2015;28(1):61-69 61
ARTIGO ORIGINAL
Resumo
Fundamentos: Elevadas concentrações de homocisteína plasmática (Hcyp) têm sido associadas ao risco aumentado
de doenças cardiovasculares. A Hcyp pode ser diminuída por meio da remetilação à metionina, que usa folato
ou betaína como doador do grupo metil.
Objetivos: Avaliar a ingestão de betaína e colina e sua relação com a homocisteína em residentes do município
de São Paulo.
Métodos: Obtidos dados de 584 indivíduos, de ambos os sexos, a partir do estudo de base populacional ISA-SP
2008. Médias geométricas de Hcyp foram analisadas de acordo com tercis de ingestão de colina e betaína e foi
aplicado teste de tendência.
Resultados: Foram analisados 584 indivíduos: 222 (38,0%) homens e 362 (62,0%) mulheres, com média de idade
55,0±19,0 anos. A prevalência de hiper-homocisteinemia foi maior entre os homens (28,0%), idosos (21,0%) e
indivíduos com menor renda familiar (21,0%). Cerca de 31,0% dos indivíduos com hiper-homocisteinemia
apresentou deficiência de folato (<7,5 nmol/L) e 26,0%, deficiência de vitamina B12 (<200 pmol/L). Observou-se
diminuição nas médias geométricas de homocisteína conforme aumento nos tercis de betaína em ambos os sexos,
adultos, eutróficos e em todas as categorias de escolaridade. A colina esteve relacionada à Hcyp em ambos os
sexos, indivíduos de maior renda familiar, não fumantes e consumidores de bebidas alcoólicas.
Conclusões: Este estudo sugere a importância da ingestão de betaína por sua associação inversa com a concentração
de Hcyp em adultos e idosos do município de São Paulo. A colina desempenhou papel protetor em subgrupos
específicos da população.
Palavras-chave: Betaína; Colina; Homocisteína; Dieta; Doenças cardiovasculares
Para a dosagem de homocisteína empregou-se o método A contribuição relativa (CR) dos alimentos para betaína e
de cromatrografia líquida de alta resolução (HPLC). A colina da dieta foi calculada de acordo com Block20, na qual:
análise de vitamina B6 sérica foi realizada por HPLC15,
enquanto folato e vitamina B6 séricos foram dosados pelo Colina ou Betaína total proveniente do alimento i
CR = x 100
método de eletroquimioluminescência16-18. Colina ou Betaína total proveniente de
todos os alimentos
Para a classificação dos indivíduos com hiper- Neste trabalho, foram descritos apenas os alimentos que
homocisteinemia, adotados os seguintes pontos de corte: contribuíram com 1% ou mais para betaína e colina da
Hcyp ≥12 µmol/l, para indivíduos com idade entre dieta dos indivíduos do estudo.
15-65 anos, e Hcyp ≥16 µmol/l, para aqueles com idade
>65 anos19.
Resultados
Análise estatística
Para cada indivíduo, foi calculada a média de ingestão Foram analisados 584 indivíduos: 222 (38,0%) homens e
de colina e betaína, medida pelos dois recordatórios de 362 (62,0%) mulheres, sendo 285 (49,0%) idosos. A média
24 horas. A ingestão desses nutrientes foi descrita sob a de idade da população estudada foi 55,0±19,0 anos; a
forma de mediana devido à ausência de normalidade da média de idade do grupo não idoso foi 39,0±12,0 anos,
distribuição de colina e betaína revelada pelo teste de enquanto a média de idade dos idosos foi 71,0±7,0 anos.
assimetria e curtose (Skewness- Kurtosis).
A Tabela 1 apresenta a prevalência de hiper-
As médias geométricas de homocisteína plasmática foram homocisteinemia segundo variáveis demográficas,
analisadas segundo tercis de ingestão de colina e betaína e antropométricas e de estilo de vida. A prevalência de
realizou-se teste de tendência não paramétrico. Empregou-se hiper-homocisteinemia foi estatisticamente superior no
o programa Stata versão 12.0, considerando-se o nível de sexo masculino (28,0%) em comparação ao feminino
significância estatística de 5%. (10,0%) (p<0,001). Além disso, a hiper-homocisteinemia
Tabela 1
Concentrações plasmáticas de homocisteína da população estudada, de acordo com variáveis demográficas, socioeconômicas
e de estilo de vida
Homocisteína plasmática
Variáveis Normala Elevada b p
n c
% n c
%
Masculino 159 71,6 63 28,4
Sexo <0,001
Feminino 325 89,8 37 10,2
Não idoso 259 86,6 40 13,4
Grupo etário 0,014
Idoso 225 78,9 60 21,1
Baixo peso 44 84,6 8 15,4
Eutrofia 191 83,0 39 17,0
Estado nutricional 0,648
Sobrepeso 106 86,9 16 13,1
Obesidade 126 81,3 29 18,7
≤8 anos 297 82,0 65 18,0
Escolaridade 0,541
≥9 anos 184 84,0 35 16,0
≤1 salário mínimo 196 79,0 52 21,0
Renda 0,034
>1 salário mínimo 288 85,7 48 14,3
Ex-fumante 116 78,9 31 21,1
Hábito de fumar Fumante 86 81,1 20 18,9 0,211
Não fumante 282 85,2 49 14,8
Sim 212 81,5 48 18,5
Alcoolismo 0,442
Não 272 84,0 52 16,0
a
Hcyp média: 9,4 µmol/l (n=484)
b
Hcyp média: 20,4 µmol/l (n=100)
c
Indivíduos com dados incompletos foram excluídos
64 Lopes et al. Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(1):61-69
Betaína e Colina Relacionadas à Homocisteína Plasmática Artigo Original
foi mais prevalente em idosos (21,0%) e em indivíduos aumento nos tercis de consumo de betaína para todas as
com renda familiar per capita igual ou inferior a um categorias das variáveis estudadas, com exceção dos
salário mínimo (21,0%). idosos, indivíduos não eutróficos, não fumantes,
indivíduos com renda familiar per capita superior a um
Indivíduos com hiper-homocisteinemia apresentaram salário mínimo e não consumidores de bebidas alcoólicas.
diferenças significativas no consumo de energia e Já para a colina, a relação com os níveis plasmáticos de
nutrientes em comparação com os indivíduos sem hiper- homocisteína foi observada em ambos os sexos,
homocisteinemia, com exceção dos carboidratos,
indivíduos com renda familiar per capita superior a um
equivalente de folato dietético e folato sintético (Tabela 2).
salário mínimo, em não fumantes e em consumidores de
Para as variáveis bioquímicas, as medianas de folato
bebidas alcoólicas (Tabela 4).
sérico, vitamina B6 e vitamina B12 mostraram-se
estatisticamente menores nos indivíduos com hiper-
A Tabela 5 exibe os alimentos de maior contribuição para
homocisteinemia. Ademais, cerca de 31,0% dos indivíduos
com hiper-homocisteinemia apresentaram deficiência de a ingestão de betaína e colina, bem como o consumo
folato (<7,5 nmol/L) e 26,0% tinham deficiência de médio em gramas dos alimentos e dos nutrientes. Cerca
vitamina B12 (<200 pmol/L). de 69,0% do total de betaína da dieta foi fornecido pela
ingestão de 10 alimentos, dentre eles pães brancos
A Tabela 3 apresenta as médias geométricas de (21,0%), cereais e massas (15,0%) e biscoitos (13,0%). Já
homocisteína plasmática segundo os tercis de ingestão para a colina, 60,0% do total desse nutriente foi fornecido
de betaína para variáveis demográficas, socioeconômicas por 10 alimentos. Destes, carne bovina (20,0%), aves
e de estilo de vida. Observou-se diminuição das médias (11,0%) e ovos (6,0%) apresentaram os maiores percentuais
geométricas de homocisteína plasmática conforme de contribuição.
Tabela 2
Variáveis dietéticas e bioquímicas da população estudada de acordo com a concentração plasmática de homocisteína
Homocisteína plasmática
Variáveis Normal Elevada
pa
Mediana IQ Mediana IQ
Equiv. de folato dietético (DFE - µg) 492,6 176,9 488,0 176,9 0,307
a
teste de U-Mann Whitney; IQ - intervalo interquartil
Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(1):61-69 Lopes et al. 65
Artigo Original Betaína e Colina Relacionadas à Homocisteína Plasmática
Tabela 3
Médias geométricas de homocisteína plasmática da população estudada, de acordo com os tercis de ingestão de betaína
Betaína (mg)
Variáveis
n T1 T2 T3 p-valora
Masculino 222 12,1 10,6 9,3 0,001
Sexo
Feminino 362 8,3 8,1 7,2 0,019
Não idoso 299 9,0 8,8 7,8 0,014
Grupo etário
Idoso 285 12,4 11,1 10,5 0,121
Baixo peso 52 9,4 9,5 9,1 0,328
Eutrofia 230 10,0 9,2 8,1 0,002
Estado nutricional
Sobrepeso 122 8,9 8,7 7,8 0,264
Obesidade 155 9,5 9,5 8,2 0,131
≤8 anos 362 10,1 8,9 8,2 0,028
Escolaridade
≥9 anos 219 9,2 9,4 8,2 0,016
≤1 salário mínimo 248 9,7 9,1 7,7 0,008
Renda
>1 salário mínimo 336 9,6 9,3 8,4 0,057
Ex-fumante 147 11,1 9,3 8,1 0,024
Hábito de fumar Fumante 106 10,4 8,4 8,9 0,043
Não fumante 331 8,8 9,4 7,9 0,056
Sim 260 10,8 9,2 8,6 0,001
Alcoolismo
Não 324 8,8 9,3 7,7 0,132
a
teste de tendência não paramétrico
Tabela 4
Médias geométricas de homocisteína plasmática da população estudada de acordo com os tercis de ingestão de colina
Colina (mg)
Variáveis
n T1 T2 T3 p-valora
Masculino 222 12,7 10,5 9,6 0,005
Sexo
Feminino 362 8,7 7,7 6,9 <0,001
Não idoso 299 8,9 8,5 8,1 0,164
Grupo etário
Idoso 285 12,2 11,2 10,3 0,708
Baixo peso 52 9,4 9,1 9,5 0,908
Eutrofia 230 9,5 9,5 8,1 0,072
Estado nutricional
Sobrepeso 122 9,0 7,9 8,5 0,212
Obesidade 155 10,3 8,3 8,5 0,309
≤8 anos 362 9,7 9,2 8,5 0,085
Escolaridade
≥9 anos 219 9,8 8,8 8,3 0,061
≤1 salário mínimo 248 9,2 9,3 8,1 0,186
Renda
>1 salário mínimo 336 10,2 8,7 8,5 0,024
Ex-fumante 147 10,1 9,8 8,5 0,327
Hábito de fumar Fumante 106 9,9 8,6 9,4 0,935
Não fumante 331 9,5 8,8 7,9 0,004
Sim 260 10,5 9,1 8,8 0,048
Alcoolismo
Não 324 9,2 8,6 7,8 0,060
a
teste de tendência não paramétrico
66 Lopes et al. Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(1):61-69
Betaína e Colina Relacionadas à Homocisteína Plasmática Artigo Original
Tabela 5
Consumo médio de alimentos de maior contribuição para betaína e colina na população estudada
a
sem cobertura e recheio
eritrocitárias reduzidas do nutriente, sugere que a via de de homocisteína27,28 e que fumantes tendem a ter menores
remetilação da homocisteína à metionina possa estar níveis circulantes de vitaminas B6, B12 e folato, nutrientes
dependente de betaína como doadora do grupo metil, o relacionados ao metabolismo da homocisteína28,29. O
que reforça a importância do consumo adequado de maior consumo de betaína associou-se a menores níveis
betaína e colina para a redução da homocisteína em de homocisteína para fumantes; já para a colina, os
indivíduos do município de São Paulo. maiores níveis de consumo associaram-se à diminuição
da homocisteína apenas para os não fumantes. Ainda
Neste estudo, indivíduos do menor estrato de renda que a razão para esses resultados não seja clara, é possível
familiar per capita apresentaram prevalência de hiper- que diferenças no consumo alimentar entre esses grupos
homocisteinemia superior aos indivíduos do maior possam explicar os efeitos de colina e betaína para a
estrato de renda. De acordo com a literatura25,26, o fator redução da homocisteína.
socioeconômico é importante e consistente preditor de
morbimortalidade. No entanto, ainda não há estudos na No que se refere ao consumo de bebidas alcoólicas, não
literatura que investiguem a influência de variáveis foram observadas diferenças na prevalência de hiper-
socioeconômicas na concentração plasmática de homocisteinemia entre consumidores e não consumidores.
homocisteína de indivíduos, dificultando assim a Contudo, os efeitos provocados pelo álcool sobre a
comparação e interpretação dos resultados. concentração plasmática de homocisteína parecem variar
segundo o grau de consumo. Maiores concentrações de
As concentrações plasmáticas de homocisteína mostraram homocisteína plasmática total estão diretamente
tendência de redução do primeiro ao último tercil de associadas ao consumo crônico e excessivo de bebidas
ingestão de betaína para muitas das categorias das alcoólicas30, possivelmente pela interferência do álcool
variáveis estudadas. Embora não seja possível estabelecer no ciclo da metionina 31 e pela ação antagônica no
relação de causalidade devido ao delineamento metabolismo do folato32. Porém, o consumo moderado
transversal, este estudo sugere que o consumo de betaína de bebidas alcoólicas (≤2 drinques/dia) parece ter efeito
exerça papel protetor contra a elevação da homocisteína sobre a diminuição da homocisteína total33. Assim, os
plasmática em indivíduos da cidade de São Paulo. Dentre achados na literatura sugerem um efeito ambíguo do
os alimentos que mais contribuíram para o aporte de álcool em relação à homocisteína, exercendo efeito
betaína na dieta, destacam-se os pães, os cereais e as protetor quando ingerido moderadamente; e efeito
massas, alimentos que também são fontes de outros prejudicial quando consumido em excesso33.
nutrientes envolvidos no metabolismo da homocisteína,
como as vitaminas do complexo B. No presente estudo, as concentrações de homocisteína
plasmática entre os consumidores de bebidas alcoólicas
Maior consumo de colina associou-se a menores mostrou tendência de redução segundo os tercis de ingestão
concentrações plasmáticas de homocisteína para um de colina e betaína. Em estudo anterior, Cho et al. 9
número menor de variáveis, tais como sexo (masculino observaram que mesmo quando a ingestão de folato é
e feminino), renda per capita (maior que um salário baixa, uma vez que as ingestões de colina e betaína sejam
mínimo) e alcoolismo (consumidores de bebidas adequadas, o metabolismo do grupo metil pode funcionar
alcoólicas). Desta forma, os resultados apontam para o adequadamente. É possível que a interferência do
papel protetor da colina sobre a homocisteína plasmática consumo excessivo de álcool no metabolismo do folato
em subgrupos específicos da população. Cabe salientar reforce a importância da betaína e da colina na
que os alimentos de maior contribuição para a ingestão remetilação da homocisteína.
de colina foram alimentos de origem animal (carne
bovina, aves e ovos), que também são fontes de proteínas, Apesar do papel protetor na redução dos níveis de
as quais podem aumentar a produção endógena de homocisteína e, consequentemente, na diminuição do
homocisteína. Assim, o efeito protetor da colina pode ser risco cardiovascular, estudos recentes34,35 mostram que
contrabalanceado pelas proteínas de origem animal da o n-óxido de trimetilamina (TMAO), um metabólito
dieta, resultando na ausência de associação com a formado pela microbiota intestinal a partir de nutrientes
homocisteína plasmática, conforme observado em grande que contenham trimetilamina, como a colina, está
parte dos indivíduos estudados. relacionado com a patogênese da aterosclerose e a
severidade das doenças cardiovaculares.
Em relação ao hábito de fumar, não foram observadas
diferenças na prevalência de hiper-homocisteinemia. As limitações deste estudo merecem menção. Uma vez
Sabe-se que fumar promove aumento das concentrações que os dados foram obtidos de estudo transversal, deve-se
68 Lopes et al. Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(1):61-69
Betaína e Colina Relacionadas à Homocisteína Plasmática Artigo Original
ter cautela em assumir conclusões sobre o efeito causal podem contrabalancear seu efeito, resultando na ausência
da exposição de interesse sobre os fatores bioquímicos de associação com a homocisteína plasmática.
estudados. Além disso, não há dados sobre variações
genéticas que, reconhecidamente, podem afetar as
concentrações de homocisteína plasmática. Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
Conclusões O presente estudo recebeu auxílio financeiro do Conselho
Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq
Este estudo sugere a importância de alimentos fonte de (processos n° 473100/2009-6 e n° 124652/2010-7) e da Fundação
betaína por seu papel protetor em relação aos níveis de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP
(processo n° 2009/15831-0).
elevados de homocisteína plasmática em indivíduos da
cidade de São Paulo. Já para a colina, os resultados Vinculação Acadêmica
apontam efeito protetor em subgrupos específicos da O presente estudo não está vinculado a qualquer programa de
população, considerando que proteínas de origem animal pós-graduação.
Referências
1. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk 11. Selem SS, Castro MA, César CL, Marchioni DM, Fisberg RM.
of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. Associations between dietary patterns and self-reported
2002;288(16):2015-22. hypertension among Brazilian adults: a cross-sectional
2. Bertoia ML, Pai JK, Cooke JP, Joosten MM, Mittleman MA, population-based study. J Acad Nutr Diet. 2014;114(8):1216-22.
Rimm EB, et al. Plasma homocysteine, dietary B vitamins, 12. Moshfegh AJ, Rhodes DG, Baer DJ, Murayi T, Clemens JC,
betaine, and choline and risk of peripheral artery disease. Rumpler WV, et al. The US Department of Agriculture
Atherosclerosis. 2014;235(1):94-101. Automated Multiple-Pass Method reduces bias in the
3. McIlroy SP, Dynan KB, Lawson JT, Patterson CC, Passmore collection of energy intakes. Am J Clin Nutr. 2008;88(2):324-32.
AP. Moderately elevated plasma homocysteine, 13. Raper N, Perloff B, Ingwersen L, Steinfeldt L, Anand J. An
methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and risk for overview of USDA’s dietary intake data system. J Food
stroke, vascular dementia, and Alzheimer disease in Northern Compost Anal. 2004;17:545-55.
Ireland. Stroke. 2002;33(10):2351-6. 14. Harttig U, Haubrock J, Knüppel S, Boeing H; EFCOVAL
4. Akanji AO, Thalib L, Al-Isa AN. Folate, vitamin B12 and total Consortium. The MSM program: web-based statistics package
homocysteine levels in Arab adolescent subjects: reference
for estimating usual dietary intake using the Multiple Source
ranges and potential determinants. Nutr Metab Cardiovasc
Method. Eur J Clin Nutr. 2011;65(Suppl 1):S87-91.
Dis. 2012;22(10):900-6.
15. Rybak ME, Jain RB, Pfeiffer CM. Clinical vitamin B6 analysis:
5. Hankey GJ, Eikelboom J. Homocysteine and vascular disease.
an interlaboratory comparison of pyridoxal 5’-phosphate
Lancet. 1999;354(9176):407-13.
measurements in serum. Clin Chem. 2005;51(7):1223-31.
6. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J
16. Brown RD, Robin H, Kronenberg H. Folate assays - an
Med. 1999;340(2):115-26.
alternative to microbiological assays and commercial kits.
7. Chiuve SE, Giovannucci EL, Hankinson SE, Zeisel SH,
Pathology. 1982;14(4):449-53.
Dougherty LW, Willett WC, et al. The association between
17. Kubasik NP, Ricotta M, Sine HE. Commercially-supplied
betaine and choline intakes and the plasma concentrations of
binders for plasma cobalamin (vitamin B12), analysis-
homocysteine in women. Am J Clin Nutr. 2007;86(4):1073-81.
8. Robinson K, Arheart K, Refsum H, Brattström L, Boers G, ”purified” intrinsic factor, “cobinamide”-blocked R-protein
Ueland P, et al. Low circulating folate and vitamin B6 binder, and non-purified intrinsic factor-R-protein binder-
concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular -compared to microbiological assay. Clin Chem.
disease, and coronary artery disease. European Comac Group. 1980;26(5):598-600.
Circulation. 1998;97(5):437-43. Erratum in: Circulation. 18. Bigio RS, Verly E Jr, Castro MA, Cesar CL, Fisberg RM,
1999;99(7):983. Marchioni DM. Are plasma homocysteine concentrations in
9. Cho E, Zeisel SH, Jaques P, Selhub J, Dougherty L, Colditz GA, Brazilian adolescents influenced by the intake of the main food
et al. Dietary choline and betaine assessed by food-frequency resources of natural folate? Ann Nutr Metab. 2013;62(4):331-8.
questionnaire in relation to plasma total homocysteine 19. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexo E, Clarke R, McPartlin
concentration in the Framingham Offspring Study. Am J Clin J, et al. Facts and recommendations about total homocysteine
Nutr. 2006;83(4):905-11. determinations: an expert opinion. Clin Chem. 2004;50(1):3-32.
10. Yonemori KM, Lim U, Koga KR, Wilkens LR, Au D, Boushey 20. Block G. Foods contributing to energy intake in the US: data
CJ, et al. Dietary choline and betaine intakes vary in adult from NHANES III and NHANES 1999–2000. J Food Compost
multiethnic population. J Nutr. 2013;143(6):894-9. Anal. 2004;17(3-4):439-47.
Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(1):61-69 Lopes et al. 69
Artigo Original Betaína e Colina Relacionadas à Homocisteína Plasmática
21. Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW, Rich S, Rosenberg IH, Selhub 29. Mansoor MA, Kristensen O, Hervig T, Drabløs PA, Stakkestad
J. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the JA, Woie L, et al. Low concentrations of folate in serum and
Framingham Offspring cohort. Am J Clin Nutr. 2001;73(3):613-21. erythrocytes of smokers: methionine loading decreases folate
22. Neves LB, Macedo DM, Lopes AC. Homocisteína. Bras Patol concentrations in serum of smokers and nonsmokers. Clin
Med Lab. 2004;40(5):311-20. Chem. 1997;43(11):2192-4.
23. Selhub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH. 30. Vollset SE, Refsum H, Ueland PM. Population determinants
Vitamin status and intake as primary determinants of of homocysteine. Am J Clin Nutr. 2001;73(3):499-500.
homocysteinemia in an elderly population. JAMA. 31. Halsted CH. Alcohol: medical and nutritional effects. In:
1993;270(22):2693-8. Ziegler EE, Filer LJ Jr, eds. Present knowledge in nutrition. 7th
24. Refsum H, Ueland PM, Nygård O, Vollset SE. Homocysteine
ed. Washington, DC: ILSI; 1996. p.547-56.
and cardiovascular disease. Annu Rev Med. 1998;49:31-62.
32. Koehler KM, Baumgartner RN, Garry PJ, Allen RH, Stabler
25. Lantz PM, Lynch JW, House JS, Lepkowski JM, Mero RP,
SP, Rimm EB. Association of folate intake and serum
Musick MA, et al. Socioeconomic disparities in health change
homocysteine in elderly persons according to vitamin
in a longitudinal study of US adults: the role of health-risk
supplementation and alcohol use. Am J Clin Nutr.
behaviors. Soc Sci Med. 2001;53(1):29-40.
2001;73(3):628-37.
26. Mackenbach JP, Kunst AE. Measuring the magnitude of socio-
33. Halsted CH. Lifestyle effects on homocysteine and an alcohol
economic inequalities in health: an overview of available
measures illustrated with two examples from Europe. Soc Sci paradox. Am J Clin Nutr. 2001;73(3):501-2.
Med.1997;44(6):757-71. 34. Wang Z, Tang WH, Buffa JA, Fu X, Britt EB, Koeth RA, et al.
27. Pagán K, Hou J, Goldenberg RL, Cliver SP, Tamura T. Effect Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal
of smoking on serum concentrations of total homocysteine microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide. Eur
and B vitamins in mid-pregnancy. Clin Chim Acta. Heart J. 2014;35(14):904-10.
2001;306(1-2):103-9. 35. Kuka J, Liepinsh E, Makrecka-Kuka M, Liepins J, Cirule H,
28. McCarty MF. Increased homocysteine associated with Gustina D, et al. Suppression of intestinal microbiota-
smoking, chronic inflammation and aging may reflect acute- dependent production of pro-atherogenic trimethylamine
phase induction of pyridoxal phosphatase activity. Med N-oxide by shifting L-carnitine microbial degradation. Life
Hypotheses. 2000;55(4):289-93. Sci. 2014;117(2):84-92.