Captura e Apresentação do Antígeno para os

Linfócitos
 As respostas imunológicas adaptativas são iniciadas pelo
reconhecimento dos antígenos pelos receptores de antígenos dos
linfócitos
 Os linfócitos B e T são diferentes em relação aos tipos de antígenos
que reconhecem
 Os receptores de antígenos dos linfócitos B, os anticorpos ligados à
membrana, podem reconhecer uma ampla variedade de
macromoléculas (proteínas, polissacarídeos, lipídeos e ácidos
nucléicos) e até pequenos químicos, na forma solúvel ou associada
à superfície celular
 A maioria dos linfócitos T somente pode reconhecer fragmentos dos
peptídeos das proteínas antigênicas e somente quando esses
peptídeos são apresentados pelas moléculas especializadas
apresentadoras de peptídeo nas células hospedeiras
 Menos de 1 em cada 10^5 linfócitos pré-imunes no corpo é
específico para qualquer antígeno. Como os raros linfócitos
específicos para qualquer antígeno encontram o micróbio?
 Diferentes micróbios precisam ser combatidos por tipos diferentes
de respostas imunológicas adaptativas. Um vírus na circulação deve
ser combatido via anticorpos, mas após infecção da célula
hospedeira os linfócitos T citolíticos são necessários

1) Antígenos reconhecidos pelos Linfócitos T

 A maioria dos linfócitos T reconhece os antígenos peptídicos que
são apresentados e estão ligados às moléculas APCs do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC) das células
apresentadoras de antígenos (APC)
 Clones diferentes das células T podem reconhecer peptídeos
somente quando apresentados pelas moléculas do MHC do próprio
indivíduo. Esta propriedade é chamada de restrição de MHC
 O receptor da célula T reconhece resíduos de antígenos peptídicos e
também reconhece os resíduos da molécula do MHC que apresenta
esse peptídeo
  Os linfócitos T pré-imunes necessitam ver os antígenos
apresentados pelas APCs “profissionais” para iniciar as respostas
imunológicas contra os antígenos proteicos
 O termo “profissional” se refere à capacidade de essas células
apresentarem os antígenos para as células T e proverem os sinais
adicionais necessários para ativar as células T pré-imunes

2) Captura dos antígenos proteicos pelas APCs

 Os antígenos proteicos dos micróbios que entram no corpo são
capturados pelas células apresentadoras de antígenos
profissionais e concentrados nos órgãos linfoides periféricos, onde
as respostas imunológicas são iniciadas
 Os epitélios contêm uma população de APCs profissionais que
pertencem à linhagem das células dendríticas. As mesmas células
estão presentes nas áreas ricas em células T dor órgãos linfoides
periféricos e, em menor número, na maioria dos outros órgãos.
Essas células dendríticas são ditas “imaturas”, pois são ineficientes
na estimulação dos linfócitos T. Elas capturam os antígenos dos
micróbios que entram no epitélio através dos processos de
fagocitose e pinocitose. Elas podem apresentar receptores que as
permitem se ligar aos micróbios. Quando os macrófagos e as células
epiteliais nos tecidos encontram micróbios, produzem citocinas,
como o TNF e o IL-1. Essas citocinas atuam nas células dendríticas
fazendo com que capturem antígenos e percam sua adesividade ao
epitélio
 As células dendríticas também apresentam receptores de superfície
para um grupo de citocinas (quimiocinas) que são normalmente
produzidas nas áreas ricas em células T nos linfonodos. Essas
quimiocinas direcionam as células dendríticas que saíram do
epitélio para migrar através dos vasos linfáticos para os linfonodos.
Durante o processo de migração, as células dendríticas
amadurecem e se tornam APCs capazes de estimular os linfócitos T.
essa maturação é refletida na síntese aumentada e na expressão
estável das moléculas do MHC que apresentam antígenos para a
célula T e de outras moléculas, chamadas co-estimuladores, que são
necessárias para uma resposta total das células T
 Os antígenos solúveis na linfa são capturados pelas células
dendríticas presentes nos linfonodos e os antígenos transportados
 pelo sangue são capturados pelas células dendríticas presentes no
baço
 O resultado final dessa sequência de eventos é que os antígenos
proteicos dos micróbios são transportados e concentrados nas
regiões dos linfonodos onde os antígenos têm mais probabilidade
de se encontrar com os linfócitos T
 Tipos diferentes de células apresentadoras de antígenos cumprem
funções distintas nas respostas imunológicas dependentes das
células T. As células dendríticas são os principais indutores de tais
respostas, pois são as APCs mais potentes para a ativação dos
linfócitos pré-imunes. Outro tipo importante de APC é o macrófago.
Nas respostas imunológicas, os macrófagos fagocitam micróbios e
apresentam os antígenos desses micróbios para as células T
efetoras, as quais ativam os macrófagos para eliminar os micróbios.
Os linfócitos B ingerem os antígenos proteicos e os apresentam aos
linfócitos T auxiliares, processo importante para o desenvolvimento
das respostas fisiológicas humorais. Todas as células nucleadas
podem apresentar antígenos derivados de micróbios no seu
citoplasma para os linfócitos T citolíticos
 As APCs profissionais também podem estar envolvidas na iniciação
das respostas dos linfócitos CD8+ aos antígenos de micróbios
intracelulares. Alguns micróbios, como os vírus, infectam
rapidamente as células hospedeiras e somente podem ser
erradicados pelos CTLs através da destruição das células infectadas.
O sistema imunológico, especialmente os linfócitos T CD8+, deve ser
capaz de reconhecer e responder aos antígenos desses micróbios
intracelulares. Contudo, os vírus podem infectar qualquer tipo de
célula hospedeira, não só as APCs profissionais, e essas células
podem não produzir todos os sinais necessários para iniciar a
ativação das células T. Como acontece? Um provável mecanismo é
que as APCs profissionais ingerem as células infectadas e
apresentam os antígenos presentes nas células infectadas para
reconhecimento pelos linfócitos T CD8+. Esse processo é chamado
de apresentação cruzada, para indicar que um tipo celular, as APCs
profissionais, pode apresentar um antígeno de outras células, as
células infectadas, e iniciam os linfócitos T pré-imunes específicos
para esses antígenos. As APCs profissionais também podem
apresentar o antígeno para os linfócitos T auxiliares CD4+. Assim, as
 células T CD4+ e CD8+, especificas para o mesmo micróbio, são
ativadas próximas uma da outra, processo importante para a
diferenciação estimulada por antígeno das células T CD8+ pré-
imunes em CTLs efetoras

3) Estrutura e função das moléculas do MHC

 As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade
(MHC) são proteínas de membrana nas células apresentadoras de
antígenos (APCs) que mostram os antígenos peptídeos para o
reconhecimento pelos linfócitos T
 O MHC foi descoberto como o principal locus genético
determinante na aceitação de transplantes
 O locus MHC é uma coleção de genes encontrados em todos os
mamíferos. Em todas as espécies, o locus MHC contém dois grupos
de genes altamente polimórficos chamados de genes MHC classe I e
classe II. Além dos genes polimórficos, o locus do MHC contém
muitos genes não-polimórficos
 As moléculas do MHC classe I e classe II são proteínas de
membrana contendo, cada uma, uma fenda peptídeo-ligante em
sua extremidade aminoterminal. As células T CD8+ só podem
responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC
classe I. As células T CD4+ só podem responder aos peptídeos
apresentados pelas moléculas do MHC classe II
 Os genes do MHC são expressos codominantemente, significando
que os alelos herdados de ambos os pais são expressos igualmente
 Os genes do MHC são altamente polimórficos
 As moléculas classe I são expressas em todas as células nucleadas,
mas as moléculas classe II são expressas principalmente nas APCs
profissionais, como as células dendríticas, macrófagos e linfócitos
B
 As fendas peptídeo-ligantes das moléculas do MHC ligam
peptídeos derivados de antígenos proteicos e apresentam esses
peptídeos para o reconhecimento pelas células T
 Cada molécula do MHC é capaz de apresentar muitos peptídeos
diferentes, mas apenas um por vez. Possuem uma especificidade
ampla para ligar peptídeos. Isso é uma característica essencial,
porque cada individuo tem somente poucas moléculas diferentes
do MHC que devem ser capazes de apresentar um vasto número e
 variedade de antígenos. As moléculas do MHC ligam somente
peptídeos e não outros tipos de antígenos. É por isso que as células
T CD4+ e CD8+ restritas ao MHC somente podem reconhecer e
responder aos antígenos proteicos. A ligação dos peptídeos às
moléculas do MHC é uma interação de baixa afinidade e com taxa
de desligamento muito lenta
 As moléculas do MHC adquirem sua carga de peptídeo durante sua
biossíntese e montagem dentro das células. Portanto, as moléculas
do MHC apresentam peptídeos derivados de micróbios que estão
dentro das células hospedeiras e é por isso que as células T restritas
ao MHC reconhecem micróbios associados a células e são os
mediadores da imunidade intracelular. As moléculas do MHC classe
I são capazes de adquirir peptídeos das proteínas citosólicas e as
moléculas classe II das proteínas nas vesículas intracelulares
 Em cada indivíduo, as moléculas do MHC podem apresentar
peptídeos derivados de proteínas estranhas (microbianas) bem
como peptídeos das próprias proteínas do indivíduo. Por que as
moléculas do MHC disponíveis não estão constantemente ocupadas
pelos peptídeos próprios e incapazes de apresentar antígenos
estranhos? A resposta provável é que novas moléculas do MHC
estão constantemente sendo sintetizadas prontas para aceitar
peptídeos. Por que não desenvolvemos respostas imunológicas
contra os próprios antígenos? As células T especificas para
antígenos próprios são mortas ou inativadas. Assim, as células T
estão constantemente patrulhando o corpo à procura de peptídeos
associados ao MHC, não respondendo aos peptídeos derivados das
proteínas próprias, mas capazes de responder a raros peptídeos
microbianos

4) Processamento dos antígenos proteicos

 As proteínas extracelulares são internalizadas pelas APCs
profissionais para dentro das vesículas, são processadas e
apresentadas pelas moléculas do MHC classe II, enquanto que as
proteínas no citosol de células nucleadas são processadas e
apresentadas pelas moléculas do MHC classe I. Essas vias foram
projetadas para fazer amostras de todas as proteínas presentes nos
ambientes extracelulares e intracelulares
 Processamento de antígenos pelas moléculas de MHC classe II
 Podem internalizar por meio de receptores específicos para
produtos microbianos, receptores que reconhecem
anticorpos ou produtos da ativação do complemento que
estão ligados aos micróbios ou fagocitam micróbios sem
nenhum evento específico de reconhecimento. Após a
internalização, as proteínas microbianas entram em vesículas
intracelulares chamadas de endossomas ou fagossomas, as
quais podem se fundir com os lisossomas. Dentro dessas
vesículas, as proteínas são fragmentadas por enzimas
proteolíticas, gerando muitos peptídeos. As APCs sintetizam
constantemente as moléculas do MHC classe II no reticulo
endoplasmático. As moléculas são transportadas por
vesículas até se fundirem com a vesícula endossomal. Se a
molécula do MHC classe II for capaz de ligar um dos
peptídeos gerados, o complexo se torna estável e é liberado
para a superfície. Se a molécula do MHC não encontrar um
peptídeo que ela possa ligar, a molécula vazia fica instável e é
degradada por proteases nos endossomas
 Processamento de antígenos pelas moléculas de MHC classe I
 As proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma
a partir de vírus que estão vivendo dentro das células
infectadas, de alguns micróbios fagocitados que possam
atravessar as vesículas e escapar para dentro do citoplasma e
de genes hospedeiros que mutaram ou se alteraram, como
em tumores. Todas essas proteínas são alvos da proteólise.
Elas são transportadas para dentro do RE, onde encontram as
moléculas do MHC classe I. Se uma molécula classe I encontra
um peptídeo com o encaixe certo, o complexo é estabilizado
e transportado para a superfície da célula. Se uma molécula
classe I não encontrar um peptídeo no RE, a molécula se
torna instável e é degrada por proteases
  Significância fisiológica da apresentação de antígeno associada ao
MHC
 A vantagem da restrição do reconhecimento da célula T para
com os peptídeos associados ao MHC é que as células T
verão e responderão somente aos antígenos associados às
células. As moléculas do MHC podem ser carregadas com
peptídeos comente dentro de células onde os antígenos dos
patógenos fagocitados e intracelulares estiverem presentes.
Portanto, os linfócitos T somente podem reconhecer os
antígenos de micróbios fagocitados e intracelulares que são
os tipos de micróbios que têm de ser combatidos pela
imunidade mediada pro células T
 Ao segregar as vias classes I e II do processamento do
antígeno, o sistema imunológico é capaz de responder a
micróbios intracelulares e extracelulares de maneiras mais
habilitadas para combatê-los. Os micróbios extracelulares
são capturados pelas APCs (linfócitos B e macrófagos) e são
apresentados pelas moléculas classe II. Os peptídeos
associados à classe II são reconhecidos pelos linfócitos T CD4+
que funcionam como células auxiliares. Essas células auxiliam
os linfócitos B a produzirem anticorpos e auxiliam os
fagócitos a ingerir e destruir os micróbios. Nenhum desses
mecanismos é eficiente contra vírus que vivem no citoplasma
das células hospedeiras. Os antígenos citosolicos são
processados e apresentados pelas moléculas do MHC classe I
que são expressas em todas as células nucleadas (pois todas
as células podem ser infectadas por vírus). Os peptídeos
associados à classe I são reconhecidos pelos linfócitos T CD8+
que se diferenciam em CTLs. Os CTLs eliminam as células
infectadas e erradicam a infecção.

5) Outras funções das APCs

 As APCs expressam “sinais 2” para a ativação das células T. O
antígeno é o sinal 1 necessário e o sinal 2 é fornecido por micróbios
ou pelas APCs reagindo a micróbios. A exigência do sinal 2 assegura
que as respostas imunológicas adaptativas sejam geradas contra
micróbios e não contra substâncias inofensivas e não infecciosas.
 Tipos diferentes de produtos microbianos e respostas imunológicas
inatas podem ativas as APCs para expressar sinas 2 para a ativação
do linfócito. Por exemplo, muitas bactérias produzem LPS. O LPS
atua sobre as APCs e faz com que elas expressem proteínas de
superfície, chamadas de co-estimuladores, que são reconhecidos
por receptores nas células T e secretem citocinas que são
reconhecidas pelos receptores de citocina nas células T. Co-
estimuladores e citocinas atuam em conjunto com o
reconhecimento de antígeno pelo TCR para estimular a proliferação
e a diferenciação nas células T

6) Antígenos reconhecidos pelos linfócitos B

 Os linfócitos B usam anticorpos ligados à membrana para
reconhecer uma ampla variedade de antígenos, incluindo
proteínas, polissacarídeos, lipídeos e pequenas substâncias
químicas. Esses antígenos podem ser expressos nas superfícies
microbianas (capsulares ou envelopes) ou podem ser na forma
solúvel (toxinas secretadas). As células B se diferenciam em
resposta ao antígeno e a outros sinais em células que secretam
anticorpos. Os anticorpos secretados entram na circulação
sanguínea e nos fluidos de mucosa e se ligam aos antígenos,
levando à sua neutralização e eliminação. Os receptores de
antígenos das células B e os anticorpos que são secretados
geralmente reconhecem os antígenos na conformação nativa, sem
qualquer exigência de processamento do antígeno ou de
apresentação por um sistema especializado. A ativação das células B
ocorre nos órgãos linfoides periféricos, como o baço e os
linfonodos, mas pouco se sabe sobre como os linfócitos B
específicos para um antígeno em particular encontram tal antígeno
nos órgãos linfoides
 Os folículos linfoides ricos em células B dos linfonodos e baço
contêm uma população de células chamadas de células dendríticas
foliculares (FDCs), cuja função é apresentar antígenos para as
células B ativadas. As FDCs usam seus receptores Fc para ligarem
antígenos que estão recobertos com anticorpos, e seus receptores
para a proteína do complemento C3d para ligar os antígenos com o
complemento anexado. Esses antígenos são vistos pelos linfócitos B
específicos e funcionam para selecionar células B de alta afinidade