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GD1 - FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO

1) Utilize as tabelas abaixo para discutir as questões propostas:

Tabela 1: Características físico-químicas de algumas drogas.


% absorção em 1 hora
Coef.
Substância pKa 0,1 M HCL NaHCO3
Partição
metileno/água pH = 1,0 PH = 8,0
Barbital 1 7,8 (ac) 4 ± -3 *
Pentobarbital 39 8,0 (ac) * *
Secobarbital 52 7,9 (ac) 30 ± -2 *
Tionembutal 580 7,6 (ac) 46 ± -3 34 ± -2
Fenolsulfoftaieína * ac.forte 2 ± -2 2 ± -2
Cafeína * 0,8 (bas) 24 ± -3 27 ± -3
Quinina * 8,4 (bas) 0 ± -0 18 ± -2
(ac.) ácido fraco (bas.) base fraca
* Dados não encontrados na literatura

Tabela II: Barbitúricos, nomes e fórmulas


Fórmula Geral:
R3 O

N O R1

X=C C

N C R2

H O

BARBITÚRICO R1 R2 R3 X
Barbital -C2H5 C2H5 H O
Fenobarbital -C2H5 -fenil H O
Pentobarbital -C2H5 -CH(CH3)CH2CH3 H O
Secobarbital -CH2CH=CH2 -CH(CH3)CH2CH2CH3 H O
Tionembutal -C2H5 -CH(CH3)CH2CH3 H S

a) Explicar a relação estrutura química-solubilidade lipídica dos


barbitúricos.
b) Verifique os dados referentes às drogas Barbital, Secobarbital e
Tionembutal e explique porque o Tionembutal apresenta melhor
absorção gástrica.
c) A cafeína e a quinina são bases, entretanto existe diferença nas
suas absorções. A fenosulfoftaleína não tem sua absorção alterada
pelo pH. Explique. Calcule a proporção de formas ionizadas para não
ionizadas da cafeína e quinina no estômago.

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2. Interpretar os dados do quadro abaixo:

Influência do pK sobre a absorção


Concentração no
suco gástrico
Substância pK
Concentração no
(bases fracas)
plasma sangüíneo
Acetanilida 0,3 1,0
Teofilina 0,2 1,5
Antipirina 1,4 4,7
Amidopirina 5,0 42,0

Quinina 8,4 38,0

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GD2 (1ª parte) – DISTRIBUIÇÃO
1. A clorpromazina, uma droga antipsicótica tem volume de distribuição
igual a 20 l/kg sendo, assim, superior ao volume líquido total do
oganismo. Explique e defina os volumes real e aparente de
distribuição.
2. O volume de distribuição (Vd) de um medicamento pode,
grosseiramente, ser calculado dividindo-se a dose administrada pela
concentração plasmática desse medicamento alguns minutos após a
administração endovenosa (Vd=Dose/Co).
Tendo em vista esta informação, verifique os dados referentes às
drogas A, B, C e D; calcule os Vds e indique a provável sequência de
lipossolubilidade destas drogas em ordem crescente.

Dose administrada Concentração plasmática inicial


Droga
(D = mg/kg) (Co.mg/l)

A 10 200
B 10 3000
C 0,2 300
D 10 20

3. Explique o comportamento dos barbitúricos Tiopental e Pentobarbital


na figura abaixo:

T io p en tal P en to b arb ital


30 30
P lasm a
25 C erebro
20
Concentração

20
(µml)

15
10
10

5 0
0 5 10 15 0 5 10 15
tem po (m in) tem po (m in)

Fig. 1 – Concentrações plasmáticas e cerebrais do tiopental e


pentobarbital depois de injeções endovenosas em ratos.

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4. Interpretar os gráficos seguintes:

[Fenobarbital]
pH sanguíneo NaHCO 3
CO 2
150
Nível Plasmático

150
(µg/ml)

100 100

50 50

0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 4 6 8 10 12
Horas Horas

Fig.2 – Efeito da acidose e da alcalose no nível


plasmático de Fenobarbital

5. A penicilina normalmente atinge muito pouco o sistema nervoso


central, entretanto, pode ser utilizada no tratamento de meningites.
Explique.
6. A meia vida (T ½) é menor para drogas que apresentam um pequeno
volume de distribuição. Está correto? Discutir.

0,693× Vd
T 12 =
Clearance

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GD2 (2ª parte) – ELIMINAÇÃO
1. Recorde a influência do pH na excreção urinária de drogas. Cite uma
situação em que a modificação no pH seja de utilidade terapêutica
2. O que você pode concluir a respeito dos processos de excreção renal
envolvidos na eliminação de penicilina cujo “clearance” é igual a
650ml/min ou de uma droga X com “clearance” = 90ml/min?
3. Coloque em ordem decrescente de velocidade de eliminação as drogas
abaixo, considerando que são eliminadas somente por filtração
glomerular:

DROGA % DE LIGAÇÃO À PROTEÍNA PLASMÁTICA


A 10
B 80
C 40
D 20

4. Se a droga C da tabela acima (questão 2) apresentar um valor de


lipossolubilidade bem superior à droga B, quem teria maior valor de
clearance renal? Explique
5. Considerando agora que as drogas da questão 2 apresentem
lipossolubilidade bem superior à droga A é eliminada bem mais
rapidamente que as outras, o que você deduz sobre o processo de
excreção renal utilizada por esta droga?
6. O clearance total e corpóreo (Ct) é função do Vd e da T ½, como se
pode observar pela fórmula:
0,693 × Vd
Ct =
T 12
A droga A tem seu Ct diminuído em 72%, a droga B em 42% e a droga C
em apenas 8,5% na insuficiência renal.
Qual dessas drogas teria sua eliminação mais afetada em caso de
insuficiência hepática? Explique.

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GD3 - ANÁLISE DE PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

01. Foi administrada uma dose de 500 mg de amoxicilina em um voluntário


adulto do sexo masculino de 63 kg de peso. Foram colhidas as
amostras de sangue nos tempos indicados obtendo-se os seguintes
valores de concentração plasmática do antibiótico. A administração
foi feita por "bolus" intravenoso.

Tempo (em hs) concentração (µg/ml)


0,5 18,6
1,0 11,1
1,5 7,7
2,0 5,0
3,0 2,8
4,0 1,1
5,0 0,6

a)Colocar os dados de concentração plasmática versus tempo em


papel semilogarítmico e traçar a reta.

b)Supondo que o comportamento do antibiótico no organismo obedece


o modelo de um compartimento, calcule:

- O t ½ (meia vida)
- a constante de velocidade de eliminação
- a concentração no tempo zero
- o volume aparente de distribuição (ml/kg)
- a área sob a curva
- o clearence total do organismo.

02. Em regimes de doses múltiplas, a determinação da concentração


plasmática máxima constante média (concentração do estado de
equilíbrio dinâmico) é fundamental para se definir o regime
posológico. Ela pode ser obtida pela seguinte fórmula:

F ×D
Css =
K × Vd × t
Procure saber o significado de cada termo e como determiná-lo.

03. A Css é alcançado após 5 a 6 meia-vidas quando se administra a


mesma dose em intervalos regulares iguais a T ½ da droga.
Demonstre.

04. Se administra por via intravenosa 500 mg de um fármaco cuja meia


vida é de 7 horas. Calcular a quantidade deste, 18 horas após a
injeção.

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GD4 – Interação droga-receptor.
Análise de curvas dose-resposta.

As tabelas abaixo contém dados obtidos em experimentos "in vitro". Com


estes dados, curvas log dose-resposta serão construídas e analisadas.
Dado: Log 5 = 0,7

Tabela I: Contrações produzidas pelo cloreto de bário em ausência ou


presença de adrenalidade no meio.
% DA CONTRAÇÃO

BaCl2 com adrenalina


sem adrenalina
3.10-7 3.10-6

10-5 2 30 55

10-4 15 70 70

10-3 80 85 90

10-2 100 100 100

Tabela II: Contrações produzidas pelo composto butil trimetilamônio


(BuN-Me3) na ausência ou presença de decametônio
(DecN+Me3).
% da resposta
BuN-Me3 Com DecN + Me3
Sem DecN + Me3
10-3 2.10-3 4.10-3

10-3 15 10 8 5

5.10-3 50 40 22 16

10-2 80 58 40 22

5.10-2 95 70 50 28

10-1 100 80 55 32

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Tabela III - Contrações induzidas pelo composto experimental M115 em
ausência ou presença do composto M129.

% DA CONTRAÇÃO
M115 com M129
Sem M129
2.10-2 4.10-2 8.10-2

10-3 5 20 25 30

5.10-3 30 30 30 30

10-2 65 50 45 35

5.10-2 90 80 70 50

10-1 100 90 85 80

5.10-1 95 90 85

Tabela IV: Inibição das contorções abdominais em camundongos produzida


pela xilazina (Rompun) em ausência e na presença de
Ioimbina.

% DA CONTRAÇÃO
Xilazina
(mg/kg) com MAK09
Sem MAK09
2.10-7 4.10-7 8.10-7

0.125 9 5 2.5 1.0

0.250 15 9 5.0 3.0

0.500 33 19 10 6.0

0.750 50 29 20 10

1.250 80 55 30 21

2.000 100 80 56 32

3.000 100 100 79 55

4.000 100 97 80

8.000 100 99

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Tabela V: Contrações induzidas pela Histamina em presença e ausência
do composto experimental GD 121.

% DA CONTRAÇÃO
HISTAMINA
(mg/ml) com GD121
Sem GD121
6.10-5 10-5 6.10-2

10-4 2

10-3 25 2

5.10-3 60 10

10-2 100 50 2

5.10-2 100 70 5

10-1 100 50 2

5. 10-1 100 5

10 10

5.10 15

10+2 15

Pontos para discussão:

1- Utilizem os dados de cada tabela para fazer as curvas


log.dose/resposta.

2- Pela análise do gráfico construído definam que tipo de associação


está ocorrendo.

3- Qual(is) aspecto(s) o gráfico apresenta que lhe permite concluir


com certeza sobre o tipo de associação?

4- Com exceção do gráfico da tabela 1a., indique nos demais os


Kas(Kafs) e concluam a afinidade sobre receptores envolvidos.

5- Observem o ponto de intersecção das curvas, no gráfico da tabela


III. O que representa o deslocamento das curvas para a direita e
para a esquerda, em relação a este ponto?

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(papel milimetrado)

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GD5- INTERAÇÃO DE DROGAS E FARMACOLOGIA MOLECULAR

Considere uma célula muscular lisa, possuidora de receptores R1,


R2,R3, R4, R5 etc.

A- O agonista A1, atuando em R1, causa estimulação da fosfolipase C,


com formação de IP5 e DAG e aumento de Ca2+ citosólico.

B- Os agonistas A2 e A3 atuando sobre os receptores de membrana, R2 e


R3, respectivamente, promovem a contração da célula muscular lisa
pelo mesmo mecanismo de A1.

C- O agonista A4, atuando em R4, ativa a enzima Adenililciclase e os


níveis intracelulares de AMPc se elevam. Em resposta à elevação dos
níveis de AMPc, os níveis intracelulares de Ca++ reduzem e a célula
muscular lisa relaxa. O excesso de AMPc é hidrolizado pela enzima
fosfodiesterase (PDE) e o tôrus da célula muscular lisa volta ao
normal.

D- A substância X inibe a fosfodiesterase, bloqueando a hidrólise do


AMPc. (Fig.1)

E- A substância I liga-se especificamente e reversivelmente a R1,


porém não estimula a fosfolipase C.

F- A substância F liga-se reversivelmente ao complexo Ca2+CaM


(calmodulina) impedindo Fosforilação da cadeia leve da miosina.

G- A substância V liga-se reversivelmente ao canal de Ca++, bloqueando


o influxo do íon para a célula.

Perguntas:

1. Que tipo de interação ocorre entre A1 e I E A2 e I


Justifique, proponha experimentos para comprovar e represente
graficamente.

2. Que tipo de interação ocorre entre A1 e A4? Justifique e proponha


experimentos para comprovar.

3. Que tipo de interação ocorre entre A4 e X? Justifique e represente


graficamente.

4. Que tipo de interação ocorre entre A1 e F? Justifique, proponha


experimentos e represente graficamente.

5. Que tipo de interação ocorre entre A1 e V? Justifique, proponha


experimentos e represente graficamente.

6. Que tipo de interação pode ocorrer entre A1 e A2, A3

7. Entre os agonistas e as substâncias citadas, quais precisam


atravessar a membrana celular, para produzir o seu efeito?

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Ca2+ ATP

(β2 agonista)

Ca2+ AMPc
CaM

Ca2+CaM

MCLK* MCLK MLCK (PO4)2


ATIVA

M-CL MCL-PO4 MCL


+ Actina

Contração Relaxamento

FIG. 1 - Controle da contração do músculo liso

A contração é induzida por influxo de cálcio através de canais de


cálcio.
O Ca2+ combina com a calmodulina (CaM) para formar um complexo que
converte a enzima quinase da miosina de cadeia leve (MCLK) para a sua
forma ativa (MCLK*). A MCLK* fosforila a miosina de cadeia leve (MCL),
induzindo assim a interação miosina com actina. Agonista β2 (outras
substâncias que aumentam AMPc)pode causar relaxamento no músculo liso
por acelerar a inativação de MCLK (flecha escura) e por facilitar a
expulsão de cálcio da célula (Katzung- 4a. edição).

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AI
AE RI
RE AC GI
Gs
ATP AMPc 5AMP GTP GDP
GTP GDP FDE
Proteïna
R2
R2C2 Fosfatase
C2 ATP de
ADP Proteína
Proteína

Resposta
FIGURA 2 Tecidual

Resolva o seu estudo dirigido e só depois consulte a tabela abaixo.

Prováveis agonistas e substância citadas no ED5.

Nome/classe droga/substância
Acetilcolina A1
Histamina A2
Bradicinina A3
Adrenalina A3
Teofilina (Metilxantina) X
Ipratropio (anti-colinérgico) I
Fenotiazinas F

Informações: Os receptores R1, R2 e R3 - são dependentes da ativação da


fosfolipase C.

R4- descrito na figura 1.

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GD6 – Neurotransmissão Colinérgica e Adrenérgica
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA.

I. A primeira comprovação de neurotransmissão no S.N.C. foi feita nas


células de Renshaw, na medula. Estes neurônios exercem efeitos
inibitórios sobre os motoneurônios com os quais faz a sinapse. O
motoneurônio, por sua vez, estimula a célula de Renshaw.
Substâncias anticolinesterásicas prolongam a atividade das células de
Renshaw. Nicotina faz o mesmo.

Trato piramidal Bloqueio por


estricnina

Célula de
Renshaw
+
Aumento por fisostigmina
e nicotina

motoneurônio + Músculo
estriado

Corno
anterior

Baseando-se no texto e na figura acima responda:

1. Que substância é o mediador químico entre motoneurônio a célula de


Renshaw?
(A influência de anticolinesterásicos como a fisostigmina ou eserina
(substância encontrada na planta Physostigma Venenosum e a primeira
droga do grupo a ser estudada, entre 1855 e 1870) e da nicotina
(alcalóide venenoso, extraído da planta Nicotiana tabacum) nos ajuda a
responder a questão 1.

2. Explicite as relações que podem ser feitas.

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3. A sinapse célula de Renshaw-motoneurônio é mediada por glicina. É
bloqueada por estricnina (também um veneno de origem vegetal.) Você
pode deduzir a consequência de um envenenamento por estricnina, a
nível de musculatura estriada?

II.A muscarina, inicialmente extraída do fungo Amanita muscaria e que


ocorre em altas concentrações no gênero Inocybe torna tais cogumelos
venenosos, podendo induzir à letalidade. O quadro se caracteriza por
miose, dificuldade de visão à distância, lacrimejamento, coriza,
salivação, cólicas intestinais, incontinência urinária, bradicardia,
hipotensão arterial, alteração de comportamento. A administração de
extrato de Atropa belladona pode reverter esses sintomas.

1. Justifique os sintomas de envenenamento.

2. Justifique o efeito benéfico do extrato da planta.

III. Se o envenenamento ocorrer com inseticidas organofosforados que


outros sintomas estarão presentes?
1. Justifique

2. O extrato de atropa belladona será eficaz neste caso? Explique.

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NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA

1) A neurotransmissão que chamamos de adrenérgica é, na verdade,


exercida principalmente pela noradrenalina (NOR) e, em menor
extensão, pela adrenalina (ADR) e dopamina. Toda estrutura capaz
de sintetizar ADR é capaz também de sintetizar NOR. Mas, a
recíproca não é verdadeira. Por que?

2) Outra substância neurotransmissora, a dopamina (DA), é também


encontrada em qualquer neurônio noradrenérgico ou adrenérgico.
Verifique por quê. Procure saber o(s) local(is) onde estes
neurotransmissores são liberados.

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3) Estes 3 mediadores químicos são monoaminas, com grande semelhança
de estrutura química. Para diversificar seus efeitos, os receptores
encontrados nas estruturas pós-sinápticas são muitos. A DA tem 2
tipos de receptores já determinados: DA1 e DA2. Cite os 4 tipos de
receptores, pós-sinápticos, para NOR e ADR (adrenérgicos) e os pré-
sinápticos descritos na literatura..

4) Podemos fazer algumas generalizações a respeito desses receptores


em relação à localização principal (pré ou pós-sináptica) e também
relação ao efeito que surge de sua estimulação. (Excitação ou
inibição). Tente relacionar cada um dos receptores que foram
citados no ítem 3 com sua localização principal e seus principais
efeitos (coração, vasos sanguíneos, pulmões, olho etc).

5) A diversidade de receptores nos permite ter substâncias bastante


específicas para cada efeito induzido por estimulação de nervos
adrenérgicos, através de pequenas alterações na estrutura química
de NOR e ADR. Por exemplo, a ADR é muito mais afim com receptores
beta do que a NOR.
Observe suas estruturas químicas e ache uma justificativa para
isso.

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GD7 – SISTEMA NERVOSO CENTRAL
1- Correlacione as diferentes regiões cerebrais com diferentes funções
cerebrais:
a) Córtex cerebral
b) Sistema límbico
c) Mesencéfalo e tronco cerebral
d) Cerebelo
e) Medula espinhal

2- Enumere os diferentes locais fármaco-sensíveis na transmissão


sináptica.

3- Cite os processos de adaptação ocorridos após utilização de


medicamentos no tratamento de doenças crônicas.

4- Diferenciar neurotransmissores, neuromoduladores e fatores


neurotróficos. Exemplifique

5- A glicina é classificada como neurotransmissor inibitório. Que tipo


de interação pode ocorrer entre o glutamato e a glicina?

6- O que é plasticidade sináptica?

7- Qual é a importância fisiológica dos aminoácidos transmissores


(excitatórios e inibitórios)? Cite e descreva os mecanismos de
diferentes fármacos que atuam nos receptores ativados por estes
neurtransmissores.

8- Cite exemplos de casos clínicos que são tratados com drogas


moduladoras de receptores gabaérgicos.

9- Discuta as alterações das funções cerebrais ocorridas após estimulo


dos receptores abaixo citados. Cite exemplos de casos clínicos que são
tratados com drogas que atuam nesses receptores (agonistas ou
antagonistas).
a) Dopaminérgicos
b) Noradrenérgicos
c) Serotoninérgicos
d) Colinérgicos

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GD8 – EICOSANÓIDES, HISTAMINA E OPIÓIDES

1) Esquematize a biossíntese dos eicosanóides e relacione os


principais (PG, TX, LT) com os sintomas de inflamação, agregação
plaquetária, hiperalgesia, contração de músculos lisos, constrição ou
dilatação de brônquios e secreção gástrica.

2) A gastrite ocorre com frequência nos casos de terapia com DAINES.


Como explicar o fato de certos anti-inflamatórios (paracetamol e
dipirona) serem desprovidos desse efeito gástrico indesejável?

3) Como explicar o aumento do tempo de sangramento e os efeitos


antitérmicos induzidos pela aspirina?

4) Medicamentos de diversas classes, tem sido utilizados em casos de


cólicas menstruais. Qual a eficácia dos compostos abaixo citados,
nestes casos? Explique.
a) Buscopan
b) DAINES
c) Opioidérgicos

5) Quais as principais diferenças no mecanismo de ação dos opióides em


relação a DAINES? Cite também as vantagens e as desvantagens da
utilização dessas drogas.

6) Explique a ineficiência dos antihistamínicos H1:


a) Broncoconstrição alérgica
b) Gastrite e Ulcera peptica

7) No tratamento da asma, em que os sintomas não são aliviados com β-


adrenérgicos, utiliza-se:
a) Cromolin sódico
b) Corticosteróides
c) Teofilina (inibidor de fosfodiesterase)
Pergunta-se: Através de qual mecanismo deve atuar estes medicamentos?

8) Diferencie os opióides endógenos, quanto ao local de síntese,


número de aminoácidos e mecanismo de ação (receptores).

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