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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA
COMPILADOR:
Percy Alberto Ocampo Rujel
PRÓLOGO DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA
1. DEFINICION:
3.1. BIOLOGIA.
3.2. MATEMATICA I y II
3.6. FISIOPATOLOGIA.
3.7. BIOQUIMICA.
3.8. FARMACOLOGIAS I Y II
3.2 MATEMATICA
Son importantes para explicar situaciones reales que suceden en el organismo cuando los
medicamentos se absorven, distribuyen, metabolizan y/o excretan.
Son básicos los conceptos sobre aritmética, álgebra y calculo diferencial e integral.
Premisas básicas:
Notación Exponencial:
El valor del exponente da el número de lugares los cuales debe moverse el punto decimal,
sea a la derecha o izquierda dependiendo del valor positivo o negativo del exponente.
El uso de la notación exponencial será importante para definir procesos y/o cantidades en el
orden de las centésimas o milésimas. Para la conversión entre unidades de medida por ej. K
a mg o de mg a ug
Cifras Significativas
El manejo de cifras significativas es importante para reducir el tamaño de las cifras que se
manejan en los cálculos farmacocinéticas. Se utilizarán solo hasta cuatro cifras significativas.
Manejo de Exponentes
An A: número, n
: exponente
Los procesos cinéticos son de naturaleza exponencial, por lo tanto el análisis matemático
incluirá necesariamente el trabajo con exponentes: sumas, restas, multiplicaciones e
identidades.
Logaritmos
Algunos procesos fisiológicos tienen naturaleza logaritmica, tal como la filtración glomerular o
la transferencia de solutos hacia el medio extravascular por filtración celular.
Logaritmo Natural
Esto puede ser importante para encontrar las equivalencias de las ecuaciones
logarítmicas neperianas con las naturales y facilitar los despejes.
El manejo del sistema métrico decimal y sus equivalencias entre unidades y medidas
facilitará la resolución de ecuaciones en las cuales será necesario estandarizarlas. pe. Si
encontramos un peso orgánico en gramos y una dosis en ug/ml y nos dan una equivalencia
de tantos ml de fármaco para tanto peso de paciente.
Tema 2: El Inicio de la Farmacocinética Clínica
Tomado de: Paulo Arturo CÁCERES GUIDO. Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 462-7 (2007)
INTRODUCCIÓN
Luego de la Revolución Científica de media- dos del siglo XVII, donde se produjo la ruptura
entre los fundamentos metodológicos y episte- mológicos que procedían de la Grecia clásica,
aparecieron las primeras tentativas para elaborar teorías médicas y filosofías novedosas. En
aque- llos años William Harvey confirma la circulación de la sangre y la existencia de los
capilares (1628), Antonie Van Leeuwenhoek enfoca gló- bulos rojos y espermatozoides
entre una miríada de maravillosas observaciones (1673), François Delaboë estudia el papel
de la bilis y la saliva y René Antoine Ferchauld de Réaumur’s progresa en el conocimiento
de los mecanismos de la di- gestión (1713) 1. El crecimiento del conocimiento científico es
lento hasta mitad del siglo XIX, exceptuando al- gunos casos como el de Marie François
Xavier Bichat, médico francés que a fines del siglo XVIII refunda la biología, la anatomía
y la fisio- logía, despojándola de ideas preconcebidas, im- puestas por siglos (“creaciones
brillantes de la imaginación, nacidas en los gabinetes, pero nunca junto al lecho del
enfermo”) 1.
LOS PRIMEROS TRABAJOS SOBRE DISOLU- CIÓN, ABSORCIÓN Y CONCENTRACIÓN SAN- GUÍNEA
En 1847 Buchanan describe la actividad anestésica del éter en “Physiologic
effects of the inhalation of ether”, entendiendo que su acción
CONTINUA LA MODERNIZACIÓN
Estos avances en diversos campos, llevan a que en 1953 Friedrich Hartmut Dost (1910-
1985) publique Der Blütspiegel: kinetic der konzentra- tionsablaüfe in der
krieslanffüssigkeit (De los Niveles Sanguíneos...), afrontando la problemáti- ca del
llamado modelo monocompartimental abierto, a la vez que define el término “Phar-
makokinetik” 2-4.
Dost era un pediatra con excelente forma- ción matemática, por lo que pudo hacer
mano de herramientas de su formación básica para re- dactar adecuadamente este tipo
de texto. Es in- teresante destacar que tanto Teorell como Dost utilizaron mucho del tiempo
en el que prestaron servicio militar para profundizar sus conoci- mientos matemáticos 4.
En 1968, Dost publica una edición actualizada de su primer libro, al que llamó “Bases de la
Farmacocinética” (“Grundlagen der Pharmako- kinetik”), un escrito técnica e
históricamente fundamental de la farmacología 2-4. En 1954, Buttler y colaboradores
publican, en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic, un importante
artículo sobre la eliminación, acu- mulación y pautas de dosificación del fenobar- bital
2,4.
A mediados de la década del 50, el Profesor Edward Garrett realiza importantes
estudios far- macocinéticos en hombres y animales, como los referentes a antibióticos e
hipoglucemiantes y los que evalúan el efecto de esteroides en la disposición del calcio.
Estos se profundizarán durante las próximas dos décadas, convirtiendo a E. Garrett en un
referente en la etapa de ma- yor complejidad de la farmacocinética, en la dé- cada de
1960 3.
En 1954 se publican dos artículos clásicos de la literatura fisiológica y farmacocinética.
S.G. Jokipii y O. Turpeinen escriben “Cinética de la eliminación de glucosa desde la sangre,
durante y luego de una infusión intravenosa continua” en The Journal of Clinical
Investigation y J. F. Acholar junto a C. F. Code redactan, para Gas- troenterology, “Rango de
absorción de agua desde el estómago y el intestino delgado de se- res humanos” 2.
Hacia 1955, Joseph Swintosky, farmacéutico de la Universidad de Wisconsin, quien
descolló en numerosos estudios sobre la “física farma- céutica” ó farmacotecnia y que
llegara a obtener más de 40 patentes en ese campo, aborda la problemática relacionada a
la semivida de elimi- nación y la duración de acción. Swintosky tam- bién ayudó a
desarrollar el concepto de biodis- ponibilidad para drogas de liberación prolongada 21.
En 1958 en la Facultad de Farmacia de la Universidad de California, San Francisco, Syd-
ney Riegelman inicia, junto a Wilfred Cromwell, sus publicaciones sobre farmacocinética.
Por es- tos artículos en el Journal of the American Phar- maceutical Association, titulados en
su conjunto “La Cinética de la Absorción Rectal” obtuvo el Ebert Prize en 1959, galardón
que se otorga des- de 1873, y es administrado por la American Pharmaceutical
Association, siendo el más anti- guo e importante del área farmacéutica en los EE.UU. 22.
Uno de los primeros trabajos que correlacio- nan la respuesta clínica con las
concentraciones séricas de una droga, fue publicado en 1958 por P. J. Schiller y F. Buchthal.
En el Danish Medical Bulletin muestran su trabajo sobre la acción de la fenitoína en
anormalidades electroencefalo- gráficas de pacientes epilépticos, a la vez que correlaciona
las mismas con la dosis, la evolu- ción de su concentración sérica y el tiempo re- querido
para alcanzar el estado estacionario 2.
Desde 1960, Ekkehard Krüger-Thiemer, quien trabajó durante muchos años en el
Instituto de Investigación de Borstel, Alemania, establece las bases cinéticas para la
dosificación de fármacos, publicando varios artículos relacionados con la teoría y
aplicación de la farmacocinética a los regímenes de dosificación de sulfonamidas y an-
tibióticos 2.
1
Tema 03. DEFINICIONES Y RELACIONES DE LA
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA
ADMINISTRACIÓN DEL
AD
ADMIMIN NIISST
ADMINISTRACIÓN TRARACIÓDEL
CIÓNN
FÁRMACO EN EL ORGANISMO
DE
DELL FFÁ
FÁRMACO ÁREN
RMA MAC
EL CO
O EN
EN EEL
ORGANISMO L
EN FORMA FARMACÉUTICA
ENOR
FORMA
ORG GAANI NISM O EN
FARMACÉUTICA
SMO EN
FO
FORMA RMA
• Excreción
Ariens E. J.
Clin Pharmacol Ther 1974; 16: 155
BIOFARMACIA
1. Estudio de los factores físicos, químicos y fisicoquímicos de
los medicamentos y las formas farmacéuticas que
influencia la acción terapéutica o tóxica de los “productos
farmacéuticos” cuando son administrados clínicamente.
Disolución . .......
........
+ .. . . . . ....
FARMACOCINÉTICA
1. Relación matemática que existe entre la dosis del fármaco y la
concentración de éste en un sitio fácilmente accesible del
organismo.
3
matemáticos, que se conciben con el afán de interpretar los
fenómenos cinéticos, es virtualmente esencial para los estudios
farmacocinéticos (Academia de Ciencias Farmacéuticas, Asoc.
Farmacéutica de Norteamérica)
Aplicaciones de la Farmacocinética
1. Industria
a. Diseño de fármacos.
b. Biodisponibilidad
c. Desarrollo de formulaciones.
2. Clínica
a. Aseguramiento del manejo efectivo y seguro de los fármacos
en los pacientes.
b. Diseño de regímenes de dosificación.
c. Estudio del comportamiento de fármacos en diferentes estado
fisiológicos (pediatría, lactancia, embarazo, geriatría).
d. Efecto de estados patológicos en el comportamiento de los
fármacos.
FARMACODINAMIA
1. Ciencia que busca establecer relaciones matemáticas entre las
concentraciones de fármacos en los fluidos biológicos y el efecto
producido.
2. “Lo que el fármaco hace al organismo”: EFECTO
FARMACOLÓGICO.
Plasma
METABOLITOS
FÁRMACO UNIDO
BIOTRANSFORMACIÓN
5
FÁ
FÁRMA
RMAC ORGANISM
ORGANISMO
ORG
Farmacocinética
•
AB
• ABS ÓN
SORCIORCIÓ EFEFEC TO
ECTO
N
• FARM
FARMACOLÓGI
• CO Ó
9 Indirecto:
ƒ Necesario la absorción para llegar a torrente sanguíneo.
ƒ Varía la velocidad y la cantidad de fármaco administrado.
PROCESO LADME: Liberación, absorción, distribución,
metabolismo y excreción.
LIBERACIÓN
Primer paso que tiene que sufrir un fármaco en el organismo.
El proceso finaliza con la disolución del fármaco.
Este proceso no existe en el caso de administrar soluciones.
ABSRORCIÓN
Proceso mediante el cual las moléculas de fármaco alcanzan la
circulación sanguínea.
Esto no existe en la administración i.v.
Factores fisiológicos implicados en la absorción de fármacos vía oral
(tracto gastrointestinal):
Tiempo de tránsito (actividad segmental y peristaltismo).
Velocidad de vaciado gástrico.
Lugar de absorción: estómago, gradiente de absorción en intestino.
Área superficial efectiva en los diferentes puntos.
Grado de actividad vellosa y vascularidad.
Velocidad de flujo sanguíneo hacia el punto de absorción.
pH del contenido del lumen.
Actividad enzimática, hidrólisis y degradación en el tracto.
Concentración de electrolitos en el lumen y en la superficie de la
barrera.
Tensión superficial e interfacial.
Mucus y glucocáliz.
Agentes emulsificantes y complejantes (sales biliares).
Posición anatómica general y actividad corporal relativa.
Temperatura.
Integridad de la membrana gastrointestinal.
Presión hidrostática e intraluminar.
Capacidad reguladora o tampón
Tonicidad.
Presencia o ausencia de alimentos en el TGI.
Ayuno
DISTRIBUCIÓN
El fármaco se distribuye en el organismo hasta llegar al equilibrio.
El tiempo necesario para que se logre dicho equilibrio es variable
para los diferentes fármacos, de modo que su mayor o menor rapidez
condicionaría el modelo farmacocinético que se empleará.
La distribución es una medida de la extensión de un
medicamento de manera ordenada una vez que llega a la
circulación.
Tejidos altamente prefundidos (75 % débito cardíaco): corazón,
pulmones, sistemas hepatoportal, glándulas endocrinas y bajo ciertas
condiciones, el cerebro y el sistema espinal.
Tejidos escasamente prefundidos (25 % débito cardíaco):
músculo, piel, tejido adiposo, médula ósea.
Tejidos con perfusión despreciable: huesos, dientes, ligamentos,
cartílagos, pelos.
Se debe considerar la unión a proteínas que ciertos fármacos
presentan, especialmente los de características ácidas o básicas que
se unen especialmente a la albúmina y a algunas globulinas.
7
METABOLISMO
Biotransformación metabólica.
El órgano fundamental donde ocurre este proceso es el hígado
(aumenta la polaridad de las moléculas para solubilizarlas en
agua y luego eliminarlas).
Reacciones de biotransformación: oxidación, reducción,
reacciones de síntesis (Ej.: conjugación con ácido glucorónico) y
reacciones de hidrólisis.
El metabolismo de medicamentos puede ocurrir en el contenido GI,
en la pared GI durante el proceso de absorción y en diversos tejidos
del cuerpo, particularmente pulmón y riñones.
Algunos fármacos pueden metabolizarse ampliamente en el
hígado antes de alcanzar la circulación sistémica. Esto ocurre
cuando se administran por vía oral ya que son absorbidos
directamente del TGI hacia la circulación portal. El efecto de primer
paso puede disminuir sustancialmente la cantidad de fármaco
activo que alcanza la circulación sistémica y por lo tanto su
biodisponibilidad.
EXCRESIÓN
Cuando el medicamento se elimina por la orina o por la bilis sin
ser alterado.
La célula está rodeada por una membrana, denominada "membrana plasmática". La membrana delimita el
territorio de la célula y controla el contenido químico de la célula. La membrana plasmática representa el
límite entre el medio extracelular y el intracelular. Es de gran importancia para los organismos, ya que a su
través se transmiten mensajes que permiten a las células realizar numerosas funciones. Es tan fina que no
se puede observar con el microscopio óptico, siendo sólo visible con el microscopio electrónico.
Presenta las siguientes características:
• Es una estructura continua que rodea a la célula. Por un lado está en contacto con el citoplasma
(medio interno) y, por el otro, con el medio extracelular que representa el medio externo.
• Contiene receptores específicos que permiten a la célula interaccionar con mensajeros químicos y
emitir la respuesta adecuada.
La fluidez es una de las características más importantes de las membranas. Depende de factores
como :
• Proteinas:
Son los componentes de la membrana que desempeñan las funciones específicas (transporte,
comunicación, etc). Al igual que en el caso de los lípidos , las proteinas pueden girar alrededor de su
eje y muchas de ellas pueden desplazarse lateralmente (difusión lateral) por la membrana. Las
proteinas de membrana se clasifican en:
o Proteinas integrales: Están unidas a los lípidos intímamente, suelen atravesar la bicapa
lípidica una o varias veces, por esta razón se les llama proteinas de transmembrana.
o Proteinas periféricas: Se localizan a un lado u otro de la bicapa lipídica y están unidas
debilmente a las cabezas polares de los lípidos de la membrana u a otras proteinas
integrales por enlaces de hidrógeno.
• Glúcidos
Se situan en la superficie externa de las células eucariotas por lo que contribuyen a la asimetría de
la membrana. Estos glúcidos son oligosacáridos unidos a los lípidos (glucolípidos), o a las
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Con los datos ofrecidos por la microscopía electrónica y los análisis bioquímicos se han elaborado varios
modelos de membrana.
En la actualidad el modelo más aceptado es el propuesto por Singer y Nicholson (1972), denominado
modelo del mosaico fluido , que presenta las siguientes características:
• Considera que la membrana es como un mosaico fluido en el que la bicapa lipídica es la red
cemetantey las proteinas embebidas en ella, interaccionando unas con otras y con los lípidos.
Tanto las proteinas como los lípidos pueden desplazarse lateralmente.
• Los lípidos y las proteinas integrales se hallan dispuestos en mosaico.
• Las membranas son estructuras asimétricas en cuanto a la distribución fundamentalmente de los
glúcidos, que sólo se encuentran en la cara externa.
1. TRANSPORTE
El intercambio de materia entre el interior de la célula y su ambiente externo. Haz clic para ampliar
este tema
2. RECONOCIMIENTO Y COMUNICACIÓN
Gracias a moléculas situadas en la parte externa de la membrana, que actúan como receptoras de
sustancias.
La bicapa lipídica de la membrana actúa como una barrera que separa dos medios acuosos, el medio
donde vive la célula y el medio interno celular.
Las células requieren nutrientes del exterior y deben eliminar sustancias de desecho procedentes del
metabolismo y mantener su medio interno estable. La membrana presenta una permeabilidad selectiva,
ya que permite el paso de pequeñas moléculas, siempre que sean lipófilas, pero regula el paso de
moléculas no lipófilas.
Los mecanismos de transporte pueden verse en el siguiente esquema:
3.
4.
o Difusión facilitada (3). Permite el transporte de pequeñas moléculas polares, como los
aminoácidos, monosacáridos, etc, que al no poder atravesar la bicapa lipídica, requieren
que proteínas trasmembranosas faciliten su paso. Estas proteínass reciben el nombre
de proteínas transportadoras o permeasas que, al unirse a la molécula a transportar
sufren un cambio en su estructura que arrastra a dicha molécula hacia el interior de la
célula.
2. El transporte activo (4). En este proceso también actúan proteínas de membrana, pero éstas
requieren energía, en forma de ATP, para transportar las moléculas al otro lado de la membrana.
Se produce cuando el transporte se realiza en contra del gradiente electroquímico. Son
ejemplos de transporte activo la bomba de Na/K, y la bomba de Ca.
o La bomba de Na+/K+ Requiere una proteína transmembranosa que bombea Na+ hacia el
exterior de la membrana y K+ hacia el interior. Esta proteína actúa contra el gradiente
gracias a su actividad como ATP-asa, ya que rompe el ATP para obtener la energía
necesaria para el transporte.
Para el transporte de este tipo de moléculas existen tres mecanismos principales: endocitosis, exocitosis
y transcitosis. En cualquiera de ellos es fundamental el papel que desempeñan las llamadas vesículas
revestidas. Estas vesículas se encuentran rodeadas de filamentos proteicos de clatrina.
1. Endocitosis: Es el proceso por el que la célula capta partículas del medio externo mediante una
invaginación de la membrana en la que se engloba la partícula a ingerir. Se produce la
estrangulación de la invaginación originándose una vesícula que encierra el material ingerido.
Según la naturaleza de las partículas englobadas, se distinguen diversos tipos de endocitosis.
1. Pinocitosis. Implica la ingestión de líquidos y partículas en disolución por pequeñas
vesículas revestidas de clatrina.
2. Fagocitosis. Se forman grandes vesículas revestidas o fagosomas que ingieren
microorganismos y restos celulares.
3. Endocitosis mediada por un receptor. Es un mecanismo por el que sólo entra la sustancia
para la cual existe el correspondiente receptor en la membrana.
Pinocitosis
Aquí tienes dos animaciones donde puedes ver como se deforma la membrana en los procesos de
endocitosis y exocitosis
igure 3. A schematic model of the different transport mechanisms that most drugs are absorbed with. The
El tamaño de las partículas que se desprenden del seno de la ff sólida tienen una
influencia importante sobre la velocidad de disolución. Fenómeno de la griseofulvina.
Esta es una característica que debe de ser evaluada en las moléculas de medicamento
ácidos y bases débiles.
• Los Fármacos Ácidos Débiles [HA]: Liberan un [H+] generando una carga aniónica [A-], para
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AH + H 2 O A- + H3O+
Los Fármacos Alcalinos Débiles [BH+]: Liberan también un [H+]. La forma ionizada de los
fármacos base son usualmente cargados, y pierden un protón que produce una base sin carga
[B], para formar:
Los ÁCIDOS se ionizan para transformar-se en ANIONES cuando ellos pierden uno ó más
PROTONES. Las BASES se ionizan cuando ellas ganan uno ó más PROTONES, para
transformarse en sus correspondientes ÁCIDOS CONJUGADOS (bases protonadas).
Observaciones:
Otro abordaje:
3 = 1 + log [AH]/[A][H+]
3 – 1 = log [AH]/[A][H+]
2 = log [AH]/[A][H+]
antilog 2 = [AH]/[A][H+]
100 = [AH]/[A][H+]
100/1= [AH]/[A][H+]
101-100% 100-x%
res x= 99%'
Quiere decir, que la administración enteral de la aspirina, alcanza una absorción casi al 100%,
logrando una efctividad de translocación mayor.
Comportamiento derivado de la naturaleza ácida del medicamento y el medio de
disolución:
OTROS
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FACTORES FISICOQUÍMICOS QUE AFECTAN LA LIBERACIÓN Y
Dr. Percy Ocampo Rujel
Departamento de Farmacia, Química y Ecología
Universidad Los Angeles de Chimbote 2
DISOLUCIÓN:
1. Estructura química.
2. Propiedades de los grupos funcionales.
3. Forma química (p.e. sal, ester, acido, base, etc.).
4. Volatilidad.
5. Refracción de la luz.
6. Polimorfismo.
Al ser administrada una F.F vía oral, deben ocurrir una serie de fenómenos hasta alcanzar
la disolución o dispersión molecular antes de la difusión hacia la membrana y posterior
absorción.
1. DESINTEGRACION.
2. DISPERSION GRANULAR,
3. DISPERSION MOLECULAR,
Es el evento en el cual las las partículas del fármaco son de tamaño molecular (soluto) y
se encuentran dispersas entre las moléculas del disolvente. Observadas a través del
microscopio, las disoluciones aparecen homogéneas y el soluto no puede ser separado
por filtración.
TEORÍAS DE DISOLUCIÓN.
D (Cs – C) A
dW/dt = ------------------------------
h
D= coeficiente de difusión.
pH in the small intestine in healthy humans in the fasted and fed state*
Tiene efectos contradictorios. En general las patologías que afectan la absorción se son
aquellas que afectan el vaciamiento gástrico, motilidad intestinal, integridad de la
membrana de la mucosa, presencia de flora bacteriana y otros.
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OBJETIVOS:
fármaco desde su lugar de absorción hasta el órgano diana. No obstante, es importante reseñar
que una vez absorbido el fármaco es distribuido no sólo hasta el órgano sobre el que va a actuar,
sino que al mismo tiempo llega a otros órganos en donde va a ser eliminado, metabolizado,
acumulado.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN
3.- PM.- hasta 5000 D fácilmente atraviesan las membranas. De manera general una
sustancia con suficiente liposolubilidad y PM de hasta 2000 D pueden atravesar
cualquier membrana celular.
La albúmina (69000) es la principal de estas proteínas vehiculizadoras (la albúmina tiene dos
sitios de unión para fármacos, uno para fármacos de carácter ácido, y otro para fármacos de
carácter básico).
Las Globulinas (40000) fijan bases débiles.
El efecto final de la fijación de los fármacos a las proteinas constituye una cifra estable para cada
fármaco. Esta unión es reversible, encontrándose siempre un determinado porcentaje libre y
cuando éste se elimina del plasma una nueva cantidad de fármaco se desprende de su unión a
proteínas y toma su lugar, de tal modo que las fracciones libre y unida a proteínas permanecen
constantes. Ocasionalmente, cuando se sobrepase la capacidad de fijación de la albúmina,
aumenta la fracción libre.
Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y
difundir a los tejidos.
Es necesario tener en cuenta a los fármacos que pueden ser desplazados. Sobre todo aquellos
que están unidos a PP en más de un 80%, Esto adquiere importancia cuando el fármaco que va a
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Así, si por alguna razón un fármaco desplaza de su sitio de unión a otro fármaco que posee un
estrecho margen de acción, este último puede ver aumentada su concentración sanguínea, y así
provocar efectos tóxicos.
No ocurre lo mismo con la Morfina que tiene un porcentaje de enlace de 35 % y en forma libre de
65%, si otro fármaco desplaza un 5% su unión a la glicoproteína, origina un aumento poco
considerable en la fracción libre (70%) y por lo tanto en la concentración disponible para ejercer el
efecto.
En los tejidos existen proteinas titulares capaces de fijar los medicamentos. De la relación de
afinidades entre las proteinas del plasma y la proteina de los tejidos (K AT ) será el valor del
Volumen de distribución.
La fijación a las proteinas titulares depende de factores como: Edad, embarazo, la obesidad o
enferemedad.
los órganos menos irrigados como pueden ser la piel,el hueso, el tejido graso o el músculo en
reposo, reciben menos sangre que otros órganos como el cerebro, el hígado o el riñón. Por ello,
el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio con el compartimento central es mayor y
alternativamente la cantidad de fármaco presente en estos tejidos puede ser inferior. Se
exceptúan aquellos casos en los que el fármaco tenga una afinidad especial por un determinado
tejido como pueden ser las tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel), o barbitúricos (tejidos ricos
en grasa).
Una vez que el fármaco se encuentra en plasma, la concentración que alcanza en los diferentes
tejidos dependen esencialmente de dos factores: el flujo sanguíneo regional, y la salida del
fármaco del interior vascular.
Geriatras, enfermedad
a- celiáca, enf. De Crohn, Concentración fetal, síndrome nefrótico, anticonceptivos
glicoproteína IAM, falla renal, AR, orales.
estrés.
Diabetes, hipotiroidismo,
Lipoproteínas Hipertiroidismo, trauma, enfermedad hepática (?).
síndrome nefrótico.
• El principal factor que determina cambios en la fijación de las proteinas plasmáticas son
aquellos que modifican la concentración de estas en el plasma.
• El stress que producen diversas condiciones como: infartos, trauma, enfermedades
infecciosas ocasiona aumento en la alfa 1 glicoproteina ácida esto origina disminución en la
fracción libre del fármaco.
• La disminución de sitios de fijación tiene efecto relativo, tal como sucede cuando existen
competidores alostéricos externos o internos. Incluso por metabolitos.
• Dosis altas pueden saturar sitios de fijación.
Anató
mica
ment
e, los
capila
res
que
irriga
n el
cereb
ro
son
distint
os de
los
del
resto
del organismo. En el endotelio apenas hay espacios intercelulares libres, estando todas las
células pegadas unas a otras, impidiendo de esta manera la salida a través de poros. Pero,
además el 85% de la pared vascular externa está recubierto por terminaciones astrocíticas, que
dificultan el paso de fármacos por difusión pasiva. Las condiciones de paso de la BHE pueden
alterarse en situaciones tales como una inflamación meníngea, favoreciendo el paso de fármacos
al interior cerebral. No obstante, existen áreas cerebrales libres de tales dificultades, como puede
ser por ejemplo el área postrema. En los plexos coroideos, en el interior de los ventrículos, se
forma el líquido cefaloraquídeo (LCR) donde se considera que la concentración de fármacos es
muy semejante a la existente en el espacio extracelular cerebral.
Al contrario que a nivel del SNC en la placenta no existen alteraciones morfológicas que dificulten
en paso de fármacos al interior del embrión o feto. De hecho, el paso de fármacos al feto
depende esencialmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario. Es por
ello que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.
El concepto de que la placenta constituye una barrera para los fármacos es falso, el feto esta
expuesto en cierto grado, a todos los fármacos administrados a la madre. En general, los
fármacos liposolubles (morfina, barbitúricos, anestésicos generales), pasan a través de la
placenta por difusión pasiva; la glucosa por difusión facilitada; los iones y aminoácidos por
transporte activo; las proteínas (inmunoglobulinas) por pinocitosis; los amonios cuaternarios
(relajantes musculares) y las sustancias hidrosolubles de alto peso molecular (mayor de 1000) no
atraviesan la barrera placentaria.
No se puede mostrar la imagen en este momento.
En general deben evitarse los fármacos durante los 3 primeros meses de embarazo.
Ejemplo de sus consecuencias pueden ser el síndrome alcohólico fetal en madres
tomadoras crónicas ( corresponde al síndrome de privación alcohólica visto en el feto),
teratogénesis, anomalías congénitas, etc.
8. ACUMULACION
Cuando la velocidad con que el fármaco es retirado de un tejido específico es mucho menor que
la de ingreso, se habla de acumulación (concentración) del fármaco. Los mecanismos de
acumulación más frecuentemente observados son:
Solubilidad: Si el fármaco es muy liposoluble presenta gran afinidad por el tejido adiposo el cual
al ser muy poco perfundido dificulta el regreso del fármaco al torrente circulatorio.
II
F-Pp (90%) = 81 mg
F Pp F-Pp M = 90 mg E ( k = 0.10 h -1)= 9 mg
D E F (10%) = 9 mg
1
M
F
EFECTO F = 0.9 mg 2
Modelo bicompartimental
D= dosis
F-Pp= complejo fármaco –
F= fármaco libre proteina plasmática
Pp = Proteinas plasmática III
F-Pt= complejo fármaco – F-Pp (90%) = 72,9 mg
Pt = Proteinas plasmática proteina tisular D= 81 mg E ( k = 0.10 h -1)= 8,1 mg
M = Cantidad de medicamento E= Eliminación F (10%) = 8,1 mg
1
en el organismo.
I F – Pt (90%) = 7,29 mg
F-Pp (90%) = 90 mg -1
D= 100 mg E ( k = 0.10 h )= 10 mg F
F (10%) = 10 mg F = 0,81 mg 2
1
DOSIS
Vd = -----------------
Cp
Decimos que este volumen de distribución es aparente porque no refleja con exactitud dónde se
encuentra el fármaco (Ver figura 02). Por ejemplo, si la Cp es muy baja el Vd será muy alto,
indicándonos que está acumulado en algún tejido; por el contrario, si el fármaco está muy unido a
proteínas la Cp será alta y el Vd será bajo.
De manera muy general puede considerarse que si el Vd aumenta a expensas del órgano diana
el efecto farmacológico también aumenta, no obstante que la Cp disminuye. Pero si el Vd
aumenta debido al depósito de medicamento en el compartimento graso, entonces el efecto
No se puede mostrar la imagen en este momento.
farmacológico no seRujel
Dr. Percy Ocampo verá incrementado, al contrario.
Departamento de Farmacia, Química y Ecología
Universidad Los Angeles de Chimbote 5
Es decir cambios en el Vd se reflejarán en la Cp que no forzosamente representan cambios en la
respuesta farmacológica.
En la mayoría de las ocasiones, la finalización del efecto producido por un fármaco se debe, bien
a la eliminación desde su lugar de acción hacia el exterior (eliminación propiamente dicha,
excresión por ejemplo renal o biliar) o bien porque se altera su estructura (biotransformación
o metabolismo de fármacos) y por tanto su capacidad para continuar ejerciendo su efecto.
Las rutas de eliminación mayoritarias del cuerpo para cualquier molécula son la orina y las heces.
Menos cantidades pueden ser eliminadas por el sudor, saliva, lágrimas, leche y el aire espirado.
Del fármaco tomado oralmente, parte de él puede no ser absorbido y pasa directamente a través
del tracto gastrointestinal y es eliminado con las heces. Como se ve, la vía de administración
puede influir también en la vía de excreción. Por ejemplo, puede esperarse que la administración
directa en la circulación portal desemboque en una mayor excreción biliar que la administración
por vía sistémica.
2.
CON
SIDE
RACI
ONE
S
ANA
TÓMI
CAS.
(Ver
Mate
rial
Com
plem
entar
io: A
nato
mía y
fisiología del hígado)
3. DEFINICIÓN DE BIOTRANSFORMACION:
Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hígado a partir de la
circulación portal, lo que supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se
administran por vía oral que por cualquier otra vía.
Las reacciones de fase 1 más frecuentes son las oxidaciones, que son catalizadas por un
sistema enzimático complejo conocido como sistema de oxigenasas de función mixta, cuyo
sistema enzimático más importante es el sistema del citocromo P- 450(CYP), del que existen
quizás unas 100 isoenzimas. Las isoenzimas mas importantes para el metabolismo de fármacos
en humanos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19.
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las más importantes del
metabolismo en mamíferos. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los más
importantes en el metabolismo humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas
interacciones entre fármacos. En la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de fármacos que
interaccionan con enzimas específicas del complejo citocromo P-450 (v. también Interacciones
farmacológicas, cap.301). Las diferencias genéticas entre pacientes pueden modificar la
respuesta clínica.
Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla general, inactivan el fármaco. En
términos también generales estas reacciones actúan sobre el grupo reactivo introducido en las
reacciones de fase 1, añadiendo un sustituyente más grande, como un glucuronilo, un sulfato o
un acetilo que disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la eliminación renal o biliar.
La mayoría, aunque no todas, de las reacciones de conjugación del organismo tienen lugar en el
hígado.
C
UADR
O NO
01:
FACT
ORES
QUE
ALTE
RAN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA
7. CLEARANCE INTRINSECO Y COEFICIENTE DE EXTRACCION HEPATICO
La eficiencia del hígado para eliminar fármacos depende de:
7.2.1 Clearance hepático, Se define como el volumen de sangre depurada de un fármaco por el
Hígado por unidad de tiempo. Sus unidades son v. t–1. Para conocer el aclaramiento,
deberá multiplicarse el coeficiente de extracción por el flujo sanguíneo de ese órgano
concreto.
l aclaramiento total de un fármaco será la suma del aclaramiento de ese fármaco por
todas las vías (aclaramiento renal, hepático, etc.). La velocidad de desaparición de un
fármaco del organismo será la suma de las velocidades de todos los procesos de
eliminación, ya sean mediante metabolización o biotransformación, o a través de las
diferentes rutas de excreción (Tabla XII y Figura 5).
Para casi cualquier fármaco la velocidad de metabolismo por parte de una enzima o
sistema enzimático alcanza un límite máximo (límite de capacidad). A concentraciones
terapéuticas por lo general sólo se ocupa una pequeña fracción de los centros activos de
la enzima, y la velocidad de metabolismo aumenta de manera proporcional a la
No se puede mostrar la imagen en este momento.
9.2 Semivida biológica de eliminación (t1/2): se define como el tiempo necesario para que
una concentración plasmática determinada escienda al 50%. Puede calcularse de forma
sencilla, conociendo la constante de eliminación. Es un parámetro que orienta sobre el
tiempo de permanencia del fármaco en la sangre. Viene expresado en unidades de
tiempo.
2. EXCRESION DE FÁRMACOS
Proceso por el que un fármaco o un metabolito activo se expulsa del organismo sin modificar
más su forma química. En general los fármacos muy polares se eliminan en gran parte sin
metabolizar y los muy liposolubles metabolizados.
2. VÍAS DE EXCRESION:
3. EXCRECIÓN BILIAR
Algunos fármacos sólo se eliminan por esta vía mientras que los otros lo hacen por vía renal y en
parte biliar.
• Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el ácido glucurónico).
• Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+)
• Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y digitálicos)
Este mecanismo de transporte puede saturarse cuando hay concentraciones plasmáticas
del fármaco elevadas (transporte máximo) y sustancias con propiedades fisicoquímicas
similares pueden competir por la excreción a través de esta vía.
La excreción biliar es facilitada por diversos factores, como un Peso molecular mayor de
300 g/mol (por lo general, las moléculas más pequeñas se eliminan en cantidades
ínfimas), la presencia simultánea de grupos polares y lipófilos y la conjugación
(especialmente con ácido glucurónico).
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Contribuye a aumentar la vida media de los fármacos. Puede alterarse por la presencia de
microorganismos y por otros mecanismos. Los fármacos conjugados que se secretan en el
intestino también sufren una circulación enterohepática cuando se hidroliza el conjugado y se
reabsorbe el fármaco. La excreción biliar es una vía de eliminación del organismo que depende
del hecho de que la circulación enterohepática sea incompleta; es decir, cuando no se reabsorbe
en el intestino todo el fármaco secretado.
FACTORES CONDICIONANTES:
Expecionalmente hay fármacos que se eliminan activamente a saliva y otros que producen
toxicidad local.
7. EXCRECIÓN RENAL
Aproximadamente 1/5 del plasma que llega al glomérulo se filtra a través de los poros del
endotelio glomerular, el resto se dirige a los túbulos renales por las arteriolas eferentes. Los
fármacos unidos a las proteínas plasmáticas no se filtran; sólo lo hace el fármaco libre. Los
principios que rigen la reabsorción tubular de los fármacos son los mismos que en el paso a
través de cualquier otra membrana.
Mecanismo:
Dr. Percy Presión hidrostática
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Ocampo Rujel
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Factores condicionantes:
dE / dt = ClR x Cp
De tal manera que si fp = 1 entonces y el fármaco solo se filtra por el glomérulo entonces: Cl R =
VFG (ml/min).
• Existen dos sistemas: uno localizado en el túbulo proximal (el principal) y otro en el
túbulo distal.
• Hay un sistema para ácidos y otro para bases.
• Mecanismo: Sistema de transporte activo, depende de energía, es saturable y
puede haber competencia por similitud de estructural.
• Consideraciones anatómicas: Flujo renal.
Factores condicionantes:
•
Cantidad de sustrato que llega al glomérulo que depende de:
•
Flujo sanguíneo renal y la concentración plasmática de la sangre que llega al
riñón.
• La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.
• La actividad del sistema de transporte, la que está determinada por la constante de
afinidad del transportador por el fármaco y el número de transportadores
disponibles.
7.2.3 Reabsorción pasiva en el túbulo distal y en túbulo proximal.
• Aumento de flujo.
• Modificación del pH de la orina
Aunque el filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene el mismo pH que el
plasma, el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 8,0, lo cual influye enormemente en
la velocidad de excreción de los fármacos. Puesto que las formas no ionizadas de los
ácidos y las bases débiles poco polares tienden a reabsorberse fácilmente del filtrado
tubular, la acidificación de la orina aumenta la reabsorción de los ácidos débiles (es decir,
reduce su excreción) y disminuye la reabsorción de las bases débiles (y, por tanto, se
excretan con mayor rapidez). La alcalinización de la orina produce los efectos contrarios.
El grado con el que los cambios en el pH urinario alteran la eliminación renal total
del fármaco depende del grado de contribución de la vía renal en la eliminación total, así
como de la polaridad (de la forma no ionizada) y del grado de ionización de la molécula.
Merece especial atención el caso de pacientes con insuficiencia renal terminal que están
sometidos periódicamente a sesiones de hemodiálisis. En dicha situación, hay que tener en
cuenta que se van a dar dos procesos cinéticos diferentes, uno que tiene lugar entre dos
sesiones de diálisis y que estará condicionado por el grado de insuficiencia renal del paciente; y
otro que tiene lugar en el transcurso de las sesiones del hemodiálisis, que estará condicionado
por las características del dializador, los flujos de sangre, etc. Por lo tanto será necesario un
ajuste de la dosis para cada etapa.
La función renal es normalmente evaluada mediante el grado de capacidad del riñón de excretar
desechos solubles, como la urea y el ácido úrico. Generalmente se expresa en términos del
aclaramiento renal, aclaramiento renal, que representa el volumen de sangre que es aclarado de
medicamento, durante un minuto, por vía renal. Se expresa mediante la siguiente ecuación:
De forma similar, la secreción tubular puede estimarse mediante el aclaramiento del ácido
p−aminohipúrico (PAH), que es completamente eliminado por secreción activa, por lo que sirve
como medida del flujo plasmático renal.
Si C1 <
Dr.130
Percyml/min existe reabsorción
Ocampo Rujel
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9.2 Parámetros Farmacocinéticos.
10.1 Edad
Los mecanismos de secreción tubular renal en niños prematuros e incluso en recién nacidos, no
están bien desarrollados y su eficiencia está disminuida. Estudios realizados sobre la eliminación
de la inulina sugieren una impermeabilidad parcial de la membrana glomerular o más
probablemente una velocidad de flujo sanguíneo menor que el correspondiente al volumen de
agua del organismo. Esto adquiere un gran importancia cuando se administran dosis repetidas.
La concentración mínima de medicamento justo antes de la administración de cada dosis
sucesiva será mayor que la esperada y, por lo tanto, la concentración máxima se puede elevar
por encima del máximo permitido, con el consiguiente efecto tóxico.
10.2 Sexo
El aclaramiento renal es aproximadamente el 10 por ciento menor en las mujeres que en los
hombres.
10.3 Enfermedad
SEGUNDA UNIDAD
SEXTA SESIÓN
MODELAJE Y ORDEN FARMACOCINETICO
Modificado
de: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceutica
s/cide02/capitulo05/01b.html
DEFINICIONES:
La palabra farmacocinética fue empleada por primera vez por Dost(1) en 1953 para
describir los procesos de velocidad de cambio de las concentraciones de fármacos en el
organismo humano o animal. El propósito de la farmacocinética, como lo establece
Wagner,(2) es "el estudio de las velocidades de cambio de la concentración de fármacos y
sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos y excretas, así como también el de la
respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para la interpretación
de tales datos".
Los grandes avances alcanzados en los últimos años en esta disciplina han culminado
con la, aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos al terreno práctico mediante
lo que se denomina la farmacocinética clínica.
La farmacocinética clínica es una disciplina de las ciencias de la salud que tiene por
objeto la aplicación de la farmacocinética a la seguridad y el manejo terapéutico efectivo
del paciente individual.(3)
y eliminación) propone
Dr. Percy Ocampo Rujel el empleo de la expresión "sistema LADME".
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ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
Por otra parte, es posible visualizar también modelos de dos o más compartimientos,
representados por tejidos u órganos en los cuales el intercambio es más lento. Estos
constituyen los compartimientos periféricos, formados por el tejido adiposo, los
tegumentos, los huesos, etc. , tejidos donde el intercambio de fármacos con la sangre no
se realiza a la misma velocidad que con los del mismo compartimiento. En otros casos, la
sangre engloba, ella misma, dos compartimientos diferentes: la fracción proteica,
susceptible de fijar rápidamente el medicamento, y el liquido plasmático.
A pesar de que este modelo es limitado en cuanto al número de 12 fármacos que puede
representar adecuadamente, constituye el modelo más sencillo en farmacocinética y
posee la ventaja de que sus principios pueden ser aplicados a esquemas más complejos.
El modelo básico puede variar respecto al comportamiento cinético, al tipo de
administración y al mecanismo de eliminación, por lo cual se consideran por separado los
casos en los cuales la entrada del fármaco al torrente circulatorio se realiza mediante una
inyección intravenosa rápida, una infusión intravenosa a velocidad constante o a una
administración que implique una absorción de primer orden (oral, rectal, intramuscular,
etc. ).
M MULTICOMPARTIMENTALES
4. MODELOS
E
Ka Ke
Vd
M = Cantidad de medicamentos
EL MODELO ABIERTO DE DOS COMPARTIMIENTOS
Uno de los modelos más comunes, adaptable a la mayoría de los fármacos, es el modelo
de dos compartimientos en el cual los tejidos del cuerpo se clasifican en dos categorías:
los que se equilibran instantáneamente o casi instantáneamente y los que requieren
algún tiempo para lograr el equilibrio. Un modelo de esta naturaleza puede ser
esquematizado de la siguiente manera:
5. FARMACOCINETICA NO LINEAL
M
D E
Ka Vd Ke
1
K12 K21
La interacción entre un fármaco libre, , con los sitios libres de la proteína, P, para
formar el complejo fármaco-proteína, D-P, obedece a la ley de acción de masas, como se
indica en la ecuación siguiente:
Ecuación de Scatchard:
No se puede mostrar la imagen en este momento.
b) Eliminación. La desaparición de un fármaco de los fluidos del cuerpo puede ocurrir principalmente por
dos mecanismos: biotransformación (metabolismo) y/o excreción a través de diversos órganos, como los
riñones, los pulmones, la piel, etc.
Durante la fase de metabolización, son frecuentes las desviaciones de la linealidad cinética. La linealidad
se cumple solo si la concentración de enzima es alta en relación.con la concentración del fármaco,
observándose una cinética de primer orden. Si la concentración de fármaco es alta, se observa la
saturación de la enzima y el cambio a una cinética de orden cero, mientras que las concentraciones
intermedias dan origen a cinéticas dependientes de la dosis y regidas por la ecuación de Michaelis-
(44)
Menten.
Los procesos metabólicos se describen, a menudo, como procesos irreversibles de primer orden. Esto
puede ser considerado como una aproximación en los modelos farmacocinéticos, ya que las reacciones
enzimáticas, en las cuales en muchos casos interviene la biotransformación, pueden ser reversibles. Por
ejemplo, la acetilación de las sulfamidas es un proceso reversible, como lo han descrito numerosos
investigadores. La ecuación de Michaelis-Menten ha sido empleada para describir las reacciones
metabólicas causadas por la saturabilidad de estos procesos, pero es preciso tomar en cuenta que esta
ecuación supone la irreversibilidad de la reacción. Esta suposición puede adquirir validez si la reacción
inversa es mucho más lenta que la reacción metabólica y si el metabolito no es removido de los fluidos del
organismo.
La ecuación de Michaelis-Menten se expresa:
Es por este motivo que, a bajas concentraciones, la cinética de Michaelis-Menten se considera como una
cinética de primer orden.
En los procesos no lineales podemos calcular los parámetros de la ecuación [5. 8] si se toma el valor
recíproco de ella y se expresa -dC/dt como V:
Finalmente, la cinética de eliminación dependiente de la dosis puede ser causada por otros factores,
diferentes a los de biotransformación limitada o de excreción. Si un fármaco es parcialmente reabsorbido
por los túbulos renales, mediante un proceso también saturable (proceso activo), la eliminación por
excreción urinaria de grandes dosis se realiza en forma más rápida que la eliminación de pequeñas dosis,
(47)
como lo señalan Jusko y Levy respecto al caso de la reabsorción tubular de riboflavina.
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la
Universidad de Chile. Tomado
desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2-2-1-1.html
El esquema más sencillo es el que representa una eliminación conforme a una cinética de primer orden
luego de una inyección intravenosa del fármaco.
donde Q representa la cantidad de fármaco en el organismo considerado como un solo compartimento con
un volumen Vd; E es la cantidad total de fármaco eliminado por diferentes vías. Además, según este
esquema, el fármaco se elimina en forma inalterada, es decir, no ha experimentado modificaciones por
biotransformación (metabolismo) a su paso por el organismo.
La velocidad de eliminación del fármaco desde el organismo corresponde a una cinética de primer orden,
ya que es función de la concentración del medicamento en el volumen total del compartimento. La ecuación
que describe el proceso de cambio de la cantidad de fármaco en el compartimento sanguíneo en función
del tiempo es:
dQ = -KQ ---------------------------------------------------------------------------------------[2.15]
dt
-kt-------------------------------------------------------------------------------------
Q = Q0 e [2.16]
No se puede mostrar la imagen en este momento.
C = Q/Vd ---------------------------------------------------------------------------------[2.18]
Q = C Vd ------------------------------------------------------------------------------[2.19]
Por lo tanto:
De este modo, al elaborar un gráfico del logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo, se
obtiene una recta cuya pendiente es –K/2,303, con una ordenada en el origen igual al logaritmo de ta
concentración a tiempo cero, como se indica en la figura 2.4.
En consecuencia, como se conoce la dosis inyectada, puede calcularse el volumen de distribución aparente
del fármaco, de acuerdo a la ecuación [2.1].
Otra manera de calcular K consiste en emplear el concepto de tiempo medio de eliminación del fármaco, el
cual puede ser obtenido en forma gráfica a partir de la figura 2.4.
En consecuencia:
[2.21]
t (hr) C (mg/L)
0,25 19,3
0,5 18,6
0,75 17,9
1,0 17,2
1,5 16,0
2,0 14,8
3,0 12,7
4,0 10,9
6,0 8,1
Si se realiza un gráfico de C versus t, se verá que la eliminación del fármaco es exponencial. Luego, otro
gráfico de log C versus t será lineal y la pendiente (m) de la recta es igual a -K/2,303. En este caso,, la
-1
pendiente es igual a -0,065 por lo que K = m x 2,303 = -0,15hr .
Al prolongar la recta hacia la ordenada, el intercepto nos da el valor de log C 0 = 2,995 y antilog n = 20 mg
/ml.
Como Vd = Dosis
------------------ C 0
Vd = 200 mg = 10 Litros
-----20 mg/L
a) el fármaco debe excretarse por el riñón por lo menos en un 10% en forma inalterada, (no metabolizada)
con el fin de asegurar la precisión del método.
b) salvo excepciones, debe recolectarse la orina hasta que todo el fármaco no metabolizado o sus
metabolitos sean excretados, sin perder ninguna fracción. Se considera apropiado, para fines prácticos,
recolectar la orina por lo menos hasta 7 vidas medias de eliminación donde, teóricamente, se ha eliminado
el 99,2 % de la dosis administrada.
c) se supone que la velocidad de excreción urinaria del fármaco corresponde a un proceso cinético de
primer orden.
Si se considera el modelo representado por el esquema, que simboliza la eliminación de un fármaco que no
ha experimentado biotransformación, la velocidad con que éste se elimina queda expresada por la
ecuación diferencial:
dE = KQ ---------------------------------------------------------------[2.22]
dt
donde dE/dt representa la velocidad de excreción instantánea del fármaco en estudio. Si el valor de Q,
expresado por la ecuación [2.16], se substituye en la ecuación [2.22] se obtiene:
-kt
dE = KQ 0 e -----------------------------------------------------------------------------------[2.23]
dt
-kt
E = Q 0 (1 - e ) --------------------------------------------------------------------------------[2.24]
-kt
En esta ecuación, 1 - e representa la fracción acumulativa de fármaco excretado por la orina. Por ejemplo,
si se considera un período de eliminación igual al tiempo medio de eliminación (t 1/2 ), la fracción de fármaco
eliminado sería de 0,5, es decir, se ha eliminado el 50%. En 2 t 1/2 , se elimina el 75%, y así sucesivamente,
para luego de 7 t 1/2 encontrar que la fracción eliminada es 0,992, o sea, se ha eliminado el 99,2% del
fármaco en forma inalterada.
En términos prácticos, como veremos más adelante, para un período superior a 7 vidas medias de
eliminación se considera que el fármaco se ha eliminado totalmente, o que se ha llegado a la excreción a
tiempo infinito.
-kt
1 - E – e ----------------------------------------------------------------------------------------[2.25]
--- Q 0
log (1 – E) = - Kt _ ------------------------------------------------------------------------------[2.26]
---------- Q 0 --2,303
E, representa la cantidad acumulativa del fármaco no metabolizado excretado por la orina hasta un tiempo
t. La relación E/Q 0 es la fracción de la dosis excretada, por lo que 1- E/Q 0 es la fracción que queda por
excretarse y que puede ser expresada como porcentaje no excretado al ser multiplicada por 100. De la
ecuación (2.26) se deduce que el gráfico que representa el logaritmo de fracción de la dosis no excretada
(o el log del porcentaje no excretado), en función del tiempo, es una recta cuya pendiente es igual a -
K/2,303, como se indica en la figura 2.5.
Fig. 2.5. Gráfico semilogarítmico del porcentaje de la dosis de fármaco no excretado en función del tiempo,
para calcular la constante de velocidad de eliminación total.
La mayoría de los fármacos se excretan parcial o totalmente metabolizados. En estos casos podemos
considerar un esquema como el siguiente:
No se puede mostrar la imagen en este momento.
K= k e + k m ---------------------------------------------------------------------------------[2.27]
Si se considera primero la cantidad del fármaco que se excreta inalterado por la orina, E, la velocidad de
cambio del mismo puede expresarse por la ecuación diferencial siguiente:
dE =k e Q ---------------------------------------------------------------------------------- [2.28]
dt
-Kt
E = Ke Q0 (1 – e ) -------------------------------------------------------------------[2.29]
----K
-Kt
Si se recolecta la orina durante un tiempo prolongado, e adquiere un valor muy pequeño, de modo que
para t = ∞ esta forma exponencial toma un valor nulo. Así, la ecuación [2.29] queda:
E = k0 Q0 -------------------------------------------------------------------------------[2.30]
--------- K
en la cual E es la cantidad de fármaco inalterado que se excreta por la orina a tiempo infinito. La
ecuación [2.30] puede expresarse también como:
E = ke ------------------------------------------------------------------------------------[2.31]
Q 0 -----K
donde k e /K(o E /Q 0 ) corresponde a la fracción de la dosis excretada sin metabolizar por la orina.
Se puede concluir pues, que el proceso mediante el cual el fármaco desaparece del torrente sanguíneo
está regido por dos constantes de velocidad y que la fracción que se elimina sin modificación es igual a la
constante de velocidad de excreción de la porción no modificada dividida por la suma de las dos constantes
de eliminación, k e y K m . Si estas dos últimas constantes fueran exactamente iguales, la cantidad eliminada
sin metabolizar sería igual al 50% de la dosis.
En la ecuación [2.29], al substituir keQ 0 /K por E (ecuación [2.30]), se obtiene:
-Kt
E=E (1 – e ) -----------------------------------------------------------------------------------------[2.32]
y, por lo tanto:
-Kt
1 - E = e [2.33]
----E
log ( 1 - E ) = - Kt _----------------------------------------------------------------------------------------[2.34]
-----------E -- 2,303
La necesidad de conocer exactamente el valor de E , o sea, la cantidad, total de fármaco eliminado por la
orina, hace imprescindible que la recolección de ésta se realice hasta que la excreción sea completa. Por
este motivo, el método no puede aplicarse si se pierde una muestra de orina o no se llega a la excreción
total, ya que la cantidad recolectada no representa el verdadero valor de la cantidad excretada. Como lo
habíamos señalado anteriormente, en términos prácticos se considera como excresión total, lo excretado
después de transcurridas siete vidas medias de eliminación del producto.
[2.36]
[2.37]
E/ t representa la velocidad promedio de excreción, la cual no puede ser medida, pero se supone que
alcanza su valor más aproximado en la mitad del intervalo de tiempo de recolección de las muestras de
orina. Por este motivo, la forma correcta de obtener los parámetros farmacocinéticos por este método
consiste en representar gráficamente el logaritmo de ∆E/∆t versus el tiempo intermedio de los intervalos de
recolección de las muestras. examinadas, (t m ), como se indica en la figura 2.6:
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Este método puede ocasionar errores en la determinación de las constantes si los períodos de recolección
urinaria son muy prolongados, pero si éstos no son superiores a la vida media biológica del fármaco, el
error no excede de un 2%. Evidentemente, los problemas surgen cuando las vidas medias biológicas son
muy cortas, ya que a veces es imposible conseguir una recolección urinaria en forma tan seguida. Sin
embargo, este método presenta la ventaja de que no es necesario llegar hasta la eliminación total del
fármaco.
Tal como se aprecia en la figura 2.6, la pendiente de la recta obtenida es igual -K/2,303, lo que permite
calcular la constante de disposición total de fármaco. Como la ordenada en el origen da el valor de k e Q 0 , se
puede obtener fácilmente el valor de k e y después el de k m , aplicando la ecuación [2.27]
La velocidad de excreción urinaria también permite medir la depuración renal de un fármaco que se elimina
sin experimentar metabolización, ya que:
[2.38]
NOVENA SESIÓN
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la Universidad de
Chile. Tomado desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2-2-1-1.html
En aquellos casos en que la velocidad de entrada del fármaco al torrente sanguíneo se realiza de acuerdo
con un proceso cinético de orden cero, como es el caso de una administración continua a velocidad
constante (infusión intravenosa) y cuando la velocidad de eliminación desde el sistema es de tipo
exponencial, la cantidad de fármaco tiende a acumularse hasta alcanzar un estado de equilibrio
estacionario. Este equilibrio significa que la cantidad de fármaco en el sistema ha aumentado hasta un valor
máximo, que se mantiene constante, lográndose un nivel constante o estacionario ("plateau"). En este
estado estacionario, la velocidad de eliminación se iguala con la velocidad de entrada del fármaco al
volumenDr. de distribución.
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Si se aplican estos principios a una administración intravenosa a velocidad constante, se tendrá un modelo
como el esquematizado a continuación:
La ecuación diferencial que describe el proceso de cambio de Q en función del tiempo es:
Esta ecuación demuestra que con una infusión constante se debe alcanzar el "nivel estacionario" at infinito,
ya que el término (1- ) para este tiempo se reduce a la unidad. En consecuencia:
por lo que en el caso de una infusión intravenosa, una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario, al
representar gráficamente la fracción que falta para alcanzar este estado, expresado en forma logarítmica
en función del tiempo, se puede obtener la constante de velocidad de eliminación a partir de la pendiente
de la recta que se origina, como lo indica la figura 10:
Todas estas ecuaciones tienen una aplicación práctica muy importante, ya que si se conoce Vd y K o la
vida media biológica de un fármaco, puede calcularse el valor del nivel estacionario que se alcanzará con
una velocidad de infusión conocida. También puede calcularse la velocidad de infusión para mantener un
nivel terapéutico del fármaco dentro de una fracción del estado estacionario. Por ejemplo, si mediante
ínfusion intravenosa se administra a un paciente lidocaina hasta alcanzar un nivel terapéutico efectivo de 3
mg/l de sangre y se desea mantener este nivel constante durante un tiempo determinado, puede calcularse
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Q = Vd
Q = 3 mg/1 x 120 1 = 360 mg
= QK
= 0,408 x 360 mg = 147 mg/h o 2, 45 mg/min.
De modo que en este paciente, si se le administra una infusión a una velocidad de 2, 45 mg por minuto de
lidocaina, al cabo de 10 vidas medias biológicas se habrá logrado el estado estacionario y éste se
mantendrá constante durante todo el tiempo que dure la infusión. Si se quisiera lograr este nivel de 3 mg/1
en forma inmediata, se debe inyectar una dosis de 360 mg del fármaco por vía intravenosa rápida y
mantener el nivel sanguíneo mediante una infusión a una velocidad de 2, 45 mg/min, lo cual resulta más
práctico.
La ecuación [2.45] es útil también para calcular el volumen de distribución aparente de fármacos
administrados mediante infusión intravenosa, conociendo K, k o y la concentración plasmática que se va
alcanzando a diversos tiempos de infusión, ya que el gráfico de C versus (1 – ) es una recta cuya
pendiente es ko/VdK, como se indica en la figura 11:
Al suspenderse la infusión, la concentración plasmática desciende exponencialmente, tal como sucede tras
una inyección intravenosa instantánea. La ecuación que describe el proceso de eliminación es similar a la
ecuación [2.6], solo que la concentración a tiempo inicial , pasa a ser :
ecuaciones en las cuales es el tiempo que transcurre desde la suspensión de la infusión. Si ésta se
suspende antes de alcanzar el estado estacionario, la ecuación que describe la variación de C respecto al
tiempo es:
De manera que al suspender la infusión, dentro del estado estacionario o antes de alcanzar éste, la
evolución sanguínea se realiza en forma exponencial y la constante de velocidad de eliminación puede
obtenerse de la recta de la eliminación de primer orden del gráfico de concentración versus tiempo.
TERCERA UNIDAD
UNDÉCIMA SESIÓN
Uno de los métodos que, indiscutiblemente, ha alcanzado mayor difusión por su fácil aplicación
es el método ideado por Wagner y Nelson (17.18) para calcular la constante de velocidad de
absorción y la cantidad de fármaco absorbida después de su administración oral.
A = Q +E
área bajo la curva de absorción hasta el tiempo t. Cuando la absorción termina, adquiere un
valor constante puesto que no queda más fármaco para ser absorbido y, por lo tanto, el valor
máximo de la función es:
Si se representan los valores de en función de t, se obtiene una curva que adopta una forma
asintótica en el momento en que termina el proceso de absorción, como lo indica en la figura 15.
La ecuación [2. 62] expresa la desaparición del fármaco desde el tracto gastrointestinal. En ella AD
representa la cantidad inicial de fármaco en el tracto que puede ser absorbida o que está
disponible para la absorción y que corresponde a la cantidad absorbida a tiempo infinito, esto es:
por lo que, efectuando los reemplazos respectivos en la ecuación [2. 85], se obtiene:
La ecuación de Wagner y Nelson está basada en el cálculo de las áreas bajo la curva de absorción,
es decir, aquella área delimitada por el gráfico obtenida al representar la concentración
plasmática en función del tiempo. En los estudios de biodisponibilidad es importante determinar
exactamente estas áreas ya que, en virtud de la ley de Dost, (19) "la relación del área bajo la curva
deconcentración sanguínea en función del tiempo, luego de una administración oral, y la que se
obtiene después de una inyección intravenosa de la misma dosis del fármaco es una medida de la
absorción del fármaco administrado".
Para la determinación del área bajo la curva pueden utilizarse varios métodos:
ii) Se determina mediante un planímetro, el área de las curvas dibujadas en papel milimétrico.
Para una correcta interpretación de la cantidad absorbida, el ABC debe calcularse hasta tiempo
infinito, ya que la fase de eliminación puede representar un valor importante del área total,
especialmente en aquellos fármacos que poseen vidas medias de eliminación muy largas. Por lo
general, los experimentos se detienen a tiempos anteriores a la desaparición total del fármaco de
la sangre, por lo cual es preciso calcular el área desde el tiempo final del experimento hasta t =
oo. Para realizar el cálculo hay que conocer el valor de la constante de velocidad de eliminación
del fármaco. En el caso de una inyección intravenosa, el área bajo la curva se obtiene de la
integración de la ecuación que describe la evolución de concentración plasmática en función del
tiempo:
Esto significa que el área total bajo la curva, en una administración intravenosa rápida, se
determina dividiendo
Ocampo Rujella concentración inicial por la constante de velocidad de eliminación. Del
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Dr. Percy
Departamento de Farmacia, Química y Ecología
Universidad Los Angeles de Chimbote 1
mismo modo, al dividir cualquier valor de concentración plasmática en la fase de eliminación, tras
una administración oral, se obtiene el ABC desde ese punto hasta infinito. Por lo general, se utiliza
el último punto experimental de la curva, , de modo que el área a es:
La ecuación de Wagner y Nelson puede aplicarse a los datos sobre concentración sanguínea de
un fármaco administrado por cualquier vía extravascular. En el ejemplo presentado a
continuación se han tomado los valores de concentración plasmática de salicilatos totales
después de la administración rectal de aspirina a conejos. Los datos tabulados conforme a la
ecuaci6nde Wagner y Nelson se consignan en la Tabla 1.
Tabla I
(a) (b) (c)
(d)
Tiempo (ABC)
K(ABC) ( g/ml)
(h) ( g /ml) ( g/ml) x h
0, 25 4, 497 0, 562 0, 053 4, 550
0, 50 8, 267 2, 158 0, 202 8, 469
1, 0 9, 705 6, 651 0, 623 10, 328
2, 0 10, 568 16, 788 1, 157 12, 139
3, 0 9, 693 26, 919 2, 520 12, 213
4, 0 8, 778 36, 155 3, 384 12, 162
5, 0 7, 991 44, 539 4, 169 12, 160
7, 0 6, 635 59, 165 5,538 12, 173
En esta tabla, la columna (b) representa la concentración plasmática medida a los tiempos
indicados en (a); la columna (c) agrupa las áreas bajo la curva en forma acumulativa, calculadas
por el método de los trapecios; y la columna (e) contiene la cantidad absorbida (b + d).
De acuerdo con los valores representados en la Tabla I, se puede concluir que a las dos horas el
fármaco se absorbió totalmente o, por lo menos, ya no se absorbe más. El promedio de las 5
últimas horas para es de 12, 169. Sin embargo, la manera correcta de obtener el valor de
la cantidad total absorbida es recurriendo al método de los mínimos cuadrados de los valores
asintoticos, con el cual se consigue un valor de 12, 164. Si se representan los valores logarítmicos
de ( ) versus tiempo, resulta una recta como se indica en la figura 18, de cuya pendiente se
obtiene el valor de la constante de velocidad de absorción del fármaco en estudio.
El área bajo la curva desde tiempo inicial hasta 7 h está dada por la columna (c): 59, 165 g / ml X
h. El área desde 7 h hasta tiempo infinito se obtiene dividiendo 6, 635 g / ml, la concentración
plasmática a las 7 h, por la constante de velocidad de eliminación calculada de la recta
exponencial obtenida a partir de las 3 h en un gráfico de log versus t, cuyo valor es de 0, 0936
:
Tomado de: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile.
Biblioteca Digital de la Universidad de Chile. Tomado
desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/c
ap2/2-2-1-1.html
Cuando se administra un fármaco por vía oral u otra vía que no sea la intravenosa, cabe suponer que se
realiza una transferencia de un compartimento a otro por un proceso cinético de primer orden. La secuencia
más simple de los procesos que ello entraña puede representarse por el esquema siguiente:
en el cual A representa el fármaco que está siendo absorbido desde el tracto gastrointestinal; Q el fármaco
que aparece en la sangre; k a la constante de velocidad de absorción de primer orden; E y K tienen el
mismo significado mencionado en los modelos anteriores.
La velocidad con que desaparece el fármaco desde el tracto gastrointestinal puede ser descrita mediante
una expresión de primer orden:
Esto significa que la dosis administrada disminuye con el tiempo, en tanto que en la sangre la
concentración va aumentando hasta llegar a un máximo para luego comenzar a decrecer en forma
exponencial cuando toda la dosis es absorbida. En este caso, el paso desde el tracto gastrointestinal a la
sangre es irreversible, por lo que para t=infinito, el valor en el primero es nulo ya que la transferencia es
virtualmente completa.
[2.80]
en las cuales A t es la cantidad de fármaco que queda en el tracto gastrointestinal a tiempo t y A 0 sería la
cantidad inicialmente administrada, es decir, la dosis si ésta hubiera sido totalmente absorbida.
Estas ecuaciones expresan la disminución de A en función del tiempo y es muy difícil emplearlas para
determinar la constante de velocidad de absorción k a y la cantidad que va quedando, por la imposibilidad
de medir ésta en las condiciones normales de trabajo. Sólo es factible de emplearse en casos de
administración de compuestos con trazadores radiactivos o en trabajos con animales, por ejemplo ratas,
donde puede exponerse el estómago o el intestino, introducir una solución e ir evaluando la cantidad
remanente en función del tiempo.
La variación del fármaco en el compartimento sanguíneo es más compleja, pues representa el balance
entre lo que ingresa y lo que se elimina. Es decir, por un lado va llegando fármaco al torrente circulatorio,
pero por otro lado va siendo eliminado por diferentes mecanismos. Sin embargo, la sangre tiene la ventaja
de constituir un compartimento al cual se puede tener acceso: se toman muestras sanguíneas y se evalúa
la cantidad de fármaco en cualquier momento del experimento.
[2.81]
Estos dos procesos, el de absorción y el de eliminación del fármaco, corresponden a procesos cinéticos de
primer orden.
[2.82]
[2.83]
Si se dividen ambos términos por el volumen de distribución aparente, se obtiene esta misma ecuación
expresada en términos de concentración. Como A 0 corresponde a la dosis administrada, es preciso tomar
en cuenta que no toda ella puede ser absorbida, como se ha explicado anteriormente. Por ello, es más
apropiado emplear el término "fracción de la dosis absorbida", FD. En una administración oral, esta fracción
adquiere valores inferiores a 1, por las razones antes anotadas.
La mayoría de las veces k a posee un valor que es de mayor magnitud que K, por lo que a través del
-k t
tiempo, e a adquiere un valor nulo y la ecuación [2.84] se reduce a:
[2.85]
[2.86]
Esta última ecuación expresa la evolución de la concentración plasmática respecto al tiempo una vez que la
absorción cesa y el único proceso de velocidad involucrado es el de eliminación, en tanto que la ecuación
[2.84] representa todo el proceso de absorción y de eliminación. Esto se encuentra representado en la
figura 2.13.
Fig. 2.13 Evolución de la concentración sanguínea de una fármaco que se introduce al organismo por vía
extravascular por un proceso cinético de primer orden.
[2.87]
o bien:
[2.88]
Esto significa que el gráfico semilogarítmico de C versus t origina una línea recta cuya pendiente es igual a
–k a /2,303, de donde es posible calcular la constante de velocidad de absorción del fármaco.
Figura 2.14 Método de los residuales para obtener la constante de velocidad de absorción de primer orden.
En este gráfico, A-a; B-b; C-c; D-d y E-e son las concentraciones residuales para los tiempos 1, 2, 3, 4 y 5,
respectivamente.
2 0,26 13 0,53
3 0,32 15 0,49
No se puede mostrar la imagen en este momento.
7 0,48 22 0,30
25 0,21
-1
Esto da un K = 0,083 hr
m = 0,0764
-1
luego k a = 0,0764 x 2,303 = 0,176 hr
Las ecuaciones [2.76] y [2.78] poseen el mismo intercepto. Sin embargo, cuando se administran formas
farmacéuticas sólidas, como comprimidos, grageas o cápsulas, estos valores no suelen coincidir debido a
una cesión retardada del fármaco y, por lo tanto, de su absorción, ya que se necesita cierto tiempo para
que la absorción comience. Este tiempo de latencia, t 0 , puede determinarse sí sé conoce k a y K, a partir de
la ecuación siguiente:
[2.89]
[2.90]
para t>t 0
Si se conociera la fracción de la dosis absorbida se podría calcular el volumen de distribución del fármaco a
partir del valor del intercepto (n), de la ecuación [2.86], ya que:
[2.91]
[2.92]
∞
en la cual ∫ 0 Cdt es el área bajo la curva de concentración sanguínea o plasmática de t=0 a t=infinito.
[2.93]
Desafortunadamente, suele ser difícil determinar la fracción absorbida a meros que se comparen las áreas
bajo la curva, luego de administrar una inyección intravenosa del fármaco. Por este motivo, en el mejor de
los casos sólo se consiguen aproximaciones del volumen de distribución cuando se administra un fármaco
por vía oral y se supone una absorción completa o casi completa como sucede en el caso de administrar
una solución del fármaco.
Como lo habíamos expresado anteriormente k a , la mayoría de las veces es de mayor magnitud que K. En
algunas oportunidades esto no se cumple y K es mayor que k a , lo cual da origen a un modelo llamado "flip-
flop". Cuando esto ocurre, en un gráfico de concentración versus tiempo, la fase terminal representa la
velocidad de absorción, en tanto que a través del método de los residuales se obtiene la constante de
velocidad de disposición total del proceso. Esto lo vemos ejemplificado en la figura 2.15.
Este tipo de molo puede ser identificado al administrar una dosis intravenosa y una oral. La constante de la
fase terminal para la administración intravenosa no coincide con la obtenida de la fase terminal de la
administración oral, pero sí es coincidente con la constante obtenida de acuerdo a los residuales.
TERCERA UNIDAD
DUODECIMA SESIÓN
MODELO BICOMPARTIMENTAL
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la Universidad de
Chile. Tomado desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2-2-1-1.html
Uno de los modelos más comunes, adaptable a la mayoría de los fármacos, es, el modelo de dos
compartimentos. En este modelo, se ha supuesto que el fármaco se distribuye en dos compartimentos. Uno
es conocido como compartimento central, representado por la sangre, el agua extracelular y los tejidos
altamente irrigados como el corazón, los pulmones, los riñones, etc.; en este compartimento el fármaco se
distribuye rápidamente. El segundo compartimento, conocido como compartimento periférico o tisular,
contiene los tejidos que se equilibran más lentamente con el fármaco. Este modelo supone, además, una
eliminación desde el compartimento central, como se representa en el esquema 5.
En este modelo el fármaco, a consecuencia de una inyección intravenosa rápida, llega al compartimento
central donde se distribuye con rapidez y luego. pasa al compartimiento periférico. La velocidad de
distribución en este último compartimento es función de varios factores, tales como la velocidad de
circulación sanguínea, el gran de irrigación y el coeficiente de reparto del fármaco entre los dos
compartimientos.
Si se representa el logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo, se obtiene una curva de
tipo biexponencial como lo muestra la figura 2.24.
Fig. 2.24. Gráfico del logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo de una fármaco que
se distribuye según un modelo de dos compartimentos, luego de una dosis i.v.
La primera parte de la curva corresponde a la fase de distribución. Luego de un tiempo el fármaco logra el
equilibrio entre el compartimento central y los tejidos menos irrigados y cuando este equilibrio se logra, la
pérdida del fármaco desde el compartimento central se realiza de acuerda a un proceso cinético de primer
orden, debido a todos los procesos de eliminación desde el cuerpo. Este proceso, más lento, corresponde a
la fase de eliminación propiamente tal.
-αt -ßt
C = Ae
No se puede mostrar la imagen en este momento.
+ Be -------------------------------------------------------[2.185]
Dr. Percy Ocampo Rujel
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Si esta curva se resuelve por el método de los residuales, se tiene qUe A y B son los respectivos
interceptos de las rectas logarítmicas de distribución y de eliminación.
-[2.186]
-[2.187]
Los valores de A, B, α y β, pueden deducirse a partir de los gráficos correspondientes a los resultados
experimentales. Las constantes k 10 , k 12 y k 21 están definidas por las siguientes relaciones:
a) , de la pendiente del tramo lineal del gráfico de concentración plasmática en función del tiempo, ya que
al alcanzarse el equilibrio de distribución, la ecuación [2.175] adopta la forma siguiente:
- t
C=Be -------------------------------------------------------------------------------[2.196]
lo cual significa que la expresión semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo
corresponde a un gráfico cuyo tramo terminal es una línea recta con pendiente - / 2,303.
c) la diferencia entre las ecuaciones,[2.185] y [2.196] proporciona los valores de concentración residual
correspondiente a los tiempos anteriores al equilibrio entre los compartimentos:
- t
CR = A e --------------------------------------------------------------------------------------[2.197]
por lo que un gráfico del logaritmo de la concentración residual (C R ) en función de t origina una recta cuya
pendiente es - /2,303.
La constante β, que algunos autores mencionan como la constante de velocidad lenta del proceso, no es la
constante de velocidad de eliminación como es corriente encontrarla en algunos trabajos. Según
Riegelman y colaboradores (23) es la constante de velocidad de disposición, ya que implica los procesos
de distribución y eliminación. Para ilustrar la relación entre la verdadera constante de velocidad de
eliminación k l0 y β, basta tomar la ecuación [2.192] y expresarla en la forma siguiente:
La constante describe la desaparición del fármaco desde el compartimento central por excreción o por
metabolismo o por distribución a otro compartimento. En cambio la constante k1o describe la eliminación
del fármaco desde el compartimento central. Por este motivo, la vida media de eliminación o vida media
biológica en un modelo de dos compartimentos es igual a 0,693/ β.
-[2.199]
La relación C O / β varía de un fármaco a otro, pero a menudo se sitúa entre valores de 1,5 a 2,5 . Sin
embargo, en fármacos que se distribuyen en gran proporción fuera del compartimento central, suelen
encontrarse constantes de proporcionalidad mucho más grandes. Por ejemplo, la digoxina posee un k 10 por
lo menos 15 a 40 veces más grande que (24).
[2.202]
luego, la pendiente de la fase terminal en un gráfico de log P en función de t es igual a - /2,303. Esto
quiere decir que en la fase de postdistribución la cantidad de fármaco en el plasma y en el compartimento
periférico declinan en forma paralela.
[2.203]
donde k e es la constante de velocidad de 9ccreción urinaria del fármaco intacto o no metabolizado. Como
el valor de Q puede deducirse de las ecuaciones [2.185], [2.1861] y [2.187], resulta:
Las ecuaciones (2.203) y (2.205) expresan la velocidad de excreción urinaria del fármaco no metabolizado.
El análisis de esta expresión revela que la velocidad de excreción aumenta, alcanza un máximo y luego
- t
disminuye exponencialmente. Esto último sucede cuando a un tiempo finito, e tiende a un valor nulo, ya
que >> . La figura 2.25 representa esta situación e indica que puede calcularse de la fase de
decrecimiento exponencial lograda una vez que se alcanza el equilibrio de distribución.
Fig. 2.25. Velocidad de excreción urinaria en función del tiempo medio entre los intervalos de recolección
de muestras de orina en un modelo de dos compartimentos.
La constante a puede obtenerse aplicando la técnica de los residuales como se indica también en la figura
2.25. De esta misma figura se obtienen las ordenadas en el origen A' y B', cuya suma conduce a:
[2.209]
No se puede mostrar la imagen en este momento.
[2.209]
o bien:
[2.209]
de modo que, como se conoce la dosis inyectada, Q 0 , se puede calcular la contante de velocidad de
excreción urinaria del fármaco no metabolizado, k. Las restantes constantes también pueden calcularse con
los datos obtenidos de la figura 2.25, ya que:
[2.212]
Otro método aplicable a la farmacocinética de fármacos excretados por la orina en forma no metabolizada
es el método de la cantidad que queda por ser eliminada, similar al descrito en el modelo de un
compartimento. La ecuación [2.176] por integración conduce a:
Tenemos así, una curva biexponencial representada por la figura 2.26 que expresa la cantidad de fármaco
que queda por eliminarse en función del tiempo. La fase de distribución queda indicada por la primera parte
- t
de la curva y luego, cuando e alcanza un valor nulo, origina una recta cuya pendiente es - /2,303, de
donde puede obtenerse el valor de .
Fig. 2.26 Gráfico semilogarítmico de la cantidad de fármaco no metabolizado que permanece sin excretarse
en función del tiempo después de una administración i.v., en un modulo de dos compartimentos.
Si se aplica el método de los residuales, se obtendrá el valor de y A", mientras que B" se obtendrá de la
extrapolación de la recta de la fase de postdistribución.
Dr. Percy
El modelo queOcampo Rujel esta situación farmacocinética es esencialmente el indicado por el esquema
representa
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Universidad Los Angeles de Chimbote 1
siguiente:
- t
C = A2 e -------------------------------------------------------------------------[2.236]
De ahí que el gráfico del logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo represente una
curva triexponencial cuyo segmento terminal es rectilíneo. Esta curva queda expresada en [2.236], de
donde puede obtenerse el valor de , ya que la pendiente de esta recta es – /2,303 y el valor de A 2 se
obtiene de la ordenada en el origen. Por el método de los residuales es posible obtener A 1 , A 3 y k a . Sin
embargo, para muchos fármacos, k a , tiene una magnitud similar a α, de modo que la fase de distribución no
se observa después de una administración oral y las curvas de LogC versus t suelen aparentar ser
bioexponenciales; es decir, estas curvas dan la impresión de que el fármaco se absorbe conforme a un
modelo de dos compartimentos. Por este motivo, en algunos casos es imprescindible recurrir a la inyección
intravenosa para visualizar la fase a ya que ésta no puede manifestarse por el método de los residuales
debido a que se encuentra enmascarada por k;
De la integración de la ecuación [2.202] entre los límites de tiempo t=O y t= obtiene el área total bajo la
curva de concentración plasmática versus tiempo:
A. METODO DE LOO Y RIEGELMAN
Es una extensión del método de Wagner y Nelson (11) visto para un modelo monocompartimental. Tal
como en aquel método, no existen limitaciones en cuanto al orden del proceso de absorción. Sin embargo,
este método requiere que el fármaco sea administrado previamente en forma intravenosa con el objeto de
determinar las constantes de intercambio.
si ésta se expresa en función del tiempo, la solución de la ecuación [2.241] se obtiene suponiendo que
entre dos intervalos de tiempo, t n y t n-1 , la curva de nivel plasmático es aproximadamente recta y, por lo
tanto, es posible sustituir C por C tn basándose en la ecuación de la línea recta:
En el ejemplo dado en las tablas 2.4 y 2.5, se ilustra el caso de un producto hipotético, administrado en una
dosis de 500 mg y en el cual una inyección intravenosa originó las siguientes constantes:
-1 -1 -1
K 10 = 0,15 hr ; k 12 = 0,28 hr y k 2l = 0,33 hr
La tabla 2.4 indica la serie de cálculos realizados a partir de los datos sanguíneos de la columna 2, a los
tiempo de la columna 1, para obtener la concentración en el compartimento periféricos para cada tiempo
(C p ) tn .
Luego, el método prosigue de la misma manera que el método de Wagner y Nelson, calculando las áreas
bajo la curva para cada tiempo, multiplicándolas por k 10 y sumándole C t , y (C P ) tn para cada tiempo como
se ejemplifica en la tabla 2.5.
El método de Loo y Riegelmann se puede usar para fármacos que presentan una farmacocinética lineal en
un modelo multicompartimental en el cual se supone que la eliminación tiene lugar exclusivamente desde el
compartimento central. Si bien tal suposición puede ser correcta para la mayoría de los fármacos, en otros,
esta aproximación no puede ser la adecuada. Además, este método está basado en la suposición de que
los parámetros farmacocinéticos son los mismos durante una administración intravenosa y una oral, lo cual
constituye una restricción en el sentido de que para aplicar el método de Loo y Riegelman es preciso contar
con los parámetros obtenidos por vía intravenosa. Por otra parte, la ecuación de Loo y Riegelman
proporciona solamente valores aproximados de At/Vd, ya que supone un segmento lineal entre dos
concentraciones y tiempo ( C y t).
Wagner (30), en un intento por subsanar esta restricción, desarrolló un método que permitiría aplicar el
método de Wagner y Nelson. Posteriormente (31), desarrolló ecuaciones de absorción exactas para los
casos en que la disposición de los fármacos es descrita por uno, dos o tres términos exponenciales y de
aplicabilidad más simple que el método de Loo y Riegelman, aún cuando para los modelos
multicompartimentales es igualmente necesario contar con los datos farmacocinéticos obtenidos por una
administración intravenosa.
Tabla 2.6. Ejemplo de la aplicación del Método de Wagner para un modelo de dos compartimentos.
El tercer término de la ecuación [2.244] es una expresión exacta para la obtención de (C p ) tn y reemplaza a
la ecuación [2.241]. Cabe hacer notar que la segunda integral lleva el término k21t con signo positivo.
La última columna de la tabla 2.6 representa la fracción no absorbida al tiempo de la primera columna. El
logaritmo de la fracción no absorbida versus tiempo origina una recta con pendiente negativa de donde
-1
puede obtenerse la constante de velocidad de absorción, k a , que en este ejemplo es de 0,458 hr .
Aparte de los métodos mencionados anteriormente, se han descrito numerosos métodos para evaluar la
absorción como un factor de entrada ("input"), los cuales pueden catalogarse como métodos modelo
dependientes y modelo independientes.
Los métodos modelo dependientes son los que hemos analizado hasta ahora, los cuales se ajustan a un
modelo específico para la absorción. Por ej. absorción de orden cero o de primer orden y modelos mono o
multicompartimentales. Estos métodos han sido objeto de críticas frecuentes ya que no permiten obtener
estimaciones confiables de las cinéticas de entrada o de disposición debido a que suponen procesos
simples, a veces, lejos de la realidad.
Los modelos independientes presentan una mayor flexibilidad puesto que no se ajustan a modelo alguno ni
a tipo de cinética en particular y se basan en un análisis matemático de sistemas lineales. Esta última
característica los hace ser más complejos ya que es necesario un manejo matemático complicado y los
métodos de análisis de datos son altamente sensibles al error que presentan los datos.
El término "entrada" al cual nos hemos referido, indica la velocidad a la cual una substancia entra al
sistema en un punto particular. La entrada puede provenir de una fuente externa (forma farmacéutica) o de
un proceso metabólico "in vivo". El término "respuesta" está abierto a un amplio rango de interpretaciones,
dependiendo de la propiedad particular del sistema interesado. Una posible respuesta es la concentración
sanguínea o plasmática de una substancia o un metabolito de esa substancia, la velocidad de excreción
urinaria de una substancia o de un metabolito de esa substancia, o bien, puede tratarse de una respuesta
farmacológica.
El problema es estimar la función P(t) cuando se dispone de los datos experimentales G(t) y Q(t). Este
procedimiento es el que se denomina corrientemente como "deconvolución numérica".
Aún cuando G(t) y Q(t) son conocidos analíticamente, la integral definida por la ecuación {2.245] no puede
ser resuelta, excepto en ciertos casos, para P(t), a través de las transformadas de Laplace:
donde p(s), q(s) y g(s) son las transformadas de Laplace para P(t) y G(t), respectivamente.
Vaughan y Dennis (32) han empleado una función de entrada tipo "escalera", en un conjunto de pulsos
rectangulares de duración P j – P j-1 y de intensidad I j , comenzando cada uno a t = p j-1 .
Por otra parte, Cutler (33-35) ha propuesto una deconvolución numérica mediante los cuadrados menores,
que se caracteriza por emplear un operador lineal (L) conocido, sobre la función de entrada para obtener la
función de salida.
Si tenemos una unidad de dosis de una substancia de interés, situada en un punto particular a tiempo t=0,
G(t) es la respuesta resultante, la cual se denomina "unidad de respuesta al impulso". Si desearnos calcular
la velocidad de absorción , el impulso "unidad de dosis" requerido para la aplicación de la ecuación [2.245]
es la dosis introducida a la circulación sanguínea.
La aplicación farmacocinética de P(t) y G(t) requiere una especial atención. En la práctica la entrada es,
generalmente, especificada de antemano y la unidad impulso respuesta es determinada de la respuesta a
una entrada conocida. El cálculo se simplifica cuando P(t) se efectúa a una velocidad constante.
Süverkrüp y cols. (36) han comparado algunos métodos de deconvolución, como el método trapezoidal, el
de balance de material y el de los cuadrados menores Trabajos de esta naturaleza han realizado también
Chan y Gibaldi (37).
TERCERA UNIDAD
DECIMOTERCERA SESIÓN
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la Universidad de
Chile. Tomado desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2-2-1-1.html
Uno de los modelos más comunes, adaptable a la mayoría de los fármacos, es, el modelo de dos
compartimentos. En este modelo, se ha supuesto que el fármaco se distribuye en dos compartimentos. Uno
es conocido como compartimento central, representado por la sangre, el agua extracelular y los tejidos
altamente irrigados como el corazón, los pulmones, los riñones, etc.; en este compartimento el fármaco se
distribuye rápidamente. El segundo compartimento, conocido como compartimento periférico o tisular,
contiene los tejidos que se equilibran más lentamente con el fármaco. Este modelo supone, además, una
eliminación desde el compartimento central, como se representa en el esquema 5.
En este modelo el fármaco, a consecuencia de una inyección intravenosa rápida, llega al compartimento
central donde se distribuye con rapidez y luego. pasa al compartimiento periférico. La velocidad de
distribución en este último compartimento es función de varios factores, tales como la velocidad de
circulación sanguínea, el gran de irrigación y el coeficiente de reparto del fármaco entre los dos
compartimientos.
Si se representa el logaritmo de la concentración plasmática en fondón t3d tiempo, se obtiene una curva de
tipo biexponencial como lo muestra la figura 2.24.
La primera parte de la curva corresponde a la fase de distribución. Luego de un tiempo el fármaco logra el
equilibrio entre el compartimento central y los tejidos menos irrigados y cuando este equilibrio se logra, la
pérdida del fármaco desde el compartimento central se realiza de acuerda a un proceso cinético de primer
orden, debido a todos los procesos de eliminación desde el cuerpo. Este proceso, más lento, corresponde a
la fase de eliminación propiamente tal.
-αt -ßt
C = Ae + Be -------------------------------------------------------[2.185]
Si esta curva se resuelve por el método de los residuales, se tiene qUe A y B son los respectivos
interceptos de las rectas logarítmicas de distribución y de eliminación.
-[2.186]
-[2.187]
Los valores de A, B, α y β, pueden deducirse a partir de los gráficos correspondientes a los resultados
experimentales. Las constantes k 10 , k 12 y k 21 están definidas por las siguientes relaciones:
Como se ha señalado, los valores de A, B, y pueden deducirse de la curva biexponencial representada
por la figura 2.25:
a) , de la pendiente del tramo lineal del gráfico de concentración plasmática en función del tiempo, ya que
al alcanzarse el equilibrio de distribución, la ecuación [2.175] adopta la forma siguiente:
- t
C=Be -------------------------------------------------------------------------------[2.196]
lo cual significa que la expresión semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo
corresponde a un gráfico cuyo tramo terminal es una línea recta con pendiente - / 2,303.
c) la diferencia entre las ecuaciones,[2.185] y [2.196] proporciona los valores de concentración residual
correspondiente a los tiempos anteriores al equilibrio entre los compartimentos:
- t
CR = A e --------------------------------------------------------------------------------------[2.197]
por lo que un gráfico del logaritmo de la concentración residual (C R ) en función de t origina una recta cuya
pendiente es - /2,303.
La constante β, que algunos autores mencionan como la constante de velocidad lenta del proceso, no es la
constante de velocidad de eliminación como es corriente encontrarla en algunos trabajos. Según
Riegelman y colaboradores (23) es la constante de velocidad de disposición, ya que implica los procesos
No se puede mostrar la imagen en este momento.
k 10 ---= - -C 0 ----------------------------------------------------------------------------------------------[2.198]
A/ α +-- B/
La constante B describe la desaparición del fármaco desde el compartimento central por excreción o por
metabolismo o por distribución a otro compartimento. En cambio la constante k1o describe la eliminación
del fármaco desde el compartimento central. Por este motivo, la vida media de eliminación o vida media
biológica en un modelo de dos compartimentos es igual a 0,693/ β.
-[2.199]
La relación C O / β varía de un fármaco a otro, pero a menudo se sitúa entre valores de 1,5 a 2,5 . Sin
embargo, en fármacos que se distribuyen en gran proporción fuera del compartimento central, suelen
encontrarse constantes de proporcionalidad mucho más grandes. Por ejemplo, la digoxina posee un k 10 por
lo menos 15 a 40 veces más grande que (24).
[2.200]
ecuación que por integración lleva a:
[2.201]
[2.202]
luego, la pendiente de la fase terminal en un gráfico de log P en función de t es igual a - /2,303. Esto
quiere decir que en la fase de postdistribución la cantidad de fármaco en el plasma y en el compartimento
periférico declinan en forma paralela.
donde k e es la constante de velocidad de 9ccreción urinaria del fármaco intacto o no metabolizado. Como
el valor de Q puede deducirse de las ecuaciones [2.185], [2.1861] y [2.187], resulta:
Las ecuaciones (2.203) y (2.205) expresan la velocidad de excreción urinaria del fármaco no metabolizado.
El análisis de esta expresión revela que la velocidad de excreción aumenta, alcanza un máximo y luego
- t
disminuye exponencialmente. Esto último sucede cuando a un tiempo finito, e tiende a un valor nulo, ya
que >> . La figura 2.25 representa esta situación e indica que puede calcularse de la fase de
decrecimiento exponencial lograda una vez que se alcanza el equilibrio de distribución.
La constante a puede obtenerse aplicando la técnica de los residuales como se indica también en la figura
2.25. De esta misma figura se obtienen las ordenadas en el origen A' y B', cuya suma conduce a:
[2.209]
y finalmente a:
[2.209]
o bien:
[2.209]
de modo que, como se conoce la dosis inyectada, Q 0 , se puede calcular la contante de velocidad de
excreción urinaria del fármaco no metabolizado, k. Las restantes constantes también pueden calcularse con
los datos obtenidos de la figura 2.25, ya que:
[2.212]
Otro método aplicable a la farmacocinética de fármacos excretados por la orina en forma no metabolizada
es el método de la cantidad que queda por ser eliminada, similar al descrito en el modelo de un
compartimento. La ecuación [2.176] por integración conduce a:
Tenemos así, una curva biexponencial representada por la figura 2.26 que expresa la cantidad de fármaco
que queda por eliminarse en función del tiempo. La fase de distribución queda indicada por la primera parte
- t
de la curva y luego, cuando e alcanza un valor nulo, origina una recta cuya pendiente es - /2,303, de
donde puede obtenerse el valor de .
Fig. 2.26 Gráfico semilogarítmico de la cantidad de fármaco no metabolizado que permanece sin excretarse
en función del tiempo después de una administración i.v., en un modulo de dos compartimentos.
Si se aplica el método de los residuales, se obtendrá el valor de y A", mientras que B" se obtendrá de la
extrapolación de la recta de la fase de postdistribución.
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3. ACUMULACIÓN DE FÁRMACOS:
Los fármacos son habitualmente prescritos para tomarlos en dosis fijas y a intervalos también
fijos. Por ej.: 100 mg diarios o 25 mg, 3 veces al día. En asociación con este tipo de
administración intermitente, los niveles en el organismo fluctúan y se van acumulando, hasta que
en un determinado momento alcanzan equilibrio estacionario (e.e.). se define como equilibrio
estacionario aquella concentración en la que el organismo absorbe y elimina la misma
concentración en cada intervalo entre dosis.
Durante el equilibrio estacionario existen oscilaciones (en administración oral) que dependen de
la velocidad de eliminación y del intervalo entre dosis, que se calculan:
Donde P es igual al intervalo de administración dividido entre la vida media (cuando ambos
coinciden P = 1).
Los intervalos pueden ser mayores que la vida media si el rango terapéutico lo permite.
En el grupo de fármacos de vida media corta la pauta anterior es a menudo impracticable, sobre
todo si su índice terapéutico es pequeño. Cuando estas dos circunstancias concurren tenemos
que recurrir a administrar el fármaco mediante una infusión continua, como ocurre por ej. con la
heparina. Si el índice terapéutico es grande, hecho que sólo ocurre con algunos antibióticos,
podemos recurrir a dar dosis mucho mayores que las requeridas.
En los fármacos con vida media larga (superior a 24 horas) la administración debe ser diaria
para evitar fallos en el cumplimiento terapéutico, siendo necesario con frecuencia dar una dosis
de ataque para alcanzar pronto los niveles terapéuticos.
El término acumulación, según una definición cualitativa, es: " la cantidad de fármaco en
el organismo, después de la administración repetida de una dosis, es más alta que luego
de la administración de una sola dosis". De acuerdo con esta definición, sólo es posible la
acumulación después de una administración repetida de un fármaco.
EJERCICIOS PROPUESTOS
Instrucciones generales
3.- Usted puede complementar los ejercicios de esta guía con los que aparecen en
los siguientes libros:
- Farmacocinética Básica e Aplicada. Silvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campo s,
José Eduardo Gonçalves. Ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2011.
- Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. Leon Shargel, Susanna Wu-Pong, Andrew
B.C.Yu. Fifth Edition. Mc Graw Hill. 2005.
- DiPiro J, Blouin R, Pruemer J, Spruill W. Concepts in clinical pharmacokinetics. A self-
instructional course. American Society of Health System Pharmacists Inc. 1996.
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1.- Identifique si los siguientes fármacos siguen una cinética lineal. ¿Lo hacen en todo el
rango de dosis, en ninguno, o en una parte de él?
FÁRMACO
LACIDIPINO ACIDO ACETILSALICÍLICO FENITOÍNA
Dosis (mg) ABC (ugh/l) Dosis/día Cmax(ug/ml) Dosis/día CEE
(mg) (mg)
2 4,5 100 0,15 300 5,2
4 9,2 200 0,32 350 8
6 14,15 500 0,8 400 15
8 24,25 3000 8 425 20
a.- Grafique estos datos en papel semilogarítmico y estime en forma gráfica la t1/2, K, Vd,
Cl y ABC.
d.- Si se administra el doble de la dosis, analice qué ocurre con las Cpl, ABC, Vd, K, Cl y
t1/2.
e.- Si este fármaco se elimina en forma inalterada por el riñón en un 80%, analice qué
pasa con la vida media y el ABC si el paciente experimenta una pérdida de 60% de su
función renal.
9.- Se inyecta por vía intravenosa 500 mg de un fármaco cuya vida media biológica es
de 7 horas y cuyo comportamiento farmacocinético puede describirse de acuerdo a
un modelo monocompartimental. Calcular la cantidad de fármaco presente en el
organismo 18 horas después de la inyección.
R: 84 mg
t(h) 1 2 4 6 8
Cpl(mg/L) 58 51 42,5 36 29
Calcular:
Objetivos: 1,2,3,6,8,13
R= 27,8 horas
Calcular: la t1/2, K, Vd y Cl
- ¿Cuál sería la concentración esperada 2 horas después del término de la
infusión?
- Si la velocidad de la infusión aumenta a 50 mg/h, calcular el nuevo valor del
estado estacionario.
- ¿Cuál sería la dosis de carga necesaria para alcanzar inmediatamente una
concentración de 5 mg/L y cuál sería la velocidad de infusión necesaria para mantener
esta Cpl?
R: t1/2 = 3,6 h K = 0,19 h-1
19.- A un paciente se le inyecta un fármaco por infusión intravenosa a una velocidad de
1,3 g/hr. Los niveles plasmáticos del fármaco, alcanzados son los siguientes:
t (horas) C (ug/mL)
5 17,4
10 25,4
15 29,6
20 31,5
21.- Calcular los valores de Vd, K, t1/2 y Cl a partir de los datos de la tabla, obtenidos
después de una infusión iv a una velocidad de 50 mg/h por 7,5 horas.
t(h) 0 2 4 6 7,5 9 12 15
Cpl 0 3.4 5.4 6.5 7.0 4.6 2.0 0.9
(mg/L)
R:
a.- Los parámetros farmacocinéticos para este sujeto son:
Vd = 28,4 L K = 0,1665 h-1 t1/2 = 4,2 h Cl = 4,73 L/h ABC= 93 mg h/L
La dosis de carga es de 400 mg de teofilina o de 500 mg de aminofilina y una
velocidad de infusión de 66,2 mg/h o 1,1 mg/min de teofilina (1,4 mg/min de
aminofilina).
b.- 13,8 mg/min durante 30 minutos y luego cambiar a 1,1 mg/min
TEMA: modelo de 1 compartimento, administración extravascular.
R:
a.- 1 compartimento
b.- 8,25 h
c.- 0,306 h-1
Calcular:
31.- Si un fármaco con una vida media de 12 h se administra cada 6 horas y se obtiene
una Cpl máxima en el estado estacionario de 10 mg/L, ¿cuál sería la Cpl máxima
que se alcanzó después de administrar la quinta dosis?
R: 8,2 mg/L
R: el paciente A
33.- Una dosis de 50 mg de un fármaco X es administrado cada 8 horas hasta que se
alcanza el estado estacionario. El ABC obtenida en dicho estado es de 16 mg h/L.
¿Cuál es la Cpl promedio en el intervalo de dosificación y cuál será el valor del
clearance?
R: 2 mg/L y 3,125 L/h
Para un paciente hospitalizado varón de 65 Kg de peso con una función renal normal:
a.- El tratamiento estándar es de 1 gramo cada 12 horas.¿Le parece adecuado?
b.- Si el paciente experimentara una brusca disminución de su función renal a un 50%
¿qué dosificación propondría como alternativa a la del punto c?
c.- En pacientes grandes quemados, al tercer día comienza la denominada fase
hipermetabólica, que se caracteriza por un aumento del Cl de creatinina de un 100%.
¿Qué tendría que hacer con el tratamiento para que sea eficaz?
Objetivos: 1(parcial), 9 al 13
37.- A un individuo de 70 kg de peso se le administró una inyección i.v. de un fármaco.
Las concentraciones de éste en la sangre obtenidas a diferentes tiempos fueron:
t (horas) C (ug/mL)
0,17 36,2
0,33 34,0
0,50 27,0
0,67 23,0
1,0 20,8
1,5 17,8
2,0 16,5
3,0 13,9
4,0 12,0
6,0 8,7
7,0 7,7
18,0 3,2
23,0 2,4
Establecer el modelo que describe la evolución de la concentración plasmática en función
del tiempo.
38.- A un niño de 4 años de edad y 16,4 Kg de peso, que presenta un asma crónica
severa, se le administra una dosis intravenosa de aminofilina equivalente a 3,2 mg/Kg de
teofilina. La medición de los niveles plasmáticos (Cpl) de teofilina se presenta en la tabla:
t(min) Cpl(ug/mL)
5 42.3
10 38.3
15 30.3
20 23.4
30 18.6
45 13.8
60 11.2
90 7.7
120 5.0
180 2.8
240 1.1
300 0.6
R:
t % absorbido
0,5 41,16
1 63,79
-1
1,5 77,91 ka = 1,02 h
2 86,38
2,5 91,87
3 95,13
t(h) Cpl(mg/L)
0 10
1 9.7
2 9.42
4 8.87
5 8.35
8 7.87
10 7.41
14 6.57
18 5.83
24 4.87
36 3.40
48 2.37
60 1.67
72 1.15
Cpl (ug/mL)
Tiempo (horas) Compr. Producto innovador
diseñado
0,0 0 0
0,5 17,81 20,87
1,0 23,10 30,68
1,5 30,10 33,74
2,0 31,57 31,46
3,0 34,46 28,43
4,0 32,33 23,93
6,0 27,56 20,49
8,0 22,12 16,92
10,0 17,96 14,51
12,0 15,14 11,70
Calcule el tiempo medio de residencia (TMR) para ambos productos y comente los
resultados. Evalúe su biodisponibilidad e identifique a qué tipo de biodisponibilidad
corresponde.
Cpl (ug/mL)
Tiempo (horas) Solución F.f. sólida
0,25 22,94
0,50 31,35 3,89
1,75 32,32
1,00 32,38 8,89
1,50 28,58 13,98
2,00 25,11 18,44
2,50 22,40
3,00 20,82 26,01
3,50 25,94
4,00 18,47 23,64
5,00 16,85 19,97
6,00 15,53 17,78
8,00 13,29 14,97
10,00 11,40 12,82
12,00 9,78 10,98
14,00 8,39 9,43
24,00 3,89 4,38
28,00 2,87 3,22
32,00 2,11 2,37
36,00 1,55 1,74
48,00 0,62 0,69
Calcular:
a) La constante de velocidad de eliminación total del fármaco.
b) La constante de velocidad de absorción
c) El ABC total
d) El tiempo máximo y la Cmax reales
e) Las concentraciones que alcanzaría si se administra en dosis múltiple con un
intervalo de dosificación de 6 horas. Establezca a qué tiempo se produciría el máximo de
concentración con esta administración y la Cmax que alcanzaría..
R:
K = 0,1554 h-1 ka= 1,287 h-1 ABC= 38,7 ug h/mL
tmax= 1,41 h
Objetivos: 27, 28
49.- El estudio de una cinética de disolución de comprimidos experimentales de
paracetamol dio los siguientes resultados de porcentaje disuelto en función del tiempo:
t (min) % disuelto
5 34,9
10 57,7
15 72,5
20 82,1
30 92,4
t (min) % disuelto
10 40,7
20 54,2
30 64,9
45 76,4