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Lactobacillus reuteri DSM 17938 in the

Treatment of Functional Abdominal Pain


in Children: RCT Study
Tatiane S. Florêncio
Nutricionista Especializanda
• Fator de Impacto: 2.752
• Sem conflito de interesse
O Que é Conhecido O Que é Novo
• A administração de L. reuteri DSM
• O efeito terapêutico benéfico dos 17938 está associada a uma
probióticos tem sido relatado em redução da intensidade da dor em
crianças com síndrome do
intestino irritável. crianças com dor abdominal
funcional e síndrome do intestino
irritável
• O papel de cepas probióticas • A administração de L reuteri DSM
específicas não tem sido 17938 está associada a
consistentemente relatado em significativamente mais dias sem
outros distúrbios funcionais
dor em crianças com dor abdominal
relacionados à dor abdominal em
crianças. funcional e síndrome do intestino
irritável.
Introdução
• Distúrbios Gastrintestinais Funcionais (DGFs) relacionados à dor
abdominal são um problema freqüente em uma faixa etária pediátrica.
• A prevalência relatada de dor abdominal crônica em crianças nos países
ocidentais é de 0,3% a 19%. Na grande maioria das crianças (> 90%) a
dor não tem causa orgânica identificável e é considerada de origem
funcional.
• Os DGFs são definidos por sintomas crônicos ou recorrentes na
ausência de anormalidades bioquímicas. Duas categorias frequentes de
DGFs relacionados à dor abdominal em crianças são dor abdominal
funcional (DAF) e síndrome do intestino irritável (SII).
Introdução
• De acordo com os critérios de Roma III, a DAF é definida como dor abdominal
episódica ou contínua que ocorre pelo menos 1 vez por semana por pelo
menos dois meses, sem evidência de processo inflamatório, anatômico,
metabólico ou neoplásico.
• De acordo com os mesmos critérios, a SII é definida como dor ou desconforto
abdominal associado freqüentemente ao alívio após evacuação, mudança na
frequência das evacuações e / ou alteração na consistência das fezes
• A patogênese da DAF e SII permanece sem solução. Hipersensibilidade
visceral, distúrbio de motilidade, fatores psicossociais e disbiose intestinal
com inflamação de baixo grau têm sido implicados.
• Opções terapêuticas também são limitadas e a melhor abordagem ainda está
por ser definida.
Introdução
• Em relação aos DGFs relacionados à dor, vários ensaios clínicos
randomizados demonstraram efeito benéfico de algumas cepas probióticas,
mas as evidências são limitadas principalmente a estudos em adultos e SII.
• Ensaios randomizados controlado com um tamanho de amostra maior para
outros DGFs relacionados à dor, especialmente em crianças, são escassos na
literatura.
• O Lactobacillus reuteri DSM 17938 tem sido investigado principalmente
para cólicas infantis e constipação em bebês amamentados e sua eficácia foi
demonstrada em diferentes estudos. Até o momento, apenas três estudos
investigaram o efeito do L. reuteri DSM 17938 no tratamento da dor
abdominal funcional.
Objetivo

Investigar o papel do Lactobacillus reuteri DSM 17938 no tratamento


da dor abdominal funcional (DAF) e sindrome do intestino irritável (SII)
em crianças.
Métodos
• Foram selecionadas crianças com dor abdominal crônica/recorrente com idade
entre 4 a 18 anos encaminhadas ao gastroenterologista pediátrico do Hospital
Infantil de Zagreb (Crôacia) de maio de 2012 a dezembro de 2014.
• Avaliação de todos os pacientes: história médica completa, exame físico e
análises laboratoriais básicas a critério do gastroenterologista pediátrico
responsável para excluir possíveis causas orgânicas (sintomas de alarme: perda
de peso > 10%; retardo de crescimento ou falha de crescimento; sintomas
extraintestinais : febre, erupção cutânea, dor nas articulações, afta, infecção do
sistema urinário, vômitos freqüentes, anormalidades nos achados laboratoriais:
anemia, elevação da taxa de sedimentação de eritrócitos, anormalidades em
achados clínicos: organomegalia, doença perianal, localização atípica da dor).
• As crianças com suspeita de DGFs foram ainda avaliadas pelos critérios de
Roma III e aqueles que preencheram os critérios para DAF ou SII foram
recrutados para o estudo.
Métodos
• Os critérios de exclusão foram:
 Ter ou suspeitar de imunodeficiência;
 Tratamento com probióticos e / ou prebióticos 7 dias antes da inclusão;
 Distúrbio neoplásico conhecido;
 Qualquer doença crônica e presença de "bandeiras vermelhas“.

• Estudo paralelo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por


placebo, registrado em Clinical-Trials.gov.
• O produto de teste foi um comprimido mastigável de 450 mg aromatizado
com citrus, com 10,3 mm de diâmetro. Ambas as preparações, ativa e placebo,
foram fornecidas pelo produtor de cepas probióticas Biogaia (Estocolmo,
Suécia). Os produtos foram embalados em frascos idênticos diferentes apenas
pela marca (A ou B).
Métodos
• O produto do estudo ativo contendo L reuteri DSM 17938 liofilizado, isomalte,
xilitol, diestearato de sacarose, óleo de palma hidrogenado, aroma de limão e
ácido cítrico anidro.
• A contagem total de L reuteri viável foi de 1x 10⁸ bactérias vivas (UFC) /
comprimido.
• O produto do estudo placebo consistiu de uma formulação idêntica à do produto
do estudo ativo em todos os aspectos, exceto bactérias vivas.
• Ambos os produtos, ativo e placebo, eram do mesmo sabor, da mesma cor e do
mesmo odor. Os produtos foram armazenados abaixo de 25ºC com vida útil de 24
meses.
• Para garantir a ocultação da alocação, foram usados envelopes lacrados, opacos e
sequencialmente numerados e uma pessoa independente preparou o cronograma
de randomização. Códigos de randomização foram guardados até que todos os
dados fossem analisados. A randomização foi realizada pelo Software Random
Allocation. Tanto a equipe de pesquisa quanto os pacientes desconheciam a
natureza do produto.
Métodos
• O período de intervenção durou 12 semanas e os pacientes foram acompanhados 4
semanas após a intervenção. Durante todo o período de intervenção, os indivíduos não
foram autorizados a consumir quaisquer produtos probióticos ou prébioticos que não os
produtos do estudo.
• Todos os participantes receberam um diário e foram instruídos a realizar as anotações
detalhadas diariamente (adesão à terapia, dor e diário de fezes). Após a randomização,
os pacientes visitaram o hospital em mais 3 consultas (1, 3 e 4 meses após a
randomização)
• Para assegurar a adesão ao protocolo do estudo, todos os pacientes foram solicitados a
devolver os pacotes com todo o produto usado e não utilizado.
• Os sintomas foram avaliados usando uma escala de faces (Wong-Baker FACES Pain
Rating Scale) para dor e escala de Bristol para forma e consistência das fezes. Todos os
possíveis eventos adversos foram registrados em um diário e nas visitas.
• O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Infantil de Zagreb. O
consentimento informado por escrito foi obtido dos pais ou responsável de cada criança
incluída no estudo e das crianças com idade superior a 9 anos.
Métodos
Métodos
• 1º endpoints: foram número de dias sem dor e diferença na duração da
dor em minutos entre o início e o final do estudo, diferença na gravidade
da dor avaliada pela escala de faces entre o início e o final do estudo.
• 2º endpoints: foram a gravidade da dor avaliada pela escala de faces
durante o primeiro, segundo, terceiro e quarto mês, duração da dor em
minutos nos 4 meses do estudo.
• Variáveis Exploratórias:
 Tipo de fezes por dia durante os 4 meses com base na escala de Bristol
 Número de dias com ausência na escola / atividades, devido a dor.
 Resolução completa da dor abdominal até o final do estudo (número de
crianças)
Análise Estatística
• A diferença entre variáveis contínuas foi avaliada pelo teste t de Student
bilateral para valores com distribuição normal ou pelo teste de Mann-Whitney
para variáveis não normalmente distribuídas.
• Para amostras pareadas, com base na distribuição, foi utilizado o teste t de
Student ou o teste de Wilcoxon. Para comparar as variáveis categóricas, foi
utilizado o teste X². A diferença entre os grupos de estudo foi considerada
significativa quando o valor de P foi <0,05.
• Todos os testes estatísticos foram bicaudal e realizados ao nível de 5% de
significância. Todas as análises foram conduzidas com base na intenção de
tratar, incluindo todos os pacientes nos grupos para os quais foram
randomizados.
• Todos os pacientes, incluindo os pacientes que descontinuaram a intervenção,
foram acompanhados até o final do período do estudo. A análise estatística foi
realizada utilizando o programa estatistíco SPSS 19.0 (Chicago, IL).
Resultados

• Grupo Intervenção : 15 meninas e 11 meninos; média idade 10,5 anos


Grupo Placebo: 17 meninas e 12 meninos; média idade 9,5 anos
• Sem diferença estatística para idade e sexo entre os grupos intervenção e
placebo
Resultados

• Crianças do grupo intervenção apresentaram mais dias sem dor em


relação ao grupo placebo*
Resultados

• Dores abdominais menos intensas no grupo intervenção e grupo placebo


em relação ao primeiro mês em comparação com o último mês*
• Porém mais proeminete no grupo probiotico
Resultados
• Redução da intesidade da
dor/dia no grupo
interveção em relação ao
grupo placebo no 2º e 4º
mês
• Não houve diferença
estatitísica no tipo de
fezes (escala de Bristol) e
ausência na escola ou
outras atividades nos 2º e
4º mês
Resultados
Exploratory endpoints

• Não houve diferença estatistíca no número de crianças com resolução completa


da dor entre os dois grupos.

• A resolução completa da dor até o final do estudo (16 semanas) foi observada
em 16 crianças no grupo intervenção (61,5%) e 16 no grupo placebo (55,2%)
(p=0,633)

• Eventos adversos não foram relatados durante o estudo


Discussão
• O presente estudo demonstrou redução na intensidade da dor abdominal em
crianças com DAF e SII tratados com L reuteri DSM 17938 por 3 meses, com uma
persistência do efeito no mês seguinte após a interrupção do tratamento. As
crianças que receberam L reuteri também experimentaram significativamente
mais dias sem dor.
• Embora a patogênese dos DGFs relacionados à dor abdominal ainda precise ser
elucidada, alterações na flora intestinal e uma inflamação persistente de baixo
grau podem ser importantes determinantes.
• Pacientes com SII apresentam uma composição diferente do microbioma
intestinal comparado a controles saudáveis: diminuição na população de
Bifidobacterium spp, relação aumentada de Firmicutes para Bacteroidetes, e
redução nas espécies de Lactobacillus.
• Diferentes estudos demonstraram níveis periféricos aumentados de citocinas pró-
inflamatórias e diferentes células inflamatórias no epitélio do cólon e na lâmina
própria de pacientes com SII.
Discussão
• Inflamação de baixo grau pode levar à ativação de mastócitos na proximidade de
nervos entéricos e desencadear episódios de dor. Como alguns dos efeitos da
microbiota sobre as respostas da dor visceral são mediados por interações
microbiota-neuroimunes, alterações da flora gastrointestinal podem ser uma opção
terapêutica viável na DAF.
• Os resultados dos ensaios de tratamento para SII com probióticos variam. O
tratamento com várias cepas probióticas (L acidophilus SDC 2012, Escherichia coli
DSM 17252, L plantarum 299V, Bifidobacterium infantis 35624, B lactis DN
173010, B bifidum MIM-Bb75, diferentes misturas probióticas) parece reduzir a dor
e / ou outros sintomas em adultos.
• Os efeitos benéficos dos probióticos na SII podem ser explicados pela reversão do
desequilíbrio entre as citocinas pró e anti-inflamatórias, o aumento da barreira da
mucosa intestinal e a modulação da motilidade e da sensibilidade visceral.
Discussão
• Em crianças com DGFs relacionados à dor abdominal, geralmente há uma falta
de estudos randomizados maiores com probióticos. A administração de L
rhamnosus GG e VSL3 em poucos estudos randomizados foi associada à
diminuição da intensidade e frequência dos sintomas (principalmente na SII).
• Romano et al (2014) investigaram o efeito do L reuteri DSM 17938 no
tratamento de DAF em um estudo duplo-cego, randomizado controlado que
incluiu 60 crianças. As crianças foram randomizadas para receber L reuteri DSM
17938 ou placebo durante 4 semanas seguidas de um acompanhamento de 4
semanas. A intensidade da dor no grupo probiótico diminuiu significativamente
na 4º e 8º semana em comparação com o grupo placebo. Nenhuma diferença foi
encontrada na frequência de dor no grupo de intervenção e placebo.
• Da mesma forma, no presente estudo, demontrou um efeito positivo de L reuteri
DSM 17938 sobre a intensidade da dor, mas também sobre o número de dias sem
dor.
Discussão
• Weizman et al (2014) incluíram 101 crianças com DAF em um estudo duplo-
cego, randomizado e controlado. Eles receberam L reuteri DSM 17938 ou
placebo durante 4 semanas, com acompanhamento adicional de de 4 semanas.
L reuteri foi significativamente superior ao placebo na redução da frequência e
gravidade da dor abdominal.
• Embora o presente estudo não tenha demonstrado a diferença na mudança da
intensidade da dor, pode-se especular que esse efeito não foi mostrado devido a
um pequeno tamanho da amostra.
• Estudo realizado no Irã (incluindo 80 crianças) mostrou diminuição na
intensidade da dor, sem diferença entre L reuteri e grupo controle. O presente
estudo, no entanto, não forneceu dados importantes sobre o tipo de placebo, o
procedimento de ocultação, a taxa de abandono e a ocultação da alocação.
Discussão
• A principal limitação do presente estudo é que a análise interina foi realizada
devido a uma baixa taxa de recrutamento, o que significa que o tamanho estimado
da amostra não foi atingido.
• Mesmo com o pequeno tamanho da amostra, o presente estudo foi capaz de
demonstrar o efeito benéfico de L reuteri na intensidade da dor e no número de
dias sem dor.
• As crianças que receberam placebo também apresentaram diminuição da dor. A
redução da intensidade da dor foi menos proeminente e a diferença foi
estatisticamente significativa, mas mesmo assim o período de "runin" no início do
estudo pode ter sido útil na avaliação de um efeito placebo.
Conclusão
• A administração de L reuteri DSM 17938 reduziu a intensidade da dor durante
a intervenção e o efeito foi mantido durante o 1 mês de acompanhamento após a
descontinuação da intervenção. Além disso, o número de dias sem dor também
aumentou significativamente nas crianças tratadas com DAF e SII. Estudos com
amostras maiores devem ser realizados para confirmar este efeito na população
pediátrica.