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MANUAL DE HEPATITES VIRAIS

Book · August 2015


DOI: 10.13140/RG.2.1.3146.4162

CITATION READS

1 295

9 authors, including:

Tainá Pellegrino Martins Marcelle Bottecchia


Rio de Janeiro State University 25 PUBLICATIONS   380 CITATIONS   
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Livia Melo Villar Vanessa Faria Cortes


Fundação Oswaldo Cruz Federal University of São João del-Rei
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MANUAL DE
HEPATITES
VIRAIS
Organização:
Vanessa Salete de Paula
Marcelle Bottecchia 1
Livia Melo Villar
Vanessa Faria Cortes
Letícia de Paula Scalioni
Débora Lopes dos Santos
Marcia Terezinha Baroni
Rachid Saab Cunha
Tainá Pellegrino Martins
2

MANUAL de hepatites virais / Organização: Vanessa Salete de Paula,


Marcelle Bottecchia, Livia Melo Villar, Vanessa Faria Cortes,
Letícia de Paula Scalioni, Débora Lopes dos Santos, Marcia
Terezinha Baroni, Rachid Saab Cunha, Tainá Pellegrino Martins.
- 1. ed. - Rio de Janeiro: Rede Sirius; OUERJ, 2015.
215 p. : il.

ISBN 978-85-88769-90-8 (E-Book)

1. Hepatite por vírus. I. Título.

CDU 616.61
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em diferentes áreas temáticas. Representa o trabalho de Pesqui-
sa, Magistério, Consultoria, Extensão e Auditoria de inúmeros pro-
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O objetivo da biblioteca é ser útil como instrumentação e base epis-
temológica dos Graduandos, Pós-graduandos e profissionais das
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tico público poderá ter uso público especialmente para treinamen-
to, formação acadêmica e extensionista de alunos e profissionais.
Evidentemente que cada caso da BIBLIOTECA OUERJ deve ser en-
6
carado dentro de um contexto a que foi inicialmente proposto. Especial-
mente deve-se levar em conta as limitações vigentes do estado d’arte, das
circunstancias e da finalidade inicial a que foi proposta. As derivações
e extrapolações podem ser adotadas desde que não se deixe de vislum-
brar sempre, estes limites de escopo inicial que norteou estes trabalhos.
Nós do OUERJ, agradecemos especialmente aos autores, a todos
os profissionais que compõem os Conselhos Editoriais, Executivos e
Consultivo do OUERJ. Agradecimento especial a REDE SIRIUS e a Pro
Reitoria de Extensão e Cultura da UERJ que possibilita esta publicação.

Diretoria do OUERJ
SUMÁRIO

O QUE SÃO HEPATITES VIRAIS? 8


HEPATITE A 16
HEPATITE B 48
HEPATITE C 70
HEPATITE DELTA 100
HEPATITE E 118 7
DIAGNÓSTICO DAS HEPATITES VIRAIS 142
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 152
INTRODUÇÃO
8

O QUE SÃO
HEPATITES VIRAIS?
Entende-se por hepatite são bem conhecidas e distin-
os quadros que apresentam uma tas, quanto à etiologia, epide-
alteração difusa no parênquima miologia, evolução, prognóstico
hepático, caracterizadas por uma e profilaxia (KOONIN & DOL-
lesão necroinflamatória dos he- JA, 1993; ZANOTTO et al, 1996).
patócitos, de gravidade variável. O conceito de hepatites
Mesmo apresentando variações virais, que é conhecido desde a
importantes de incidência e pre- época de Hipocrates, só foi estu-
valência, de acordo com a região dado mais cientificamente após
geográfica, as hepatites virais re- os casos ocorridos posterior-
presentam um problema sanitário mente a Segunda Guerra Mun- 9
da maior relevância, em pratica- dial, mais precisamente após a
mente todos os países do mundo. vacinação de trabalhadores do
Agrupadas, muitas vezes, como estaleiro de Bremen (Alemanha)
doença única, em razão da si- contra a varíola (vacina prepa-
milaridade de suas manifesta- rada com linfa humana). Dos
ções clínicas, as hepatites virais trabalhadores vacinados, 15%
são doenças distintas causa- se tornaram ictéricos, sendo evi-
das por diversos vírus que tem dente a associação desta enfer-
o DNA ou RNA como seu ma- midade a um agente de transmis-
terial genético, envelopados e são parenteral (LURMAN, 1885).
não envelopados, com diferen- No inicio do século XX, fo-
tes características funcionais ram relatados surtos de hepa-
e estruturais. Essas entidades tite de “período de longa incu-
bação” (50 a 180 dias), os quais rais da Organização Mundial
foram observados em muitos de Saúde (OMS) e é utilizada
países e foram associados às ate hoje (KRUGMAN, 1989).
transfusões de sangue, ao uso de Embora novos vírus te-
medicação injetável com serin- nham sido isolados e, em al-
gas e agulhas não esterilizadas gum momento, associados as
e a administração de vacina, como hepatites (Huang et al. 2000;
por exemplo, o surto de hepatite/ Hinrichsen et al. 2002) tem-se
icterícia ocorrido entre os milita- como certa, a existência de cinco
res que foram vacinados contra a tipos de hepatites virais de im-
10 febre amarela durante a Segun- portância médica (Tabela 1).
da Guerra Mundial. MacCallum, O vírus da hepatite B foi o pri-
em 1947, designou os termos meiro deles a ser identificado
“vírus da hepatite A” (HAV) e (1970), seguido pelo vírus da he-
“vírus da hepatite B” (HBV) patite A (FEINSTONE et al, 1973),
referindo-se aos supostos vírus da hepatite D (HDV) (RI-
agentes etiológicos das hepa- ZZETO et al, 1977), vírus da he-
tites de período de curta incu- patite E (BALAYAN et al, 1983) e
bação ou infecciosa (18 a 37 vírus da hepatite C (CHOO et al,
dias) e de período de longa in 1989). Outros agentes foram
cubação ou soro-homologa (50 identificados em indivíduos com
a 180 dias), respectivamente. hepatite pós-transfusional não
Esta terminologia foi adotada A-E, porém uma relação cau-
pelo comitê das hepatites vi- sal entre infecção por estes ví-
rus e hepatopatias ainda não pode ser confirmada. Dentre eles, des-
tacam-se o vírus da hepatite G (HGV) (SIMONS et al, 1995), vírus
TT (TTV) (NISHIZAWA et al, 1997) e SEN-V (TANAKA et al, 2001).

11

Figura 1. Localização do fígado no corpo humano


Diariamente, na clínica en- nosso próprio sistema imu-
contram-se casos de hepatites que ne (HOWARD et al, 1984).
não podem ser atribuídos a ne- De acordo com seu meca-
nhum dos vírus conhecidos e por nismo habitual de transmissão,
isso é importante o estudo dessa as hepatites virais são comumen-
doença. Além disso, ainda exis- te classificadas em dois grandes
tem várias hepatites relacionadas grupos: o primeiro corresponde
com vírus capazes de produzir àquelas cuja transmissão se faz
quadros definidos (citomegalo- pelas vias fecal e oral, englobando
vírus, vírus do herpes, etc.) assim as hepatites A e E e no segundo,
12 como vírus considerados exóti- situam-se as que são transmiti-
cos (arenavirus, vírus ebola, etc.). das através de contato direto com
Existem ainda as hepatites cuja o sangue contaminado, represen-
origem é atribuída a agentes noci- tadas pelas hepatites B, C e Delta.
vos não virais, como por exemplo, Das cinco hepatites vi-
a hepatite alcoólica que é causa- rais conhecidas, as mais im-
da pela ingestão em excesso de portantes para a saúde públi-
bebidas alcoólicas, hepatite me- ca são, as causadas pelo HBV
dicamentosa que é causada pela e HCV. Isso se deve à combina
ingestão em excesso de alguns ção da epidemiologia e clínica
medicamentos ou agentes quí- dessas doenças. Epide miologi-
micos tóxicos para o fígado e camente, a relevância dessas do-
as hepatites autoimunes que enças deve-se à larga distribuição
são causadas pela agressão do geográfica e ao enorme número de
indivíduos mundialmente infec- CKERMAN, 1999) e que exis-
tados. Do ponto de vista clínico, tam de cerca de 170 milhões de
ambas apresentam elevado po- portadores crônicos para a he-
tencial de cronificação, o que pode patite C, fato que tem levado as
levar á cirrose e ao câncer hepáti- autoridades de saúde pública a
co (SHERLOCK & DOOLEY, 1997). considerar a hepatite C como a
A hepatite A tem alta pre- grande pandemia do século XXI
valência em regiões onde é pre- (SHERLOCK & DOOLEY, 1997).
cário o saneamento ambiental, A hepatite Delta possui
o que cria condições propícias associação obrigatória com a
para sua disseminação. Essa ca- hepatite B, largamente disse- 13
racterística faz com que a hepati- minada em extensas regiões
te A seja amplamente encontrado do território brasileiro – particu-
no Brasil, apesar de evidências larmente na Região Amazônica –
de que a sua transmissão já não e pelo grande potencial de gravi-
acontece tão precocemente dade clínica, esse tipo de hepatite
quanto em décadas passadas, reveste-se de grande importân-
quando a quase totalidade das cia no quadro sanitário nacio-
crianças tornava-se infec- nal (BENSABATH et al, 1987).
tada até os 5 anos de ida- A hepatite E ocorre em nu-
de (VITRAL et al, 1998). merosos países em desenvolvi-
A OMS estima cerca de mento, onde tem sido associada à
400 milhões sejam portado- epidemias transmitidas por água
ras crônicas da hepatite B (ZU- contaminada com resíduos de
esgoto (SHERLOCK & DOOLEY, to pleno sobre a epidemiologia
1997). Normalmente não se as- dessas viroses. Por essa razão,
socia a casos graves, uma vez que, é importante a continuidade de
como a hepatite A, não tem po- investigações epidemiológicas.
tencial de cronificação. Estudos A persistência do HBV é
recentes demonstram a presen- freqüente em recém-nascidos
ça da hepatite E em populações (79%), incomum em adultos
brasileiras, mas pouco se sabe (<5%) e intermediária em crian-
sobre a história natu- ças (THOMAS & ZOULIM, 2012).
ral dessa doença no Brasil
14 (TRINTA et al, 2001).
É bem conhecido que as
hepatites virais ocorrem em
todo o mundo, com diferen-
tes prevalências e vias de trans
missão (Tabela 2). Entretanto,
mesmo com todo o conhecimento
acumulado nas últimas décadas,
ainda existem lacunas importan-
tes sobre a epidemiologia dessas
doenças. Esse fato demonstra
que existe ainda um longo cami-
nho a ser trilhado para que se
chegue a atingir um conhecimen-
15

Figura 2. Campanha de Conscientização do Governo Federal


Fonte: Governo Federal
16
CAPÍTULO 1

HEPATITE A
O vírus da hepatite A vem ocorrendo com frequencia.
(HAV) é distribuído mundialmen- Além das pessoas expostas a sur-
te, devido às mudanças epide- tos, e que ingerem água e alimen-
miológicas e os diferentes perfis tos contaminados, pessoas que
de endemicidade a doença é um viajam para áreas endemicas e
problema de saúde pública. Em- homens que fazem sexo com ho-
bora as vias de transmissão se- mens, usuários de drogas e profis-
jam bem compreendidas e exiti- sionais que trabalham com crian-
rem vacinas eficazes e seguras, a ças podem estar em risco se não
epidemiologia esta mudando nos tiverem imunidade contra o HAV.
países com endemicidade inter- O quadro clínico é bem conheci- 17
mediária, onde vem ocorrendo da, na maioria das vezes a doença
um aumento de pessoas sucetí- é autolimitada, mas casos de he-
veis a doença e consequentemen- patite A fulminatante vem sendo
te o aumento no número de sur- descritos na literatura. No esta-
tos. Os focos da doença podem do do Rio de Janeiro, assim como
ser dificeis de serem controlados, nos países em deselvolvimento,
principalmente, devido a casos a prevalência da hepatite A esta
assintomáticos que podem ocor- relacionada com o perfil socio-e-
rer entre as crianças menores conomico da população e com as
de 5 anos de idade. Atualmente, condições de saneamento básico.
a hepatite A esta se deslocando EPIDEMIOLOGIA
para as idades mais avançadas e A epidemiologia da hepati-
casos em adultos e adolescentes te A está intimamente relaciona-
da ao nível de desenvolvimento e saneamento básico, um padrão
econômico, ao grau de saneamen- epidemiológico oposto é verifi-
to básico e as condições de higie- cado, consequentemente existe
ne. Portanto, uma relação inversa um grande número de indivíduos
é encontrada entre o nível socio- suscetíveis, pois a infecção pelo
econômico e a prevalência de an- HAV é totalmente ausente até a
ticorpos anti-HAV. Estes fatores terceira década de vida. Nestes
levam a diferentes padrões epide- países as barreiras ambientais
miológicos de hepatite A. Em po- impedem o contato com o vírus
pulações onde as condições sani- na infância. Na Europa, observa-
18 tárias são inadequadas ou mesmo -se que a prevalência de anticor-
inexistentes, a maioria das crian- pos contra o HAV é baixa em todas
ças se infecta nos primeiros anos as faixas etárias, consequente-
de vida e desenvolve a forma as- mente, há um aumento de casos
sintomática da doença, de manei- clínicos e de casos fatais da do-
ra que, acima dos 10 anos, a po- ença, pois a infecção atinge mais
pulação quase toda já é imune ao a idade adulta, onde a doença se
vírus. Este padrão hiperendêmico desenvolve de forma sintomáti-
é verificado nos países em desen- ca. Em países com economia em
volvimento da Ásia, da África e em transição, como em alguns países
certos locais da América Latina. em desenvolvimento, aonde as
Por outro lado, quando se condições de saneamento bási-
trata de países bem desenvolvi- co e de higiene vêm melhorando
dos, com alto padrão de higiene nas últimas décadas, encontra-
-se um padrão epidemiológico disso, o Brasil apresenta regiões
de endemicidade intermediária. com diferentes padrões de en-
Nestes locais, vem ocor- demicidade. A região com maior
rendo a redução na prevalência soroprevalência para anticorpos
de anti-HAV entre crianças e em anti-HAV em indivíduos com me-
adultos jovens e consequente- nos de 20 anos é a do Norte com
mente o deslocamento da infec- 58,3%, seguido do Centro Oeste
ção pelo HAV para faixas etárias com 54,1%, Nordeste 53,1% e
mais elevadas. Segundo dados do Distrito Federal com 41,6%. Todas
inquérito nacional conduzido em essas regiões foram consideradas
27 capitais das cinco macrorregi- de endemicidade intermediária. 19
ões do Brasil, a prevalência global Já a região Sul apresenta a me-
para a infecção pelo HAV (anti- nor soroprevalência com 30,8%,
-HAV) foi de 39,5% em indivíduos seguido da região Sudeste com
com idade inferior a 20 anos no 32,5%. Estas regiões são consi-
país. O percentual de crianças ex- deradas de baixa endemicidade.
postas ao HAV na faixa etária de 5 Como resultado, uma par-
a 9 foi de 27,0% e de 44,1% para cela cada vez maior da nossa po-
o grupo de 10 a 19 anos. Esses pulação adulta permanece susce-
resultados apontam para o au- tível ao HAV, levando à ocorrência
mento da exposição com a idade de surtos e casos esporádicos,
e colocam o conjunto das capitais uma vez que o vírus não foi eli-
do Brasil como região de inter- minado do ambiente. Sendo as-
mediária endemicidade. Apesar sim, a infecção pelo HAV conti-
nua sendo a forma mais comum codificante presente na extremi-
dentre as hepatites virais agudas. dade 5’ (5’NC), com cerca de 735
nucleotídeos, corresponde a 10%
ESTRUTURA VIRAL do genoma e está covalentemen-
O HAV pertence a fa- te ligada à proteína viral VPg; que
mília Picornaviridae e é o tem importante papel na iniciação
único membro do gênero da tradução e atua como sítio de
Hepatovirus. A partícula viral entrada do ribossoma; 2) uma re-
tem formato icosaédrico, não é gião de leitura aberta que codifica
envelopada e mede aproximada- proteínas estruturais (componen-
20 mente 27 a 32 nm de diâmetro. tes do capsídeo) e não estruturais
As partículas são bastante está- (proteínas importantes para re-
veis no ambiente, especialmente plicação e síntese de novas partí-
quando associadas com matéria culas virais) e 3) uma pequena re-
orgânica, apresentando um ele- gião não codificante presente na
vado grau de resistência a pH extremidade 3’ com cerca de 63
baixos e temperatura elevadas, nucleotídeos a qual é pós-trans-
estas características facilitam a cricionalmente poliadenilada.
transmissão por via fecal-oral e A tradução da região de leitura
água e alimentos contaminado. aberta do genoma do HAV produz
uma poliproteína com cerca de
GENOMA VIRAL 2.225 a 2.227 aminoácidos, a qual
O genoma é dividido em leva à produção de precursores
três regiões: 1) uma região não proteicos denominados P1, P2 e P3.
A região P1 é processada em prote- iniciação do processo de replica-
ínas estruturais VP1, VP2, VP3, e a ção do genoma viral, a proteína
proteína viral VP4, que é essencial 3C é a protease responsável pela
para a formação da partícula viral. clivagem das proteínas, e a pro-
A clivagem das regiões P2 e P3 teína 3D tem a função de RNA
leva à produção de proteínas não polimerase dependente de RNA.
estruturais que estão envolvidas
com o processo de replicação vi-
ral, desenvolvendo funções na
síntese do RNA viral e na etapa de
montagem do virion. Através da 21
clivagem da região P2 são obtidas
as proteínas 2A, que está associa-
da com a morfogênese do nucle-
ocapsídeo, 2B, que está envolvida
com o aumento da permeabilida-
de das membranas celulares e 2C,
envolvida na replicação do geno-
ma viral. A P3 é clivada em qua-
tro proteínas não estruturais, 3A,
3B, 3C e 3D. A proteína 3A é alta-
mente hidrofóbica e tem função
de ancorar as proteínas 3B e 3C.
A proteína 3B é responsável pela
22

Figura 3. Vacina infantil contra Hepatite A.


Fonte: Ministério da Saúde
REPLICAÇÃO VIRAL A tradução da poliproteína
A entrada do vírus no or- se inicia com a ligação do IRES à
ganismo ocorre através da in- subunidade 40S do ribossomo
gestão de partículas virais que celular. Proteínas não estruturais
infectam o trato digestório, a re- do HAV (2B-3Dpol) sintetizam
plicação do HAV ocorre no fígado, uma cópia do RNA complementar
no citoplasma dos hepatócitos. de polaridade negativa (replica-
A replicação é iniciada com a in- tivo intermediário), que servirá
teração do HAV a receptores es- de molde para a síntese de novas
pecíficos presentes na superfície fitas de polaridade positiva, que
da célula hospedeira, após o re- sintetizarão novas proteínas vi- 23
conhecimento pelos receptores rais. Após a tradução e síntese
o vírus é internalizado por endo- das proteínas estruturais e não
citose. No citoplasma da célula, o estruturais as fitas positivas são
vírus perde o capsídeo proteico, empacotadas para a formação de
e o genoma de RNA fita simples e novas partículas virais e depois
polaridade positiva passa a atuar sofrem clivagem de maturação na
como RNA mensageiro (RNAm) região de junção entre as proteí-
para a síntese da poliproteína vi- nas VP2 e VP4. Após este proces-
ral. O sítio de entrada interna do so, a partícula viral é montada, as
ribossomo (IRES), presente na re- partículas completas são sinteti-
gião 5’NC, direciona a tradução do zas contendo um capsídeo icosaé-
genoma viral usando a maquinaria drico com 60 cópias de cada pro-
ribossomal da célula hospedeira. teína estrutural e com o RNA de
polaridade positiva; as partículas dos em seis genótipos, I a VI, com
incompletas são sintetizas sem o base em sequências derivadas da
RNA do HAV, ambas as partículas região VP1 completa. Os genóti-
são secretadas pelos hepatócitos. pos I, II e III são divididos em sub-
genotipos A e B, com a diferença
VARIABILIDADE genética de 7 a 7,5% entre os
GENÉTICA subgenotipos da região VP1/P2A.
Os primeiros experimen- Recentemente, um novo subti-
tos para verificar a variabilidade po C foi proposta no genótipo I.
genética do vírus da hepatite A Os genótipos I-III são associados
24 foram realizados através do se- com infecções em humanas, en-
quenciamento da região VP1/2A. quanto genótipos IV-VI estão as-
As distâncias genéticas encon- sociados com infecção em símios.
tradas entre as cepas do HAV se- Os genótipos do HAV e subgenoti-
quenciadas foram distribuídas pos apresentam uma distribuição
de forma desigual, permitindo geográfica específica. Em todo o
a classificação do HAV em dife- mundo, o genótipo I é o mais pre-
rentes genótipos. Nesta região, valente, e o subgenotipo IA é mais
os genótipos apresentam varia- comum do que o subgenotipo
bilidade nucleotídica superior a IB. O subtipo IA circula na Ame-
15%. Inicialmente o HAV foi clas- rica do Norte e Sul, Ásia e África.
sificado em sete genótipos I a VII, O subtipo IB é predominante no
mas posteriormente os genótipos Oriente Médio e África do Sul. No
da hepatite A foram reclassifica- Brasil a co-circulação dos subge-
notipos IA e IB foi observada. Os TRANSMISSÃO
isolados do genótipo II foram ini- A hepatite A é adquirida
cialmente identificados na Fran- principalmente pela via fecal-oral,
ça em Serra Leoa na década de incluindo o contato pessoa-a-pes-
70 e 80. No entanto, atualmente soa e ingestão de água ou alimentos
a detecção deste genótipo é ra- contaminados por fezes de indiví-
ramente relatada. O subgenotipo duos infectados. Em raras ocasiões,
IIA pode ter sido originado na o HAV também pode ser
África Ocidental. O genótipo III transmitida através da
tem uma distribuição global, ce- transfusão de sangue ou
pas pertencentes ao subtipo III, hemoderivados provenientes 25
foram identificadas em países da de doadores infectados e as-
Ásia e Europa, bem como em Ma- sintomáticos que doam sangue
dagáscar e Estados Unidos. Um no período de viremia O HAV é
aumento na distribuição do genó- altamente transmissível, por-
tipo IIIA foi relatado recentemen- tanto, a ocorrência de surtos é
te na Coréia, Rússia e Estónia. freqüentemente relatada, espe-
Na Índia, surtos de hepatite A no- cialmente nos locais onde a imu-
tificados foram causados pelo ge- nidade na população é baixa.
nótipo IIIA. No Japão, os subtipos
IIIA e IIIB co-circulam amplamen- TRANSMISSÃO POR ÁGUA OU
te com cepas dos genótipos IA e IB. ALIMENTOS CONTAMINADOS
O surtos de hepatite A
por água ou alimentos con-
taminados a partir de um ço de alimentação ou em casa.
fonte única são caracterizados por A contaminação por alimentos,
um aumento brusco do número também pode ocorrer através da
pessoas com icterícia em um ingestão de frutos do mar infec-
curto período de tempo. À conta- tados, principalmentes ostras e
minação pela água ocorre comu- mexilhões. A detecção e seqüen-
mente entre pessoas que bebem ciamento de HAV RNA de amos-
água contaminada ou nadam em tras de água, alimentos e dos
águas contaminadas por esgoto. pacientes infectados são ferra-
A transmissão de origem alimen- mentas úteis para a identificação
26 tar ocorre quando a pessoa que da fonte de transmissão de HAV.
manipula o alimento esta conta-
minada e não tem medidas de hi- TRANSMISSÃO
giene adequadas, principalmen- PESSOA-PESSOA
te quando não lava as mãos após A forma mais co-
ir ao banheiro, neste caso o HAV mum de transmissão do
é transferido para os alimentos HAV ocorre quando existe
atráves da mão contaminada du- o contato pessoal prolonga-
rante a preparação ou quando do e próximo entre individu-
as plantas destinadas para ali- os infectados e suscetíveis.
mentar torna-se contaminada A eliminação prolongada do
com fezes durante colheita ou HAV nas fezes, antes e depois
processamento antes de chegar o aparecimento dos sintomas,
ao estabelecimento de servi- facilita a transmissão pessoa
- pessoa. Este tipo de transmis- HOMENS QUE FAZEM SEXO
são é comum ocorrer no contato COM HOMENS (HSH)
intradomiciliar, em instituições A transmissão sexual por
fechadas, como escolas, creches si só não é uma via de transmis-
e berçários, lugares que exis- são do HAV. Contudo a tranmis-
tem aglomerações de pessoas, são pode ocorrer entre homens
compartilhamento de objetos, que fazem sexo com homens
condições de higiene inadequa- como conseqüência direta da
das e alta proporção de indiví- relação sexual oral anal e o con-
duos suscetíveis à hepatite A. tato com fezes contaminadas
Surtos intradomiciliares ocor- pelo HAV. A eliminação dos ví- 27
rem com frequência devido ao rus nas fezes ocorre antes do
compartilhamento de objetos início dos sintomas e continua
e contato das pessoas que vi- além da fase sintomática, a dis-
vem em uma mesma residência. seminação prolongada do HAV
As crianças assintomáticas faci- nas fezes facilita a transmissão
litam a transmissão do HAV. Na através do contato oral-anal.
transmissão pessoa-pessoa pode
ser detectado apenas uma geno- USUÁRIOS DE DROGAS INJETÁ-
tipo ou mais de um genótipo se VEIS (UDI)
diferentes fontes de infecçãoo O aumento da trans-
estiverem envolvidas no surto. missão do HAV entre os usu-
ários de drogas pode ser
associado com precarias condi-
ções sanitárias e de higiene pes-
soal, e fatores relacionados ao
estilo de vida e comportamento
sexual (sexual oral-anal). O HAV
não é considerado um patógeno
com transmissão através do san-
gue nas mesmas extensão que
HBV e HCV. No entanto, a tran-
missão percutânea não pode ser
excluído devido ao compartilha-
28 mento freqüente de agulha e se-
ringas entre usuários de droga.
Na Noruega foi relatado surtos
da hepatite A do subgenotipo
IIIA entre usuários de drogas.
QUADRO CLÍNICO como fase prodomica, é carac-
A hepatite A é caracteri- terizada pelo aparecimento de
zada como uma doença aguda e sintomas não específicos e pode
na maioria das vezes auto-limi- variar desde alguns dias até mais
tante; os sintomas podem variar do que uma semana antes do iní-
de uma forma assintomática rá- cio da icterícia. Em mais da me-
pida ou até hepatite fulminante tade dos pacientes, este período
(<1%). Após a infecção ocorre é caracterizado por anorexia,
o período de incubação ou pré- febre, fadiga, mal-estar, mialgia,
-clínico, geralmente neste pe- náuseas e vómitos. Os sinto-
ríodo o paciente não apresenta mas inespecíficos como coriza, 29
os sintomas característicos de tosse, dor de cabeça e dor de
hepatite. Este período é carac- garganta também podem estar
terizado pelo tempo entre a ex- presentes. Os sintomas observa-
posição ao vírus e o início dos dos na fase prodomica tendem
sintomas, esta fase pode variar a diminuir com o aparecimento
de 15 a 50 dias, com uma média da icterícia, contudo o mal-es-
de 30 dias, onde ocorre a repli- tar e a anorexia podem persistir.
cação viral ativa e excreção vi- A terceira fase ictérica
ral nas fezes. A transmissão do ou de hepatite viral agu-
vírus pode ocorrer durante a da começa com o aparecimento
fase pré-clínica devido à eleva- de urina escura devido à excre-
da carga viral que é excretada. ção de bilirrubina, fezes claras e
A segunda fase, conhecida amarelamento da pele e mem-
branas mucosas. A fase ictérica ocorrer, levando a lesão hepáti-
começa dentro de 10 dias após ca grave, a que se refere à insu-
os primeiros sintomas e é obser- ficiência hepática como aguda
vada em mais de 85% dos casos ou hepatite fulminante, que é
de infecção pelo HAV. Entre as uma complicação rara, carac-
crianças com idade inferior a 5 terizada por febre alta, dor ab-
anos de idade, apenas 50% apre- dominal, vômitos e icterícia.
sentam sintomas de hepatite vi- A hepatite fulminante segui-
ral aguda, a maioria dos casos da de morte pode ocorrer, mas
é assintomático o que facilita a tais casos são raros, e tendem a
30 transmissão silenciosa do vírus. ocorrer mais comumente em in-
A icterícia não é obser- divíduos mais velhos. Manifes-
vada em todos os casos sinto- tações extra-hepáticas de HAV
máticos da hepatite A; hepatite são incomuns, mas podem ser
anictérica pode ocorrer. O pa- observadas. Aproximadamente
ciente geralmente se recupe- 5-15% dos pacientes têm esple-
ra completamente dentro de 2 nomegalia. Existe também uma
meses. Na literatura não há re- forma rara de hepatite, hepatite
gistros de formas crônicas da colestática e ictérica, que pode
doença, embora tenha havido ser grave e pode persistir por
casos em que a doença se es- vários meses antes da resolução
tendeu por mais de 6 meses. completa da doença. Em alguns
Ocasionalmente, lesões pacientes, a anorexia e diar-
mais extensas do fígado podem reia ocorrem periodicamente.
A recorrência da doença hepatócitos. Nos hepatócitos o
ocorre entre 3 e 20% de casos de RNA do HAV tem função de RNA
hepatite aguda e pode ser mais ou mensageiro e é utilizado para a
menos grave do que a manifesta- síntese de novas partículas vi-
ção original, e geralmente acon- rais. As novas partículas virais
tece de 4-15 semanas depois que são eliminadas pelos hepatóci-
os sintomas iniciais foram resol- tos e chegam aos canalículos bi-
vidos. Após o desaparecimento liares; em seguida são encontra-
dos sintomas os pacientes po- das na bile e no intestino, onde
dem continuar eliminando o HAV infectam as fezes com uma ele-
nas fezes em baixas quantidades. vada concentração (109 a 1010 31
copies/mL). As partículas são
PATOGÊNESE eliminadas nas fezes no inicio da
A infecção por hepatite A infecção, antes do aumento da
geralmente ocorre após a inges- alanina aminostransferase (ALT)
tão do HAV em material conta- e aparecimento dos sintomas ou
minado com fezes. O HAV entra icterícia. Os pacientes infectados
pela via gastrointestinal é ab- com o HAV que são assintomáti-
sorvido e se prolifera na mucosa cos também eliminam os vírus
digestiva. Após a proliferação o das fezes e podem ser fonte de
HAV circula na corrente sanguí- infecção da doença.
nea e através da circulação por- Durante a infecção, no pe-
tal e sistêmica chega ao fígado ríodo de viremia o HAV é detec-
onde inicia a replicação viral nos tado no sangue com carga viral
de 2 a 4 logs menores do que é ainda precisam ser elucidados.
geralmente encontrado nas fe-
zes. O vírus é eliminado na circu- O DIAGNÓSTICO
lação sanguínea pela membrana LABORATORIAL
basolateral. A viremia precede
o aparecimento dos sintomas Diagnóstico bioquímico
clínicos pelo menos duas sema- Os testes bioquímicos da
nas antes e os títulos virais de- função hepática podem ser usa-
clinam após o aparecimento dos dos como auxiliar para o diag-
sintomas, contudo o HAV RNA nóstico da hepatite A, entretanto
32 pode ser detectado no sangue não é um teste especifico, apenas
até 10 semanas após o inicio da indica que o paciente apresenta
infecção. Estudos com infecção alterações bioquímicas que po-
experimental em primatas de- dem estar relacionadas à infla-
tectaram o HAV-RNA nas glân- mação no fígado. Entre os testes
dulas salivares e na orofaringe bioquímicos incluem a medição
sugerindo uma replicação inicial da bilirrubina total no soro, fos-
nesses locais. Contudo, a car- fatase alcalina (ALT) e asparta-
ga viral detectada na saliva foi to aminotransferase (AST), mas
menor do que a encontrada no apenas ALT é um teste específi-
sangue. Os estudos com prima- co para a hepatite. Em pacien-
tas não humanos são importan- tes sintomáticos, as elevações
tes para esclarecer a patogênese de ALT e AST ocorrem com fre-
do HAV, porém vários aspectos quência. O diagnóstico labora-
torial deve incluir hemograma lizada principalmente no fígado,
completo, tempo de atividade da e é limitado para o citosol dos
protrombina (ATP) e transami- hepatócitos, enquanto AST é en-
nases séricas. Em pacientes com contrada na mitocôndria (80%)
falência hepática aguda três va- e citosol (20%).
riáveis são avaliadas para definir Esta compartimentalização das
o prognóstico da insuficiência enzimas pode explicar parcial-
hepática fulminante: (1) idade, mente o padrão de transamina-
menor que 11 anos ou maior de ses observado em muitas formas
40 anos; (2) duração da icterícia, de doenças hepáticas, uma vez
antes do início da encefalopatia que durante a hepatite aguda, 33
superior a 7 dias; e (3) elevação os níveis de ALT são significati-
das enzimas séricas, bilirrubina vamente mais elevados do que
e o tempo de protrombina que os níveis de AST, resultando em
indicam um mau prognóstico. uma maior proporção dos níveis
Tipicamente, os níveis totais de de ALT/AST (> 1,4). A lesão he-
bilirrubina no soro permane- patocelular torna-se evidente
cem abaixo de 10 mg/dl, mas os devido à acentuada elevação dos
níveis de 20 mg/dl podem oca- níveis das transaminases hepá-
sionalmente ser observados. As ticas, em muitas vezes maior do
concentrações de ALT e AST for- que 500 UI/L, logo após o pe-
necem uma avaliação quantita- ríodo prodromico. No entanto,
tiva de danos no fígado durante exceções podem ocorrer em si-
a infecção aguda. ALT está loca- tuações em que o paciente de-
senvolve grave necrose tecidu- identificar o agente etiológico.
al, resultando em um aumento
da liberação de AST no sangue. O diagnóstico sorológico
O aumento das transaminases Ensaios imuno-
ocorre na fase prodromica, atin- enzimáticos (ELISA)
gindo um pico ao mesmo tempo O diagnóstico laboratorial do
em que ocorrem os sintomas clí- vírus da hepatite A pode ser fei-
nicos, neste período as concen- to através de testes sorológicos
trações acima de 1.000 UI/L são específicos para a detecção de
comuns. Em dois meses, 60% anti-HAV IgM. A presença des-
34 dos pacientes têm testes bioquí- tes anticorpos na maioria dos
micos normais, atingindo quase indivíduos aparece após o perí-
100% em 6 meses. Como a al- odo de incubação viral e detec-
bumina é a principal proteína ção do anti-HAV IgM é um dos
secretora produzida pelo fígado, testes mais importante para
e é importante para a regulação o diagnóstico da hepatite A.
de concentração osmótica, ela Os anticorpos anti-HAV da clas-
também é útil para acompanhar se IgM são detectados por tes-
o prognóstico da doença. Os tes- tes imunoenzimáticos (ELISA),
tes bioquímicos não permitem a partir do início dos sintomas,
que a diferenciação da hepatite geralmente aumentam rapida-
A de outras formas de hepatite mente entre 4 e 6 semanas após
aguda, de modo que os testes so- a infecção e, em seguida, caem
rológicos são necessários para para níveis indetectáveis dentro
de 4 a 6 meses, raramente per- contra a doença, e sua detecção
siste por mais de 12 meses, em pode ser usado para estudos epi-
média permanecem detectáveis demiológicos de prevalência da
durante 3 meses. A sensibilida- infecção pelo HAV, bem como a
de e a especificidade da detecção avaliação de resposta vacinal.
de anticorpos anti-HAV IgM nos Os anticorpos anti-HAV
testes comerciais geralmente IgM e IgG podem ser detecta-
são superiores a 99%. Na maio- das simultaneamente de 1 a 2
ria dos casos as transaminases semanas após o início dos sin-
séricas normalizam antes de an- tomas. Os títulos de anti-HAV
ti-HAV IgM se torna indetectável. IgG podem subir gradualmente, 35
Os anticorpos anti-HAV da clas- atingindo níveis elevados du-
se IgG são detectados por testes rante a fase de convalescência e
imunoenzimáticos que detec- diminuírem após a fase o apare-
tam anti-HAV total, estes testes cimento dos sintomas, contudo
detectam anticorpos IgM e IgG os títulos de anti-HAV IgG per-
simultaneamente. sistirem conferindo imunidade
Os anticorpos anti-HAV IgG per- contra reinfecção. A detecção
sistem por anos e fornecem pro- de anticorpos anti-HAV total é
teção contra a reinfecção. Apesar utilizado para determinar o es-
da detecção deste anticorpo não tado imune de um indivíduo
distinguir infecção aguda recen- após a vacinação ou infecção.
te de uma infecção passada, esses Pacientes imunocomprome-
anticorpos indicam imunidade tidos e transplantados po-
dem desenvolver infecção Diagnóstico
aguda sem anti-HAV IgM. molecular
Os métodos moleculares
Ensaio como amplificação em cadeia
imunocromatográfico da polimerase (PCR), PCR em
Os ensaios imunocromato- tempo-real e sequenciamento
gráficos, conhecidos como teste não são utilizados rotineiramen-
rápido, podem ser utilizados para te no diagnostico da hepatite A,
detecção de anti-HAV IgM e IgG, mas são ferramentas uteis para
estes testes são eficazes quando estudar o curso clínico da doen-
aplicada ao diagnóstico clínico ça, genotipagem, caracterização
36
devido à sua simplicidade, rapi- viral do HAV e fazer um diag-
dez e especificidade. Contudo, nóstico precoce e diferencial.
estes testes são mais indicados Como o vírus da hepatite A é um
quando o paciente apresenta al- vírus de RNA, para fazer a ampli-
tos títulos de anticorpos. A maio- ficação do HAV-RNA é necessário
ria dos testes imunoenzimáti- fazer uma reação de transcrição
cos para a detecção de anti-HAV reversa antes da técnica de PCR
total são ensaios competitivos e PCR em tempo-real. Estudos
e por isto detectam simultane- utilizando PCR de transcrição re-
amente anti-HAV IgM e IgG, en- versa (RT-PCR) têm demonstra-
quanto que o teste rápido detec- do que HAV RNA pode ser detec-
tam IgM e IgG separadamente. tado no sangue mais cedo do que
os anticorpos, e que a viremia
pode estar presente por um perí- ce de infecção, especialmente
odo muito mais longo que a fase no período de janela imunoló-
de convalescência da hepatite A. gica, durante surtos e em casos
A amplificação do RNA vi- de hepatite aguda de etiologia
ral por PCR é realizada em duas desconhecida, atualmente estas
reações (RT-PCR e nested PCR). são as técnicas mais sensíveis e
Esta técnica é atualmente utiliza- específicas para a detecção do
da para a detecção de HAV RNA HAV em amostras clínicas. A de-
em diferentes tipos de amostras tecção de RNA do HAV antes de
como em soro, plasma, saliva, IgM anti-HAV pode ser utilizado
suspensão fecal, água e alimen- como um método de diagnóstico 37
tos contaminados. Embora seja precoce durante surtos de he-
observada uma carga viral eleva- patite A e ou em pacientes com
da do HAV nas amostras de fezes, sintomas de hepatite sem soro-
a detecção, quantificação e geno- logia definida. Contudo, o diag-
tipagem do HAV RNA na maio- nóstico molecular de hepatite A
ria das vezes são realizadas em ainda não é usado em laborató-
amostras de soro, devido à pre- rios clínicos e de bancos de san-
sença de inibidores de fezes que gue, como é atualmente realiza-
podem interferir com a detec- do para hepatite B e hepatite C.
ção do material genético de HAV. O PCR em tempo-real permite a
A detecção por PCR ou PCR em detecção e a quantificação simul-
tempo real tem um papel im- tânea do HAV e pode ser utilizado
portante no diagnóstico preco- para o diagnóstico de pacientes
sem anticorpos específicos para tigação da fonte de infecção.
hepatite A e para a monitorização
da infecção em casos excepcio-
nais ou em trabalhos de investi-
gação sobre o HAV. A velocidade e
a elevada sensibilidade desta
técnica permite a análise rápi-
da de amostras em larga esca-
la, como em surtos epidêmicos.
Estudos de correla-
38 ção entre carga viral, mar-
cadores sorológicos e bio-
químicos são utilizados em
estudos longitudinais para de-
terminar a quantificação do RNA
do HAV, duração viremia e perí-
odo excreção do HAV nas fezes.
O sequenciamento é uti-
lizado para genotipagem viral
e investigação de surtos epi-
demiológicos, onde amostras
de pacientes, água e ou ali-
mentos contaminados podem
ser sequenciadas para inves-
39

Figura 4. Rotas dos Vírus


Fonte: Revista Pesquisa (FAPESP)
PREVENÇÃO E
CONTROLE

Higiene
Como o vírus da hepatite A é transmitida de pessoa para pessoa
por via fecal-oral, bons hábitos de higiene como lavar as mãos após
ir ao banheiro e antes de preparar os alimentos é fundamental para
a prevenção, além de condições sanitárias favoráveis. As pessoas que
viajam para áreas endêmicas devem evitar a exposição à hepatite A,
evitando a ingestão de alimentos mal lavados e água não filtrada.
40
Vacinação
Atualmente existem vacinas atenuadas e inativadas para hepa-
tite A. A vacina atenuada é utilizada na China. As vacinas que são mais
utilizadas e licenciadas na maioria dos países é a inativada. Essas vaci-
nas contêm partículas virais que são produzidas em cultura de células,
purificadas e inativadas com formalina, e adsorvido a um adjuvante de
hidróxido de alumínio. Devido ao lento crescimento do vírus e o bai-
xo titulo em cultura celular a vacina tem um preço elevado. Contudo,
o HAV apresenta apenas um sorotipo, as vacinas inativadas são alta-
mente imunogênicas e protegem contra a infecção. Geralmente a va-
cina é administrada em duas ou três doses dependendo do fabricante.
Os países desenvolvidos recomendam a vacinação contra
hepatite A para as pessoas com maior risco de adquirir a doença,
incluindo os viajantes para re- suscetíveis aumentou considera-
giões de alta endemicidade de velmente nas últimas décadas,
hepatite A, os usuários de dro- existe uma grande discussão
gas ilícitas, pessoas que estão sobre a implementação da vaci-
em maior risco de desenvolver na no calendário infantil devido
a doença fulminante, tais como ao alto custo da vacina, mas es-
pessoas com infecção crônica de tudos tem mostrado que a imu-
HCV. Contudo, nos últimos anos, nização universal impacta favo-
alguns países como Estados ravelmente e que e o ônus com
Unidos adotaram a imunização a doença é maior que os benefí-
universal de crianças e os casos cios da vacina. Na Argentina ape- 41
diminuíram em mais de 95%. nas uma dose foi administrada
Da mesma forma, em Israel, um na vacinação universal, as taxas
país de endemicidade interme- de soroconversão foram satisfa-
diária para o HAV, após a política tórios e esta estratégia pode ser
de vacinação do HAV, foi obser- utilizada em países onde houve
vado em todo o país a diminui- uma transição de alta para bai-
ção na incidência de hepatite xa endemicidade nas últimas
A e nas taxas de casos agudos, décadas e onde o vírus ainda é
graves e fulminante. Nos países encontrado no meio ambiente.
de endemicidade intermediaria No Brasil, a vacina está
onde as condições socioeconô- disponível na rede particular e
micas e sanitárias estão melho- recentemente foi aprovado a in-
rando e o número de indivíduos corporação da vacinada da he-
patite A na rotina nacional do
programa de imunização do sis-
tema único de saúde (SUS). As-
sim como ocorreu nos outros pa-
íses que já adotaram a vacina no
calendário de vacinação infantil
futuramente espera-se uma re-
dução dos casos esporádicos de
hepatite A e nos surtos epidê-
micos. Nos países com alta
42 endemicidade a vacinação não
é recomendada, pois a maioria
da população teve contato com
o vírus na infância e adquiriram
imunidade. Como mencionado
acima, as recomendações para a
vacinação estão diretamente re-
lacionadas a prevalência e inci-
dência da hepatite A; e as mudan-
ças na epidemiologia da doença
pode alterar a perspectiva de fu-
turo sobre a imunização em paí-
ses onde o saneamento está pas-
sando por uma rápida melhora.
PREVENÇÃO DOS Quando um caso clinico é confir-
CASOS SECUNDÁRIOS mado, o caso índice e seus fami-
DE HEPATITE liares devem receber orientação
verbal e escrita sobre a impor-
Caso confirmado tância de lavar as mãos após usar
É o caso que corresponde o banheiro e antes de preparar
à definição de caso clínico (pa- alimentos. É importante que to-
ciente com doença aguda com dos os membros da família prati-
um início discreto dos sintomas quem os hábitos de higiene, pois
e icterícia ou níveis elevados de alguns podem já ter adquirido
aminotransferases) e é confir- a hepatite A e estar excretando 43
mado laboratorialmente (anti- o vírus da hepatite A nas fezes.
corpos anti-HAV IgM reagente). Indivíduos cuja higiene pesso-
al é inadequada (por exemplo,
Caso provável crianças ou pessoas com graves
Pessoa assintomática ou dificuldades de aprendizagem)
com sintomas discretos e que devem ser vigiados para garantir
tem uma relação epidemiológi- que eles lavam as mãos correta-
ca com a pessoa com resultados mente após a defecação. Objetos
laboratoriais confirmados de como copos, talheres, pratos,
hepatite A ou esteve exposta a mamadeira, chupeta devem ser
surto ou alimentos e água con- utilizados apenas pelo doente.
taminada durante os 15-50 dias A pessoa com hepatite A deve
antes de início dos sintomas. ser dispensada do trabalho, da
escola ou creche para evitar a rendo o surto da hepatite A.
disseminação do vírus e surtos
entre os indivíduos suscetíveis.
Uma avaliação deve ser
realizada para tentar identifi-
car a possível fonte de infecção;
por exemplo, história de viagem
à país endêmico ou história de
contato com um caso conhecido
de hepatite A durante o período
44 de incubação, ingestão de água
ou alimento contaminado. Se
nenhuma fonte evidente de in-
fecção for identificada, e o caso
índice frequenta um ambiente
de acolhimento de crianças de
pré-escola ou na escola primá-
ria, a infecção pode ter sido ad-
quirida de uma criança infectada
assintomática. Nestas circuns-
tâncias, podem ser necessárias
medidas de saúde pública no
ambiente onde há suspeita do
foco da infecção onde esta ocor-
PROFILAXIA PRÉ-EXPOSIÇÃO
• A vacinação da hepatite A pré-exposição oferece proteção con-
tra a infecção pelo vírus da hepatite A (HAV). É recomendado para
pessoas que estão em maior risco de infecção e para qualquer pessoa
que pretenda obter imunidade.
• Pessoas que buscam proteção imunológica, mas são alérgicas
aos componentes da vacina devem receber Ig. A administração deve
ser repetida se a proteção é necessária para períodos superiores a
5 meses. Para as pessoas que necessitam de repetidas doses de Ig, o
rastreio do seu estado imunológico é útil para evitar doses desneces-
sárias de Ig.
45

A PROFILAXIA PÓS-EXPOSIÇÃO
• Nas pessoas que tenham sido expostas ao HAV e que não te-
nham sido previamente vacinados deve ser administrada uma dose
de Ig (0.02ml/kg) dentro de duas semanas após a exposição. Pessoas
que receberam uma dose de vacina contra hepatite A pelo menos 2
semanas antes da exposição HAV não precisam receber Ig.
• A vacinação em massa pós - exposição para conter a propagação
de HAV em surtos tem se mostrado eficaz para bloquear a expansão
do surto epidêmico.
• A sorologia de triagem de contatos de pessoas infectadas para
anti-HAV, antes de serem dadas Ig não é recomendada porque a tria-
gem pode atrasar a sua administração.
HEPATITE A onde o poder aquisitivo é maior
NO RIO DE JANEIRO a prevalência é menor. Contudo,
No Rio de Janeiro casos de com as melhorias no saneamen-
hepatite A ocorrem com frequ- to básico, mesmo nas popula-
ência, principalmente durante o ções menos favorecidas encon-
verão, onde as pessoas tem mais tra-se um número elevado de
contato com águas contamina- crianças e jovens sem imunida-
das, observa-se a ocorrência de de prévia ao HAV. Como descrito
surtos intradomiciliares, em cre- anteriormente, a hepatite A é au-
ches, escolas e em comunidades to-limitada e em crianças meno-
46 fechadas. Assim como tem sido res de 5 anos geralmente ocorre
observado no Brasil, o Rio de de forma assintomática; com a
Janeiro vive uma mudança do mudança no perfil epidemioló-
perfil epidemiológico da hepa- gico de alta para médio-baixa
tite A e os casos estão se deslo- endemicidade a doença ocorre
camento para faixas etárias mais em adolescentes e jovens-adul-
elevadas. Como a prevalência da tos onde a maioria dos casos é
doença esta relacionada com os sintomático. Devido ao aumen-
padrões econômicos e de sanea- to de casos agudos também tem
mento básico, é comum observar sido observado casos de hepati-
no Rio de Janeiro padrões de en- te A fulminante no Rio de Janeiro
demicidade diferentes de acordo (<1%). No Rio de Janeiro ocorre
com a população estudada, ge- a cocirculação dos genótipos IA
ralmente nos bairros e cidades e IB, os dois genótipos são en-
contrados no meio ambiente e em e 19 apenas 32,5% das crianças
surtos epidêmicos; contudo, nos e jovens tinham anticorpos anti-
casos esporádicos da doença a -HAV total. De acordo com o Siste-
maioria dos pacientes se infectam ma de notificação de agravos (SI-
com HAV do genótipo IA. Os casos NAN), entre os casos confirmados
de hepatite fulminante podem de hepatite A de 2007 a 2012 na
estar relacionados ao genótipo região sudeste, 34,9% ocorreram
IA ou IB, mostrando que a gravi- no Rio de Janeiro. Com a imple-
dade da doença não esta associa- mentação da vacina no calendá-
da ao genótipo do vírus e sim as rio infantil espera-se que o núme-
características do hospedeiro. ro de casos notificados diminua. 47
Para fins de vigilância epi-
demiológica são considerados
dados confirmados de hepatite A,
os casos notificados de indivídu-
os com anti-HAV IgM confirmado
ou que preencham as condições
de caso suspeito e ou que tenham
vinculo epidemiológico com
caso confirmado de hepatite A.
Em estudo de base popula-
cional foi encontrada uma baixa
prevalência nas capitais da região
Sudeste, entre indivíduos de cinco
48 CAPÍTULO 2

HEPATITE B
A hepatite B é a mais pe- velaram que este “antígeno Aus-
rigosa das hepatites e uma das trália” era relativamente raro na
principais doenças do mundo. Os população da America do Norte e
portadores da hepatite B podem no oeste europeu, porém era pre-
desenvolver doenças hepáticas valente em algumas regiões afri-
graves tais como a cirrose e carci- canas e asiáticas e entre pacien-
noma hepatocelular. O vírus pro- tes com leucemia, síndrome de
voca hepatite aguda em um terço Down e hepatite aguda (BLUM-
dos atingidos, e um em cada mil BERG et al, 1967; BAYER et al,
infectados pode ser vítima de he- 1968). Em 1968 foi estabelecida a
patite fulminante. Em 10% dos correlação entre o antígeno Aus- 49
casos a doença torna-se crôni- trália (agora designado antígeno
ca, sendo esta situação mais fre- de superfície do vírus da hepatite
quente em homens (WHO, 2014). B ou HBsAg) e a infecção pelo ví-
Ao examinar milhares de rus da hepatite B (PRINCE, 1968;
amostras de soro de diferentes OKOCHI & MURAKAMI, 1968).
áreas geográficas do mundo foi Posteriormente, a purificação
observado que uma amostra de do vírus da Hepatite B (HBV)
soro de um aborígene da Austrá- foi realizada a partir do soro de
lia continha um antígeno que re- portadores do HBsAg e a par-
agia especificamente com um an- tícula completa (vírion) foi de-
ticorpo presente no soro de um tectada por microscopia ele-
paciente hemofílico dos Estados trônica (DANE et al, 1970).
Unidos. Estudos posteriores re- O HBV pertence à família
Hepadnaviridae, a qual compreen- Estes portadores crônicos ser-
de um pequeno numero de vírus vem como fonte de infecção para
que compartilham varias caracte- outros indivíduos (WHO, 2014).
rísticas em comum, tais como: o A infecção pelo HBV exibe altas
tamanho, ultraestrutura do vírion, prevalências para o HBsAg (8% a
organização genômica e um me- 15%) no Sudeste asiático, China,
canismo particular de replicação Filipinas, África, bacia amazôni-
do DNA viral. A separação dessa ca e Oriente Médio. Prevalência
família é dada em dois gêneros: intermediaria (2-7%) é observa-
Orthohepadnavirus e Avihepadi- da no leste europeu, Ásia central,
50 navirus; este último representan- Japão, Israel e ex-União Soviética,
do os vírus que infectam as aves enquanto que prevalências baixas
(patos, garças, gansos e cegonhas) (<2%) são encontradas na Amé-
e no primeiro, estão incluídos os rica do Norte, Europa Ocidental,
vírus que infectam os mamíferos Austrália e sul da América Latina
(seres humanos, esquilos, mar- (MARGOLIS et al, 1991).
motas e primatas não-humanos)
(KIDD- LJUNGGREN et al, 2002).
Epidemiologia da infecção
De acordo com a Organi-
zação Mundial de Saúde (OMS)
aproximadamente 240 milhões
de pessoas estão cronicamente
infectadas pelo HBV no mundo.
51

Figura 5. Distribuição Mundial do HBV


Fonte: Adaptado do CDC
(www.who.int/entity/ith/diseases/hepatitisB/en/).
O Brasil é atualmente considerado uma área de endemicidade
intermediária para a infecção pelo HBV, porém observam-se taxas
variáveis de prevalência em diferentes regiões do país, sendo então
divididas em sub-regiões, uma vez que localidades vizinhas podem
apresentar graus distintos de endemicidade. A OMS classifica a Re-
gião Sudeste como de baixa endemicidade. Todavia, os resultados do
inquérito sugerem a ocorrência de baixa endemicidade (menor que
1%) da infecção pelo vírus da hepatite B no conjunto das capitais de
cada macrorregião e do Distrito Federal (BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO
HEPATITES VIRAIS, 2011).
52

Figura 6. Distribuição do HBV no Brasil


Fonte: Ministério da Saúde
ESTRUTURA GENÔMICA nas S (“small”), M (“middle”) e L
O HBV possui um mecanismo úni- (“large”), o qual constitui o HBsAg.
co entre os vírus que infectam o O nucleocapsídeo possui simetria
homem, o qual permite a produ- icosaeédrica e é constituído pela
ção de diferentes tipos de partí- proteína do core (HBcAg) e pelo ge-
culas virais. Em preparações para noma viral (TIOLLAIS et al, 1985)
microscopia eletrônica do soro
de indivíduos infectados podem GENOMA VIRAL
ser observados três tipos de par- O genoma do HBV é um dos
tículas: as completas infecciosas, menores entre os genomas virais
as incompletas esféricas e as in- que infectam o homem. Este geno- 53
completas filamentosas (GANEM ma é composto por uma molécula
& SCHNEIDER, 2001) (Figura 3). de DNA de fita parcialmente dupla
As partículas incompletas com 3.200 pb (Figura 5). A fita mais
são encontradas em excesso (em longa e complementar aos RNAs
torno de 1013/ml) no soro de virais e possui polaridade negati-
indivíduos infectados. Ambas as va (GERLISH & ROBINSON, 1980).
partículas subvirais, apresentam Na fita de polaridade positiva, que
um diâmetro de 22nm. As par- possui uma região de fita simples,
tículas virais infecciosas são es- a posição da extremidade 5’ ter-
féricas com diâmetro de aproxi- minal é fixa, enquanto que a po-
madamente 42nm. Estes vírions sição da extremidade 3’ terminal
apresentam um envelope lipídico e variável. Assim, o comprimento
externo, composto pelas proteí- da fita positiva e variável, corres-
pondendo entre 50-90% do com- FASE DE LEITURA
primento da fita complementar. PRÉ-S/S
Próxima as extremidades 5’ O gene pré-S/S inclui as re-
de ambas as fitas observa-se uma giões pré-S1, pré-S2 e S, com três
pequena seqüência de 11 nucleo- códons de iniciação na mesma
tídeos, que são diretamente repe- fase de leitura. A maior proteína
tidas e por isso são chamadas de que compõe o HBsAg é a large (L),
direct repeats (DR1 e DR2). Essas cujo códon de iniciação está loca-
seqüências são importantes para a lizado no inicio da região pré-S1 e
iniciação da replicação viral (SEE- é codificada pelas regiões pré-S1,
54 GER et al, 1986; WILL et al, 1987). pré-S2 e S. A proteína de tamanho
Todo o genoma do HBV é codifi- intermediário conhecida como
cante, possuindo quatro fases de middle (M) é codificada pelas re-
leitura aberta conhecidas como giões pré-S2 e S. A partir do có-
pré-S/S, pré-C/C, P e X (Figura 5). don de iniciação localizado no ini-
Todos os genes são codificados cio da região S, a menor proteína
pela fita longa e possuem pelo me- (small S) é sintetizada. Essas pro-
nos uma região de sobreposição a teínas possuem o mesmo códon
outro gene. A sobreposição dessas de terminação, o qual se localiza
quatro fases de leitura aumenta a no final da região S. Essas prote-
capacidade de síntese protéica em ínas podem se apresentar sob as
aproximadamente 50% do espera- formas glicosiladas e não glicosi-
do para a totalidade do genoma do ladas (SEEGER & MASON, 2000).
HBV (GANEM & VARMUS, 1987). Os três tipos de proteínas não são
distribuídos uniformemente en- S, que é a principal proteína que
tre as diferentes formas de partí- forma o HBsAg, é capaz de indu-
culas virais. Partículas subvirais zir resposta imunológica proteto-
de 22nm são compostas predo- ra (anti-HBs) contra o HBV, e é o
minantemente por proteínas S, antígeno utilizado na formulação
apresentando quantidades variá- de vacinas (GROB, 1998). Mu-
veis de proteína M e pouca ou ne- tações em epítopos específicos,
nhuma proteína L. Entretanto, as ocorrendo dentro do gene S, po-
partículas completas (vírions) são dem interferir na proteção vaci-
enriquecidas de proteínas L. Uma nal, na análise de resultados so-
vez que as proteínas L contém os rológicos, bem como prejudicar a 55
sítios de ligação do HBV aos re- terapia baseada na utilização de
ceptores específicos nos hepatóci- anticorpos específicos para su-
tos (NEURATH et al, 1986; KLING- primir a infecção em indivídu-
MULLER & SCHALLER, 1993) este os transplantados (BLUM, 1993;
enriquecimento de proteínas L WALLACE & CARMAN, 1994).
poderia prevenir as partículas
subvirais, que são mais numero- FASE DE LEITURA
sas, de competir com os vírions PRÉ-C/C
pelos receptores presentes na su- A região pré-C/C possui
perfície celular (GANEM, 1996). dois códons de iniciação na mes-
A proteína M também atua ma fase de leitura. O HBeAg é
como elemento de ligação para traduzido a partir de um único
a adsorção do HBV. A proteína códon de iniciação da região pré-
-C. É produzido um polipeptídio SCHALLER, 1996). O HBcAg é ain-
precursor de 214 aminoácidos, da capaz de induzir a produção
sendo 29 aminoácidos pertencen- de anticorpos (anti-HBc) inde-
tes a região pré-C e os demais ao pendentemente de células T, tan-
gene C. O produto é enviado para to na infecção natural pelo HBV
o reticulo endoplasmático rugoso quanto em animais imunizados
onde é processado através da cli- (MILICH & MCLACHLAM, 1986).
vagem nas suas extremidades, o Diversas mutações na re-
que resulta na formação do HBe- gião pré-C/C tem sido descritas
Ag com 159 aminoácidos. O HBe- por vários autores (CARMAN et
56 Ag é então secretado na circulação al, 1989; FIORDALISI et al, 1990;
sanguínea, sendo um indicador MARUYAMA et al, 2000; DE CAS-
de replicação viral (GARCIA et al, TRO et al, 2001). Uma das muta-
1988; NASSAL & RIEGER, 1993). ções mais freqüentes é a troca de
O códon de iniciação do uma guanina no nucleotídeo 1896
HBcAg está localizado a 87 nucle- por uma adenina, alterando o có-
otídeos após o sítio de iniciação don 28 da proteína HBeAg, ini-
da região pré-C. O polipeptídio cialmente UGG, em um códon de
do core possui 185 aminoácidos. terminação (UAG) para a tradução
O nucleocapsídeo viral é forma- protéica. Com isso, não ocorre a
do por 180 monômeros desta expressão do HBeAg. Os genótipos
proteína que espontaneamen- B, C, D e E apresentam uma uracila
te se agrupam para formar uma nesta posição, explicando assim,
partícula icosaédrica (NASSAL & a alta prevalência de mutantes
A1896 na Ásia e no Mediterrâneo região conhecida como espaçado-
onde os três primeiros genótipos ra que aparentemente não possui
são encontrados. A infecção pelo nenhuma função em particular; o
HBV mutante na região do pré- domínio de transcriptase reversa
-core, incapaz de secretar HBeAg, e o domínio C-terminal que possui
tem sido associada com hepati- uma atividade de RNAse H. Existe
te fulminante (SATO et al, 1995), uma homologia entre a polime-
hepatite crônica severa (BRU- rase viral e outras transcripta-
NETTO et al, 1989) e também já ses reversas, em particular essas
foi descrita em pacientes assinto- enzimas compartilham o motivo
máticos (OKAMOTO et al, 1990). YMDD (Tyr-Met-Asp-Asp), que é 57
essencial para a atividade de trans-
O GENE P crição reversa (TOH et al, 1983).
O gene P cobre aproxima-
damente três quartos do genoma O GENE X
e codifica uma enzima com ativi- O gene X é o menor e codi-
dade de DNA polimerase transcri- fica um peptídeo com aproxima-
patse reversa e RNAse H. Existem damente 154 aminoácidos que
quatro domínios na polimerase somente pode ser detectado nos
viral: o domínio aminoterminal, hepatócitos infectados. A seqüên-
que atua como proteína terminal cia do gene X é conservada entre
ou primase, o qual é necessário os hepadnavirus que infectam ma-
para o inicio da síntese da fita de míferos, mas está ausente nos ví-
DNA de polaridade negativa; uma rus que infectam as aves. A função
exata desta proteína na infecção chado (cccDNA) através da atua-
pelo HBV ainda não foi completa- ção da DNA polimerase (BOCK et
mente definida, mas acredita-se al, 1994). O cccDNA é responsável
que este gene não seja necessário pela perpetuação da infecção pelo
para a encapsidação e replicação HBV, uma vez que essas molécu-
viral (FEITELSON & DUAN, 1997). las servirão de moldes transcri-
O gene X é um gene regula- cionais para a produção de RNA
dor que pode ativar a transcrição pré-genômico, o qual é essencial
de certos genes virais e celula- para a replicação viral e alguns
res (HENKLER & KOSHY, 1996). RNA mensageiros (RNAm) que se-
58 rão necessários para tradução de
REPLICAÇÃO DO HBV proteínas virais. Todo RNA viral é
Os mecanismos e os primei- transportado para o citoplasma,
ros eventos de adesão e entrada onde sua tradução resultará no
nos hepatócitos ainda não estão envelope viral, core, proteínas da
bem estabelecidos. Sabe-se que polimerase assim como os poli-
vários receptores estão envolvi- peptídeos X e pré-core. Em segui-
dos nesse processo. Uma vez no da, os nucleocapsídeos são reuni-
citoplasma, o nucleocapsídeo é dos no citoplasma e, durante esse
transportado para o núcleo, aon- processo, uma única molécula de
de o genoma viral é liberado. O RNA genômico é incorporada na
DNA viral de fita dupla parcial é montagem do core viral. Uma vez
convertido em um DNA circular que o RNA viral é encapsidado,
de fita dupla covalentemente fe- a transcrição reversa é iniciada.
A síntese da dupla fita do 1993; PAPATHEODORIDIS et al,
DNA viral é sequencial. A primei- 2002; GANEM & PRINCE, 2004).
ra fita é feita a partir do molde
de RNA encapsidado. Durante ou
após a síntese dessa fita, o RNA é
degradado e a síntese da segun-
da fita é iniciada, utilizando-se a
primeira fita recém sintetizada
como molde. Alguns nucleocapsí-
deos, contendo o genoma maduro,
são transportados de volta para 59
o núcleo, onde seus DNAs genô-
micos podem ser convertidos em
cccDNA para manter um estoque
intranuclear estável de moldes
transcricionais. A maioria, entre-
tanto, passa pelo retículo endo-
plasmático rugoso para adquirir o
envelope lipoproteico viral. Com o
envelope formado pelas proteínas
de superfície L, M e S, os vírions
presentes nas vesículas do retí-
culo endoplasmático rugoso são
secretados (POLLACK & GANEM,
60

Tabela 1. Principais características dos vírus que causam Hepatite


Fonte: Ministério da Saúde
SUBTIPOS DO HBSAg HBV dentro de subtipos genéticos.
Quatro determinantes antigêni- Os genótipos do HBV divergem
cos foram distinguidos basea- em 8% da seqüência nucleotídica
dos em diferenças nas partículas do genoma completo. Não há uma
formadas pelo HBsAg small, são correlação direta entre os genó-
eles: d/y e w/r. A diferença entre tipos e subtipos, pois alguns sub-
eles é gerada pela substituição de tipos podem ser encontrados em
amoniácidos nas posições 122 e mais de um genótipo diferente.
160, respectivamente (OKAMOTO Atualmente o HBV possui
et al, 1987a). Todos os subtipos oito genótipos bem caracteriza-
descritos possuem em comum dos (A-H) e dois em estudos (I 61
o determinante “a” e de acordo e J) (SUNBUL, 2014). Os genó-
com COUROUCÉ e colaboradores tipos do HBV apresentam uma
(1976), existem oito serotipos: distribuição geográfica caracte-
adr, ayr, ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, rística nas diferentes regiões do
adw2 e adw4. Pelo uso do deter- mundo. No Brasil, os genótipos
minante q+/q-, nove subtipos do mais encontrados são os A, D e
HBsAg puderam ser descritos. F (BOTTECCHIA et al, 2008a).

GENÓTIPOS DO HBV
OKAMOTO e colaboradores
(1988) sugeriram que os subtipos
poderiam ser um tipo de classifi- MUTAÇÕES NO
cação das diferentes linhagens do GENOMA DO HBV
A substituição de nucle- O HBV é principalmente
otídeos pode ter importantes encontrado no sangue de indi-
conseqüências na patogênese, víduos infectados. A carga viral
na imunoprofilaxia, na resistên- pode ser maior que dez bilhões
cia aos fármacos e na persistên- de vírions/mililitro de sangue em
cia vírica (NORDER et al, 1992). portadores com sorologia positiva
A taxa de mutação do HBV para o HBeAg. Além disso, o HBV
foi estimada ser entre 1,4 e 3,2 pode ser detectado em outros
x 10-5 substituições/sitio/ano. fluidos corporais, como na urina,
Esta taxa de mutação é mais saliva, fluido nasofaringeano, sê-
62 alta do que a que normalmen- men e fluido menstrual (ALTER
te acontece nos vírus de DNA e et al, 1977; DAVISON et al, 1987).
é mais próxima a certos vírus de A transmissão do HBV ocor-
RNA (OKAMOTO et al, 1987b). re pela exposição vertical, através
A taxa de substituições in da relação sexual, pela exposição
vivo depende de vários fatores. ao sangue ou derivados, pelo trans-
Alguns deles são relativos ao HBV plante de órgão ou tecidos e atra-
(genoma compacto e replicação vés de seringas compartilhadas
por transcrição reversa), alguns ao pelos usuários de drogas intrave-
seu hospedeiro (resposta imune) e nosas (BEASLEY & HWANG, 1987).
outros aos tratamentos antivirais
(KIDD-LJUNGGREN et al, 2002). QUADRO CLÍNICO
A hepatite B pode variar
TRANSMISSÃO desde uma doença aguda autoli-
mitada, até uma forma grave como anorexia e mal-estar geral. Nesta
a hepatite fulminante. Pode, ainda, fase, os doentes podem sentir do-
apresentar um curso crônico com res abdominais difusas, náuseas,
evolução para cirrose hepática intolerância a vários alimentos,
ou, como acontece com os porta- desconforto abdominal e vômitos.
dores sadios, cursará como pato- O aparecimento de icterícia, com
logia com baixíssima ou mesmo colúria e hipocolia fecal (período
nenhuma agressão ao hepatócito. ictérico), ocorre em somente 20%
Cerca de 90-95% dos pacientes dos doentes, sendo a hepatite B
adultos infectados evoluem para uma doença assintomática no res-
a cura, e menos de 1% dos indiví- tante dos casos. Quando aparece a 63
duos desenvolvem uma hepatite icterícia, os sintomas gerais, como
fulminante. Entretanto, crianças febre e mialgias, diminuem de in-
infectadas através de transmissão tensidade. Neste momento se ele-
vertical, apresentam mais de 90% varão os níveis séricos das bilir-
de chance de se tornarem portado- rubinas, principalmente da fração
res crônicos (ALBERTI et al, 1983). direta. As transaminases estarão
O período de incubação da muito elevadas no soro, expres-
hepatite B é de 50-180 dias, com sando a ocorrência de lesões he-
média de 75 dias. Após este tem- patocíticas. Este quadro ictérico
po inicia-se o chamado período costuma durar cerca de 20 dias ou
prodrômico (pre-ictérico), que mais, e pode, às vezes, provocar
dura vários dias e se caracteriza pruridos cutâneos. O período de
pelo aparecimento de fraqueza, convalescência dura, em media, de
20 a 30 dias (MCINTYRE, 1990). (HOLLINGER & LIANG, 2001). No
Brasil, a vacina contra hepatite B
PREVENÇÃO E foi implementada em 1992. A mes-
TRATAMENTO ma faz parte do calendário infantil
A prevenção da hepatite B de imunizações do Ministério da
visa reduzir os casos de hepatite, Saúde e está disponibilizada nos
tanto aguda quanto crônica e, con- postos de saúde para pessoas até
seqüentemente, as complicações 37 anos e a indivíduos sob espe-
desencadeadas pelo agravamento cial risco em qualquer faixa etária.
desta infecção. Estes fatores de- Os objetivos do tratamento
64 pendem da seleção e controle de de pacientes infectados pelo HBV
doadores de sangue, sêmen, teci- são: reduzir o nível de viremia e
dos e da educação da população a melhora da disfunção hepática.
em relação às formas de trans- Atualmente existem dois tipos de
missão, através de programas de tratamento para a infecção pelo
conscientização e treinamento de HBV: interferon e os antivirais.
profissionais de saúde. O modo Pelo fato do HBV não codificar
mais eficaz de prevenir a hepatite sua própria protease ou integrase
B e através das vacinas, incluindo (como no HIV) e que o seu meca-
programas de vacinação que en- nismo primário é precariamen-
globam crianças e adolescentes em te entendido, a polimerase viral
todo mundo, além de adultos que torna-se o alvo mais importante
constituam uma população sob no desenvolvimento de terapias
especial risco para esta infecção anti-HBV. A polimerase do HBV
é essencial para a replicação vi- difícil para muitos pacientes. Além
ral e o bloqueio de sua atividade do mais, em muitos pacientes
irá interromper a replicação viral ocorre uma lesão hepática aguda
completamente (LEE et al, 2002). durante o uso do medicamento,
freqüentemente, um pouco antes
Interferon ou durante a diminuição do HBe-
Por muitos anos, a admi- Ag (GANEM & PRINCE, 2004).
nistração do Interferon α (IFN-
α) foi o principal instrumento da
terapia. Cerca de 30% dos pa-
cientes que toleraram esse regi- 65
me tiveram a perda do HBeAg, o
desenvolvimento de anticorpos
anti-HBe e o declínio dos níveis Análogos de
séricos das enzimas hepáticas. Nucleosídeos/
Com a soroconversão para anti- Nucleotídeos
-HBe e a normalização dos níveis Na década de 90, a tera-
de ALT a melhora é bem suce- pia contra o HBV teve um gran-
dida depois que a terapia é des- de impacto pelo sucesso das
continuada (WONG et al, 1993). drogas que bloqueiam direta-
No entanto, os efeitos cola- mente a replicação viral. Todas
terais causados pelo tratamento as drogas desenvolvidas até o
com IFN- α (febre, mialgias, trom- momento são análogos de nu-
bocitopenia e depressão) o torna cleotídeo/nucleosídeo que atu-
am na transciptase reversa viral. almente na maioria dos pacien-
tes durante a monoterapia com
Lamivudina lamivudina e que a emergência
A lamivudina (3TC) foi o da resistência é acelerada pelos
primeiro análogo de nucleotídeo altos níveis de replicação viral.
com eficácia contra o HBV, sendo
muito utilizada também contra a Adefovir
infecção causada pelo HIV. Essa Demonstrou boa eficácia
droga pode inibir a atividade RNA contra HBV em pacientes HBe-
e DNA dependente da DNA poli- Ag positivos, com uma redução
66 merase do HBV (BESSESEN et al, média dos níveis séricos do HBV
1999). Atualmente a emergên- DNA. A freqüência de sorocon-
cia da resistência a lamivudina já versão para HBeAg é intensa e há
e bem reconhecida, sendo elas: uma melhora histológica no fíga-
rtV173L, rtL180M e rtM204V/I do (MARCELLIN et al, 2003). A
(BOTTECCHIA et al. 2007). BE- eficiência de inibição de replica-
NHAMOU e colaboradores (1999) ção não só dos mutantes do HBV
encontraram ruptura de viremia resistentes a lamivudina in vitro
relacionada aos “mutantes que es- e in vivo é boa. Foram identifica-
capam” no motivo YMDD em 53% das cepas mutantes, entretanto,
dos pacientes após dois anos de a taxa de desenvolvimento de re-
tratamento. Esse es- sistência é baixa. Após um trata-
tudo indica que esses tipos de mento prolongado, a mutação rt-
mutantes irão ocorrer eventu- N236T foi isolada (ANGUS et al,
2003). Em pacientes infectados que selecionam as mutações rtM-
com o genótipo A2 do HBV e que 250V+rtI169T e II) rtL180M+rt-
possuem o polimorfismo na po- M204V que selecionam as muta-
sição rtL217R, a eficácia do ade- ções rtrtT184+rtS202, as quais
fovir é diminuída Adefovir pos- foram observadas em pacientes
sui uma atividade de resgate em que passaram a utilizar o enteca-
pacientes previamente tratados vir como droga de resgate (XU &
com lamivudina e que possuem CHEN, 2006). Sendo assim, o en-
mutações de resistência a lamivu- tecavir é uma boa opção apenas
dina (BOTTECCHIA et al, 2008b). para pacientes nunca tratados.
Tenofovir 67
Entecavir Possui uma atuação similar
Entecavir é um análogo de tanto em pacientes co-infectados
nucleotídeo deoxyguanina, que (HBV/HIV) quanto em pacientes
inibe a replicação do HBV de 65- mono infectados pelo HBV. O tra-
1.600 vezes a mais que a lamivu- tamento com tenofovir leva a uma
dina (LEVINE et al, 2002). As mu- diminuição da carga viral em 4-6
tações de resistência ao entecavir log, e de 30-100% dos pacientes
só se desenvolvem em cepas que tiveram o HBV DNA indetectável
contenham mutações pré-existen- por PCR a partir da 24a semana de
tes de resistência a lamivudina. As tratamento (WONG & LOK, 2006).
mutações relacionadas ao enteca- AMINI-BAVIL-OLYAEE e co-
vir são divididas em dois grupos: laboradores (2009) descreveram
I) rtV173L+rtL180M+rtM204V que a mutação rtA194T causa re-
sistência ao tenofovir. Essa mu- recombinante que, produzida a
tação é difícil de ser selecionada, partir da técnica de DNA recom-
fazendo com que o tenofovir de- binante para a expressão do HB-
monstre excelentes resultados no sAg em leveduras, tem demons-
tratamento da hepatite B crônica trado uma boa imunogenicidade
e seja o medicamente de primei- contra o HBV. O esquema vacinal
ra escolha para tratar pacientes indicado é de três doses nos me-
previamente tratados ou não. ses 0, 1 e 6 via intramuscular. A
VACINAÇÃO detecção de títulos de anticorpos
A vacina para hepatite B é anti-HBs ≥10UI/L, aparecendo
68 composta principalmente pela de um a dois meses após a última
proteína S do envelope viral e dose, confere imunidade contra o
tem mostrado eficácia, seguran- HBV. Predisposição genética, in-
ça e proteção a todos os subtipos divíduos do sexo masculino, taba-
conhecidos do HBV. A primeira gismo, obesidade, idade superior
vacina foi licenciada no inicio da a 40 anos, tratamento hemodialí-
década de 80 e era produzida tico, infecções pelo HIV e HCV são
a partir de plasma humano de alguns dos fatores que tem sido
portadores crônicos do HBsAg atribuído a uma não-resposta va-
(SZMUNESS et al, 1980). A pos- cinal (ASSAD & FRANCIS, 2000).
sibilidade de transmissão de ou-
tros agentes infecciosos também
transportados pelo sangue moti-
vou o desenvolvimento da vacina
69
CAPÍTULO 3
70

HEPATITE C
ESTRUTURA VIRAL nea e à recepção de derivados
Na década de 70, com o de- do sangue (ALTER et al, 1982).
senvolvimento dos testes soroló- Em 1989, o principal
gicos para a detecção de marca- agente etiológico das hepatites
dores da infecção pelos vírus das NANB foi descrito por Choo e co-
hepatites A e B (HAV e HBV), fo- laboradores (1989) a partir do
ram observados vários casos de isolamento de vários clones de
hepatite por transmissão sanguí- cDNA por meio de hibridações
nea que não eram causadas pelo que se justapunham, utilizando
HAV e HBV (FEINSTONE et al, estudos de clonagem e sequen-
1975) e, assim estabeleceu-se o ciamento genético. Este agen- 71
conceito de hepatite não-A, não-B te foi definido como o vírus da
(NANB). Foi observado que pelo hepatite C (HCV) e classificado
menos 10% das transfusões san- dentro do gênero Hepacivirus,
guíneas resultavam em hepatite na família Flaviviridae (CHOO
NANB (AACH et al, 1991), cau- et al, 1991; SIMMONDS, 2004).
sando dano hepático persistente A partícula viral tem diâmetro
e evoluindo em pelo menos 20% aproximado de 70nm (HE et al,
dos casos para cirrose hepática 1987; SIMMONDS, 2004), estru-
nas infecções crônicas. Além dis- tura tridimensional análoga à
so, uma parcela dos casos ocorria dos Flavivírus e simetria icosaé-
esporadicamente na comunida- drica, com espículas de 6-8 nm
de e não estava associada neces- em sua superfície (PRINCE et al,
sariamente à transfusão sanguí- 1996). As partículas virais apre-
sentam elevada heterogeneidade SENBERG et al, 2001). O envelope
bioquímica pela sua associação lipídico contém duas glicopro-
com anticorpos ou lipoproteí- teínas principais incorporadas a
nas (ROINGEARD et al, 2004). sua estrutura, proteína do enve-
Os vírions podem circular na lope 1 (E1) e 2 (E2) (DRUMMER
corrente sanguínea comple- et al., 2004; VIEYRES et al, 2014).
xados às lipoproteínas de bai- O genoma é constituído por
xa densidade, às imunoglo- uma única fase de leitura aberta
bulinas, ou como partículas (ORF – open reading frame), que
livres (LINDENBACH, 2013). codifica uma poliproteína de cer-
72 ca de 3000 aminoácidos (3010
GENOMA VIRAL – 3033 aa) e durante e após a
O HCV possui estrutura tradução, sofre uma série de cli-
genômica composta por uma vagens por proteases virais e do
fita simples de RNA de polari- hospedeiro produzindo proteínas
dade positiva com aproxima- estruturais (E1, E2 e core) e não
damente 9.400 nucleotídeos estruturais (p7, NS2, NS3, NS4A,
(CHOO et al, 1991; LI et al, 1995). NS4B, NS5A e NS5B) (CHOO et
A análise estrutural do vírus re- al,1991) (Figura 1). Além disso, é
velou que o material genético é flanqueado por duas regiões não
envolto por um nucleocapsideo, traduzidas (RNT): a extremidade
composto principalmente por 5’, que é a mais conservada do ge-
proteínas do core, e ainda protegi- noma viral e contém o sitio inter-
do por um envelope lipídico (RO- no de entrada ribossomal (IRES
– internal ribossome entry site) e a extremidade 3’ que apresenta a
cauda poli-U, critica no início da replicação viral (CHOO et al, 1991).
A poliproteína precursora é clivada em diversas proteínas individuais
mediante a ação de proteases virais e celulares. O segmento amino
terminal da fase de leitura aberta é processado pela peptidase sinal do
hospedeiro para então produzir a proteína do nucleocapsídeo (core),
duas glicoproteínas do envelope (E1 e E2), representando 25% do
genoma localizado na porção aminoterminal. Os 75% restantes co-
difica as proteínas não estruturais p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A
e NS5B as quais sofrem ação das proteases virais (LOHMANN, 2013).
73

Figura 6. Genoma e Poliproteína do HCV


Fonte: Adaptado de LYRA at al., 2004
As proteínas estruturais aminoácidos) e uma região C-ter-
são representadas pelo core e minal de ligação a membrana
envelope. A proteína do core é (Domínio II, ~50 aminoácidos).
composta por 191 aa (peso mo- As proteínas do core formam
lecular ~21 kDa) constituintes homodímeros e multímeros que
do capsídeo viral que associam- são estabilizados por ligações
-se, provavelmente, pela porção intermoleculares de dissulfe-
N-terminal ao RNA genômico to (KUSHIMA et al, 2010) sendo
para formar o nucleocapsídeo capaz de se agrupar espontane-
(DRAZAN, 2000). É o primeiro amente para formar o capsídeo
domínio expresso durante a sín- viral e interagir com as glicopro-
74
tese da poliproteína. Não é gli- teínas do envelope E1 e E2 (FOR-
cosilada e comparada a outras NS et al, 1999). Em sua região
proteínas do HCV, é a mais con- C-terminal há uma sequência de
servada. Resultados de analises 20 aa com função de sinalização
de sequencias obtidas de diversas que direciona a glicoproteína
cepas demonstraram homologia E1 ao retículo endoplasmático
de 81% a 88% em sequencias granular (FORNS et al, 1999).
nucleotídicas e 96% em sequen- As glicoproteínas do en-
cias de aminoácidos (SIMMONDS velope viral E1 (35 kDa) e E2
et al, 1994; DAVIS et al, 1999). (70 kDa) são as principais pro-
A proteína madura é constitu- teínas estruturais expressas na
ída por uma região de ligação superfície das partículas virais
RNA-terminal (Domínio I, ~120 do HCV, são produzidas a par-
tir de clivagem enzimática e es- Além disso, a proteína E2 apre-
tão envolvidas nos processos senta um sítio de ligação para
de interação com o receptor e CD81, que é uma proteína de
fusão celular (GRAKOUI et al, membrana (26 kDa), encontra-
1993; TAKIKAWA et al, 2000). da em diversas células, incluindo
Em termos antigênicos, a hepatócitos, células do sistema
proteína E2 apresenta uma re- imune, fibroblastos e células en-
gião hipervariável (HVR1) que doteliais e, podem participar do
pode induzir a produção de an- processo de penetração do HCV
ticorpos neutralizantes, funcio- nessas células. Além da intera-
nando como um mecanismo de ção das proteínas E2 com CD81 75
escape, evadindo desta forma para penetração nos hepatócitos,
da resposta imune do hospe- o HCV ainda utiliza o receptor de
deiro (BUKH et al, 1995; PENIN lipoproteína de baixa densidade
et al, 2004; LYRA et al, 2004). (LDL-R) (CHEN & WANG, 2007).
A HVR1 desempenha papel A ligação com LDL-R e SR-
importante na evolução da infec- B1 leva a mudanças conforma-
ção pelo HCV. Os casos de reso- cionais na partícula viral permi-
lução na fase aguda apresentam tindo o envolvimento de outros
menor variabilidade (nas sequ- co-receptores de membrana do
ências de E2) dentro de um mes- hepatócito (CD 81, claudina-1 e
mo paciente em relação àqueles ocludina) (JAHAN et al, 2011).
casos que evoluem para hepatite As proteínas E1 e E2 ainda são os
crônica (CHEN & WANG, 2007). principais alvos para produção
de vacinas e têm sido bastante es- do papel importante envolve sua
tudadas quanto à sua variabilida- capacidade de oligomerizar e for-
de, sendo a proteína E1 também mar canais iônicos hexaméricos e
utilizada em propósitos clínicos heptaméricos específicos para cá-
de diagnostico em testes de geno- tions (MONTSERRET et al, 2010).
tipagem (CHEN & WANG, 2007). Dessa forma, a proteína p7
A proteína p7 é um poli- é capaz de equilibrar o pH dentro
peptídeo de 63 aa que é parcial- dos compartimentos secretórios
mente clivado a partir de E2. É e endolisossomais das células
composto por um pequeno frag- produtoras de vírus (WOZNIAK
76 mento hidrofóbico (hexâmeros) et al, 2010). Foi observado que
que tem atividade de canal iôni- na ausência desta proteína, as
co e pode ter um importante pa- partículas virais não foram pro-
pel na maturação e liberação da duzidas, sugerindo fortemente
partícula viral (SAKAI et al, 2003; que sua atividade de canal iôni-
ROINGEARD et al, 2004; AWEYA co (atuação como viroporina)
et al, 2013). Inicialmente, a pro- protege as partículas virais da
teína p7 é necessária para a mon- exposição prematura ao baixo
tagem do vírus por meio da in- pH durante a maturação e saída
teração com NS2 (JIRASKO et al, do vírus (WOZNIAK et al, 2010).
2010; BOSON et al, 2011; MA et al, A proteína NS2 é uma pro-
2011; POPESCU et al, 2011; STA- teína não-estrutural zinco-de-
PLEFORD & LINDENBACH, 2011; pendente de 23 kDa que contém
TEDBURY et al, 2011). Seu segun- três domínios aminoterminais
transmembrana e um domínio trans) da poliproteína seja efi-
cisteína protease carboxitermi- ciente, é necessária a presença
nal (JIRASKO et al, 2010). É a do cofator NS4A, principalmente
primeira protease viral ativada no sítio NS4B/NS5A (BRASS et al,
pelo polipeptídeo e responsável 2006). Além disso, apresenta ati-
pela clivagem (ação cis) da jun- vidade de helicase (RNA-helicase/
ção NS2/NS3 (NS2/NS3 prote- NTPase) na extremidade C-termi-
ase) e pela maturação das pro- nal com função de separar o RNA
teínas não estruturais restantes de cadeia dupla o que é essencial
(DUMOULIN et al, 2003). Sabe-se para a replicação do RNA (DE
também, que a atividade de pro- FRANCESCO et al, 2000; RANEY 77
tease da NS2 é fundamental para et al, 2010; SALAM et al, 2014).
que ocorra a replicação comple- A proteína NS4A é com-
ta do HCV in vivo, entretanto a posta por aproximadamente 54
mesma é dispensável para replica- aa (8 kDa) e funciona como cofa-
ção do vírus in vitro (ROINGEARD tor para serina protease NS3 e é
et al, 2004, JIRASKO et al, 2008). também incorporada como com-
A proteína NS3 (serina ponente integral do core (ROIN-
protease específica) é uma prote- GEARD et al, 2004). A proteína
ína não-estrutural hidrofílica de NS4B (p27) (23 kDa), por sua
aproximadamente 70 kDa. Apre- vez, é a proteína viral do HCV
senta atividade serina-protease menos caracterizada, porém, al-
(NS3/4A) na região N-terminal, guns estudos sugeriram que ela
porém para que a clivagem (ação seja responsável por induzir a
alterações nas membranas celu- reta uma elevada porcentagem
lares denominada “teia membra- de erros devido a incorporação
nosa” (ROINGEARD et al, 2004). de nucleotídeos durante a re-
A proteína NS5A é uma fosfopro- plicação do RNA, o que torna o
teína de ligação ao RNA que apre- genoma viral susceptível a inú-
senta três domínios e desempe- meras substituições de nucleo-
nha papel essencial na montagem tídeos (FORNS & BUKH, 1999).
da partícula viral em grande par- Os sítios para a atividade
te por seu domínio III (TELLIN- da proteína NS5B possuem es-
GHUISEN et al, 2008; KIM et al, pecial afinidade de ligação com
78 2011). A montagem de partícu- segmentos de poli U, como aque-
las virais requer o recrutamen- le presente na extremidade da
to de NS5A pelas gotas lipídicas, região 3’ NC do HCV. A existência
onde interage com proteínas do de um elemento de replicação
core (MASAKI et al. 2008), apo- cis no seu domínio C-terminal,
lipoproteína (apo) E e anexina em conjunto com a região 3’NC,
A2 (BENGA et al, 2010; CUN et garante a iniciação da replicação
al, 2010; BACKES et ai, 2010). do genoma completo a partir da
A região NS5B possui uma se- região 3’NC (YOU et al, 2004).
quência semi conservada
que codifica uma RNA-poli- REPLICAÇÃO VIRAL
merase dependente de RNA. A replicação do HCV, mes-
Essa enzima não apresenta me- mo com os avanços no desen-
canismos de reparo, o que acar- volvimento de cultivos celulares,
ainda está pouco esclarecida e o na-1 (CLDN1) e ocludina (OCLN)
modelo aceito mais utilizado para também foram relacionadas a
estudo é aquele baseado na simi- entrada do vírus (EVANS et al,
laridade do ciclo dos vírus per- 2007; PLOSS et al, 2009). Con-
tencentes à família Flaviviridae. tudo, a associação entre virion e
O início da replicação ocor- colesterol parece estar relacio-
re na membrana do hepatócito nada à fase tardia de entrada do
com a adsorção da partícula viral. HCV, durante ou antes da fusão,
Acredita-se que o receptor de LDL através da interação com o re-
e glicosaminoglicanas realizam a ceptor de absorção do coleste-
ligação celular inicial de baixa afi- rol NPC1L1 (SAINZ et al, 2012). 79
nidade (BARTH et al, 2003), antes A adsorção do vírus ocorre por
da interação das proteínas E1 e endocitose mediada por clatri-
E2 com os receptores SR-BI (sca- na, enquanto a fusão requer o
venger receptor class B type I) e pH baixo encontrado nos endos-
CD81 (SCARSELLI et al, 2002). somos (TSCHERNE et al, 2006).
Fatores adicionais como o Após internalização e des-
receptor do fator de crescimento nudamento, o genoma viral é ex-
epidérmico (EGFR) e receptor de posto para assim iniciar a tradu-
efrina A2 são importantes para a ção e replicação. O RNA do HCV
entrada do HCV, e possivelmen- tem função de RNA mensageiro
te modulam a interação entre (RNAm), logo a tradução é inicia-
CD81 e CLDN1 (LUPBERGER et da a partir do reconhecimento do
al, 2011). As moléculas claudi- sitio interno de entrada ribosso-
mal (IRES) localizado na região (CLDS) com auxílio da molécula
5’ NC. A poliproteína resultante diacilglicerol aciltransferase-1
é clivada por proteases celulares (DGAT1) (HERKER et al, 2010). A
e virais (NS2/NS3 e NS3/NS4A), formação do nucleocapsídeo en-
produzindo dez proteínas. volve a interação da proteína
Enquanto ocorre a tradu- NS5A com a proteína do core. O
ção, a atividade de RNA-polime- direcionamento do RNA para os
rase RNA - dependente (trans- locais de montagem do nucleo-
criptase) gera uma fita de RNA, capsídeo é coordenado através
de polaridade negativa, comple- da interação entres as glicoprote-
80 mentar ao RNA viral, que serve ínas NS2, p7, NS3 e NS5A e uma
também de molde para que haja série de sinais são responsáveis
a síntese de novas fitas de RNA de pela translocação das proteínas
polaridade positiva que servirão de envelope E1 e E2 pelo RE (JI-
para a formação de novos vírus RASKO et al, 2010; POPESCU
(PAWLOTSKY,2004;PENINetal,2004). et al, 2011).
A montagem do vírus é um Após termino da etapa de mon-
processo associado a sínte- tagem, a partícula viral mon-
se de lipídios da célula (BAR- tada é então transportada, via
TENSCHLAGER et al, 2011). complexo de golgi (CG), para
Após a clivagem, a pro- ser exocitada da célula hos-
teína do core madura passa da pedeira (PAWLOTSKY, 2004).
membrana do RE para gotícu-
las lipídicas citoplasmáticas
81

Figura 7. Principais etapas de replicação do HCV


Fonte: Adaptado de PAWLOTSKY & GISH, 2006
VARIABILIDADE et al, 2007; SMITH et al, 2014).
GENÉTICA O genótipo 1 do HCV é o
A replicação do HCV apre- mais prevalente em todo mundo
senta alta taxa de erros o que gera sendo responsável por 46% de
mutações em uma taxa de aproxi- todos os casos de infecção entre
madamente 10-5 por nucleotídeo adultos, seguido pelo genótipo 3
por replicação, proporcionando (22%), 2 (13%), 4 (13%), 6 (2%),
uma elevada diversidade viral. As e 5 (1%). O subtipo 1b é o mais co-
regiões 5´NC, core, região hiper- mum entre os subtipos (GOWER
variável 1 e NS5B são as regiões et al, 2014). A presença de um úni-
mais utilizadas para genotipagem co genótipo com numerosos sub-
82
do HCV (STUMPF & PYBUS, 2002). tipos em uma região geográfica é
A partir do sequenciamen- um padrão sugestivo de um longo
to e analise filogenética da região período endêmico de infecções.
NS5 do HCV foi possível classificar Por outro lado, a presença de
o vírus em genótipos (homologia mais de um genótipo do vírus,
de 65,7% a 68,9%) e subtipos com cada um deles representa-
(homologia de 76,9% a 80,1%). do por apenas poucos subtipos
Atualmente existem 7 genótipos pode indicar introdução recente
(1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7), sendo cada um destes isolados em áreas endê-
subdividido em subtipos nomea- micas (SMITH et al,1997; LAMPE
dos alfabeticamente, de acordo et al, 2010). No Brasil, o genótipo
com a sua ordem de descoberta 1 é o mais prevalente seguido do
(SIMMONDS et al, 1994; MURPHY genótipo 3, e em menor propor-
ção pelo genótipo 2; porém, já fo- pelo genótipo 1 ou presença de
ram descritos os genótipos 4 e 5 múltiplas quasispécies parece
em alguns estudos (CAMPIOTTO se correlacionar com a maior
et al, 2005; RIBEIRO et al, 2009; gravidade; II) influência na res-
PEREIRA et al, 2009; LAMPE et posta antiviral, seja devido aos
al, 2013; GOWER et al, 2014). genótipos 1 e 4 ou presença de
A heterogeneidade gené- cepas com mutações de resis-
tica do HCV faz com que este tência (RAV- resistant-associa-
apresente quasispécies, que são ted variants) (TONG et al, 2008).
vírus com genomas muito seme- Recentemente, um estu-
lhantes, porém com homologia do realizado na região Norte 83
entre 90,8% a 99% nas sequên- do Brasil demonstrou que pa-
cias de nucleotídeos (UEDA et al, cientes com hepatite C crôni-
2004). Esse fenômeno apresen- ca infectados pelo genótipo 1
ta importante papel no curso da apresentam maior ativida-
infecção pelo HCV, uma vez que de necroinflamatoria e grau
a pressão imunológica seleciona de fibrose comparado aos pa-
variantes resistentes no hospe- cientes com genótipo 3 do
deiro (PLAUZOLLES et al, 2013). HCV (FECURY et al., 2014).
A elevada variabilidade Estudos realizados por se-
genética do HCV apresenta im- quenciamento direto de amos-
plicações clínicas que incluem: tras de pacientes não tratados
I) patogenicidade da doença he- demonstraram presença de RAVs
pática, uma vez que a infecção pré-existentes aos inibidores de
protease (substituições nas posi- gião NS5A, o fármaco em proces-
ções D168, Q80, R155, T54, V36 so mais avançado é o daclastavir,
V55 e V170) (PERES-DA-SILVA et que apresentou mutações de re-
al., 2010). As mutações nas po- sistência nas seguintes posições
sições R155K e A156T da região L31V, P32L, Q54L, Y93H, M28T,
NS3 estão associadas à elevada re- Q30H, Q30R, L31M, L31V, P32L
sistência aos inibidores de prote- e Y93C (GAO et al, 2010; LEMM
ase. (COURCAMBECK et al, 2006). et al, 2010; FRIDELL et al, 2010).
Outro inibidor de prote- A distribuição do perfil
ase avaliado foi o simeprevir, mutação é diferente entre as po-
84 onde estudos in vivo e in vitro pulações do mundo e vai se tor-
demonstraram mutações de re- nar bastante importante na ela-
sistência nas posições Q41R, boração de diretrizes regionais,
V36M, F43S, T54S, Q80K/R/L, que certamente terão suas par-
R155K, A156T/V, e D168N/ ticularidades de acordo com a
A/V/E/H/T (WU et al, 2013). distribuição e perfil de mutação
Quanto a região NS5, a mutação de cada região, a fim de se ob-
S282T tem sido associada a re- ter uma eficácia máxima apesar
sistência ao sofosbuvir (inibidor da variabilidade genética e dife-
de polimerase) (LAM et al, 2012). rentes regimes de tratamento.
No entanto, esta mutação não é
encontrada com frequência em TRANSMISSÃO
pacientes com HCV não tratados A exposição parenteral é
(KUNTZEN et al, 2008). Para a re- a forma mais eficiente de trans-
missão do HCV. Com a inclusão ções pelo HCV ocorridas nos úl-
dos testes de detecção de anti- timos 30 anos (ALTER, 2002;
corpos anti-HCV em bancos de DORE et al, 2003; HAGAN et al,
sangue, a transmissão do vírus 2013; KLEVENS et al, 2012).
diminui bastante em transfusões Outras formas de infec-
de sangue e derivados. Com isto, ção pelo HCV incluem os pro-
grande maioria das infecções por cedimentos médicos e expo-
HCV está associada à utilização sição nosocomial, transplante
de drogas injetáveis e, por isso, a de órgãos, exposição ocupa-
prevenção deste comportamento cional, transmissão vertical e
de risco irá eliminar grande par- sexual (KLEVENS et al, 2012). 85
te das infecções. O uso de drogas Procedimentos com equi-
intravenosas (DIV) é uma das pamentos ou seringas contami-
principais formas de transmis- nadas se apresentam como uma
são do HCV nos últimos 40 anos forma possível de transmissão.
em países como os Estados Uni- Estima-se que aproximadamen-
dos e a Austrália, e atualmente te 2 milhões de indivíduos se
este é o principal fator de risco infectem por esta via. Em países
em países desenvolvidos (AL- subdesenvolvidos, muitas vezes
TER, 2002; DORE et al, 2003; ocorre a reutilização de mate-
KLEVENS et al, 2012; HAGAN et rial ou ausência de esterilização.
al, 2013). Nesses países, o uso Além disso, muitas terapias são
de DIV responde por cerca de realizadas em ambiente domés-
70% a 80% das contamina- tico por indivíduos não habili-
tados o que aumenta significa- reagente desenvolveram doença
tivamente o risco de infecção hepática no pós-transplante, e
pelo HCV (HAURI et al, 2004). 74% apresentaram evidências de
Acredita-se que entre os viremia. Apesar desses dados, as
anos de 1960 e 1991, antes da evidências ainda são limitadas e
introdução dos testes sorológi- são necessários novos estudos
cos nos bancos de sangue, 5% a para avaliar o impacto do trans-
15% dos receptores de hemode- plante de órgãos na prevalência
rivados infectaram-se com HCV do HCV (MARTINS et al, 2011).
e, atualmente, após a adoção dos Quanto aos acidentes ocu-
86 testes de rastreamento, o risco pacionais, os acidentes perfuro-
de infecção por transfusão san- cortantes são uma forma bem
guínea está em torno de 0,001% documentada de transmissão
por unidade de sangue transfun- do HCV, apresenta taxas de so-
dida. A prevalência do anti-HCV roconversão após uma única
em doadores de órgãos, varia exposição percutânea com ob-
de 4,2% a 5,1% dependendo do jeto sabidamente contaminado
teste realizado. Receptores de variando entre 3% e 10% (MIT-
órgãos sólidos de doadores anti- SUI et al, 1992; SARRAZIN et al,
-HCV positivos apresentam ele- 2010; MARTINS et al, 2011).
vadas taxas de soroconversão. A transmissão vertical apre-
Em estudo realizado com trans- senta taxas variando entre 0% a
plantados renais, 35% dos recep- 20%, com média em torno de 5%
tores de doadores com anti-HCV na maioria dos estudos (TALER
et al,1991, MARTINS et al, 2011). Depois da inoculação do
Por fim, o papel da transmissão HCV, o período de incubação é va-
sexual ainda não foi bem estabe- riável. O RNA do HCV no sangue
lecido (SY & JAMAL 2006), cons- (ou fígado) pode ser detectado
tituindo este um fato controverso por PCR dentro de vários dias a
na epidemiologia da hepatite C oito semanas. Os níveis de amino-
devido à divergência entre re- transferases começam a se elevar
sultados (KLEVENS et al, 2012). aproximadamente 6 a 12 semanas
A maioria dos trabalhos depois da exposição (de 1 a 26 se-
afirma que as chances de trans- manas) e esta elevação varia con-
missão são baixas ou quase nu- sideravelmente entre os indivídu- 87
las e as porcentagens oscilam os, mas tende a ser mais de 10-30
entre 0% e 3% (ALTER et al, vezes superior ao limite normal
1989; KLEVENS et al, 2012). (que é em torno de 800U/L). Os
anticorpos anti-HCV são encon-
PATOGÊNESE trados no soro por ensaio imu-
Apesar do HCV apresentar noenzimático em 8 semanas de-
baixa infectividade e lenta taxa de pois da exposição, porém podem
replicação, 80 a 85% dos pacien- ser detectados por meses em al-
tes desenvolvem infecção assinto- guns casos (FORMAN & VALSA-
mática persistente, que pode pro- MAKIS, 2011; GUPTA et al, 2014).
gredir para cirrose e carcinoma Baixos níveis de anti-
hepatocelular (MAASOUMY et al, corpos anti-HCV durante a
2012; HAJARIZADEH et al, 2013). fase aguda da doença da infec-
ção são associados com reso- das aminotransferases. A hepa-
lução espontânea da infecção tite fulminante devido a hepati-
(LEWIS-XIMENEZ et al., 2010). te C é rara (FORMAN & VALSA-
A maioria dos novos casos será MAKIS, 2011; GUPTA et al, 2014).
assintomática e com um curso Nos indivíduos com infecção agu-
clinicamente não aparente ou da não resolvida, 70-80%, evo-
moderado. A icterícia ocorre em luem para a forma crônica, onde
menos de 25% dos pacientes com o vírus replica-se persistente-
hepatite C aguda e não será nota- mente e é possível detectar o RNA
da na maioria dos pacientes (VO- viral no soro ou tecido hepático,
88 GEL et al, 2009). Outros sintomas na presença de resposta imune
que podem ocorrer são: náusea, (BLACKARD et al. 2008). A hepa-
dor no quadrante superior di- tite C crônica é definida pela pre-
reito e fadiga. Em pacientes que sença do RNA do HCV por mais
apresentam sintomas de hepati- de 6 meses e nestes casos a taxa
te aguda, a doença tem duração de resolução espontânea é baixa.
de 2 a 12 semanas. A diversidade genética do
Com a resolução dos sin- HCV e sua alta taxa de mutação
tomas, os níveis de aminotrans- podem estar associadas ao esca-
ferases normalizam em cerca de pe do reconhecimento imune. Por
40% dos pacientes e a perda de outro lado, fatores do hospedeiro
HCV RNA indicando cura ocor- podem estar associados a reso-
re em menos de 20% dos casos lução espontânea do HCV, entre
independente da normalização eles: a resposta de linfócito TCD4
especifica para HCV, altas taxas de concentração sérica de ALT entre
anticorpos neutralizantes contra 2 a 5 vezes acima do limite supe-
proteínas estruturais do HCV, o po- rior normal. Há pouca correlação
limorfismo do gene da IL28B e ale- entre as concentrações de amino-
los específicos HLA-DRB1 e DQB1 transferases e histologia hepática,
(LAUER et al, 2001; THOMAS pois até mesmo pacientes com
et al, 2009; RAUCH et al, 2010). níveis normais de ALT demons-
A maioria dos pacientes com he- tram evidencia histológica de in-
patite C crônica é assintomática ou flamação crônica na maioria dos
apresentam sintomas não especí- casos (MATHURIN et al, 1998).
ficos leves (KLEVENS et al, 2012; Dos indivíduos cronicamente in- 89
MAASOUMY et al, 2012; HAJARI- fectados, aproximadamente 15 a
ZADEH et al, 2013). O sintoma 20% desenvolvem cirrose num
mais frequente é fadiga e os menos período de 10 a 30 anos e, por ano,
frequentes são náusea, fraqueza, 1-5% destes doentes desenvolve
mialgia, artralgia e perda de peso. hepatocarcinoma (HCC) (KLE-
Os níveis de aminotransferases VENS et al, 2012; MAASOUMY et al,
podem variar consideravelmen- 2012; HAJARIZADEH et al, 2013).
te durante o curso natural de in- Cerca de 30 a 40% dos
fecção crônica. Cerca de um terço pacientes com hepatite crônica
dos pacientes tem níveis normais apresentam manifestações extra-
de ALT (MARTINOT-PEIGNOUX -hepáticas entre elas: manifesta-
et al, 2001, PUOTI et al, 2002). ções hematológicas (crioglobuli-
Cerca de 25% dos pacientes tem nemia mista e linfoma), doenças
autoimunes (tireoidite, presença podem não representar a preva-
de vários autoanticorpos), doença lência real da infecção pelo HCV.
renal (glomerulonefrite membra- Estimativas da Organização Mun-
noproliferativa), doenças derma- dial da Saúde (OMS) demons-
tológicas (porfiria cutânea tardia tram que 130 a 170 milhões es-
e lichen planus) e diabetes melli- tão infectados pelo HCV o que
tus (ZIGNEGO & CRAXI, 2008). significa uma prevalência de 2,2
a 3% sobre a população mundial
EPIDEMIOLOGIA (WHO, 2014). A cada ano, mais
A ferramenta mais utiliza- de 350000 pessoas morrem de
90 da para estimar a prevalência da doenças no fígado relacionadas
hepatite C são estudos de soro- com a hepatite C (WHO, 2014). A
prevalência realizados em doa- prevalência global do HCV é igual
dores de sangue (DE ALMEIDA- a 1,6% correspondendo a 115
-NETO et al, 2013; NISHIYA et al, milhões de infecções, e a preva-
2014), usuários de drogas (OLI- lência de viremia é igual a 1.1%
VEIRA-FILHO et al, 2014; SAN- correspondendo a 80 milhões
TOS CRUZ et al, 2013) e pacientes de casos (GOWER et al, 2014).
submetidos à hemodiálise (FREI- Embora o HCV tenha distribuição
TAS et al, 2013; BOTELHO et al, mundial, existe um elevado grau
2008). No entanto, por se tratar de variação geográfica em sua pre-
de populações com característi- valência (GOWER et al, 2014). A
cas específicas (grupos de risco prevalência de anti-HCV é alta na
para hepatite C), estes estudos Ásia Central (5,4%), Leste Euro-
peu (3,3%), Meio Oeste da região Alguns grupos são mais afeta-
Norte da África (3,1%) e regiões dos: usuários de drogas, hemo-
Central e Oeste da África Subsaa- dialisados, pessoas que recebe-
riana (4,2 e 5,3%, respectivamen- ram transfusão antes de 1991.
te). Prevalências intermediárias Na Europa e nos Estados Unidos,
são encontradas no sul da Áfri- a hepatite C crônica é a causa
ca Subsaariana (1,3%), Europa mais comum de doença crônica
Central (1,3%), Austrália (1,4%), de fígado e a maioria dos trans-
America Latina (1-1,25). Baixas plantes de fígado são para os
prevalências são observadas na casos de hepatite C crôni-
Oceania (0,1%), Caribe (0,8%) e ca (KLEVENS et al, 2012). 91
Oeste Europeu (0,9%) (GOWER et No período de 1999 a 2011,
al, 2014). Os países com as taxas foram notificados no SINAN
mais altas de infecção crônica são: 82.041 casos confirmados de he-
Egito (22%), Paquistão (4,8%) e patite C no Brasil, onde a maio-
China (3,2%) sendo o principal ria estava localizada nas regiões
modo de transmissão nesses pa- Sudeste (67,3%) e Sul (22,3%)
íses atribuído às injeções usando (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012).
seringas contaminadas (WAS- A taxa média de número de casos
LEY & ALTER 2000; WHO 2014). foi de 5,4 casos por 100 mil habi-
Estima-se que o número tantes e a maioria dos indivíduos
de pacientes HCV RNA positivos apresentavam faixa etária de 55 a
seja de 80 a 90% dos indivíduos 59 anos de idade (15,8 casos/100
com positividade para anti-HCV. mil hab). O coeficiente
de mortalidade por hepatite C é de homens que fazem sexo com ho-
um óbito a cada 100 mil habitantes mens, 1,4% em motoristas de ca-
em 2010. A principal fonte de in- minhão e 6,9% em indivíduos in-
fecção é o uso de drogas (27,4%), fectados pelo HIV (FREITAS et al.,
seguido da transfusão sanguínea 2010; SANTOS-CRUZ et al, 2013;
(26,9%) e contato sexual (18,5%) VILLAR et al, 2014a,b; SOARES
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012). et al., 2014; FREITAS et al, 2014).
Em estudo realizado na popula- No período de 1999 a 2011
ção brasileira entre 10 e 69 anos foram notificados 4694 casos de
residente nas 5 regiões geográfi- hepatite C no Estado do Rio de
92 cas brasileiras, a prevalência de Janeiro. Em 2010, a taxa de de-
anti-HCV é igual a 1,38%. Em in- tecção de hepatite C por 100.000
divíduos com mais de 20 anos de habitantes no Estado do Rio de
idade, a soropositividade para an- Janeiro foi igual a 5,8, o que é su-
ti-HCV foi igual a 0,97% na região perior a média nacional (5,4).
Nordeste, 1,64% na região Centro Neste mesmo ano, o coeficien-
Oeste, 1,63% na região Sudeste, te de mortalidade por hepatite C
1,7% na região Sul e 3,22% na re- por 100.000 habitantes foi 1,8 no
gião Norte (PEREIRA et al, 2009). Estado do Rio de Janeiro (MINIS-
No Brasil, a prevalência de TÉRIO DA SAÚDE, 2012). Estudos
anti-HCV também varia de acordo realizados em alguns grupos no
com o grupo estudado com 0,6% Rio de Janeiro demonstraram pre-
em usuários de crack, 0,8% em valências de anti-HCV de 0,2% en-
profissionais de beleza, 1% em tre crianças (VILLAR et al., 2014),
0,5% em gestantes (LEWIS-XI- outros indivíduos, tratamento dos
MENEZ et al., 2002), 1,09% em indivíduos positivos e mudança
doadores de sangue (ANDRADE de política e comportamento para
et al., 2006), 6,6% em pacientes prevenir novas infecções e reinfec-
com lúpus eritematoso sistêmi- ções (HAGAN & SCHINAZI, 2013).
co (COSTA et al., 2002) e 10,1% A exposição percutânea a
em usuários de drogas intrave- sangue contaminado com o HCV
nosas (OLIVEIRA et al., 2009). é um dos principais modos de
transmissão do vírus. Com o ad-
PREVENÇÃO vento da triagem sorológica para
Até o momento não existe HCV em bancos de sangue, o uso 93
uma vacina disponível contra a de drogas injetáveis é um dos
hepatite C. Desta forma, a elimi- principais modos de transmissão
nação dos comportamentos de em todo mundo, logo medidas
risco é fundamental para que as educativas voltadas para redu-
taxas de incidência da infecção ção de transmissão neste grupo,
sejam reduzidas e, consequente- tais como não compartilhamento
mente, diminuição dos casos de de seringas e agulhas, poderiam
doença hepática. Para erradicar reduzir a transmissão do HCV. A
o HCV, a transmissão deve ser eli- transmissão do HCV também pode
minada de três modos: triagem ser minimizada pelo não compar-
de casos de HCV e consequente tilhamento de outros objetos per-
conscientização destes indivídu- furocortantes, tais como laminas
os para que evitem a infecção de de barbear, alicate de unha e ou-
tros (HAGAN & SCHINAZI, 2013). vírus, vetores virais e leveduras)
A transmissão sexual do e para diferentes regiões da poli-
HCV ainda é controversa, particu- proteina do HCV tem sido desen-
larmente em casais heterossexu- volvidas em modelos animais in-
ais e monogâmicos com taxas de 0 cluindo roedores e chimpanzés.
a 0,6% de novas infecções por ano Algumas destas vacinas já estão
(RUSSELL et al, 2009). Entretan- em fase II de avaliação e os estu-
to esta via de transmissão é a ter- dos têm demonstrado respostas
ceira mais relatada entre os casos vigorosas de células TCD4 e TCD8,
de hepatite C documentados no entretanto ainda não está claro se
94 Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE, estas respostas podem ser capa-
2012). Logo, estratégias de edu- zes de prevenir a infecção crônica
cação sexual com encorajamento e se é efetiva para todos os genó-
de uso de preservativos e práticas tipos do vírus (DRUMMER, 2014).
seguras podem auxiliar na pre-
venção da transmissão do HCV. TRATAMENTO
Nas últimas duas décadas, vários Por muitas décadas, o trata-
candidatos a vacinas profiláticas mento padrão da infecção crônica
e terapêuticas baseadas em diver- pelo HCV consistia na administra-
sas estratégias (indução de anti- ção da combinação de interferon
corpos vs. resposta de células T), peguilado alfa-2a ou alfa-2b (PE-
usando diferentes veículos (pro- G-IFN) e ribavirina (FRIED et al.
teínas recombinantes, peptídeos, 2002). Os pacientes que respon-
DNA, partículas semelhantes a dem ao tratamento devem apre-
sentar resposta virológica sus- dado é a associação de PEG-IFN
tentada (RVS) determinada pela e RBV, durante 24 a 48 semanas
ausência de RNA viral no período (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011).
de seis meses após o tratamento O tratamento com IFN e
(PAWLOTSKY, 2009). O tratamen- ribavirina é eficaz em aproxima-
to com PEG-IFN e ribavirina ainda damente 80% dos doentes infec-
é recomendado no Brasil e a du- tados com o genótipo 2 ou 3 e
ração do mesmo varia de acordo menos de 50% dos doentes com
com o genótipo infectante. Indi- o genótipo 1 (PAWLOTSKY, 2009).
víduos infectados pelo genótipo Alguns fatores já foram relaciona-
1 devem receber PEG-IFN e RBV, dos a falta de resposta ao trata- 95
durante 48 a 72 semanas, assim mento com interferon peguilado e
como os indivíduos infectados ribavirina, entre eles, os níveis de
pelos genótipos 4 e 5. O esquema colesterol LDL, taxa de alfafeto-
recomendado para o tratamen- proteina, níveis de ácido hialurô-
to de indivíduos infectados pelos nico, polimorfismo de base única
genótipos 2 e 3, na inexistência da interleucina 28B (IL-28B), ní-
de fatores preditores de baixa veis basais de vitamina D (VILLAR
RVS como, fibrose avançada ou et al., 2013; WADA, 2014). Os
cirrose e carga viral superior a principais efeitos adversos do
600.000UI/mL, é a associação de tratamento convencional para
IFN convencional e RBV, durante hepatite C são: alterações hema-
24 semanas. Na existência des- tológicas, sintomas semelhantes
ses fatores, o esquema recomen- a gripe, dor de cabeça, fadiga, fe-
bre e mialgia (relacionados ao GENTILE et al, 2014; FEENEY
interferon) e anemia hemolítica, et al, 2014; KANDA et al, 2014).
tosse, dispneia, gota, náuseas, Até o presente momento,
erupções cutâneas e teratogenici- telaprevir, boceprevir, simeprevir
dade (relacionados a ribavirina) e sofosbuvir já foram licenciadas
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011). para o uso. Atualmente no Brasil,
Devido a baixa taxa de res- a terapia tripla (IFN + ribavirina +
posta ao tratamento com dupla telaprevir ou boceprevir) é reco-
terapia, agentes antivirais de mendada para pacientes com ge-
ação direta (DAAs) têm sido de- nótipo 1 que não responderam ao
96 senvolvidos. Estes agentes per- tratamento com terapia dupla ou
tencem a diferentes classes de com fibrose avançada (MINISTÉ-
medicamentos, tais como inibi- RIO DA SAÚDE, 2013). Estas dro-
dores da atividade da protease gas demonstraram taxas de RVS
NS3/4A (telaprevir, boceprevir, de 67%- 75% em estudos de fase
simeprevir, faldaprevir, asuna- III com pacientes infectados pelo
previr, danoprevir, vaniprevir, HCV genótipo 1 (POORDAD et
ABT-450-ritonavir, MK5172 e GS- al, 2011; JACOBSON et al, 2011).
9451), inibidores do complexo Em relação aos efeitos ad-
de replicação de NS5A (daclatas- versos, foram observados para
vir, lidipasvir, ABT-267, GS-5816, Boceprevir, anemia, pele seca
e MK-4782), inibidores nucle- e disgeusia e para o Telapre-
otidicos e não nucleosidicos da vir, anemia, náuseas, exante-
polimerase (GHANY et al. 2011; ma, diarreia, prurido e sinto-
mas anorretais (MS, 2012). da transcriptase reversa do HIV,
Por ser uma proteína essencial existem duas classes principais
para a montagem e replicação de inibidores de NS5B. Estes são
viral, inibidores de NS5A são an- os inibidores de nucleosídeos (s),
tivirais potentes e atuam em con- que se ligam ao local ativo da en-
centrações picomolares, embo- zima e causa a terminação prema-
ra apresente resposta diferente tura da cadeia, ou nucleotídeos
nos genótipo 1a e 1b (WANG et (t), que se ligam fora do sitio ativo,
al, 2012). Daclatasvir, lidipasvir, mas causam uma alteração con-
ABT-267, GS-5816, e MK-4782 formacional que inibe a ativida-
são inibidores de NS5A sendo de da RNA polimerase (FEENEY 97
testados em estudos de fase II- et al, 2014; WELZEL et al, 2014).
-III, com alguma probabilidade Nos últimos anos, a pes-
de licenciamento em curto perí- quisa clínica na área de novos
odo de tempo. Estes agentes têm tratamentos para a hepatite C
demonstrado reações adversas crônica tem se dedicado ao de-
mínimas, porém já foram encon- senvolvimento de regimes ba-
tradas as seguintes mutações seados em antivirais de ação
de resistência M28T, L31M / V, e direta, com o objetivo de aumen-
Y93C / N (FEENEY et al, 2014). tar a eficácia do tratamento e
A RNA-polimerase dependente de melhorar a tolerabilidade e segu-
RNA (NS5B) é responsável pela rança. O sofosbuvir é o primeiro
replicação do RNA do HCV. Tal composto que tem sido avalia-
como acontece com os inibidores do em regimes combinados livre
de interferon. Este medicamento facilitar a aplicação de novos regi-
pertence aos inibidores de nucle- mes com DAAs. Entretanto, o alto
otídeos do genoma viral e atua na custo destes medicamentos ainda
polimerase como um terminador é um dos grandes empecilhos para
de cadeia durante o processo de o uso rotineiro na prática clinica.
replicação do HCV, e exibe ati-
vidade antiviral pan-genotípica
com uma elevada barreira à resis-
tência (DEGASPERI & AGHEMO,
2014). Estudos clínicos demons-
98 traram taxas de resposta de 83 a
96% em pacientes infectados com
genótipos 1, 2 e 3 Outros medi-
camentos inibidores da polime-
rase que ainda estão sendo testa-
dos são: mericitabine (t), VX-135
(t), desabuvir (s), BMS-791325
(s), GS-9669 (WELZEL et al,
2014; FEENEY et al, 2014).
O desenvolvimento de for-
mulações com doses fixas tem re-
duzido a interação entre os medi-
camentos e reduzido a duração da
terapia (8-12 semanas) o que pode
99
CAPÍTULO 4
100

HEPATITE DELTA
O vírus da hepatite D ou inibitório sobre a síntese dos an-
Delta (HDV), descoberto em 1977 tígenos virais do HBV durante a
por Rizzetto e colaboradores é superinfecção, particularmente
reconhecido como o mais pato- sobre o HBsAg e o HBcAg (RIZ-
gênico e infeccioso entre os ví- ZETTO et al, 1977), além de ser
rus hepatotrópicos (PONZETTO o responsável pela exacerbação e
et al, 1987; FONSECA, 1993). Ele agravamento da doença hepática
possui um antígeno denomina- em indivíduos infectados pela he-
do delta (HDAg), que é o compo- patite B (RIZZETTO et al, 1980).
nente interno de uma partícula O HDV está classifica-
virus-like, composta por uma do como a espécie protótipo 101
pequena molécula de RNA e pelo do gênero Deltavirus que, até
HDAg, envoltos pelo antígeno de o momento, é um gênero sepa-
superfície do HBV (HBsAg). Já rado, não sendo classificado ta-
que o HBsAg é essencial para a xonomicamente em nenhuma
entrada nos hepatócitos e disper- família de vírus (ICTV, 2012).
são célula-célula, o HDV só pode
infectar portadores crônicos do EPIDEMIOLOGIA DA
HBV (superinfecção) ou coinfec- INFECÇÃO
tar indivíduos simultaneamente A infecção pelo HDV re-
com o HBV (coinfecção) (RIZZET- presenta um grave problema de
TO et al, 1991). O HDV possui um saúde pública principalmente
poder notável de dominância e em áreas endêmicas para o HBV,
supressão, apresentando efeito estimando-se que aproximada-
mente 18 milhões de pessoas no portadores do HBV. Uma possível
mundo estejam infectadas pelo explicação para o observado seria
HDV (Figura 1). Ser portador crô- 1) o HDV ainda não está difundido
nico da hepatite B é principal fa- nessa população, ou 2) essa popu-
tor epidemiológico, o que poder lação é resistente á infecção pelo
ser observado nas populações HDV (CHEN et al, 1992). Já em
nativas da Amazônia brasileira países com baixa prevalência de
(BENSABATH et al, 1987; FON- infecção pelo HBV, a infecção pelo
SECA et al, 1988; FONSECA et al, HDV ocorre principalmente os
1994; BRAGA et al, 2001), peru- grupos mais suscetíveis (RIZZET-
102 ana (CASEY et al, 1996), vene- TO et al, 1977; FONSECA, 1993).
zuelana (HADLER et al, 1983) e, Estudos europeus mostraram
em determinadas áreas da África uma prevalência maior do que
(LESBORDES et al, 1986). O fato 20% nos indivíduos HBsAg po-
de ser HBsAg positivo também se sitivos. Com um maior conheci-
aplica como fator epidemiológico mento sobre o vírus delta e seu
aos grupos susceptíveis de infec- modo de transmissão, houve a
ção para hepatite B, como os toxi- implementação de medidas pre-
cômanos, os hemodializados e os ventivas como o uso de seringas,
politransfundidos (RIZZETTO et agulhas e material médico des-
al, 1977; FONSECA, 1993). Curio- cartáveis, além da introdução
samente na Ásia a incidência para dos programas de vacinação para
o HDV é baixa, independente de HBV, o que diminuiu signifi-
possuir uma alta prevalência de cativamente a incidência para
cerca de 5 a 10% (GAETA et al, 2000).
Entretanto, estudos demonstram que os imigrantes se-
riam um reservatório residual de HDV no sul da Europa (RI-
ZZETTO & CIANCIO, 2012). Nos Estados Unidos, os usuários
de drogas são uma grande reocupação (KUCIRKA et al, 2010).

103

Figura 7. Distribuição do HDV


Fonte: Adaptado de PASCARELLA & NEGRO, 2010
Como já foi citado, O HDV dos como controle da infecção e
é endêmico nas populações nati- estão sendo efetivos reduzindo o
vas da Amazônia brasileira, onde número de portadores do HBV e,
está associado a manifestações consequentemente os portado-
mais graves de doença hepáti- res de HDV na Bacia Amazônica
ca (BENSABATH & DIAS, 1983; (RIZZETTO & CIANCIO, 2012).
BENSABATH et al, 1987; GO- Nunes e colaboradores, em 2007,
MES-GOUVÊA et al, 2008, 2009; não encontraram nenhum mar-
MENDES-CORREA et al, 2011). cador para o HDV em um estudo
Na região amazônica, os realizado em uma reserva indí-
104 anticorpos anti-HDV podem ser gena no Pará. Em regiões não en-
encontrados em até 34% dos dêmcias, os dados sobre a pre-
indivíduos portadores do HB- valência do HDV são escassos.
sAg (Fonseca et al, 1988; MEN-
DES-CORREA et al, 2011). De ESTRUTURA GENÔMICA
acordo com o Ministério da O HDV é um vírus híbrido
Saúde, no período de 1999 a e defectivo, sendo o único vírus
2011, foram notificados 2.197 satélite que depende do envelope
casos de hepatite D no Brasil. do helper HBV para dar suporte
A maioria dos casos concentra- à montagem e liberação de novas
-se na região Norte (76,4%). partículas de HDV e contribuir
(Ministério da Saúde, 2012) para a capacidade dessas partí-
Os programas de vacina- culas em se ligar e infectar célu-
ção para o HBV foram introduzi- las susceptíveis (RIZZETTO et al,
1977). Sendo assim, o HDV não proteínas de envelope do HBV
é um vírus hepatotrópico autô- (HBsAg), em todas as suas for-
nomo. Apesar de se replicar nos mas (large, middle e small) (SU-
hepatócitos, até o momento não REAU, 2006), além de lipídios
foram identificados receptores da célula hospedeira (HUGHES
para o HDV nestas células. Consi- et al, 2011) que são adquiridos
derado como subvírus satélite do durante a coinfecção com o HBV.
HBV, o HDV é classificado como a
espécie protótipo do gênero Del- GENOMA VIRAL
tavirus que, até o momento, é um O HDV RNA possui um ta-
gênero separado, não sendo clas- manho reduzido, estrutura cir- 105
sificado taxonomicamente em cular e replicação através do
nenhuma família de vírus (ICTV, mecanismo de círculo rolante. O
2012). Suas partículas são peque- genoma do HDV (~1700 nt) codi-
nas, variando de 30 - 36 nm de di- fica para o antígeno delta (HDAg)
âmetro, esféricas e envelopadas. (FLORES et al. 2012). No
O genoma é composto por uma entanto, estudos mais específicos
molécula de RNA de fita simples, do genoma viral propõem que ele
circular e polaridade nega- compreenda um domínio viroide-
tiva, envolvido por cerca de -like de aproximadamente 350 nt,
70 a 200 moléculas de HDAg contendo ribozimas cruciais para
(WANG et al, 1986; RYU et al, sua replicação, fusionado a outro
1993; GUDIMA et al, 2002). domínio, contendo a região codi-
O envelope viral é formado pelas ficante para o HDAg. O genoma do
HDV é menor do que o de qual- linear, com a extremidade 5´ ca-
quer outro agente infeccioso de peado e a extremidade 3´ poliade-
animais e a sua sequência nucleo- nilada (GUDIMA et al, 2000). Esse
tídica rica em citocinas (C) e gua- RNA, que funciona como RNAm,
ninas (G) permite um alto grau tem aproximadamente 800 nt
de pareamento intramolecular de e codifica para a única proteína
bases, o que gera a formação de codificada pelo vírus, o HDAg.
uma estrutura em forma de bas-
tonete, não ramificada (WANG et REPLICAÇÃO DO HDV
al, 1986; HUGHES et al, 2011). Acredita-se que o receptor
106 A célula infectada pelo HDV no hepatócito seja o mesmo que
contém o genoma, uma fita com- o do HBV, já que ambos os vírus
plementar e um RNA linear, de possuem o mesmo envelope. A in-
aproximadamente 800 nt. A fita fecciosidade do HDV depende da
complementar possui a sequ- ligação de um domínio na região
ência aberta de leitura da única N-terminal da porção pré-S1 da
proteína do HDV, entretanto, esta proteína large do HBsAg ao re-
proteína de 195 aminoácidos (aa) ceptor no hepatócito (BARRERA
é traduzida a partir de um RNA et al, 2005; ENGELKE et al, 2006).
mensageiro (RNAm) (TAYLOR, Uma segunda região localizada no
2012). O terceiro RNA que surge loop antigênico das três proteí-
durante a replicação do HDV pos- nas de envelope do HBV também
sui a mesma polaridade da fita é necessária para infecciosidade
complementar, porém de forma (ABOU-JAOUDÉ & SUREAU, 2007;
SALISSE & SUREAU, 2009), porém Três tipos de RNA são produzidos
ainda não está claro se o loop anti- durante a replicação: RNA genô-
gênico e os determinantes pré-S1 mico circular, RNA antigenômico
atuam sinergicamente ou inde- complementar ao circular e um
pendentemente na entrada viral. RNA antigenômico poliadenilado
Longarela e colaboradores linear de 0,8 kb, que é o RNA men-
(2013) demonstraram que a en- sageiro contendo a fase de leitu-
trada do HDV nos hepatócitos de- ra aberta que codifica o HDAg.
pende também de uma interação
com glicosaminoglicanos (GAG),
mais especificamente o heparan 107
sulfato localizado na matriz ex-
tracelular das células hepáticas.
O vírus perde o envelo-
pe após entrada no hepatócito e
um sinal de localização no HDAg
transloca o nucleocapsídeo para
o núcleo celular (XIA et al, 1992).
Para que haja a replicação, o vírus
utiliza RNA polimerases da célula
do hospedeiro, que reconhece o
genoma como um DNA fita dupla,
devido a sua estrutura dobrada em
forma de bastonete (LAI, 2005).
79,2%

3,2%

108 3,2%

8,8%

5,7%

Figura 8. Prevalência da infecção pelo HDV em 2010


Fonte: Governo Federal
(http://www.aids.gov.br/publicacao/2012/boletim_de_hepatites_virais_2012).
Sugere-se que a RNA po- RNA circular, mas o papel da
limerase II é a responsável pela RNA ligase do hospedeiro nes-
replicação do HDV; entretanto se processo ainda é controverso.
um estudo mostrou que as RNA O HDAg é a única proteína
polimerase I e III também inte- conhecida que é codificada pelo
ragem com o HDV RNA (GRE- genoma do HDV. Ela se apresen-
CO-STEWART et al, 2009). A re- ta em duas isoformas: L-HDAg
plicação do HDV RNA circular (large) de 27 kDa com 214 ami-
ocorre através de um mecanis- noácidos e a S-HDAg (small) de
mo de círculo rolante (rolling- 24 kDa com 195 aminoácidos. A
-circle), que é único entre os ví- sequência N-terminal das duas 109
rus que infectam animais, porém isoformas é a mesma, sendo di-
comum aos viróides de plantas. ferenciadas apenas por 19 ami-
O HDV RNA é primeiramen- noácidos na porção C-terminal
te sintetizado como uma molécula da isoforma L-HDAg. A fase de
linear, contendo muitas cópias do leitura aberta da fita complemen-
genoma, mas no RNA genômico tar gera ambas as isoformas de-
e na fita complementar, uma se- vido a uma heterogeneidade no
quência de 85 nucleotídeos atua códon 196 (WEINER et al, 1988).
como ribozima, que tem a capaci- Um stop códon nessa posição leva
dade de auto-clivar o RNA linear a tradução da isoforma S-HDAg;
em monômeros (WU et al, 1989). entretanto, quando a enzima ce-
Esses monômeros se ligam lular adenosina-deaminase-1
para que haja a formação de um edita o RNA, ocorre uma mu-
dança na sequência UAG => UGG e então, a isoforma L-HDAg é pro-
duzida (WANG et al, 1986; JAYAN & CASEY, 2002), fazendo com que
a isofroma S-HDAg retorne ao núcleo para dar suporte à replica-
ção viral (TAYLOR,2006; YAMAGUCHI et al, 2001). A isoforma L-H-
DAg atua como um regulador negativo da replicação do HDV, sen-
do imprescendível para a montagem do vírion (CHANG et al, 1994).
Portanto, a edição do RNA é fundamental para o ciclo replica-
tivo do HDV, controlando os níveis de cada isoforma e, consequen-
temente, o balanço entre síntese viral e montagem da partícula.

110

Figura 9. Representação esquemática da partícula de HDV


Fonte: FONSECA, 2002
Algumas modificações após exportados para a membrana de
a tradução da isoforma L-HDAg, Golgi através de um sinal na por-
principalmente a prenilação do ção C-terminal da isoforma L-H-
resíduo de cisteína na porção DAg. Na membrana, estes com-
C-terminal, é essencial para sua plexos se associam as proteínas
capacidade de ligação ao HBsAg e de envelope do HBV para criação
montar a partícula viral (GLENN do vírion infeccioso (BARRERA
et al, 1992). A metilação do S-H- et al, 2005; WANG et al, 1991). A
DAg por arginina metiltransfera- interação da porção C-terminal
se na arginina-13 (um domínio de da isoforma L-HDAg com a cadeia
ligação do RNA) é essencial para pesada de clatrina da rede trans- 111
a translocação do S-HDAg para o -Golgi é essencial para a monta-
núcleo e para replicação da fita de gem viral (HUANG et al, 2007).
RNA complementar, para que haja
a formação do RNA genômico (LI VARIABILIDADE DO HDV
et al, 2004). Por isso, modificações Análises de diferentes iso-
pós-traducionais determinam o lados demonstraram que o tama-
balanço do ciclo de vida viral e são nho do genoma varia entre 1672 e
alvos terapêuticos importantes no 1697 nt, mas que apesar disso, as
desenvolvimento de novas drogas. sequências são altamente variá-
Uma vez no núcleo, as mo- veis (CASEY & GERIN, 1995; RAD-
léculas L-HDAg formam comple- JEF et al, 2004; DENY, 2006). A
xos com S-HDAg e novas constru- divergência de sequências dentro
ções de RNA genômico, que serão de um mesmo genótipo pode che-
gar a até 18% e entre genótipos a introdução de técnicas de biolo-
diferentes varia de 20-40% (Hu- gia molecular para a genotipagem,
ghes et al, 2011). Em um indiví- a mesma era realizada por análise
duo, a população viral circulante imuno-histoquímica do tecido he-
pode ser bem variada (quasispe- pático (HSU et al, 2000) ou pelo
cies) (Deny, 2006), o que se deve a polimorfismo no comprimento de
não atividade de leituta das RNAs fragmentos de restrição (RFLP)
polimerases. A taxa de mutação de produtos de reação em cadeia
na região não-codificante do ge- da polimerase (PCR) (WU et al,
noma do HDV é de 3,52x10-3 1995). Atualmente a geno-
112 substituições de base/sítio do ge- tipagem é realizada através do
noma/ano, enquanto que para a sequenciamento direto e análise
região codificante é de 1,49x10-3 molecular de árvores filogenéti-
para substituições não sinônimas, cas, demonstrando a existência de
e 0,67x10-3para substituições si- oito diferentes genótipos (RADJEF
nônimas (KRUSHKAL & LI, 1995). et al, 2004; LE GAL et al, 2006).
No entanto, essa variabili-
dade não é homogênea por todo
genoma, as regiões da ribozima GENÓTIPOS DO HDV
auto-catalítica e o domínio de li- Baseado na divergência
gação do HDAg ao RNA são extre- em 20 - 40% da sequência nu-
mamente conservadas, enquanto cleotídica do genoma completo,
a região C-terminal da proteína atualmente o HDV é dividido em
LHDAg é bastante divergente. Até 8 genótipos (LE GAL et al, 2006;
DENY, 2006; HUGHES et al, 2011). mem a replicação do HBV em pa-
O genótipo 1 é o mais prevalente cientes e em sistemas modelos.
no mundo (SHAKIL et al, 1997). O Cerca de 80% dos pacientes são
genótipo 2 (previamente conheci- HBeAg negativos, e a maioria pos-
do como 2a) é encontrado no Ja- sui baixos níveis de HBV no soro
pão, Taiwan e em algumas regiões (SAGNELLI et al, 2000; CROSS et
russas (ZHANG et al. 1996; WU al, 2008; ZACHOU et al, 2010; WE-
et al, 1998; IVANIUSHINA et al, DEMEYER & MANNS, 2010). Uma
2001). O genótipo 3 (o mais diver- das explicações para a dominân-
gente de todos) é encontrado na cia do HDV seria que as proteínas
região da Bacia Amazônica (PA- codificadas pelo HDV regulam ne- 113
RANÁ et al, 2006), enquanto que gativamente a replicação do HBV,
o genótipo 4 (previamente conhe- reprimindo a atividade de duas
cido como 2b) é encontrado em regiões enhancer do HBV. Outra
Taiwan e no Japão (SAKUGAWA et explicação é que a proteína L-H-
al, 1999). Já os genótipo 5-8 foram DAg transativa o gene MxA induzi-
descritos em africanos, incluindo do por interferon-α, inibe a repli-
seus descendentes que migraram cação do helper HBV reduzindo a
para o norte da Europa (RADJEF exportação do RNAm viral a partir
et al, 2004; LE GAL et al, 2006). do núcleo (WILLIAMS et al, 2009;
WEDEMEYER & MANNS, 2010).
DOMINÂNCIA VIRAL Apesar da influência do
Tanto a coinfecção quanto HDV sobre o HBV, aproximada-
a superinfecção HBV/HDV supri- mente 20% dos pacientes com he-
patite D são HBeAg e/ou HBV-D- A transmissão perinatal do HDV
NA positivo (HUGHES et al, 2011). é incomum. Devido à triagem de
produtos do sangue, novas infec-
TRANSMISSÃO ções em pacientes hemofílicos, re-
Assim como o HBV, o HDV ceptores de transfusão de sangue,
é transmitido via parenteral e pacientes que recebem hemodi-
através da exposição ao sangue álise não são mais vistos em paí-
ou fluidos corpóreos contami- ses desenvolvidos (HSIEH, 2006).
nados (FARCI, 2003). Testes em
chimpanzés demonstraram que TRATAMENTO
114 uma pequena inoculação é sufi- O principal objetivo do tra-
ciente para transmitir a infecção tamento da hepatite Delta não é
(PONZETTO et al, 1987). Des- apenas a eliminação do HDV, mas
sa forma, as taxas de transmis- também controlar a infecção da
são continuam elevadas entre hepatite B. Portanto, o principal
usuários de droga intravenosa. desafio em definir a terapia ide-
A transmissão intrafamiliar al é a complexidade em ter como
ocorre e parece ser comum em alvo duas infecções persistentes.
regiões de elevada prevalência, O HDV utiliza exclusivamente en-
sendo conhecida como transmis- zimas fornecidas pelos hepató-
são parenteral inaparente, prin- citos do hospedeiro para a repli-
cipalmente relacionada com pe- cação viral. Dessa forma, o HDV
quenas lesões na pele por picadas não possui enzimas virais espe-
de insetos ou através de mucosas. cíficas que poderiam ser usadas
como alvo terapêutico para inibir ribozima ainda estão muito longe
a sua replicação. Até o momento, dos ensaios clínicos. A etapa de
o interferon-α parece ser a úni- montagem das novas partículas é
ca droga disponível com ativida- essencial para uma infecção bem
de antiviral significativa contra o sucedida e este processo envolve
HDV (HEIDRICH et al, 2013), mas uma modificação pós-traducional
algumas questões permanecem do L-HDAg. Alguns estudos mos-
sem resposta, como por exem- traram que, prevenindo a preni-
plo, a duração do tratamento. lação, a interação do L-HDAg com
Terapias mais longas pare- o HBsAg é interrompida e a sínte-
cem estar associadas com maiores se de novos vírions é bloqueada. 115
taxas de resposta, mas ainda não Em modelo animal, esses ini-
está claro quais pacientes podem bidores demonstraram-se
interromper com segurança o tra- efetivos na eliminação vi-
tamento após 1 ano (GUNSAR et al, ral (BORDIER et al, 2003).
2005). Um melhor entendimento Outras formas de modifi-
da biossíntese viral e das intera- cações pós-traducionais da pro-
ções HDV-hospedeiro e HDV/HBV teína HDAg, como acetilação,
são cruciais para a identificação fosforilação e metilação também
de novos agentes terapêuticos. Até podem ser úteis como alvos para
o momento não existem drogas novos compostos terapêuticos.
que atuem diretamente no RNA Estudos demostraram que pep-
viral ou no HDAg e abordagens tídeos sintéticos específicos para
experimentais como inibição da a região N-terminal do domínio
pré-S1 do HBsAg são capazes de patite D crônica, adquirida por su-
inibir a ligação viral e, portan- perinfecção, é uma doença grave,
to, a infecciosidade do HDV, cha- entretanto, uma vacina pode ser
mando atenção para um alvo te- importante para proteger porta-
rapêutico alternativo (BARRERA dores do HBsAg da superinfecção
et al, 2005; GLEBE et al, 2005; pelo HDV (ROGGENDORF, 2012).
GRIPON et al, 2005; SCHULZE et
al, 2010, HUGHES et al, 2011).
Drogas capazes de in-
terferir nos processos cruciais
116 para o ciclo replicativo parece
ser o futuro para o tratamento
da infecção causada pelo HDV.

PREVENÇÃO E
CONTROLE
Uma vez que a infecção
do HDV é relacionada ao HBV,
as estratégias de prevenção são
as mesmas: vacinação para a
hepatite B e a profilaxia pós-
-exposição (HSIEH et al, 2006).
Vacinas profiláticas contra o HDV
ainda estão sendo estudadas. A he-
117
118
CAPÍTULO 5

HEPATITE E
No início da década de patite E, doença causada pelo ví-
80, testes sorológicos desenvol- rus E da hepatite (HEV), classifi-
vidos para o vírus da hepatite A, cação adotada após os referidos
confirmaram a existência de um estudos, foi reconhecida como
novo vírus de transmissão enté- endêmica ou epidêmica em paí-
rica até então desconhecido, as- ses da África, da Ásia e no México
sociado à ocorrência de um surto (PURCELL & EMERSON, 2001).
ocorrido em Nova Déli, Índia, em Em 1997, a descoberta da
1955 (WONG et al, 1980; BRA- circulação do HEV em suínos,
DLEY, 1990). Àquela época, os contribuiu para uma revisão so-
testes realizados demonstraram bre a epidemiologia da hepatite E, 119
que os indivíduos acometidos no visto que, casos autóctones foram
surto, causado por um problema descritos em regiões previamente
de contaminação do abasteci- consideradas livres da circulação
mento de água potável, já eram do HEV (MENG et al,1997). Ao
imunes ao vírus da hepatite A, já longo dos últimos anos, diferen-
bem caracterizado desde 1973. tes espécies foram descritas como
O agente associado à hepatite possíveis reservatórios do HEV, di-
entérica não-A não-B, denomi- namizando a discussão sobre as-
nação adotada desde então, foi pectos epidemiológicos, patogê-
posteriormente caracterizado nicos e clínicos sobre este agente,
através de estudos de caracteri- hoje considerado como único den-
zação morfológica e molecular tre os principais vírus causado-
(REYES, 1990; TAM, 1991). A he- res de hepatite, cuja transmissão
além de entérica pode ser zoonó- coletas seriadas das fezes para ob-
tica (MENG, 2013). Outras formas servação em microscopia e infec-
menos freqüentes de transmis- ção experimental em macacos do
são envolvem a via parenteral e gênero cynomolgus (WONG et al,
a transmissão vertical (KHUROO 1980; BRADLEY, 1990). O HEV foi
et al, 2004; PATRA et al, 2007). caracterizado a partir da detecção
A OMS estima dos 20 mi- de partículas semelhantes a vírus
lhões de casos de hepatite E (VLPs) por imunoeletromicrosco-
anuais, 56000 resultam em óbi- pia (IEM) (BALAYAN et al, 1983).
tos relacionados à complica- O Dr. Balayan já havia sido previa-
120 ções da doença (WHO, 2014). mente exposto ao HAV não apre-
sentou resposta sorológica para
CLASSIFICAÇÃO este vírus nem para o vírus da he-
E MORFOLOGIA patite B (HBV), mas desenvolveu
Em 1983, durante um surto anticorpos para VLPs recupera-
de hepatite entérica não-A não- dos de suas fezes. Inicialmente, o
-B ocorrido próximo a Moscow, o HEV foi classificado na família Ca-
Dr. Balayan realizou o transporte liciviridae devido às semelhanças
de amostras a serem investiga- morfológicas compartilhadas com
das através da autoinfecção por outros membros dessa família. No
ingestão de amostras de fezes de entanto, em 2004, após extensas
pacientes. Nas semanas subse- avaliações de dados obtidos após
qüentes, ele desenvolveu um qua- a caracterização de diferentes
dro agudo de hepatite e realizou genomas, o comitê internacional
de taxonomia viral (ICTV) deter- tos cis regulatórios envolvidos na
minou a criação do gênero he- replicação do genoma viral, na
pevirus e da família Hepeviridae tradução e encapsidação, como
para reclassificação de isolados observado em outros vírus com
do HEV (FAUQUET et al, 2005). genoma constituído de RNA. T
Análises de difração em rês fases abertas de leitura
raio-X demonstraram que o VHE (ORFs), descontínuas e parcial-
apresenta uma partícula não en- mente sobrepostas, organizadas
velopada e esférica, com aproxi- na ordem 5´- ORF1-ORF3-ORF2
madamente 32-34 nm de diâme- -3´ compõem o genoma ((MENG
tro e uma superfície indefinida et al,1997; AHMAD, 2011). A 121
com leves depressões (YAMASHI- ORF1 compõe a maior unidade
TA et al, 2009). O genoma do HEV codificante, é localizada na ex-
consiste de uma fita simples de tremidade 5´ e possui aproxima-
RNA de polaridade positiva com damente 5000 nucleotídeos. As
a presença de cap (7-metilguano- proteínas codificadas estão en-
sina) e de uma cauda poli-A, com volvidas no processo replicativo
aproximadamente 7200 nucleo- do genoma viral como a metil-
tídeos (nt). O genoma viral pos- transferase, uma protease seme-
sui duas regiões não-codificantes lhante à papaína, a helicase e a
(NC) nas extremidades 5´ e 3´, que RNA polimerase RNA dependente
são altamente conservadas e pos- (KOONIN et al, 1992; AGRAWAL
suem 35 e 68-75 nt, respectiva- et al, 2001). Alguns domínios ho-
mente. Estas regiões são elemen- mólogos a outros vírus RNA de
polaridade oriundos de plantas pos (REYES, 1990; MUSHAHWAR
e animais foram identificados na et al, 1996; AHMAD, 2011). Essa
ORF1 (PUDUPAKAM et al, 2011). região é alvo para o desenvolvi-
Uma região não codificante hi- mento de uma vacina, além de
pervariável da ORF1 apresenta codificar outros epítopos secun-
uma diversidade genética signifi- dários na região central da pro-
cativa e pode estar envolvida na teína. A ORF3 codifica para uma
eficiência da replicação do HEV. fosfoproteína capaz de se associar
As diferenças entre geno- ao citoesqueleto da célula, possi-
mas observadas para os variados velmente servindo como sítio de
122 isolados estão concentradas nes- ancoragem (OKAMOTO, 2007).
ta região de hipervariabilidade Além disso, essa proteína pode
(HUANG et al, 2004). A ORF2 co- estar envolvida na interação com
difica uma proteína de 660 ami- a proteína fosfatase quinase ati-
noácidos, única estrutural que vada por mitogênese e outras qui-
compõe o capsídeo viral, e con- nases extracelulares promovendo
têm uma seqüência sinal típica a sobrevivência celular através da
próxima à região 5´ terminal, se- ativação da cascata de sinaliza-
guida de uma região com cargas ção intracelular (KORKAYA et al,
altamente básicas do genoma vi- 2001; NAGASHIMA et al, 2011).
ral. Esta região está envolvida na Apesar de apenas um so-
encapsidação do transcrito genô- rotipo ter sido proposto a va-
mico. A ORF2 é altamente imu- riabilidade entre os isolados do
nogênica e possui diversos epito- VHE é diversa (PURCELL, 1994;
OKAMOTO, 2007). Estes agru- Venezuela e Uruguay e em peque-
pam-se em pelo menos quatro nos surtos em Cuba (ECHEVARRÍA
genótipos principais. As classi- et al, 2013; MIRAZO et al, 2014).
ficações são baseadas na análi- O genótipo 2 possui uma
se de seqüências completas e/ amostra protótipo provenien-
ou parciais (ORF1 e ORF2) (ZA- te de um surto ocorrido no Mé-
NETTI et al, 1999; SCHLAUDER xico em 1986, e outras prove-
& MUSHAHWAR 2001; LU et al, nientes do continente africano
2006). De acordo com a classifi- (Chad e Nigéria) que foram ca-
cação atual, os quatros principais racterizadas nos últimos anos.
genótipos são subdivididos em O genótipo 3, foi determi- 123
subtipos definidos em reconstru- nado quando em 1997, um grupo
ções filogenéticas (LU et al, 2006). dos EUA fez a primeira descrição
O genótipo 1 é subdividido de um isolado do HEV em suínos
em cinco subtipos; 1a-e, o genó- (MENG et al,1997). Este isolado
tipo 2 em dois subtipos; 2a-b, o demonstrou estar relacionado a
genótipo 3 em dez subtipos; 3a-j, casos autóctones de hepatite E
e o genótipo 4 em sete subtipos; aguda nos EUA. Estudos subse-
4a-g. No genótipo 1 estão agrupa- qüentes realizados em áreas não
dos isolados da Ásia e da África endêmicas levaram a caracteri-
associados à ocorrência endêmica zação de outros isolados suínos
e epidêmica da hepatite E nessas e humanos relacionados à uma
regiões. Recentemente, foi iden- mesma região geográfica e tam-
tificado em casos esporádicos na bém classificados nesse genótipo.
O genótipo 4, o mais recen- cionados (HEV -like), e o aumento
te caracterizado, também inclui de novos genótipos ou genogru-
isolados suínos e de casos huma- pos em potencial, tem levantado
nos autóctones, porém com circu- discussão acerca do atual siste-
lação mais restrita à países orien- ma de classificação do gênero
tais do Leste da Ásia e da Europa Hepevirus (OLIVEIRA-FILHO
central (HAKZE-VAN et al, 2011). et al, 2013; SMITH et al, 2013).
A hipótese sobre a trans-
missão zoonótica deste vírus le- ASPECTOS CLÍNICOS
vou a uma série de investigações A hepatite E pode desenvol-
124 da circulação em outras espécies. ver desde quadros assintomáticos
Até 2010, além do HEV suíno, o até quadros de hepatite fulminan-
vírus foi identificado também em te (AGGARWAL, 2011). Em regi-
javalis, cervos e aves. Recente- ões endêmicas, onde circulam os
mente, outros vírus relacionados, genótipos 1 e 2, a taxa de mortali-
denominados HEV -like, foram dade varia de 0,5 a 4%. A maioria
identificados em ratos, coelhos, dos casos é de quadros assinto-
ferrets, visons, raposas, morce- máticos ou associados à hepatite
gos e alces, além de um agente aguda auto-limitada. Nessas regi-
distante relacionado isolado de ões, a taxa de ataque é maior en-
amostras de salmonídeos (MENG, tre jovens e adultos (médias de 30
2011; KUMAR et al, 2013). anos) (KUMAR et al, 2007), sendo
O crescente número de se- um dado peculiar considerando o
qüências do HEV ou de vírus rela- perfil epidemiológico padrão para
doenças de transmissão fecal-oral Em regiões de baixa ende-
em áreas endêmicas. Após um pe- micidade, a maior ocorrência de
ríodo de incubação de 2 a 8 sema- casos se dá entre faixas etárias
nas, o sintomas são observados mais avançadas e indivíduos do
em torno de 20% dos casos e po- sexo masculino. É possível que
dem incluir uma fase prodrômi- este padrão epidemiológico este-
ca com anorexia, hepatomegalia, ja associado à hábitos de consu-
febre, fraqueza e vômito segui- mo (ex: embutidos; carne mal-co-
da de sintomas clássicos como zida) (PAVIO & MANSUY, 2010).
icterícia, acolia fecal e colúria. Embora a hepatite E seja
Além dos sintomas, o au- uma doença aguda, alguns casos 125
mento dos níveis de enzimas he- de persistência do vírus (casos
páticas como bilirrubina, alani- crônicos) vêm sendo descritos
na aminotransferase e aspartase nos últimos anos como associados
aminotransferase é característico à pacientes submetidos ao trata-
da fase aguda da doença (ZHU et al, mento de imunosupressão para
2010; REIN et al, 2012). Durante transplante e também indivíduos
as epidemias quando circulam os imunocomprometidos pela infec-
genótipos 1 e 2, foi observada uma ção do HIV ou por apresentar dis-
taxa de 25% de mortalidade entre túrbios como linfoma ou leucemia
mulheres no terceiro trimestre de (LE COUTRE et al, 2009; SCHLOS-
gestação, associada desenvolvi- SER et al, 2012; KOENECKE et al,
mento de quadros fulminantes da 2012). À exceção desses casos,
hepatite (TANIGUCHI et al, 2009). apenas um caso foi descrito rela-
tando um indivíduo imunocom- período prolongado também po-
petente com hepatite E arrastada dem contribuir para esta manu-
por um ano. Outras complicações tenção (TEO, 2007). A transmis-
como pancreatite e desordens são pessoa-a-pessoa e vertical não
neurológicas também já foram é comum, mas os riscos de infec-
observadas para casos agudos e ção pelo HEV e a mortalidade de
crônicos (DALTON et al, 2008). crianças nascidas de mães infecta-
das pelo HEV é alta (AGGAEWAL &
TRANSMISSÃO NAIK, 1992; TESHALE et al, 2010)
O principal modo de trans- Tendo em vista o curto pe-
126 missão durante os surtos de he- ríodo da fase virêmica da infec-
patite E é a via entérica, em par- ção, admite-se que a probabili-
ticular pela ingestão de água dade de transmissão parenteral
contaminada. Os indivíduos que seja baixa. A ocorrência de trans-
eliminam vírus entericamente missão do HEV por transfusão
durante a fase aguda da doença, de sangue em áreas endêmicas
sintomáticos ou não, são prova- foi demonstrada em receptores
velmente aqueles que mais con- infectados a partir de doadores
tribuem para a manutenção do com infecção subclínica e viremia
vírus no ambiente, com a quanti- (KHUROO et al, 2004; GOTANDA
dade de vírus excretada chegando et al, 2007; TAKEDA et al, 2010).
a 108 cópias de genoma por mi- A transmissão do HEV tem
ligrama de fezes. Indivíduos que sido relatada como associada a
eliminam HEV nas fezes por um veiculação hídrica em grandes
e pequenas epidemias. A co-in- 2010). O HEV permanece infec-
fecção com o vírus da hepatite A cioso mesmo quando submetido a
(HAV) também tem sido relatada temperaturas até 60°C, o que su-
(PURCELL, 1994). As epidemias gere a transmissão pelo consumo
estão associadas aos genótipos 1 de alimentos crus ou mal cozidos
e 2 do HEV. No entanto, o HEV já (YUGO & Meng, 2013). Uma série
foi identificado em amostras de de 29 casos esporádicos de hepa-
esgoto e de água do mar países in- tite E aguda, descritos no Japão,
dustrializados, sendo o genótipo identificou nove pacientes com
3, o principal, podendo ter uma história recente de consumo de
papel significante na transmissão porções de fígado de suíno grelha- 127
entre humanos (CLEMENTE-CA- do (YAZAKI et al, 2003). A pesqui-
SARES et al, 2003; ISHIDA et al, sa pelo HEV-RNA em fígados de
2012; MASCLAUX et al, 2013). A suínos comercializados em mer-
viabilidade do HEV no ambien- cearias próximas às residências
te e em esgoto ainda é desco- dos respectivos pacientes revelou
nhecida (YUGO & Meng, 2013). algumas amostras eram positivas
Atualmente, a hepatite E é para presença do genoma do HEV.
considerada uma doença zoonóti- Um estudo realizado posterior-
ca e transmitida a partir de reser- mente demonstrou que pacien-
vatórios animais, principalmente tes diagnosticados com hepatite
suínos. Nesses casos, a transmis- E possuíam histórico recente de
são está associada aos genótipos consumo de porções de fígado cru
3 e 4 do HEV (TEI et al, 2003; TEO, ou mal cozido de suíno, e metade
destes pacientes também haviam C, CADRANEL et al, 2007).
consumido porções de intesti- Um surto de icterícia em
no de suíno (MIZUO et al, 2005). Cruzeiro foi descrito, durante o
Nos EUA, amostras de fígado qual 33 passageiros estavam in-
de suíno para consumo foram po- fectados pelo HEV. Neste estudo
sitivos para presença do genoma de caso-controle verificou-se que
do vírus. Um estudo experimental o consumo de bivalves era o fa-
demonstrou ainda que as partícu- tor de risco significativo (SAID et
las permaneciam infecciosas sob al, 2009). Moluscos bivalves vêm
aquelas condições de armazena- sendo associados à transmissão
128 mento (FEAGINS et al, 2007). No de vírus entéricos como os ade-
Japão, casos esporádicos de he- novírus, rotavírus, norovírus e ví-
patite E, e casos provenientes de rus da hepatite A (RIGOTTO et al,
surtos foram descritos como as- 2005; SINCERO et al, 2006). Em
sociados à ingestão de carnes de países com boa disponibilidade
javalis e de cervos cruas ou mal de saneamento básico, o papel do
cozidas. (TAMADA et al, 2004). ambiente como fator contribuinte
A transmissão zoonótica a partir para transmissão e manutenção
de contato direto com animais da endemicidade do HEV ainda
também já foi descrita. Fazendei- é pouco esclarecido, ao contrá-
ros, veterinários, e funcionários rio das regiões endêmicas, onde
que manipulem diretamente os esta forma de transmissão já é
animais representam grupos de bem caracterizada e reconhecida
risco (MENG et al, 2002; RENOU (IPPAGUNTA et al, 2007). Estudos
desenvolvidos na Espanha e na crição de novas espécies reser-
Holanda demonstraram a corre- vatórias, revelando um potencial
lação entre amostras de origem problema para saúde pública.
humana, suína e ambiental para
a mesma região geográfica (CLE- EPIDEMIOLOGIA DA
MENTE-CASARES et al, 2009; RU- HEPATITE E NO MUNDO
TJES et al, 2009). Na Espanha, um A hepatite E sempre foi con-
estudo prospectivo demonstrou siderada endêmica ou hiperen-
o impacto das melhorias sani- dêmica em países da Ásia como
tárias na circulação de HAV em Índia e China. A ocorrência da do-
regiões onde programas de vaci- ença está associada à transmissão 129
nação foram estabelecidos desde fecal-oral somente e humanos e
o ano de 1999. No entanto, estas em sua maioria associada ao ge-
medidas não influenciaram a cir- nótipo 1 do HEV. No México, em
culação do HEV, cuja proporção 1986, a partir de um grande sur-
de detecção permaneceu cons- to envolvendo 26 mil indivíduos,
tante nos últimos anos, o que o genótipo 2 foi caracterizado
pode sugerir a sua manutenção classificando o país como endê-
em reservatórios animais (RO- mico. No entanto, o genótipo 2
DRIGUEZ-MANZANO et al, 2010). foi somente observado em casos
O risco de transmissão autóctones em alguns países da
zoonótica do HEV é hoje exten- África ocidental após algumas dé-
sivamente estudado, com a des- cadas (Lu et al, 2006; TEO, 2010).
Em regiões consideradas patite E envolvem viajantes para
não endêmicas, a hepatite E não regiões endêmicas, associados ao
era investigada visto que casos genótipo 1, e casos autóctones, as-
relacionados não eram diagnos- sociados à transmissão zoonótica
ticados. Estudos de soropreva- dos genótipos 3 e 4. A maioria dos
lência realizados demonstraram casos associados à transmissão
que nessas regiões a prevalência zoonótica do VHE são por consu-
de anticorpos contra o VHE era mo de carne crua ou mal cozida de
maior do que se previa para esse suínos, javalis e cervos (COLSON
cenário epidemiológico. Assim, et al, 2010; BERTO et al, 2013).
130 algumas hipóteses surgiram, den- As soroprevalências em áre-
tre elas, a possibilidade de um ví- as endêmicas pode variar de 25 à
rus relacionado estar circulando, 40%, durante epidemias e nas regi-
desvios relacionados à sensibi- ões não endêmicas pode variar de
lidade dos testes desenvolvidos 1 à 4%, podendo chegar até 29%,
para áreas endêmicas, ou mesmo dependendo do estudo realizado
a possibilidade de manutenção do (MUSHAHWAR, 2008; TEO 2009).
vírus em reservatórios animais. A identificação de novos
Esta última foi demonstrada pela reservatórios animais do HEV
primeira vez em 1997 com a ca- está contribuindo para dinami-
racterização do VHE suíno (MENG zação da epidemiologia do vírus
et al, 1997). Portanto, em regiões que tende a ser atualizada ao lon-
consideradas não endêmicas, re- go dos próximos anos (MENG,
latos de casos esporádicos de he- 2000, IZOPET et al, 2012).
131
EPIDEMIOLOGIA DA relatados entre mulheres grávi-
HEPATITE E NAS das na América Latina. A infecção
AMÉRICAS E NO BRASIL pode ser subclínica quando o in-
A primeira evidência de in- divíduo é exposto a pequenos inó-
fecção pelo HEV na América do culos do vírus, permanecendo as-
Sul foi registrada na Venezuela sim não identificado. No entanto,
em 1994 (PUJOL et al, 1994). As esse tipo de infecção pode induzir
diferentes prevalências observa- imunidade parcial, com viremia
das nos estudos de soroprevalên- e eliminação do vírus nas fezes
cia realizados refletem a diversi- (PURDY & KHUDYAKOV, 2011).
132 dade de metodologias utilizadas Surtos da infecção pelo
incluindo diferenças para os crité- HEV foram relatados no México
rios de amostragem (BENDALL et em 1986, no entanto, a preva-
al, 2010). A maioria das prevalên- lência observada para este país
cias observadas para populações não é significantemente supe-
urbanas ou rurais variaram de rior a outros países da América
1% a 10%. Os sintomas da infec- Latina (VELAZQUEZ et al, 1990).
ção aguda pelo HEV não podem Estudos de caracterização
ser distinguidos de outras for- molecular identificaram o único
mas de hepatites virais. A infec- protótipo do genótipo 2ª, porém
ção pelo genótipo 1 do HEV pode estudos subseqüentes demons-
ser grave durante a gravidez, mas traram a circulação do genótipo 3
casos de hepatite fulminante em em 2009. Surtos e casos esporádi-
mulheres grávidas nunca foram cos foram descritos em Cuba. Em
alguns casos, a infecção estava casos autóctones foram associa-
associada a infecção pelo HAV e dos ao genótipo 3 (LOPES DOS
em outros casos foi identificado SANTOS et al, 2010a; MUNNE
o genótipo 1 (MONTALVO et al, et al, 2011; MIRAZO et al, 2011)
2005). Portanto, os genótipos 1, 2 No Brasil, alguns estudos
e 3 podem circular em populações de soroprevalência demonstra-
do México e da região do Caribe. ram a evidência de anticorpos
Recentemente, um estudo anti-HEV em diferentes grupos
realizado na Venezula, confir- populacionais como em minei-
mou a co-circulação dos genóti- ros na Bacia Amazônica (6,1%)
pos 1 e 3 em pacientes positivos (PANG et al, 1995). Em São Paulo, 133
para anti-HEV IgM, em pacientes pacientes submetidos à hemodiá-
menores de 20 anos, também in- lise apresentaram prevalência de
fectados pelo HAV (MONTALVO 4,9% de anti-HEV (FOCACCIA et
et al, 2008). Outros al, 1995). Prevalências de 2% en-
países da América do sul, in- tre doadores de sangue e de 29%
cluindo Argentina, Brasil, Chile, dos casos de hepatite viral aguda
Peru e Uruguay, diagnosticaram foram observadas em Salvador,
pacientes com hepatite E aguda Bahia (PARANA et al, 1999). No
através da detecção de anti-HEV Laboratório de Referência Nacio-
IgM e/ou detecção de HEV RNA. nal para Hepatites Virais / Fio-
Apenas na Argentina, o genóti- cruz / RJ (CRNHV), entre janeiro
po 1 foi identificado em casos de 1994 e dezembro de 1996,
importados. Nos outros países, foram diagnosticados 147 casos
de hepatite viral aguda não A-C, em suínos no Brasil (PAIVA et
com prevalência de anti-HEV de al, 2007). Em seguida, outros
2,1% (TRINTA et al, 2001). No estudos realizados em animais
Rio de Janeiro, foi observada pre- do Rio de Janeiro, Mato Grosso,
valência de 2,4% para anti-HEV Pará e Londrina, demonstraram
na comunidade de Manguinhos a circulação do genótipo 3 nes-
(SANTOS et al, 2002). Estudos sas populações (SANTOS et al,
realizados com usuários de dro- 2009; DE SOUZA et al, 2012).
gas não-injetáveis e injetáveis, As amostras foram classi-
também deste estado, revelaram ficadas entre protótipos de ou-
134 prevalências de 6,5% e 11,8%, tras regiões não-endêmicas onde
respectivamente (TRINTA et al, amostras de casos humanos fo-
2001). Em Londrina, o marcador ram descritas como relaciona-
anti-HEV IgM foi detectado con- das a amostras circulantes em
comitantemente em quatro pa- suínos para uma mesma região
cientes com hepatite A e em um geográfica. No Rio de Janeiro, o
paciente com hepatite aguda não mesmo grupo realizou uma in-
A-C sugerindo a hepatite E como vestigação com 64 amostras de
etiologia provável de alguns ca- soro de casos agudos de hepati-
sos de coinfecção ou de casos não te não A-C atendidos no núcleo
esclarecidos (LYRA et al, 2005). de hepatites virais do Instituto
Um estudo realizado em Oswaldo Cruz, Fiocruz. Dentre
São Paulo demonstrou pela pri- as amostras, foi identificado um
meira vez a circulação do HEV paciente que apresentou soro-
conversão (anti-HEV IgM) e vi- com outros estudos de soro-
remia, sendo a amostra deste epidemiológicos e moleculares.
paciente também classificada no
genótipo 3 (LOPES DOS SANTOS DIAGNÓSTICO
et al, 2010a). Na análise filoge- O diagnóstico de HEV é
nética, esta amostra demonstrou baseado na detecção de anticor-
estar relacionada a amostras de pos específicos (IgM e IgG), mas
suínos. Esta foi a primeira vez a sensibilidade e especificidade
em que se comprovou um caso dos diferentes testes comerciais
agudo de hepatite E no Brasil disponíveis não são otimizadas.
e sua associação com amostras Técnicas de amplificação do ge- 135
de suínos pode sugerir a trans- noma (HEV RNA) também po-
missão zoonótica deste vírus no dem ser utilizadas como diag-
país. Recentemente, foi descrito nóstico. Esta abordagem pode
um caso de hepatite E crônica identificar casos agudos, além
em uma criança transplantada de confirmar resultados soro-
que apresentava aumento recor- lógicos. Diversos ensaios com
rente dos níveis de enzimas he- essa abordagem foram descri-
páticas e rejeição celular aguda tos para detecção do HEV RNA
(PASSOS-CASTILHO et al, 2014). em amostras de soro, plasma
Apesar do dados cres- ou amostras fecais: reação em
centes, a epidemiologia da he- cadeia da polimerase precedida
patite E no Brasil ainda possui por transcrição reversa (RT-P-
lacunas a serem preenchidas CR), nested-PCR; PCR em tempo
real, e amplificação isotérmica. por 2 semanas após o início dos
Os diferentes protocolos incluem sintomas e o anti-HEV IgG é de-
ensaios genéricos estabelecidos tectável logo após o aparecimen-
para a detecção dos genótipos tos do anti-HEV IgM. O anti-HEV
1-4. Embora, atualmente, haja IgG pode permanecer por até 14
mais dados sobre a epidemiolo- anos após a infecção. Os testes
gia e patogênese do HEV, alguns comerciais apresentam uma va-
fluxogramas de diagnóstico fo- riabilidade significativa em ter-
ram propostos e o critério de pa- mos de sensibilidade e especi-
dronização ainda é crítico. Ain- ficidade, o que pode justificar a
136 da não é existente um consenso discrepância entre os estudos de
sobre as melhores metodologias soroprevalência. A freqüência de
para pesquisas sorológicas e resultados falso positivos de tes-
diagnósticas de infecção aguda. tes para detecção de IgM pode al-
A partir de dados obtidos cançar 2,5% e isso se deve ao fato
de casos agudos esporádicos e de de que as metodologias de diag-
surtos, é sabido que o anti-HEV nóstico serem baseadas em antí-
IgM é detectável 4 dias após o genos genótipo específicos. Ape-
aparecimento dos sintomas e sar da variabilidade genética que
permanece por até 5 meses. No leva a modificações importantes
entanto, reações positivas ro- em sítios antigênicos, os 4 genó-
bustas são raras após 3 meses. tipos compartilham domínios de
Em média, 90% dos pacientes reação cruzada na proteína cons-
possui anti-HEV IgM detectável tituinte do capsídeo (ORF2). Em
geral, os testes incluem antígenos como Epstein-Barr (EBV) e Cito-
ou peptídeos imunodominantes megalovírus (CMV). O diagnós-
das regiões da ORF2 e ORF3 para tico de infecção aguda pelo HEV
detecção de imunoglubulinas de utilizando testes comerciais em
diferentes classes. Recentemen- casos de pacientes imunocom-
te, os testes desenvolvidos são prometidos pela infecção pelo
baseados na expressão da prote- HIV, quadros de linfoma ou leu-
ína da ORF2 em sistemas recom- cemia, e também doadores de ór-
binantes como de baculovirus gãos, deve ser avaliado de forma
ou Escherichia coli. Embora essa criteriosa considerando que nes-
abordagem tenha aprimorado a ses pacientes a soroconversão 137
sensibilidade, a especificidade pode ser tardia ou mesmo au-
ainda precisa ser avaliada espe- sente. Alguns estudos demons-
cialmente considerando aqueles traram que testes para detecção
testes utilizados em regiões de de IgM apresentaram maior sen-
baixa endemicidade, onde a fre- sibilidade e especificidade com-
qüência de resultados IgM falso parados a testes voltados para
positivos é maior. Além das in- detecção IgG nesses grupos. En-
consistências observadas para tretanto, a detecção molecular de
sensibilidade e especificidade HEV RNA ainda é essencial para o
dos diferentes testes, a reativi- diagnóstico de um quadro agudo.
dade cruzada dos testes para De um modo geral, a utili-
detecção do IgM foi observada zação de técnicas para detecção
para outros vírus hepatotrópicos de HEV RNA como marcador de
infecção aguda ainda é um tema ção dos 4 genótipos conhecidos
de discussão considerando a va- já foram descritas, mas também
riabilidade no desempenho dos apresentam grande variabilida-
diferentes testes sorológicos. de, em especial, as técnicas não
No entanto, a sensibilidade para comerciais (“in-house”). Esse
detecção do RNA viral depen- fato se dá especialmente porque
de de fatores como o momento os protocolos não são padroni-
da coleta (estágio da infecção), zados considerando as diferen-
transporte e armazenamento da tes regiões do genoma utilizadas
amostra. A infecção pelo HEV para o rastreamento. R e c e n -
138 não pode então ser excluída caso temente, a organização mundial
o genoma não seja detectado. A de saúde desenvolveu um estudo
detecção do HEV RNA em amos- para seleção de padrões interna-
tras biológicas é o padrão-ouro cionais a serem utilizados em en-
para confirmação de casos agu- saios moleculares para detecção
dos de hepatite E, uma vez que, do HEV RNA. Após a seleção de
as técnicas de detecção de ácido alguns candidatos, estes foram
nucléico podem de forma acura- utilizados para validação de kits
da identificar uma infecção cor- comerciais desenvolvidos para
rente. No entanto, o custo dessas detecção de HEV RNA. Os padrões
técnicas restringe sua aplicação foram selecionados por repre-
em uma rotina laboratorial de sentarem a maioria dos subtipos
diagnóstico. Técnicas com dife- do genótipo 3 circulantes em pa-
rentes abordagens para detec- íses industrializados. No entanto,
também nesse caso, a variabili- e evitar a necessidade de trans-
dade observada para a sensibili- plante (PÉRON et al, 2011). Atu-
dade entre esses ensaios, realça a almente, o transplante de fígado
necessidade da padronização de é a única opção de tratamento
metodologias genótipo específi- validado para pacientes com
cas e o desenvolvimento de pro- falência hepática fulminante.
tocolos capazes de detectar todos Medidas profiláticas para
os genótipos existentes do HEV. se evitar a infecção pelo HEV, es-
pecialmente em grupos de risco
PREVENÇÃO E como mulheres grávidas, indi-
CONTROLE víduos imunocomprometidos, e 139
A hepatite E é uma doen- indivíduos transplantados, estão
ça aguda auto-limitada em pa- sendo desenvolvidas. Até o mo-
cientes imunocompetentes. Em mento, dois tipos de vacinas re-
pacientes imunocomprometidos combinantes estão em desenvol-
ou com outras hepatopatias as- vimento e em testes. A primeira
sociadas, a infecção pelo HEV desenvolvida pela GlaxoSmithKli-
pode levar ao desenvolvimento ne (Brentford, UK) e o Instituto
do quadro de hepatite fulminan- de Pesquisas do Exército Walter
te ou falência hepática. Nesses Reed (Washington, DC, USA) foi
casos, o tratamento com ribavi- testada no Nepal demonstrando
rina por um curto período de- bons níveis de eficácia e seguran-
monstrou colaborar para recu- ça após a administração de 3 do-
peração completa do paciente ses. No entanto, essa vacina teve
sua produção suspensa (SHRES-
THA et al, 2007). A segunda va-
cina, conhecida como HEV 239,
foi licenciada na China em 2011
e está aprovada para adminis-
tração em grupos de alto risco
e será disponibilizada para paí-
ses endêmicos (ZHU et al, 2010).
As duas vacinas são baseadas
no genótipo 1, e desta forma se-
140 riam eficazes para prevenir a in-
fecção em mulheres grávidas e
viajantes para áreas endêmicas.
A prevenção para outros genóti-
pos circulantes em regiões não
endêmicas ainda é questionável.
O desenvolvimento de vaci-
nas voltadas para outros genóti-
pos, em especial o genótipo 3, deve
ser considerada pois pode preve-
nir a infecção crônica pelo HEV.
141
142 CAPÍTULO 6

DIAGNÓSTICO DAS
HEPATITES VIRAIS
ASPECTOS GERAIS convencionais para isolamen-
DO DIAGNÓSTICO DAS to como outros agentes virais,
HEPATITES VIRAIS como por exemplo os adeno-
O diagnóstico das hepati- vírus respiratórios em células
tes de uma forma geral é inicial- Hep2 (Human epithelial type
mente sorológico por métodos 2), e por isso este tipo diagnós-
imunoenzimáticos onde ocorre tico para fins de pesquisa não
a detecção de antígenos virais ou é aplicado para estes vírus. Ao
de anticorpos produzidos con- contrário, o vírus da hepatite A
tra estes antígenos; isso quando (HAV) pode ser cultivado em li-
se trata do diagnóstico voltado nhagem celular continua FRhK- 143
para dizer ao paciente se ocor- 4 (fetal rhesus monkey kidney),
re infecção ou não por um dos produzindo inclusive efeito ci-
agentes virais hepáticos (Hepati- topático-CPE (citopatic effect).
tes A, B, C e Delta). Uma excessão Os métodos moleculares
ocorre para o vírus da hepatite C tais como a reação de PCR (poly-
(HCV); no qual para confirmação merase chain reaction) qualitati-
do resultado sorológico inicial é vo ou quantitativo (PCR em tem-
necessário realizar-se também a po real), é aplicado para todas
detecção do ácido nucléico viral. as hepatites virais e têm um pa-
As partículas virais relati- pel importante, principalmente
vas às hepatites causadas pelos para a epidemiologia molecular
vírus B, C e Delta não podem ser desses vírus que está bastante
cultivadas em culturas de células relacionada a diversos aspec-
tos e também de grande impor- cula do vírus da hepatite B (HBV)
tância para o perfil da infecção foi identificada por Dane, em
em um determinado portador 1970, a microscopia foi aplicada
do vírus. Também é importante para nesta identificação, a par-
para definição de conduta me- tir de preparações purificadas
dicamentosa ou terapêutica/an- do plasma humano. No entanto,
tiviral. Há hepatites virais que com a introdução da vacina con-
não apresentam métodos soro- tra o HBV, recombinante e ampla-
lógicos de fácil aquisição, prin- mente utilizada, soros contendo
cipalmente em postos de saúde as partículas do HBV completas
144 públicos, tais como a hepatite ou incompletas, tornaram-se ra-
E, que é detectada no sangue do ros, reflexo de um bom controle
paciente, exclusivamente atra- da infecção e cobertura vacinal.
vés da pesquisa do ácido ribo- Finalmente, é importan-
nucléico viral (RNA viral), como te ressaltar no diagnóstico das
o método de detecção inicial. hepatites virais, a importância
A microscopia eletrônica dos marcadores bioquímicos, os
pode ser aplicada com bastan- quais indicam o estado das fun-
te dificuldade em preparações ções hepatáticas e contribuem
purificadas dos virus hepáticos para o bom entendimento dos
citados, e por isso praticamente resultados virus-específicos la-
só em teoria é detectado por esta boratoriais. Como marcadores
ferramenta, principalmente com bioquímicos temos principal-
relação ao HCV. Quando a parti- mente as transaminases (AST e
ALT), bilirrubinas e enzimas ca- servada, de altas temperaturas.
naliculares (fostatase alcalina, Para as principais hepati-
gama glutamil transpeptidases. tes virais (A, B, C e Delta) o prin-
cipal espécime viral é o soro ou
ESPÉCIME VIRAL plasma. No entanto o sangue
A detecção de qualquer total pode ser enviado ao labo-
agente viral causador de uma vi- ratório que realizará a detecção
rose está na dependência da qua- e lá será realizado os procedi-
lidade, quantidade e do momen- mentos específicos de preparo
to em que é realizada a coleta da da amostra. Neste caso, para san-
amostra a ser testada. A preser- gue total não é necessário man- 145
vação da amostra é fundamental ter a amostras no gelo, desde
devido a necessidade de manter- que seja enviada ao laboratório
-se a estabilidade das partículas em um prazo de um dia. Em tes-
virais compostas dos antígenos tes sorológicos de detecção de
e do material genético viral. An- antígenos/anticorpos o volume
ticorpos específicos produzidos da amostra é muito importante,
em específicos momentos da in- pois muita vezes é necessária a
fecção viral, como proteínas que re-testagem, e porque geralmen-
são, desnaturam na presença de te são utilizados volumes em
altas temperaturas, impedindo torno de 100 a 200L para cada
a devida detecção. Por isso toda teste sorológico a ser realizado.
amostra viral a ser conduzida Para a detecção dos genomas
ao laboratório deverá ser pre- virais por métodos molecula-
res, um mesmo volume utilizado desoxiribonucléico (DNA). Para
para um único teste sorológico espécimes de soro, os tubos não
pode ser utilizado para em torno devem conter nenhum anticoa-
de 10 amplificações moleculares gulante e, neste caso, são tubos
(por exemplo por PCR). Os tubos de tampa vermelha ou dourada.
de coleta para sangue total ne-
cessitam de anticoagulante. Os MÉTODOS
mais utilizados são aqueles con- SOROLÓGICOS
tendo EDTA (ethylenediaminete- Vamos considerar como
traacetic acid), identificados com método sorológico principal-
146 tubos com tampa roxa. Os tubos mente os ensaios imunoenzi-
de tampa verde contendo hepari- máticos ELISA (enzyme linked
na ou aqueles contendo solução immunosorbent assay). No en-
de citrato de dextrose (acid citra- tanto, também podem ser uti-
te dextrose), de tampa amarela lizados os testes rápidos que
também podem ser utilizados. têm como base a imunocro-
É importante ressaltar que matografia (também conheci-
alguns anticoagulantes não são da pelo termo em ingles lateral
recomendados para a coleta com flow) e testes como o RIBA (re-
o objetivo de detecção molecular combinant immunoblot assay).
por PCR, como é o caso da hepa- A hepatite causada pelo
rina, a qual inibe a enzima Taq HAV apresenta aspectos clínicos
DNA polimerase de realizar a po- que irão comungar com algumas
limerização da cadeia de ácido infecções hepáticas, inclusive as
que ocorrem com menor frequ- geno do HBV, o antígeno de su-
ência como a causada pelo cito- perfície do virus da hepatite B
megalovirus (CMV), por isso, o (hepatitis B surface antigen-HB-
sangue total na primeira semana sAg). A presença deste antígeno
do aparecimento dos sintomas significa que houve infecção e
clínicos, deverá ser coletado e sua permanência deverá ser ve-
submetido ao ensaio imunoen- rificada nos próximos seis me-
zimático para detecção de IgM ses porque o prognóstico para
(imunoglobulina M) para con- a forma crônica da infecção está
firmar uma infecção recente. condicionada a presença deste
Caso o teste seja negativo, a pre- marcador por mais de seis meses 147
sença de imunoglobulinas to- no sangue do paciente. O marca-
tais deverá ser investigada. A dor anti-HBs pode ser fruto de
positividade para imunoglobu- uma resposta vacinal e por isso
linas totais anti-HAV permane- é necessário verificar-se a pre-
cerá pelos próximos 7 a 10 dias. sença de um terceiro marcador,
A sorologia da infecção o anticorpo contra a proteína do
pelo HBV é de extrema impor- core do HBV, chamado de anti-
tância para definir o curso da in- -HBc (hepatitis B core antibody).
fecção (aguda ou crônica). Vários Neste caso, os testes do tipo ELI-
marcadores são considerados SA, detectam anticorpos totais.
para a interpretação. O primeiro O anti-HBc é produzido
marcador, bastante importante quando o paciente têm contato
é a detecção do principal antí- com as partículas virais comple-
tas de 42nm, uma vez que são regiões codificantes para a sín-
produzidos contra a proteína tese das proteínas do HBsAg e
do cerne viral HBcAg (hepati- do HBcAg/HBeAg que resultam
tis C core antigen). Outros dois em antígenos e anticorpos, ou
marcadores têm também gran- ausências de produção de HBe-
de importância: HBeAg (hepa- Ag e anti-HBe, que confundem
titis B “e“ antigen) e o corres- a interpretação. Os vírus mu-
pondente anticorpo anti-HBe. tantes HBsAg são chamados de
O HBeAg é produzido so- mutantes de escape e são pro-
mente quando está havendo re- blemáticos para o diagnóstico.
148 plicação ativa do vírus, uma vez A hepatite B é uma doença
que a produção desse antígeno séria que acomete a população
é a partir da mesma região co- mundial e pode levar o indivíduo
dificante para a síntese da pro- a morte. É uma doença sexual-
teina do cerne viral (HBcAg), a mente transmissível, mas tam-
qual utiliza um alternativo có- bém pode ser disseminada pelo
don de iniciação. O anti-HBe tem sangue contaminado e por isso
portanto similar interpretação. foi necessário o desenvolvimen-
Cada um dos marcadores cita- to de métodos rápidos que detec-
dos aparecem em um determi- tam o HBsAg em somente uma
nado momento da infecção, no gota de sangue. Um exemplo é o
entanto este “modelo” não pode teste rápido que tem como base
ser considerado um padrão, a fixação do anti-HBs em um pa-
porque existem mutações nas pel de filtro (cromatografia de
papel) que pode reagir quando também é necessário que seja re-
na presença do HBsAg contido alizada a testagem pelo método
na gota de sangue a ser testada. molecular caso haja positividade
A detecção do HCV soro- de uma determinada amostra.
logicamente, é somente um mé- Neste caso somente a detecção
todo inicial de triagem, uma vez do RNA do HCV, para atestar que
que a detecção molecular é con- um determinado paciente está
firmatória e os ensaios imunoen- infectado. Em casos que ocorre
zimáticos não apresentam espe- um resultado negativo para uma
cificidade de 100%. Para triagem determinada amostra no ELISA,
é utilizado o ELISA para detectar porem a mesma amostra apre- 149
anticorpos no soro do pacientes sentou resultado positivo para o
com suspeita de infecção pelo RIBA e negativo para a detecção
HCV, e que são específicos para a de RNA do HCV; o significado des-
proteina do cerne e proteinas não sa situação é que o paciente em
estruturais NS3, NS4 e NS5 do questão foi infectado pelo HCV,
HCV. Adicionalmente a testagem mas de alguma forma conseguiu
para a presença de anticorpos resolver a infecção pelo HCV.
no soro pode ser realizada utili- Finalmente falando da so-
zando o método RIBA, o qual, da rologia para hepatite Delta (Del-
mesma forma irá detectar, assim ta hepatitis-HDV), é importante
como o ELISA, anticorpos para lembrar que estes vírus utilizam
antígenos virais. O método RIBA a proteína do HBsAg do HBV
não é um método confirmatório e como proteína de envelope e
sendo assim, toda amostra HB-
sAg positiva, originária de áreas
endêmicas para a infecção pela
hepatite Delta deveria também
ser testadas para os marcado-
res sorológicos Anti-HD IgM e
HDAg. O marcador Anti-HD IgM
pode apresentar títulos baixos e
tardiamente durante a infecção,
por isso, o método sorológico
150 deve ser complementado com o
método molecular (detecção de
RNA do HDV) e com o método
ELISA para detecção do HDAg.
MÉTODOS (HCV); entre outras aplicações.
MOLECULARES Por isso é uma técnica tão im-
O PCR atualmente é o mé- portante. No entanto esta técni-
todo molecular mais amplamen- ca nem sempre está disponível
te utilizado para detecção de ge- para toda a rede laboratorial
nomas das hepatites virais que pública e muitas vezes, nem tão
estamos tratando. Atualmente é pouco para as privadas. A téc-
um método relativamente aces- nica de sequenciamento nucle-
sível e bem mais barato do que otídico é complexa no que diz
10 anos atrás. O sequenciamen- respeito a análise pós reação.
to nucleotídico, que corresponde A tabela a seguir apre- 151
a sequenciar regiões específicos senta os métodos moleculares
ou todo o genoma viral, fornece mais utilizados para as princi-
importantes informações: 1.Pre- pais viroses hepáticas que estão
sença de mutações que confe- sendo discutidas neste capítulo.
rem resistência a uma séria de
antivirais utilizados, principal-
mente para controlar a infec-
ção pelo HBV e/ou controlar/
eliminar a infecção pelo HCV;
2. Fundamental para determinar
genótipos circulantes; 3.Definir
susceptibilidade a determina-
dos medicamentos moduladores
152

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