Med Clin (Barc).

2014;143(Supl 3):3-6

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica

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Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014

Esclerosis múltiple
Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad

Introducción Tratamientos orales en esclerosis múltiple

A. Rodríguez Antigüedad 1 J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo 23

Descripción actual de la esclerosis múltiple Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la

J. Río y X. Montalbán 3 esclerosis múltiple
V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González 30
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la
calidad de vida de los pacientes Situaciones especiales en la esclerosis múltiple

www.elsevier.es/medicinaclinica
G. Izquierdo Ayuso 7 M. Mendibe Bilbao 35

Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis

asistencial múltiple
B. Casanova Estruch 13 J.M. Prieto González 39

Tratamiento actual de la esclerosis múltiple Retos futuros de la esclerosis múltiple

J.A. García Merino 19 O. Fernández 44

Descripción actual de la esclerosis múltiple

Jordi Río* y Xavier Montalbán
Servei de Neurologia-Neuroimmunologia, Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

RESUMEN

Palabras clave:
Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante multifocal, que presenta una progresiva neuro-
Resonancia magnética degeneración causada por una respuesta autoinmune en sujetos genéticamente predispuestos.
Genética En los últimos años se han producido una serie de hallazgos que han revolucionado el conocimiento y tra-
Inmunología tamiento de esta enfermedad.
Virus En el presente capítulo se revisarán aspectos patológicos, donde la implicación creciente de la afectación
cortical en la esclerosis múltiple es un hecho relevante, aspectos relacionados con mecanismos patogénicos
novedosos, como la implicación de la microbiota en la génesis de la enfermedad, así como recientes aporta-
ciones en el campo de la epidemiología y la genética.
Por otro lado se revisarán los últimos criterios diagnósticos que permiten hoy en día poder realizar un diag-
nóstico mucho más precozmente con las implicaciones terapéuticas que esto conlleva.
© 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Current description of multiple sclerosis

ABSTRACT

Keywords:
Multiple sclerosis Multiple sclerosis is a multifocal demyelinating disease leading to progressive neurodegeneration caused
Magnetic resonance imaging by an autoimmune response in genetically predisposed individuals.
Genetics In the last few years, the knowledge and management of this disease has been revolutionized by a series of
Immunology findings.
Virus The present article reviews pathological features of the disease, in which cortical involvement is
increasingly implicated, and aspects related to novel pathogenic mechanisms, such as the role of the
microbiota in the genesis of multiple sclerosis, as well as recent contributions from the fields of
epidemiology and genetics.
Also reviewed are the latest diagnostic criteria, which currently allow a much earlier diagnosis, with clear
therapeutic implications.
© 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción atípicas. Las exploraciones complementarias mediante imagen de

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria des-
mielinizante autoinmune más común del sistema nervioso central, y
es la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes en nuestro
medio. Esta enfermedad es más frecuente en mujeres y existe una
mayor prevalencia en latitudes más alejadas del ecuador. Desde el
punto de vista anatomopatológico se caracteriza por áreas multifoca-
les de desmielinización con pérdida de oligodendrocitos y esclerosis
astroglial. La lesión axonal es, asimismo, un hecho relevante y precoz
en la EM.
Hay ciertas características clínicas que son típicas de la EM, aun-
que la enfermedad es heterogénea, con un curso variable y formas
resonancia magnética (RM), potenciales evocados y examen de líqui-
do cefalorraquídeo son de gran ayuda para confirmar el diagnóstico
y excluir otras posibilidades.
El tratamiento de la enfermedad se realiza con fármacos inmuno-
moduladores. En el mercado hay diferentes fármacos registrados. Sus
indicaciones están más allá de los objetivos del presente capítulo y
serán revisadas en otros capítulos de este mismo número.
En el presente artículo se realizará una revisión del estado actual
de la enfermedad en diferentes aspectos y se centrará en las últimas
novedades.
Anatomía patológica

*Autor para correspondencia. El concepto de que la EM es una enfermedad de la sustancia blan-

Correo electrónico: jrio@cem-cat.org (J. Río). ca es hoy en día obsoleto. Existe una extensa desmielinización corti-

0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
4 J. Río y X. Montalbán / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):3-6
cal con afección de la sustancia gris cerebral. Estudios iniciales ya
demostraron folículos de células B en las leptomeninges en pacientes
con formas secundariamente progresivas de EM1. Estudios posterio-
res refuerzan estos hallazgos observándose una relación entre la pre-
sencia de dichos folículos y la inflamación leptomeníngea que, a su
vez, correlaciona con el grado de activación microglial y la desmieli-
nización cortical2. En este sentido, Lucchinetti et al demuestran que
hay desmielinización cortical en el 38% de los pacientes a los que se
les realiza una biopsia cerebral por lesiones en sustancia blanca3. En
el 82% de estos pacientes se observa infiltración de células T CD3+ y
en el 41% desmielinización asociada a macrófagos. También se en-
contró una asociación topográfica entre la desmielinización cortical
y la inflamación meníngea. Sobre la base de estos hallazgos, los au-
tores postulan que este podría ser un mecanismo asociado a la pro-
gresión de la enfermedad. Recientemente, Chang et al apuntan a la
remielinización cortical como una de las dianas terapéuticas futuras
en la EM4.
Genética
El papel de los factores de riesgo genético para determinar sus-
ceptibilidad a la EM se evidencia por la agregación familiar de la en-
fermedad, así como por la alta prevalencia en algunas poblaciones
étnicas (en particular los de ascendencia del norte de Europa), en
comparación con otras poblaciones. Hasta un 20% de los pacientes
con EM puede tener otro miembro de su familia afectado por la en-
fermedad. El riesgo de desarrollar EM es 20-40 veces mayor en los
hermanos de las personas afectadas que en la población general,
pero sigue siendo relativamente bajo durante el período de vida. Los
estudios de gemelos de diferentes poblaciones indican consistente-
mente concordancia por pares (20-30% en pares de gemelos idénti-
cos en comparación con el 2-5% de los gemelos dicigóticos y otros
hermanos), proporcionando evidencia adicional para la EM5.
La asociación genética en la EM viene derivada de las múltiples
interacciones entre genes polimórficos, cada una ejerciendo un pe-
queño o, como máximo, moderado efecto en el riesgo general5. El gen
HLA-DRB1, situado dentro del complejo mayor de histocompatibili-
dad en el superlocus del cromosoma 6p21, es el factor genético más
fuerte identificado en la susceptibilidad a la EM. Los mecanismos
exactos por los que el gen DRB1 influye en la susceptibilidad a la EM
permanecen sin definir.
Varios estudios han identificado la contribución de más de 50 ge-
nes no HLA de susceptibilidad a la EM5. Muchos de estos genes codi-
fican para proteínas implicadas en la respuesta inmune. Los trabajos
en curso también están tratando de mejorar nuestra comprensión de
las interacciones entre estos genes.
Además de las asociaciones entre los polimorfismos genéticos y el
riesgo de EM, varios estudios sugieren que los genes pueden influir
en el curso de la enfermedad. Solo unos pocos genes han sido iden-
tificados como modificadores potenciales de enfermedades tales
como haplotipos DRB1*1501, IL-1R, TNF, TGFB, APOE, CTLA4 y CCR5,
entre otros, esperando su confirmación. De hecho, los estudios publi-
cados a menudo han carecido de poder estadístico para confirmar el
papel de los polimorfismos genéticos específicos en el curso de la
enfermedad, lo que posiblemente explique, en parte, la falta de con-
senso.
Epidemiología
Recientes estudios de cohortes han evaluado el riesgo de desarro-
llar una EM analizado los posibles factores etiológicos asociados con
la enfermedad. Además, los estudios sobre migración dan a entender
que el riesgo de EM se dictamina en edades tempranas (alrededor de
la pubertad o antes) y que cualquier factor ambiental que influya en
el desarrollo de la enfermedad es probable que actúe en la infancia6.
El efecto aparente de la exposición antes de finales de la adolescencia
también es apoyado por algunos estudios de personas que emigran
de zonas de menor a mayor riesgo de EM.
Varias investigaciones sugieren que la incidencia de la EM está
aumentando en varias regiones del mundo, especialmente en las
mujeres7,8. Esta observación puede proporcionar información sobre
el papel de los factores ambientales en el desarrollo de la EM, pero
no descarta alguna participación genética.
Virus y susceptibilidad a esclerosis múltiple
Entre los posibles agentes infecciosos sugeridos para desempeñar
un papel en la patogénesis de la EM, el virus de Epstein-Barr (VEB)
ha sido descrito de forma constante asociándose a un aumento de
2-3 veces en el riesgo de EM6. Varios estudios realizados en niños,
también han descrito una asociación con el VEB; sin embargo, al me-
nos el 10% de los casos de EM fueron seronegativos para el virus, lo
que plantea la cuestión de la heterogeneidad de los factores de ries-
go. Mientras que algunos estudios han descrito la presencia de VEB
en las meninges de los pacientes con EM, otros no han reproducido
los resultados cuestionando el papel directo de VEB en la aparición
de la EM. Más recientemente, la infección remota por citomegalovi-
rus (CMV) se ha asociado con un menor riesgo de EM pediátrica,
mientras que la infección remota por el virus del herpes simple-1 a
distancia tuvo un efecto más complejo sugiriendo una fuerte interac-
ción entre genes y medio ambiente9 . La observación de CMV se ha
reproducido tanto en cohortes de adultos como pediátricas. Se está
evaluando el papel de otros virus de la familia herpes. No está claro
si las asociaciones reflejan un papel directo de estos virus en el inicio
de la EM o simplemente reflejan una asociación indirecta con otros
factores de riesgo aún por determinar. Se han descrito otras infeccio-
nes que podrían jugar un papel en la susceptibilidad a EM, pero la
mayoría no ha sido confirmada en estudios posteriores6.
Vitamina D, exposición al sol y esclerosis múltiple
Se ha propuesto que la exposición al sol podría subyacer parcial-
mente en la distribución geográfica de la EM. Además, varios estu-
dios han puesto de relieve la relación entre los valores de vitamina D
y el riesgo de EM (riesgo aumentado aproximadamente 2 veces)6.
Investigaciones recientes han puesto de relieve los efectos inmuno-
moduladores potentes de la vitamina D. Un estudio de gemelos de
Estados Unidos encontró que las tasas de concordancia entre pares
monocigóticos nacidos en el norte de Estados Unidos fue 2 veces ma-
yor que entre los nacidos en otro lugar, y que la edad promedio de
diagnóstico para los gemelos de latitud norte fue independiente de
la descendencia, pero más temprana que en los gemelos de latitud
sur10. Es de destacar que algunos estudios han informado que la obe-
sidad está asociada con un incremento de 2 veces en el riesgo de EM.
No está claro si esta asociación es independiente de la asociación con
el estado de la vitamina D, ya que la obesidad está asociada con va-
lores bajos de vitamina D.
Otras exposiciones ambientales no infecciosas
Aunque se ha investigado un gran número de exposiciones am-
bientales, la mayoría nunca ha sido confirmada6, a excepción del con-
sumo de cigarrillos. En varios estudios se ha demostrado un incre-
mento del 50 al 60% en la tasa de incidencia de EM en los fumadores
en comparación con no fumadores.
Los factores ambientales también pueden contribuir a la evolu-
ción de la enfermedad. Dos estudios han demostrado que por cada
incremento de 10 ng/ml del valor de vitamina D se produjo un des-
censo del 34% en la tasa de recaída posterior11,12. Estas observaciones
han dado como resultado el desarrollo de ensayos clínicos aleatori-
zados con la administración de suplementos de vitamina D. Estudios
adicionales han sugerido que la exposición al consumo de cigarrillos
 J. Río y X. Montalbán / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):3-6
se asocia con una progresión de la enfermedad más rápida13. Aún no
se ha confirmado si otros factores ambientales, como infecciones vi-
rales o dieta, contribuyen a la modificación del curso de la enferme-
dad.
Mecanismos patogénicos
Además de los mecanismos patogénicos ya conocidos, estudios
recientes han demostrado que los componentes de la dieta y la mi-
crobiota intestinal pueden afectar los valores de células T efectoras
en el intestino; uno de esos factores de la dieta bien podría ser la sal.
Existe una clara evidencia que apoya el impacto del tejido linfoide
intestinal en el desequilibrio inmunológico causado por la microbio-
ta comensal en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
Se ha demostrado que la modificación de la microbiota intestinal co-
mensal puede alterar los resultados clínicos de la EAE14. Un estudio
muy reciente muestra que ciertas bacterias comensales no patógenas
presentes de forma natural en el intestino pueden inducir EAE es-
pontánea en un modelo de ratón15. De hecho, los ratones libres de
gérmenes tenían protección de por vida frente a la EAE, mientras que
la colonización con patógenos específicos en comensales libres de
patógenos en el nacimiento o incluso en adultos libres de gérmenes
fue suficiente para inducir respuestas TH17 en la lámina propia y la
EAE. Estos hallazgos nos hacen pensar en la influencia de la micro-
biota en el desarrollo de la EM.
En 2013, 2 grupos independientes llegaron a la misma conclusión,
que el aumento de las concentraciones de cloruro de sodio puede
promover enfermedades autoinmunes mediante la estimulación de
la inducción de células productoras de IL-17 a partir de células T
CD4+. Wu et al demostraron que el aumento de las concentraciones
de sal in vitro o en ratones (a través de una dieta alta en sal) indujo
la expresión en suero de glucocorticoid cinasa 1 (SGK1) en las células
T y el aumento de la diferenciación a TH1716. Kleinewietfeld et al de-
mostraron que los aumentos modestos en la concentración de cloru-
ro de sodio podrían estimular una inducción casi logarítmica de la
IL-17 en células naïve CD4 in vitro mediada a través de p38/MAPK,
NFAT5 y SGK1.2 De acuerdo con esto, la adición de sal a la dieta de
ratones con EAE produce un empeoramiento de los síntomas, ade-
más de un incremento de TH1717. Estos 2 estudios indican que un alto
consumo de sal podría desencadenar inflamación tisular y procesos
autoinmunes. Sin embargo, aún no se ha demostrado si el consumo
de sal está causalmente relacionado con el desarrollo de enfermeda-
des autoinmunes en los seres humanos.
Recientemente se ha descrito el canal de potasio KIR4.1 como dia-
na inmune en la EM18. Se han descrito títulos altos de anticuerpos
frente a esta estructura en pacientes con EM. Se ha propuesto que la
expresión de KIR4.1 desempeña un papel en el mantenimiento del
gradiente electroquímico a través de la membrana celular de los as-
trocitos presinápticos, que es crítico para el transporte de potasio y
la captación de glutamato. Los anticuerpos anti-KIR4.1 son capaces
de eliminar KIR4.1 de las células gliales e interferir con su función en
el transporte de potasio. También pueden inducir citotoxicidad me-
diada por anticuerpos produciendo una lesión en las células astro-
gliales, que puede derivar en lesión tisular y falta de remielinización,
aunque estos resultados podrían indicar que este nuevo biomarcador
puede ser útil para identificar un nuevo mecanismo fisiopatológico
presente en un grupo de pacientes con EM; estos datos aún tienen
que ser validados por otros autores.
Biomarcadores
Las bandas oligoclonales (BOC) de IgG están presentes en más del
95% de los pacientes con EM. El análisis de BOC de IgG, como medida
cualitativa de la síntesis intratecal de IgG, tiene una sensibilidad de
diagnóstico para la EM del 93%, con una especificidad del 94%. Hay
estudios que han demostrado que la síntesis intratecal de IgM se aso-
5
cia con un peor pronóstico19,20, y se ha descrito asociada con una con-
versión temprana a EM clínicamente definida, y a corto plazo con
una mayor discapacidad.
En la detección de posibles biomarcadores con valor pronóstico
en la neurodegeneracion, se ha utilizado la determinación de las pro-
teínas que se liberan de la destrucción de la neurona o del oligoden-
drocito, y cuyos valores estarían directamente relacionados con el
daño real de los axones. En este sentido, estudios recientes conclu-
yen que los neurofilamentos son un marcador de destrucción axonal
en la EM21.
Diagnóstico y pronóstico
El diagnóstico de la EM precisa de la demostración de disemina-
ción en espacio (DIS) y en tiempo (DIT) del proceso inflamatorio. Si
bien el diagnóstico de la EM tiene que realizarse en el contexto clíni-
co adecuado, la RM juega un papel fundamental en el proceso diag-
nóstico. Los recientes criterios diagnósticos (criterios de McDonald
2010) incluyen la utilización de la RM para demostrar la DIS y la DIT22
(tablas 1 y 2). El cumplimiento de DIS en el momento de una presen-
tación clínica típica incrementa el riesgo de desarrollar una EM clíni-
camente definida. La DIT se ha ido simplificando en las sucesivas
revisiones de los criterios diagnósticos, de forma que la aparición de
una lesión nueva en T2 o la demostración simultánea de lesiones que
se realzan con gadolinio y lesiones que no captan es suficiente para
la demostración en tiempo.
Tabla 1
Criterios de resonancia magnética para establecer diseminación en espacio
≥ 1 lesión en T2 en al menos 2 de las siguientes 4 áreas del SNC:
• Periventricular
• Juxtacortical
• Intratentorial
• Medular*
SNC: sistema nervioso central.
*Si el paciente tiene un síndrome de tronco o medular, la lesión sintomática se
excluye y no contribuye al recuento de lesiones.
Basada en referencia 23.
Tabla 2
Criterios de resonancia magnética (RM) para establecer diseminación en tiempo:
2010 McDonald (Polman et al, 2011)
Dos formas de demostrar diseminación en tiempo:
1. Una lesión nueva en T2 o que se realce con gadolinio con respecto a la RM basal
2. Presencia simultánea de lesiones que se realzan con gadolinio y lesiones que no
se realzan
Basada en referencia 24.
Los nuevos criterios diagnósticos sacrifican en parte su especifici-
dad, pero ganan sensibilidad de forma considerable.
Un concepto emergente y de considerable importancia es el sín-
drome radiológico aislado, que se observa en personas en las que se
realiza una RM sin sospecha de EM y se observa en ella lesiones su-
gestivas de EM25. Un tercio de estas personas desarrollará síntomas
clínicos de EM en los siguientes años26. La aparición de lesiones me-
dulares en este grupo aumenta considerablemente el riesgo de apa-
rición de síntomas clínicos27. Hoy por hoy es todavía controvertido el
abordaje terapéutico de estas personas antes de la aparición de sín-
tomas clínicos.
Recientes estudios de cohortes a largo plazo han demostrado que
los brotes clínicos contribuyen mínimamente a la discapacidad irre-
versible; de hecho, la tasa acumulada de discapacidad y la edad al
alcanzarla son casi similares en las formas progresivas y recurren-
6 J. Río y X. Montalbán / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):3-6
tes28-30. Este aspecto sugiere que la presencia o ausencia de una fase
remitente recurrente anterior no es determinante para la discapaci-
dad, ni tampoco lo son los brotes superpuestos en las formas progre-
sivas28. La discapacidad irreversible es, en gran medida, amnésica de
la historia clínica previa. Se ha comprobado que hay una mediana de
edad cronológica para alcanzar la discapacidad (44 años para una
escala de disfunción ampliada [EDSS] 4, 55 años para una EDSS 6 y
63 años para una EDSS 7), independientemente de un curso inicial en
brotes o progresivo30-32. Por otro lado, el riesgo de conversión hacia
formas progresivas depende en mayor medida de la edad que de la
duración de la fase en brotes, con una edad crítica en torno a los 45
años. Los pacientes que inician la enfermedad con una mayor edad
podrían evolucionar mejor, ya que permanecen libres de enfermedad
durante más tiempo y alcanzan una discapacidad irreversible con
una edad más avanzada29.
Conclusiones
En resumen, los últimos descubrimientos en el mundo de la EM
han mejorado nuestro conocimiento de la enfermedad y, en conse-
cuencia, nuestra capacidad de entender mecanismos patogénicos
que conduzcan a una optimización de las nuevas terapias.
En la patogenia de la EM se producen fenómenos inflamatorios
y de neurodegeneración que probablemente estén relacionados, de
manera compartida o como causa-efecto. Las células TH17 están
altamente implicadas en los procesos de inflamación que derivan a
neurodegeneración. La aparición de nuevos biomarcadores permite
conocer mejor la etiología y la patogenia de la EM, además de la
heterogeneidad clínica, patológica y de respuesta al tratamiento.
Los estudios genómicos, transcriptómicos y proteómicos permiti-
rán identificar nuevos marcadores que mejoren la situación actual.
De hecho, hay estudios que ya han identificado genes asociados de
forma sólida con la enfermedad, genes de susceptibilidad para des-
encadenar una respuesta inflamatoria y genes de respuesta al tra-
tamiento.
En los próximos años, los objetivos han de centrarse en frenar la
progresión de la enfermedad y poder realizar una eficaz neuropro-
tección. El mejor conocimiento de factores epidemiológicos, genéti-
cos e inmunológicos proporcionará las bases para conseguir estos
objetivos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no haber contado con el apoyo de ninguna
compañía farmacéutica ni tener conflicto de intereses para la redac-
ción de este artículo de revisión.
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