúricos.

I- Glutamato - A grande maioria das sinapses VI- Acetilcolina - Encontrada no córtex, nos
excitatórias no cérebro utiliza glutamato ou aspartato gânglios da base, no cerebelo e na formação reticu-
como transmissor. Esses amino-ácidos transmis- lar. Circuitos colinérgicos estão envolvidos com o
sores interagem com dois grandes tipos de recep- ciclo do sono, controle da motricidade, funções cog-
tores o NMDA e o AMPA. Este último divide-se em nitivas, e doença de Alzheimer.
kainato e quisqualato (A e B). O receptor quisqualato
B é do tipo ligado a proteína-G e ativa fosfolipase C,
enquanto os receptores NMDA e AMPA são ligados
diretamente a canal-iônico Na/Ca. Embora seja o Neurotransmissão no Sistema
mais importante sistema neurotransmissor no SNC, Nervoso Autônomo
sua fisiologia e farmacologia são ainda em grande
parte desconhecidas. Sabe-se que está envolvido na
transmissão nociceptiva, na memória, nos processos Sistema Para-Simpático - O neurotrans-
epilépticos, na manutenção do estado consciente missor, tanto pré quanto pós-ganglionar é a acetil-
etc. O desenvolvimento de agonistas e antagonistas colina. Ela interage com dois tipos de receptores, o
do glutamato abre novas e promissoras perspectivas nicotínico e o muscarínico. Esses receptores não só
para o conhecimento das patologias do SNC e seu pertencem a famílias distintas, mas também apre-
tratamento. sentam distribuição e função diferentes. Sub-tipos de
receptores colinérgicos já foram identificados,
II- Dopamina - Três sistemas de projeção con- podendo sua classificação e distribuição ser apre-
tendo fibras dopaminérgicas já foram identificados: ciada no Quadro II.
a) mesolímbicofrontal, que conecta o tronco cerebral
com áreas do sistema límbico e córtex pré-frontal. Sistema Simpático - Tanto no sistema sim-
Envolvido com as funções afetivo-emocionais e, pático quanto no para-simpático o mecanismo de
aparentemente, com a gênese da esquizofrenia; b) transmissão ganglionar é o mesmo, funcionando a
nigroestriado, circuito extra-piramidal envolvido no acetilcolina como transmissor entre o elemento pré-
controle do tono muscular. Sua lesão acarreta sín- ganglionar e o pós-ganglionar. No para-simpático a
drome de Parkinson; c) túbero-infundibular, circuito transmissão ganglionar é mediada por receptor ni-
hipotálamo-hipofisário envolvido no controle da se- cotínico responsável pelo PPSE rápido, enquanto
creção de prolactina e hormônios hipofisários. receptores muscarínicos do tipo M1 mediam PPSE
lento que modula a excitabilidade pós-ganglionar.
III- Noradrenalina - Encontrada em circuitos
neuronais do tronco cerebral, como no locus co- Perifericamente o mediador simpático é a
eruleus, e em projeções tegumento-corticais. En- noradrenalina. Liberada pelos terminais adrenérgi-
volvida em mecanismos de controle reticular do cos ela interage com dois tipos de receptores, o α e
sistema simpático, manutenção do estado de alerta, o β. Subtipos de receptores já foram caracterizados
sistema de modulação inibitória retículo-espinhais (Quadro III), embora todos os receptores pertençam
etc. à mesma família dos receptores acoplados a proteína
G. Na figura 5 pode-se observar esquematicamente
IV- Serotonina - Encontrada principalmente no como esses receptores interagem com a proteína G.
tronco cerebral e no sistema límbico (amígdala e
hipocampo). Envolvida em comportamento emo-
cional, mecanismo do vômito, regulação do estado

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OLIVEIRA

Quadro II - Classificação e Dsistribuição dos Receptores Colinérgicos.

I- Muscarínicos ( Acoplados à proteína G)


M1 M2 M3
Localização Neural Cardíaco Glandular
Cél.Parietais Gástricas Terminações M.liso
pré-sinápticas Endotélio vascular
Efeitos Colaterais Ativam Fosfolipase C Inibe Adenil Ciclase Ativa FLC
↑ IP3 e DAG ↓ AMPc ↑ IP3
Despolarização (↓ gK) Inibição Estimulação
PPSE lento (↑ gK, ↓ ICa) (↑ Ca)
Efeitos Fisiológicos Excitação SNC Inibição cardíaca Contração
Secreção HCl Inibição pré-sináptica Secreção
Motilidade gastro-intestinal Vasodilatação
(via EDRF/NO)
Antagonistas Pirenzepina Galamina HHSD
Atropina Atropina Atropina

II- Nicotínicos (ligados a Canal Iônico)


Nicotínico Placa Motora Nicotínico Ganglionar
Efeito celular Ativam canal Na/K Ativam canal Na/K
Efeito Fisiológico Despolarização (PPSE rápido) Despolarização (PPSE rápido)
d-tubocurarina
Antagonistas Mecamilamina
α-bungarotoxina

Quadro III - Classificação e Distribuição dos Receptores Adrenérgicos.


Receptor Agonista Antagonista Tecido resposta Mec.Molecular
α1 Ad > Na Prazosin M.liso vasc Contração ↑FLC→ ↑IP3/DAG
Fenilefrina ↑Cai
Fígado Glicogenólise
M.liso int Hiperpolarização ↑gK
Relaxamento
Coração Arritmias ↓gK
α2 Ad > NA Ioimbina Pâncreas ↓Sec.Insulina ↓AC - ↑gK
Terminais
adrenérgicos ↓Liberação NA ↓gCa
M.liso vascular Contração ↑Cai
ß1 Iso > Ad = NA Atenolol Coração ↑Inotropismo ↑AC - ↑gCa
Dobutamina ↑Vel.Cond.AV
Rim Sec.de Renina
↑AC
ß2 Iso > Ad > NA ICI 118551 M.liso Relaxamento
↓Cai
Fígado Glicogenólise

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TRANSMISSÃO SINÁPTICA

Adrenérgico: I- α1-fenilefrina; α2-clonidina


II- ß1-dobutamina; ß2-terbutalina
Dopaminérgico - ergolinas (lisuride, bromocriptina)
Opióide - Opiáceos

Bloqueio do Receptor -
Colinérgico Muscarínico - atropina
Colinérgico Nicotínico - curare
Adrenérgico α- fenoxibenzamina
Adrenérgico ß1,2 - propranolol
Dopaminérgico - antipsicóticos
Fig 5 - Receptores Adrenérgicos e Proteína G.

Inibição do Metabolismo -
Colinérgico - anticolinesterásicos
Implicações Farmacológicas
Adrenérgico - inibidores da MAO
Cada passo da transmissão neurohumoral
representa um possível alvo de ação farmacológica.
Oliveira LF - Transmissão Sináptica
Interferência com a Síntese e a Liberação

Colinérgica - Hemicolíneo bloqueia a captação de colina U n i t e r m o s : F A R M A C O L O G I A : t r a n s --


para o terminal missão sináptica
Adrenérgica - Guanetidina inicialmente provoca lib-
eração para a seguir por depleção esgotar as
reservas de NHA. REFERÊNCIAS
A α-metildopa acarreta falso transmissor que
01. Principles of Neural Science. Kandel E, Schwartz
desloca a NA das vesículas.
J, Jessel T. 3ª Ed., Elsevier, 1991.
02. The Pharmacological Basis of Therapeurics. Gil-
Bloqueio da Captação do Neurohormônio man AG, Rall T, Nies A, Taylor P. 8ª Ed., Pergamon
Adrenérgico - a cocaína e os tricíclicos por Press, 1990.
bloquear captação I acarretam a curto 03. Farmacologia. Rang HP, Dale MM. 2ª Ed., Guan-
prazo acúmulo de NA livre na sinapse. abara Koogan, 1993.

Bloqueio da Retenção Vesicular


Adrenérgico - a reserpina acarreta depleção
do NHA por impedir sua fixação no
grânulo de reserva.

Liberação do Transmissor -
Colinérgico - veneno da viúva negra produz liberação
maciça de ACh nos terminais colinérgicos.
Adrenérgico - anfetamina libera NA, daí sua atividade
simpaticomimética.

Bloqueio da Liberação do Transmissor -


Colinérgico - toxina botulínica
Adrenérgico - bretílio, guanetidina (efeito mediato)

Agonistas dos Receptores -


Colinérgico: I- muscarínico - metacolina
II- nicotínico - nicotina

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