CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar 223

""!S"?Uesta ventilatoria hipóxica. En esos individuos, la 60

~-!ción de enfermedad pulmonar e hipercapnia puede
=.;:imir estímulos endógenos para la respiración. Este
...-.crielo se observa en pacientes con síndrome de obesi- 50
---hipoventilación.
:=:iarricio. El ejercicio puede incrementar hasta 25 veces la
~ación por minuto en reposo. El ejercicio extenuante,
~ submáximo en una persona sana típicamente no da
-:- resultado cambio, o sólo un aumento leve de la Pa02
~o producto de flujo sanguíneo pulmonar incremen-
_,:n, y mejor coincidencia entre la ventilación y la perfu-
.:l. sin cambio, o con un decremento leve de la PaC02. Por
=:siguiente, los cambios de la oxigenación arterial no son 10
-= zactor detrás de la respuesta ventilatoria aumentada al
erzicío. No se conoce, con certeza, el motivo del incre-
~to de la respuesta ventilatoria. Dos factores contribuí- 40 60 80 100 120 140
~ son la producción aumentada de dióxido de carbono Pa02(mmHg)
=:'.incremento de la descarga aferente desde propiocepto-
""3de articulaciones y músculos. FIGURA 9-19 Respuesta ventilatoria isocápnica a la hipoxia. Estas
curvas representan cambios de la ventilación por minuto graficados
contra cambios de la P02 alveolar cuando la PC02 alveolar se man-
tiene constante a 37, 44 o 49 mmHg. Cuando la PC02 está en el rango
normal (37 a 44 mmHg) hay poco incremento de la ventilación hasta
que la P02 se reduce a 50 a 60 mmHg. Esta respuesta no es lineal,
_:Uáles son los componentes del retroceso elástico pul- como lo es la respuesta a una PC02 aumentada, pero semeja una hi-
-.onar? ¿Cuál es la función del surfactante? pérbola rectangular a asintótica a ventilación infinita {a una P02 entre
_Cuáles tres fuerzas que se oponen deben vencerse nor- 30 y 35) y ventilación sin estimulación tónica por los cuerpos carotí-
+slmente para inflar los pulmones? deos (que ocurre por arriba de una P02 de 500 mmHg). No se muestra
_Cuáles son los cuatro factores que afectan la resistencia el decremento de la ventilación por minuto que sucede con la hipoxia
extrema (valores de P02 por debajo de 30 mmHg) como resultado de
::r las vías respiratorias?
depresión del centro respiratorio. (Redibujada, con autorización, de Ganong
Ptáles son los componentes del trabajo de la respiración? WF, Review of Medica/ Physiology, 22nd ed. McGraw-Hill, 2005.)
:úiáles factores regulan la ventilación, y cuáles la perfusión?
_:)e qué modo la ventilación y la perfusión normalmente
::oinciden?
_:Uáles son los efectos del cambio de las cifras de C02 y 02
sebre el control respiratorio?

OPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES PULMONARES SELECCIONADAS ---

EDADES PULMONARES asma. El enfisema es el ejemplo clásico de obstrucción causada

UCTIVAS: ASMA
RMEDAD PULMONAR
.UCTIVA CRÓNICA (EPOC)
.:,;;::na fisiológico fundamental en las enfermedades obs-
- es el aumento de la resistencia al flujo de aire, como
-·----,.de disminución del calibre de las vías respiratorias de
~n. Este incremento de la resistencia puede originarse
ceses: 1) dentro de la luz, 2) en la pared de las vías respira-
3 en las estructuras de apoyo que rodean a las vías res-
:..:s. Los ejemplos de obstrucción luminal comprenden las
~::s aumentadas que se observan en el asma y la bronqui-
::..2.. El engrosamiento de la pared de las vías respiratorias
=a:hamiento de estas últimas pueden producirse por la
:IDn que se observa tanto en el asma corno en la bronqui-
~. o por la contracción del músculo liso bronquial en el
por pérdida de la estructura de apoyo circundante, con colapso
espiratorio de las vías respiratorias que provoca la destrucción
de tejido elástico pulmonar. Aunque las causas y las presentacio-
nes clínicas de estas enfermedades son diferentes, los elementos
comunes de su fisiopatología proporcionan información.
1. Asma
Presentaciónclínica
El asma es una enfermedad que se caracteriza por inflamación
y obstrucción del flujo de aire de las vías respiratorias, así como
por la presencia de síntomas intermitentes, entre ellos sibilan-
cias, sensación de estrechez en el tórax, falta de aliento (disnea),
y tos, junto con hiperreactividad bronquial demostrable. La
exposición a alergenos definidos o a diversos estímulos inespe-
cíficos inicia una cascada de eventos de activación celular en las
vías respiratorias, lo que suscita procesos inflamatorios tanto
224 CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar
agudos como crónicos mediados por toda una gama, compleja e
integrada, de citocinas y otros mediadores liberados localmente.
La liberación de mediadores puede alterar el tono del músculo liso
de las vías respiratorias y la capacidad de respuesta de estas últi-
mas, producir hipersecreción de moco, y dañar el epitelio de las
vías respiratorias. Estos eventos patológicos producen anormali-
dad crónica de la estructura y la función de las vías respiratorias.
La posibilidad de variación considerable de la magnitud y las
manifestaciones de la enfermedad dentro de individuos y entre
individuos con el tiempo, es inherente en la definición de asma.
Por ejemplo, mientras que muchos asmáticos tienen síntomas
poco frecuentes y leves, otros pueden tener síntomas persistentes
o prolongados muy graves. De manera similar, los estímulos ini-
ciadores o exacerbantes pueden ser muy distintos entre pacien-
tes individuales.
Etiología y epidemiología
El asma es la enfermedad pulmonar crónica más frecuente; afec-
ta hasta a una tercera parte de los adolescentes en algunos países.
Los índices de prevalencia más altos se reportan en Australia
y Nueva Zelanda; en EUA la prevalencia es de 4 a 8%. El asma es
más frecuente en menores y ocurre más a menudo en niños que
en niñas, Los datos sobre muertes por asma son incompletos yun
poco variables, pero sugieren una tendencia hacia incremento de
'la hospitalización y mortalidad en el transcurso de las últimas
décadas, a pesar de mayor disponibilidad de tratamiento farma-
cológico eficaz. Hay varias explicaciones, entre ellas los efectos
secundarios perjudiciales de los fármacos, y la exposición cada
vez mayor a contaminación en interiores e industrial.
La atopia, o la producción de anticuerpos de inmunoglobu-
lina E (IgE) en respuesta a exposición a alergenos, es frecuente
en asmáticos, y juega un papel en la evolución de la enferme-
dad. El asma convencionalmente se divide en asma extrínseca y
asma intrínseca en función de la presencia o ausencia de atopia
acompañante. Existen algunas diferencias características entre
los dos grupos. Por ejemplo, el asma intrínseca se caracteriza por
una edad de inicio más tardía, una ausencia de sensibilización
alérgica aparente mediante la práctica de pruebas, y tendencia
hacia mayor gravedad de la enfermedad. Aun así, los dos tipos
comparten las características patológicas de inflamación, hiper-
reactividad y obstrucción de las vías respiratorias, de modo que
la distinción no resulta útil en clínica.
La anormalidad fundamental en el asma es la reactividad au-
mentada de las vías respiratorias a estímulos. Hay muchos agentes
desencadenantes que se conocen para el asma (cuadro 9-3), y
pueden clasificarse como: 1) mediadores fisiológicos o fármaco-
lógicos de respuestas de vías respiratorias de asmáticos, 2) aler-
genos que pueden inducir inflamación y reactividad de las vías
respiratorias en individuos sensibilizados y 3) agentes o estímu-
los fisicoquímicos exógenos queocasionan hiperreactividad de las
vías respiratorias. Algunos de estos agentes desencadenantes pro-
ducirán respuestas sólo en asmáticos (p. ej., ejercicio, adenosina),
mientras que otros producen, de manera característica, incremento
de respuestas en asmáticos, que pueden usarse para distinguir-
los de individuos normales en condiciones de práctica de pruebas
controladas (p. ej., histamina, metacolina; véase más adelante).
Los asmáticos tienen respuestas tempranas y tardías a estí-
::!ülos desencadenantes. Durante la respuesta asmática tempra-
CUADRO 9-3 Asma: factores desencadenantes
Mediadores fisiológicos y farmacológicos de contracción normal de
músculo liso
Histamina
Metacolina
Trifosfato de adenosina
Agentes fisicoquímicos
Ejercicio; hiperventilación con aire frío y seco
Contaminantes del aire
Dióxido de azufre
Dióxido de nitrógeno
Infecciones respiratorias virales (p. ej., influenza A)
Sustancias ingeridas
Propranolol
Aspirina; antiinflamatorios no esteroideos
Alergenos
Sustancias químicas de bajo pesó molecular (p. ej., penicilina, isocia-
natos, anhídridos, cromato)
Moléculas orgánicas complejas (p. ej., caspa de animales, ácaros del
polvo, enzimas, polvos de madera)
na, hay un inicio de estrechamiento de las vías respiratorias es
el transcurso de 10 a 15 min después de la exposición, y mejor;
hacia los 60 min. Esto a veces puede ir seguido por una respuesr,
asmática tardía, que aparece 4 a 8 h luego de un estímulo inicia.
Aun cuando los mecanismos que dan lugar a estas dos respuesta,
son diferentes, forman parte de un proceso común de inflame
ción de las vías respiratorias.
Patogenia
No hay un mecanismo único conocido que sirva para explicar
la aparición de asma en todos los individuos. Como quiera qa
sea, hay eventos comunes que caracterizan los procesos patolc
gicos que dan por resultado asma. Es importante reconocer e,
papel fundamental de la inflamación de las vías respiratorias e::.
la evolución del asma.
Los eventos más tempranos en las respuestas de las vías res-
piratorias de asmáticos son la activación de células inflamatoriz...
locales, sobre todo mastocitos y eosinófilos. Esto puede suceder
por mecanismos dependientes de lgE específicos, o de modo in-
directo por medio de otros procesos (p. ej., estímulos osmótic
o exposición a irritantes químicos). Los mediadores de reacciéc
aguda, entre ellos leucotrienos, prostaglandinas e histamina, ie-
ducen con rapidez contracción del músculo liso, hípersecrecíéc
de moco, y vasodilatación con escape endotelial y formación c!:f
edema local. Las células epiteliales también parecen participar
en este proceso al liberar leucotrienos y prostaglandinas, as:
como citocinas inflamatorias en el momento de la activación.
Algunos de estos mediadores preformados y de acción rápídz
poseen actividad quimiotáctica; reclutan células inflamatorias
adicionales, como eosinófilos y neutrófilos, hacia la mucosa de
las vías respiratorias.
Un proceso crítico que acompaña a estos eventos agudos es
el reclutamiento, la multiplicación y la activación de células in-

..,...__as inmunitarias mediante las acciones de una red de
-~ y quimocinas que se liberan localmente. Las citocinas
-:::ocinas participan en una serie compleja y prolongada de
~que originan perpetuación de la inflamación y de la hi-
~:::ividad de vías respiratorias locales (cuadro 9-4). Estos
~ incluyen promoción del crecimiento de mastocitos y
~s, flujo de entrada y proliferación de linfocitos T, y dífe-
~ de linfocitos B hacia células plasmáticas productoras
- +de IgA. Un componente importante de este proceso pa-
.u la diferenciación y activación de linfocitos T auxiliares
~po TH2. Estos linfocitos TH2, por medio de su pro-
::: de citocinas, entre ellas IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-
_-::t3, promueven la activación de mastocitos, eosinófilos
~ células efectoras, e impulsan la producción de IgE por
~, todos los cuales son componentes patológicos del fe-
- - del asma. Así, mediante sus mediadores específicos, estas
múltiples participan en los procesos proinflamatorios
dn activos en las vías respiratorias de asmáticos. Entre
¿rran lesión de células epiteliales y denudación de las vías
-::orias, mayor exposición de nervios sensitivos aferentes,
1::filguiente hiperreactividad del músculo liso mediada por
zzsmos neurales; la regulación ascendente de la activación
;.......:ocitos y eosinófilos mediada por IgE y la liberación de
~res, incluso mediadores agudos y de acción prolonga-
.::persecreción de glándulas submucosas con aumento del
....:::.n de moco. Al mismo tiempo, la producción de factores
-'"°miento, como TGF-~, TGF-a y factor de crecimiento de
-1.!!Stos (FGF,fibroblast growth factor) por las células epitelia-
romo por macrófagos y otras células inflamatorias, impul-
- ?IOCeso de remodelado de tejido y de fibrosis submucosa
- respiratorias. Esta fibrosis submucosa puede causar obs-
- :n fija de las vías respiratorias que puede acompañar a la
.._-,,ción crónica de las mismas en el asma.
Asma: eventos inflamatorios celulares
::aón o lesión de célula epitelial
....oeración de citocina (IL-8) y quimocina, con quimiotaxis o activa-
:.:.!Ofl de neutrófilos
=rsentación de. antígeno a linfocitos
~rplasiae hipersecreción de células epiteliales secretoras
..erte epitelial; magnitud aumentada de los reflejos neurales
..~soriales de las vías respiratorias
3Dón de linfocitos
=..tposición a antígeno con pro.liferación de linfocitos
=xpresiónincrementada de citocinas y quimocinas; activación de
:Sulas efectoras adicionales (células dendríticas, mastocitos,eosi-
-,E;ilos, macrófagos)
-~ación de células B; síntesisaumentada de lgE
!cfuración incrementada de linfocitos por citocinas locales
:rión de mastocitos y eosinófilos
..lleración por eosinófilos de mediadores citotóxicos y proinflama-
::flos agudos
~aGión de mastocitosmediada por lgE, con liberación aguda
~mediador (p. ej., hístamina, leucotrlenos, factor activador de
':iaquetas)
'u!eva expresión de múltiples citocinas por mastocitos, con activa-
::JÓfl de células efectoras múltiples, como con linfocitos
CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar 225
Patología
Los datos histopatológicos del asma reflejan los procesos celulares
en juego. La mucosa de las vías respiratorias está engrosada,
edematosa e infiltrada con células inflamatorias, sobre todo lin-
focitos, eosinófilos y mastocitos. Se observa músculo liso de las
vías respiratorias hipertrófico y contraído. Las células epitelia-
les bronquiales y bronouiolares suelen estar dañadas, en parte
por productos de eosinófilos como proteína básica mayor y la pro-
teína quimiotáctica de eosinófilos, que son citotóxicas para el
epitelio. La lesión y muerte epiteliales dejan porciones de la luz
de las vías respiratorias denudadas, lo que expone fibras aferen-
tes del sistema nervioso autónomo y quizá no colinérgicas, no
adrenérgicas, que pueden mediar hiperreactividad de las vías
respiratorias. Se observan hiperplasia de glándulas secretoras
e hipersecreción de moco, con taponamiento de vías respira-
torias por moco, un dato notorio en el asma grave. Incluso en
vías respiratorias de asmáticos con afección leve se encuentran
números incrementados de células inflamatorias en la mucosa
y submucosa, y se nota que los miofibroblastos subepiteliales
proliferan y producen colágeno intersticial aumentado; esto
puede explicar el componente de obstrucción relativamente fija
de las vías respiratorias que se observa en algunos asmáticos.
Los datos anatomopatológicos que se encuentran en el asma
grave letal corren parejas con los eventos patológicos antes
descritos, pero reflejan la mayor magnitud del fenómeno adver-
so. Se notan lesiones y pérdida epiteliales más graves de las vías
respiratorias, a menudo con obstrucción grave y completa de la
luz de las vías respiratorias por tapones de moco.
Fisiopatolog
ía
Los eventos celulares locales en las vías respiratorias tienen im-
portantes efectos sobre la función pulmonar. Como una conse-
cuencia de la inflamación y de la hiperreactividad del músculo
liso de las vías respiratorias, estas últimas muestran estrechez, lo
que produce un incremento de la resistencia de las vías respira-
torias ([Raw] airway resistance) (recuerde que Raw oc l/radio4) .
De esta manera, donde en circunstancias fisiológicas normales
las vías respiratorias periféricas de pequeño calibre no contri-
buyen de modo significativo a la resistencia al flujo de aire, en el
asma, conforme estas vías respiratorias se estrechan, colaboran
mucho con la obstrucción del flujo de aire. La hipersecreción de
moco y los estímulos broncoconstrictores adicionales pueden
exacerbar la fisiología pulmonar obstructiva. La función neural
bronquial también parece participar en la evolución del asma, si
bien esto probablemente es de importancia secundaria. La esti-
mulación de receptores de irritantes bronquiales va seguida por
tos y broncoconstricción refleja mediadas por fibras eferentes
vagales. Quizá también participen neurotransmisores peptídi-
cos. El neuropéptido proinflamatorio sustancia P puede liberarse
a partir de fibras aferentes amielínicas en las vías respiratorias, e
inducir contracciones de músculo liso y liberación de mediador
a partir de mastocitos. El péptido intestinal vasoactivo (VIP, va-
soactive intestinal peptide) es el neurotransmisor peptídico de
algunas neuronas no adrenérgicas, no colinérgicas de las vías
respiratorias, y funciona como un broncodilatador; la interrup-
ción de su acción por desdoblamiento del VIP puede promover
la broncoconstricción.
226 CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar
La obstrucción de las vías respiratorias ocurre de manera difu-
sa, aunque no homogénea, en la totalidad de los pulmones. Como
resultado, la ventilación de unidades respiratorias se vuelve no
uniforme, y la proporción entre ventilación y perfusión se alte-
ra. Hay áreas de relaciones V/Q tanto anormalmente bajas como
altas; las regiones con proporción V/Q baja contribuyen a hipo-
xemia, El cortocircuito puro es poco común en el asma aun cuan-
do el taponamiento con moco es un dato frecuente, en especial
en el asma grave, mortal. La tensión arterial de C02, por lo gene-
ral es normal a baja, dada la ventilación aumentada que se ob-
serva en exacerbaciones de asma. Incluso la hipercapnia leve
debe considerarse un signo ominoso durante un ataque grave de
asma; indica obstrucción progresiva de las vías respiratorias, fa-
tiga muscular, y ventilación alveolar en disminución.
Manifestacion
es clínicas
Las manifestaciones del asma se explican con facilidad por la
presencia de inflamación y obstrucción de las vías respiratorias.
A. Síntomas y signos. La variabilidad de los síntomas y signos
es una indicación del tremendo rango de gravedad de la enfer-
medad, desde enfermedad leve e intermitente hasta asma cróni-
ca, grave y en ocasiones mortal.
l. Tos. La tos se produce por la combinación de estrecha-
miento de las vías respiratorias, hipersecreción de moco,
y la hiperreactividad aferente neural que se observan con
la inflamación de las vías respiratorias. También puede ser
una consecuencia de inflamación inespecífica después de
infecciones superpuestas, en particular virales, en asmáti-
cos. En virtud del estrechamiento por compresión y la alta
velocidad del flujo de aire en las vías respiratorias centra-
les, la tos proporciona suficiente fuerza de corte y de pro-
pulsión para eliminar el moco recolectado y las partículas
retenidas de las vías respiratorias estrechadas.
2. Sibilancias. La contracción del músculo liso, junto con la
hipersecreción y retención de moco, ocasiona disminución
del calibre de las vías respiratorias y flujo de aire turbulento
prolongado, lo que se traduce en sibilancias auscultatorias y
audibles. La intensidad de las sibilancias no se correlaciona
bien con la gravedad del estrechamiento de las vías respira-
torias; como un ejemplo, con la obstrucción extrema de las
vías respiratorias, el flujo de aire puede estar tan reducido
que las sibilancias apenas son detectables, si es que lo son.
3. Disnea y sensación de estrechez en el tórax. Las sensacio-
nes de disnea y de estrechez en el tórax dependen de di-
versos cambios fisiológicos concertados. El mayor esfuerzo
muscular que se requiere para superar el incremento de la
resistencia de las vías respiratorias se detecta por medio
de receptores de estiramiento del huso, principalmente de
músculos intercostales y la pared del tórax. La hiperinfla-
ción por obstrucción de las vías respiratorias da lugar a
distensión torácica. La adaptabilidad pulmonar se amino-
ra, y el trabajo de la respiración aumenta, lo que también
detectan los nervios sensitivos de la pared torácica y se ma-
nifiesta como sensación de estrechez en el tórax y disnea.
A medida que la obstrucción empeora, el incremento de la
desproporción V/Q da por resultado hipoxemia. La tensión
de C02 arterial en aumento y, más tarde, la hipoxemia ar-
terial en evolución (cada una sola o juntas como estira,
sinérgicos) estimularán el impulso respiratorio meá.;
los quimiorreceptores periféricos y centrales. Este _
mulo, en presencia de fatiga de los músculos respirare-
origina disnea progresiva.
4. Taquipnea y taquicardia. En la enfermedad leve puoo..
haber taquipnea ni taquicardia, pero son casi univen
en las exacerbaciones agudas.
5. Pulso paradójico. El pulso paradójico es una reducdc-
más de 10 mmHg de la presión arterial sistólica duran,
inspiración. Parece ser una consecuencia de hípermfla.,
pulmonar, con alteración del llenado del ventrículo izq-_
do, junto con incremento de la circulación venosa han,
ventrículo derecho durante inspiración más vígorosa ee
obstrucción grave. Con el volumen al final de la diástc*
ventrículo derecho aumentado durante la inspiración.e,
bíque interventricular se mueve hacia la izquierda, lo
altera el llenado y el gasto del ventrículo izquierdo. La e
secuencia de este gasto disminuido es un decrementoi
presión sistólica durante la inspiración, o pulso paradcí:
6. Hipoxemia. La desproporción V/Q cada vez mayor- _
obstrucción de las vías respiratorias, produce áreas de
laciones V/Q bajas, lo que suscita hipoxemia. El corte;
cuito es poco común en el asma.
7. Hipercapnia y acidosis respiratoria. En el asma le-,
moderada, la ventilación es normal o está incrementad;
la PC02 arterial es normal o está disminuida. En at2.!?'-
graves, la obstrucción de las vías respiratorias persiste
aumenta, y sobreviene fatiga de los músculos respiratori
con la evolución de hiperventilación alveolar e hipercaz;
y acidosis respiratoria crecientes. Tiene importancia n:;
que esto puede ocurrir en presencia de taquipnea ac
nua, que no es equivalente a hiperventilación alveolar.
8. Defectos obstructivos por pruebas de función pulo.
nar. Los pacientes con asma leve pueden tener fon
pulmonar por completo normal entre las exacerbacia:::.:....
Durante ataques de asma activos, todos los índices de x,
8
o
4
2
¿ o
o 3
'O
l~
(1l
(i) -4
(ij
.e
><
4 ¿
Q)
5 -~-8
e
Q)
u:
E
::::¡
.r.
g 4 Espiración
~\)
+-- Inspiración
o 5 10 o 2 4
Tiempo (s) Volumen (L)
FIGURA 9-20 Defecto ventilatorio obstructivo. Se muestran
espirogramas y curvas de flujo-volumen de un paciente normal (pan63
superiores) y uno con un defecto ventilatorio obstructivo (paneles
inferiores). (Redibujada, con autorización, de Murray JF, Nadel JA. Textbook of
Respiratory Medicine, 4th ed. Copyright Elsevier/Saunders, 2005.)

~ aire espiratorio están reducidos, entre ellos el FEV 1, la
?~X1/FVC (FEV1%), y el índice de flujo espiratorio máxi-
=o (figura 9-20). La FVC suele también estar disminuida
x:no resultado de cierre prematuro de las vías respirato-
rzzs antes de la espiración completa. La administración de
= broncodilatador produce decremento de la obstrucción
s,?j flujo de aire. Como consecuencia de la obstrucción del
---:o de aire, el vaciamiento incompleto de las unidades
~onares al final de la espiración ocasiona hiperinflación
-=5J.da y crónica; y puede haber incremento de la capaci-
s •<l pulmonar total (TLC, total lung capacity), la capacidad
zesídual funcional (FRC,functional residual capacity), y el
~umen residual (RV, residual volume). La capacidad de
.:::fusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO,
_--:.dmonary di.ffusing capacity for carbon monoxide) con fre-
~'encia está aumentada por el volumen pulmonar (y de la
S2.Ilgre capilar pulmonar) incrementado.
Diperreactividad bronquial. Las pruebas de provocación
.:=onquiales revelan hiperreactividad inespecífica en la
=:ayoría de los asmáticos, incluso aquéllos con enferme-
~,.¿ leve y resultados normales en las pruebas de función
y-ulmonar sistemáticas. La hiperreactividad bronquial se
~fine como: 1) disminución de 20% del FEV1 en respuesta
z un factor desencadenanteque, a la misma intensidad, cau-
sa menos de un cambio de 5% en un individuo normal, o
::: aumento de 20% del FEV1 en respuesta a un bronco-
.iilatador inhalado. La metacolina y la histamina son los
zgentes para los cuales se establecieron pruebas desen-
zadenantes estandarizadas. Se han usado otros agentes
~ra establecer sensibilidades a exposición específicas; los
r;emplos son dióxido de azufre y diisocianato de tolueno.
RINTO DE CONTROL
¿Cuál es el problema fisiológico fundamental en Ja enfer-
medad pulmonar obstructiva? Dé un ejemplo de cada una
de sus tres fuentes principales.
¿Cuáles son Jos eventos patológicos que contribuyen a la
anormalidad crónica de la estructura de las vías respirato-
rias en el asma?
¿Cuáles son las tres categorías de agentes qué pueden
desencadenar asma?
¿Cuáles mediadores de acción aguda contribuyen a las
respuestas de las vías respiratorias de asmáticos?
¿Cuáles son alqunas características histopatológicas del
asma?
Nombre tres razones de aumento de la resistencia de las
vías respiratorias en el asma.
¿Por qué la PC02 arterial por Jo general está baja en exa-
cerbaciones de asma?
¿Cuáles son algunos de los síntomas y signos frecuentes
del asma aguda?
- EPOC: bronquitiscrónicay enfisema
2rmedad pulmonar obstructiva crónica" es un término deli-
=.::amente impreciso, que se emplea para denotar un proceso
se caracteriza por bronquitis crónica o enfisema, y que pue-
....a-ar a obstrucción de las vías respiratorias, misma que en
CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar 227
ocasiones es parcialmente reversible. Si bien la bronquitis crónica
y el enfisema suelen considerarse procesos independientes, com-
parten algunos factores causales,y a menudo se encuentran juntos
en el mismo paciente. Es con el fin de incluir ambos bajo la misma
categoría amplia que la definición sigue siendo imprecisa: refleja
lo que hoy se sabe acerca de la evolución de estas enfermedades.
Presentación clínica
A. Bronquitis crónica. La bronquitis crónica se define por un
historial clínico de tos productiva durante tres meses del año
por dos años consecutivos. Hay disnea y obstrucción de las vías
respiratorias, intermitentes o continuas, a menudo con un ele-
mento de reversibilidad. El tabaquismo de cigarrillos es con mu-
cho la causa principal, aunque otros irritantes que se inhalan
pueden producir el mismo proceso. El evento patológico que
predomina es un proceso inflamatorio en las vías respiratorias,
con engrosamiento de la mucosa e hipersecreción de moco, lo
que da lugar a obstrucción difusa del flujo de aire .
B. Enfisema. El enfisema pulmonar es una enfermedad que se
caracteriza por agrandamiento irreversible de los espacios aé-
reos distales a los bronquíolos terminales, y se acompaña de des-
trucción de sus paredes sin fibrosis evidente. En contraste con la
bronquitis crónica, el defecto anatomopatológico primario en el
enfisema no yace en las vías respiratorias, sino más bien en las
paredes de las unidades respiratorias, donde la pérdida de teji-
do elástico da por resultado pérdida de la tensión de retroceso
apropiada para soportar las vías respiratorias distales durante
la espiración. La destrucción del espacio aéreo se acompaña de
disnea progresiva y obstrucción irreversible, sin tos productiva
importante. Más aún, la pérdida del área de superficie alveolar y el
lecho capilar acompañante para el intercambio de gases contribu-
ye a la hipoxia y disnea progresivas. Pueden hacerse distinciones
patológicas y causales entre diversos modelos de enfisema, pero la
presentación clínica de todos es similar.
Etiología y epidemiología
Debido a la superposición de estas dos enfermedades en indivi-
duos, y a las causas comunes que se encuentran en ambas, en los
datos epidemiológicos por lo general se consideran ambas enfer-
medades juntas bajo el título de EPOC. La EPOC afecta a más
de 10 millones de personas en EUA; la bronquitis crónica es el
diagnóstico en alrededor de 75% de los casos, y el enfisema en
el resto. La incidencia y la prevalencia de EPOC, y la mortalidad
por la misma, se incrementan con la edad, y son más altas en
varones, sujetos de raza blanca, y personas de nivel socioeconó-
mico más bajo. El tabaquismo (fumar cigarrillos) persiste como
la principal causa de la enfermedad en hasta 90% de los pacien-
tes con bronquitis crónica y enfisema. De cualquier modo, sólo
15 a 20% de los fumadores presenta EPOC. Se desconocen las
razones de las diferencias de la susceptibilidad a enfermedad,
pero tal vez incluyan factores genéticos. El factor de riesgo único
identificado de mayor importancia para la evolución de la EPOC
-además del tabaquismo de cigarrillos- es la deficiencia de in-
hibidor de a1-proteasa. Su falta puede llevar a inicio temprano
de enfisema grave. El inhibidor de a1 -proteasa es una proteína
circulante que tiene la capacidad de inhibir varios tipos de pro-
teasas, incluida la elastasa de neutrófilos, que está implicada en la
228 CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar
génesis de enfisema (véase la sección de Fisiopatología, más ade-
lante). Las mutaciones autosómicas dominantes, en especial en
habitantes del norte de Europa, originan concentraciones séricas
y tisulares anormalmente bajas de este inhibidor, lo que altera el
equilibrio de la síntesis y la proteólisis del tejido conjuntivo. Una
mutación homocigota (el genotipo ZZ) da por resultado cifras de
inhibidor de 10 a 15% de lo normal. El riesgo de enfisema, en par-
ticular en fumadores que portan esta mutación, está aumentado.
Estudios de población sugieren que la exposición crónica a
polvo (incluso sílice y algodón) o a vapores de sustancias quími-
cas puede llevar a EPOC, pero la contribución de estos factores
parece ser menor en comparación con el uso de tabaco.
A. Bronquitis crónica. En la bronquitis crónica se observan va-
rios cambios patológicos de las vías respiratorias, aun cuando nin-
guno es patognomónica de esta enfermedad. Los datos clínicos de
la bronquitis crónica pueden atribuirse a lesión y estrechamiento
crónicos de las vías respiratorias. Las principales características
anatomopatológicas son inflamación de las vías respiratorias, en
especial las de pequeño calibre, y la hipertrofia de glándulas mu-
cosas de vías respiratorias grandes, con incremento de la secreción
de moco y obstrucción acompañante de las vías respiratorias por
moco (figura 9-21). La mucosa de las vías respiratorias muestra
infiltrado variable por células inflamatorias, entre ellas leucoci-
tos polimorfonucleares y linfocitos. La inflamación de mucosas
puede estrechar considerablemente la luz bronquial. Como una
consecuencia de la inflamación crónica, el epitelio cilíndrico seu-
doestratificado ciliado normal a menudo se reemplaza por me-
taplasia escamosa en parches. En ausencia de epitelio bronquial
ciliado normal, la función de limpieza mucociliar está gravemente
reducida o suprimida por completo. La hipertrofia e hiperplasia
de las glándulas submucosas son características prominentes; las
glándulas suelen constituir más de 50% del grosor de la pared
bronquial. La hiperplasia de glándulas mucosas se acompaña de
hipersecreción de moco, lo que contribuye al estrechamiento de la
luz. A menudo hay hipertrofia del músculo liso bronquial, y pue-
de observarse hipersensibilidad a estímulos broncoconstrictores
inespecíficos (incluso histamina y metacolina). Los bronquíolos
suelen estar infiltrados con células inflamatorias, y están defor-
mados con fibrosis peribronquial relacionada. Con frecuencia se
observa impacción de moco y obstrucción de la luz de vías respi-
ratorias de calibre más pequeño. En ausencia de algún proceso su-
perpuesto, como neumonía, el parénquima pulmonar, donde
sucede el intercambio de gases, integrado por unidades respirato-
rias terminales, está en su mayor parte indemne. El resultado de
estos cambios combinados es obstrucción y alteración de la elimi-
nación de secreciones, de las vías respiratorias, crónicas.
La obstrucción no uniforme de las vías respiratorias propia de la
bronquitis crónica tiene considerables efectos sobre la ventilación
y el intercambio de gases. La obstrucción con tiempo espirato-
rio prolongado suscita hiperinflación. Las relaciones ventilación/
perfusión alteradas incluyen áreas de relaciones V/Q altas y bajas.
Estas últimas son en su mayor parte la causa de la hipoxemia en
reposo más importante que se observa en la bronquitis crónica,
en comparación con el enfisema. El cortocircuito verdadero (per-
fusión sin ventilación) es poco común en la bronquitis crónica.
B. Enfisema. Se cree que el principal evento patológico en el en-
fisema es un proceso destructivo continuo que produce un des-
equilibrio de la lesión por oxidante local y actividad proteolítica
-
- ------~--
e
---~ d -- Pericondrio
»< l
qu.
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Cartílago \ \ \ \
FIGURA 9-21 Anatomía de la pared bronquial. Estructura de una
pared bronquial normal. En la bronquitis crónica, el grosor de las
glándulas mucosas aumenta, y puede expresarse como la proporcié-
de (b-c)/(a-d); esto se conoce como el índice de Reid. (Redibujada, con
autorización, de Thurlbeck WM. Chronic airflow obstruction in lung disease. In: M:;­
Problems in Pathology. Bennington JL [editor]. Saunders, 1976.)
(en particular elastolítica) causada por una deficiencia de iú..
bidores de proteasa (figura 9-22). Los oxidantes, sean endógec
(anión superóxido) o exógenos (p. ej., humo de cigarrillos), P-
den inhibir la función protectora normal de los inhibidores _
proteasa, lo que permite la destrucción progresiva de tejido.
En contraste con la bronquitis crónica, que es una enferz.,
dad de las vías respiratorias, el enfisema es una enfermedad .::.
parénquima pulmonar circundante. Las consecuencias fisi..
lógicas se producen por tres cambios importantes: 1) destr::..
ción de unidades respiratorias terminales, 2) pérdida del le -
capilar alveolar y 3) pérdida de las estructuras de sostén de L
pulmones, entre ellas tejido conjuntivo elástico. La pérdida _
este último tejido produce un pulmón con retroceso elástico e,
minuido y adaptabilidad aumentada. En ausencia de retroca
elástico normal, se pierde el apoyo normal de vías respiratorn,
no cartilaginosas. Sobreviene colapso espiratorio prematuro _
las vías respiratorias, con síntomas de obstrucción y datos fi.S::
lógicos característicos.
El cuadro anatomopatológico del enfisema consiste en <lf!
trucción progresiva de unidades respiratorias terminales o a,
parénquima pulmonar distal a bronquíolos terminales. Los ca.::;
bios inflamatorios de las vías respiratorias son mínimos, si :,.
hay, aunque en vías respiratorias de conducción grandes pue.:l..
observarse algo de hiperplasia de glándulas de moco. El interstic,
de las unidades respiratorias alberga algunas células inflamar;
rias, pero el principal dato es una pérdida de paredes alveolares
agrandamiento de espacios aéreos. También se pierden capílaze,
alveolares, lo que puede traducirse en decremento de la capacida;
de difusión, e hipoxemia progresiva, en especial con el ejercicio..
La destrucción alveolar no es uniforme en todos los case
de enfisema. Se han descrito variantes anatómicas con base a.:
el modelo de destrucción de la unidad respiratoria terminal
ácino, como también se le conoce). En el enfisema centroacinzr
la destrucción se enfoca en el centro de la unidad respiratos
terminal; hay preservación relativa de los bronquíolos respirz
torios y los conductos alveolares. Este modelo se relaciona, oo;;.
 CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar 229

Fenómenos adversos pulmonares Defensas pulmonares

Oxidantes
• Humo de cigarrillo /- - - - - - ~L __ A_n_ti_ox_i_d_an_t_es
___J

/
• Oxidantes /
/
endógenos I Antielastasas:
1
1 a1-antiproteasa
-----1----------- armacroglobulina
1 lnhibidor mucoso
tt bronquial

Elastasas Daño de fibras de

de macrófago elastina y de colágeno

- _ 9-22 Esquema de la hipótesis de la elastasa-antielastasa del enfisema. La activación se representa por líneas continuas, y la inhibición
"'liESdiscontinuas. El pulmón está protegido contra el daño elastolítico por el inhibidor de la arproteasa y la armacroglobulina: el inhibidor de
~nnquial protege las vías respiratorias. La elastasa se deriva de los neutrófilos, pero los macrófagos secretan una metaloproteinasa pareci-
~a. y pueden ingerir y más tarde liberar elastasa de neutrófilos. Los oxidantes derivados de los neutrófilos y macrófagos, o de humo de
:::s, pueden desactivar al inhibidor de a1-proteasa, e interferir con la reparación de la matriz pulmonar. Los antioxidantes endógenos, como la
::::ddo dismutasa, el glutatión y la cata lasa protegen a los pulmones contra lesión por oxidante.

-::Secuencia, con tabaquismo prolongado. El enfisema pan-
- comprende destrucción global de la unidad respiratoria
t:...i.:::11, con distensión difusa del espacio aéreo. Este mode-
::=amente, aunque no de manera singular, se observa en
~ncia de inhibidor de a1-proteasa. Es importante notar
_ filstinción entre estos dos modelos es, en su mayor parte,
~patológica; no hay diferencia importante de la presen-
~ clínica. Un modelo adicional de enfisema, de relevancia
tez; es el enfisema ampollar. Las ampollas son espacios aé-
~::rll.uentes grandes, formados por mayor destrucción local o
c::sión progresiva de unidades pulmonares. Son importantes
e al efecto compresivo que pueden tener sobre el pulmón
-=.-dante y el espacio muerto fisiológico grande vinculado
s:as estructuras.
- estaciones clínicas
nquitis crónica. Las manifestaciones clínicas de la bron-
crónica son, sobre todo, el resultado del proceso obstruc-
= .=:úlamatorio de las vías respiratorias.
Tos productiva. La tos es productiva de esputo espeso, que
snele ser purulento, debido a la inflamación local en pro-
ceso, y a la probabilidad alta de colonización e infección
bacteríanas. La viscosidad del esputo está incrementada
en su mayor parte como resultado de la presencia de DNA
:!.:bre (de alto peso molecular y muy viscoso), que proviene
le células lisadas. Con el aumento de la inflamación y la
.esión de mucosa puede ocurrir hemoptisis, pero por lo
general es escasa. La tos, que es muy eficaz en la limpieza
~e vías respiratorias normales, es mucho menos eficaz de-
b:do al estrecho calibre de las vías respiratorias y al mayor
=olumen y viscosidad de las secreciones.
:... Sibilancias. El estrechamiento de las vías respiratoriasy la
obstrucción por moco persistentes pueden producir sibí-
~cias localizadas o más difusas. Esto quizá tenga capad-
dad de respuesta a broncodilatadores,lo que representa un
componente reversible de la obstrucción.
3. Crepitación gruesa inspiratoria y espiratoria. El incre-
mento de la producción de moco, junto con función de-
ficiente del sistema mucociliar, deja secreciones excesivas
en las vías respiratorias, incluso con el aumento de la tos.
Se escuchan de modo prominente en vías respiratorias de
mayor calibre durante la respiración de volumen de venti-
lación pulmonar o con la tos.
4. Examen cardiaco. La taquicardia es frecuente, en par-
ticular con exacerbaciones de bronquitis o con hipoxemia.
Si la hipoxemia es importante y crónica, el resultado puede
ser hipertensión pulmonar; y el examen cardiaco revela un
ruido de cierre de la válvula pulmonar (P2) prominente, o
presión venosa yugular alta y edema periférico debido a
insuficiencia del hemicardio derecho.
5. Estudios de imágenes. Los datos radiográficos típicos en
el tórax incluyen incremento de los volúmenes pulmonares
con diafragma relativamente deprimido, congruente con hi-
perinflación. Son frecuentes las densidades lineales para-
lelas ("líneas de vía de tranvía") de engrosamiento de las
paredes bronquiales. El corazón puede estar aumentado de
tamaño, lo que sugiere sobrecarga de volumendelhemicardio
derecho. Se observan, a menudo, arterias pulmonares pro-
minentes, y son congruentes con hipertensión pulmonar.
6. Pruebas de función pulmonar. En las pruebas de función
pulmonar la obstrucción difusa de las vías respiratorias se
demuestra como una reducción global de los flujos y volú-
menes espiratorios. El FEV1, la FVC, y la relación FEV1/
FVC (FEV1%), están reducidos. La curva de flujo-volumen
muestra limitación considerable del flujo (figura 9-20).
Algunos enfermos pueden mostrar respuesta a los bron-
codilatadores. La medición de los volúmenes pulmonares
revela un incremento del RV y la FRC, lo que refleja aire
atrapado en los pulmones como resultado de obstrucción
230 CAPÍTULO 9 Enfermedad pulmonar
difusa de las vías respiratorias, y cierre temprano de las
vías respiratorias a volúmenes pulmonares más altos. La
DLCO es normal, lo que refleja un lecho capilar alveolar
preservado.
7. Gases en sangre arterial. La desproporción entre ventila-
ción y perfusión es frecuente en la bronquitis crónica. La
A-a L\P02 está aumentada, y la hipoxemia es frecuente de-
bido a áreas importantes de relaciones V/Q bajas (cortocir-
cuito fisiológico); la hipoxemia en reposo tiende a ser más
profunda que en el enfisema. Con la obstrucción cada vez
mayor, se observa PC02 creciente (hipercapnia) y acidosis
respiratoria, con alcalosis metabólica compensadora.
8. Policitemia. La hipoxemia crónica se relaciona con un au-
mento variable del hematócrito, mediado por eritropoyeti-
na. Con la hipoxia más grave y prolongada, el hematócrito
puede incrementarse a bastante más de 50%.
B. Enfisema. El enfisema se presenta como una enfermedad no
inflamatoria que se manifiesta por disnea, obstrucción progre-
siva e irreversible de las vías respiratorias, y anormalidades del
intercambio de gases, en especial con el ejercicio.
l. Ruidos respiratorios. En el enfisema típicamente hay dis-
minución de la intensidad de los ruidos respiratorios, lo
que refleja decremento del flujo de aire, tiempo espiratorio
prolongado, e hiperinflación pulmonar prominente. Las si-
bilancias, cuando las hay, son de menor intensidad. Los
ruidos de las vías respiratorias, incluso crepitación y ron-
quidos, son poco comunes en ausencia de procesos super-
puestos, como infección.
2. Examen cardiaco. Puede haber taquicardia como en la
bronquitis crónica, en particular con exacerbaciones o hi-
poxemia. La hipertensión pulmonar es la consecuencia
frecuente de la obliteración vascular pulmonar y la hípoxe-
mia concomitante. El examen cardiaco puede revelar cierre
prominente de la válvula pulmonar (P2 aumentado, com-
ponente pulmonar del segundo ruido cardiaco) o presión
venosa yugular alta, y el edema periférico que sobreviene
por insuficiencia del hemicardio derecho.
3. Estudios de imágenes. Suele haber hiperinflación, con
hemidiafragmas aplanados e incremento del diámetro an-
teroposterior del tórax. La destrucción del parénquima da
lugar a atenuación de las marcas vasculares periféricas pul-
monares, a menudo con dilatación de la parte proximal de
la arteria pulmonar como resultado de hipertensión pul-
monar secundaria. También pueden observarse cambios
quísticos o ampollares.
4. Pruebas de función pulmonar. La destrucción del parén-
quima pulmonar y la pérdida del retroceso elástico de los
pulmones son las causas fundamentales de las anormali-
dades que se observan en la función pulmonar. La pérdida
de retroceso elástico en el tejido pulmonar que apoya las
vías respiratorias da por resultado compresión dinámica
aumentada de estas últimas (figura 9-9), en especial du-
rante la espiración forzada; todos los índices de flujo están
reducidos. Con el colapso prematuro de las vías respira-
torias, el FEV¡, la FVC, y la relación FEV1/FVC (FE\11%)
están reducidos. Al igual que con la bronquitis crónica y el
asma, la curva de flujo-volumen espiratoria muestra consi-
derable limitación del flujo (figura 9-20). La prolongación
del tiempo espiratorio, el cierre temprano de las vías -
piratorias originado por pérdida del retroceso elástícr
el atrapamiento consiguiente del aire, causan íncremerz
del RV y la FRC. La TLC está aumentada, aun cuando ze,
cantidad considerable de este incremento suele provzr
de gas atrapado en unidades pulmonares que se corrrx
can mal o no se comunican, incluso ampollas. La D~
por lo regular está disminuida en proporción con la e:...
nitud del enfisema, lo que refleja la pérdida progresiva
alvéolos y sus lechos capilares.
5. Gases en sangre arterial. El enfisema es una enfermec;
que consta de destrucción de la pared alveolar. La pé:"_
da de los capilares alveolares crea áreas de ventilaciónz.-
en comparación con la perfusión. Típicamente, los i=._
viduos con enfisema se adaptarán a relaciones V/Q L
al aumentar su ventilación por minuto. Pueden mantea,
concentraciones de P02 y de PC02 cercanas a lo norrn,
pese a enfermedad avanzada. El examen de los gases an,
riales siempre revela un incremento de la A-a L\P02. G
la gravedad mayor de la enfermedad y la pérdida adicí
nal de la perfusión capilar, hay decremento de la DLCC
que da pie a desaturación de hemoglobina arterial qUE
vincula con el ejercicio y, por último, en reposo. La hipa-
capnia, la acidosis respiratoria y una alcalosis metabói.c;
compensadora, son frecuentes en la enfermedad grave.
6. Policitemia. Al igual que en la bronquitis crónica, la z,
poxemia crónica a menudo se relaciona con un hemz;
crito alto.
PUNTO DE CONTROL
:11.¿Cuál es la principal causa de la bronquitis crónica?
28. Describa los cambios fisiopatológicos en el enfisema en
contraposición con la bronquitis crónica.
2§. ¿Las mutaciones que tienen lugar en cuál proteína muestran
fuerte correlación con riesgo incrementado de enfisema?
30. Nombre ocho síntomas y signos de bronquitis crónita.
:n. Nombre seis síntomas y signos de enfisema.
ENFERMEDAD PULMONAR RESTRICTIVA:
FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
El término "enfermedad difusa del parénquima pulmonar" ~
nota un amplio conjunto de procesos pulmonares, algunos n..
causa desconocida, cuya característica común es la ínfiltracíá;
de células inflamatorias y acumulación de líquido, y forrnacíón é,
tejido cicatriza! en el parénquima pulmonar (figura 9-23). ~
consecuencia común de estos diversos procesos patológicos es z
fibrosis pulmonar difundida, lo que suscita retroceso elástico p:=.
monar aumentado y decremento de la adaptabilidad pulmonar
que se conoce como enfermedad pulmonar restrictiva.
La enfermedad difusa del parénquima pulmonar suele denc
minarse enfermedad pulmonar intersticial, pero el modifica<i=-
"intersticial" es una caracterización inadecuada del proceso ::
siopatológico. El intersticio pulmonar es el espacio anatómaz
limitado por las membranas basales del epitelio y el endotelx
y en circunstancias normales contiene células mesenquímatose,