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Imunologia

Introdução:

 2000 AC – Egito – Registros históricos de graves epidemias;


 Crenças – espíritos, demônios ou influências místicas;
 Velho testamento – livros históricos que relatam a ocorrência de pestes (lepra);
OBS: Como não havia conhecimento das causas das doenças (os antígenos) nem
do sistema imune, as relacionavam com castigo por terem cometido pecados, ou
seja, era vontade divina. Quando ocorria a cura da doença, acreditava-se que
haviam sido perdoados daquele pecado.
 Tucides – Atenas, 430 AC – foi o primeiro estudioso que começou a questionar
o por quê de alguns morrerem e outros se curarem da mesma doença;
 A importância do conceito de doença infecciosa: doença clinicamente
manifesta, do homem ou dos animais, resultante de uma infeção;
 1798 – Edward Jenner – considerado o pai da imunologia. Constatou que as
pessoas que trabalhavam com bovinos não contraiam a varíola grave, que
causava morte. Contraiam uma varíola mais branda, que não causava grandes
problemas. Constatou que existiam dois agentes infecciosos: a varíola bovina
(branda) e a humana (grave). Inoculando o vírus da varíola bovina em
humanos, eles desenvolviam anticorpos contra os dois tipos de varíola. Com
isso, se contraíssem o antígeno da varíola humana, não desenvolviam a
doença, pois estavam imunes. Era um tipo de vacina. 200 anos após esse
experimento, conseguiu-se a erradicação da varíola;
 1880 – Louis Pasteur – vacinas atenuadas: anti-cólera e anti-rábica.
Inoculando um vírus atenuado (enfraquecido, velho, ou morto) o organismo
não contrai a doença e desenvolve anticorpos;
 1890 – estudos sobre os anticorpos;
 1895 – descobriu-se que a fagocitose é muito aumentada pela imunização;
 1899 – descobriu-se que a lise das células pelos anticorpos requer a
cooperação de fatores séricos denominados Complemento.

O Sistema Imune
É uma organização de células e moléculas com funções especializadas na
defesa contra as infeções. Existem dois tipos de imunidade:
1. Natural ou Inata: já nasce com o indivíduo e permanece por toda a vida. É
composta por barreiras físico, químico ou biológicas (pele, mucosa, pH, flora
bacteriana), por fatores solúveis (sistema complemento – promovem a lise das
bactérias, proteínas que provocam essa lise – citocinas (surgem com o
aparecimento de antígenos, são proteínas, hormônios, produzidos pelo sistema
imune) e por células (neutrófilos, macrófagos, natural killers).
2. Adaptativa ou Específica: depende do aparecimento de um antígeno – vírus,
bactéria, etc. Precisa de um estímulo, de um agente agressor que desencadeie
uma resposta. Confere imunidade específica contra a reinfeção por um mesmo
microrganismo. Parte dessa resposta envolve a indução de anticorpos

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(imunoglobulinas). Os anticorpos presentes no indivíduo refletem diretamente
as infeções as quais ele foi exposto.
Na imunidade natural, não é necessária a exposição prévia a um
microrganismo, como ocorre na adaptativa, onde os anticorpos só são produzidos
após a infeção. Estes anticorpos são específicos para o microrganismo infectante.
Tanto a imunidade inata como as respostas adaptativas dependem da
atividade dos leucócitos.

Natural Adquirida
Barreiras Físico- Pele, membranas, Sistemas imunes
químicas mucosas cutâneos e de mucosas.
Anticorpos nas secreções
mucosas
Moléculas Circulantes Complemento Anticorpos
Células Fagócitos (macrófagos, Linfócitos
neutrófilos), células NK
Mediadores Solúveis Citocinas derivadas de Citocinas derivadas de
Ativos em outras macrófagos como os IFN- linfócitos como o IFN-y
Células a e IFN-b

Células do Sistema Imune


A maturação (desenvolvimento) das células do sangue possui duas origens:
Progenitora Mielóide e Progenitora Linfóide. Ambas se originam de células
indiferenciadas.
1. Progenitora Mielóide: se originam da medula óssea – megacariócitos
(plaquetas), CPU eritróide (hemácias), CPU dos basófilos (basófilos) e CPU
dos eosinófilos (eosinófilos), que compõem os agranulócitos, e CPU dos
granulócitos (neutrófilos e monócitos).
2. Progenitora Linfóide: se originam do Timo – linfócitos T; ou da medula óssea
– linfócitos B.

Tipos de Respostas Imunes Adaptativas


1. Resposta Imune Humoral: mediada por moléculas do sangue, responsável
pelo reconhecimento específico de antígenos. Estas moléculas são chamadas
de anticorpos, mediadas por linfócitos B (anticorpos contra antígenos extra-
celulares).
2. Resposta Imune Celular: mediada por linfócitos T (anticorpos contra
microrganismos intracelulares). A célula T citotóxica provoca a lise da célula
infectada.
OBS: Os anticorpos sempre iniciam seus efeitos biológicos pela ligação com
antígenos. Os antígenos podem ser bactérias extra-celulares (resposta humoral),
micróbios intracelulares em um macrófago (resposta celular), vírus intracelular
replicando-se no interior de uma célula infectada (resposta celular).

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Mecanismos dos Anticorpos
1. Neutralizam o antígeno (se ligam a estes antígenos impedindo sua entrada na
célula). São fagocitados por macrófagos.
2. Opsonização – aumentam a fagocitose destes antígenos ligados a anticorpos.
3. Ativação do complemento – aumenta a fagocitose de antígenos ligados a
proteínas do complemento e anticorpos.

Características Fundamentais das Respostas Imunes


1. Especificidade: as respostas imunes são específicas para antígenos distintos;
2. Diversidade: distintas especificidades antigênicas;
3. Memória: capacidade de indução de memória imunológica;
4. Auto-regulação:
5. Discriminação entre o próprio e o não próprio: tolerância aos self-antígenos
– reconhecem antígenos estranhos e não os próprios do organismo.

Fases das Respostas Imunitárias Específicas


1. Fase Cognitiva: reconhece o antígeno e se multiplica (proliferação) –
apresentação do antígeno;
2. Fase de Ativação: ocorre a diferenciação, a ativação e auto-estimulação de
sua multiplicação;
3. Fase Efetora: eliminação das bactérias.
OBS: Hipótese da Seleção Clonal – a fase de ativação é uma fase clonal, onde
clones das células originárias da fase cognitiva (específicas) são produzidos e
proliferam.

Antígenos – qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma
molécula de anticorpo, ou seja, moléculas reconhecidas por receptores de
linfócitos. Antígenos capazes de induzir respostas imunes são chamados de
Imunógenos.

Fase de Latência – é o período que leva para que o antígeno inoculado pela
primeira vez apresente uma resposta de anticorpos do organismo. Em uma
segunda inoculação, essa resposta é quase imediata, graças as células de
memória, que reconhecem o antígeno e apresentam seus anticorpos. Isso ocorre
porque, ao ser inoculado pela primeira vez, o organismo precisa identificar o
antígeno e desenvolver anticorpos para combatê-lo, o que leva algum tempo.

CD – Cluster Designation Number – Clube de Designação, ou grupo de


designação (GD).

Imunofenotipagem – marcação celular; caracterização das células sangüíneas;


identificação de subtipos de linfócitos (receptores CD8, CD4, CD3). Através
dessas moléculas (receptores) ocorrem as interações (reconhecimento) entre as
células e os antígenos e as outras moléculas.

OBS: O CD8, ou T citotóxico, é importantíssimo nas infeções virais.

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Resposta Imune Inata
Hematopoiese
É a formação das células do sangue.
Todas se originam da medula óssea e se dividem em Precursora Mielóide e
Precursora Linfóide (são duas linhagens diferentes).

Via de entrada de patógenos


 Vias aéreas (gotículas inaladas);
 Trato gastrointestinal (água ou alimentos contaminados);
 Trato reprodutivo (contato físico);
 Epitélio externo (contato físico, ferimentos ou arranhões, picadas de
insetos).
Quando patógenos penetram pela pele, a imunidade inata entra em ação
através de células fagocíticas. Se não for suficiente para eliminar o fagócito, entra
em ação a imunidade adquirida.

Barreiras contra a infeção


 Mecânicas: células epiteliais unidas por junções fortes; fluxo
longitudinal de ar ou de fluidos através do epitélio (espirro); movimento
de muco pelos cílios do epitélio respiratório.
 Químicas: ácidos graxos (pele); enzimas (lisozima – saliva, suor,
lágrimas; pepsina – intestino); pH baixo (estômago); peptídeos
antibacterianos; defensinas (pele, intestino); criptidinas (intestino).
 Microbiológicas: a flora normal compete por nutrientes com a flora
patogênica.

Células
 Macrófagos: apresentadores de antígenos. São mononucleares.
Responsáveis pela produção de citocinas, pela lise dos antígenos
fagocitados e pela produção de APC. Possuem os mesmos grânulos
que os neutrófilos. Os macrófagos se originam dos monócitos,
encontrados no sangue periférico (não há macrófagos no sangue
periférico, só monócitos). Nos ossos os macrófagos são chamados de
osteoclastos; nos pulmões de macrófago alveolar; no fígado de células
de Kupfer; no tecido conjuntivo de histiócitos; e no cérebro de micróglia.
 Neutrófilos: são os mais comumente encontrados, correspondem a
95% dos fagócitos circulantes.
 Natural Killers (NK): citotoxidade celular; atividade LAK; exocitose de
grânulos citotóxicos; produção de citocinas. Se localizam no sangue,
baço e no útero de fêmeas grávidas.
 Eosinófilos: diminuem a resposta inflamatória; liberam histamina
(mediador químico); morte de parasitas.
 Mastócitos: liberação de grânulos como a histamina.

Fagocitose

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Há a ingestão de um antígeno, formando um fagossoma. Os grânulos do
fagócito se unem com o fagossoma e formam o fagolisossoma, degradando a
partícula. Nos grânulos se encontram lisossomas (enzimas). Os lisossomas se
dividem em grânulos primários e secundários. Os grânulos primários são:
defensinas (matam bactérias gram-positivas), mieloperoxidase (explosão
respiratória), hidrolases neutra e ácida (degradam produtos bacterianos) e
lisozima. Os grânulos secundários são: também a lisozima (destrói a parede
celular das bactérias), lactoferrina (liga-se ao ferro sendo competidora, faz com
que sobre menos ferro para se ligar aos patógenos) e colagenase.

OBS: Quimiotaxia – faz com que os macrófagos migrem para o local infectado.

Órgãos Linfóides
Centrais ou Primários
São aqueles em que os linfócitos se originam e ficam maduros. Local onde
os linfócitos auto-reativos (que reagem contra seus próprios antígenos –
proteínas) são suprimidos ou inativados. Medula óssea e, nas aves, bolsa cloacal
ou bursa de Fabrícius (linfócitos B), Timo (linfócitos T).
Periféricos ou Secundários
Locais onde os linfócitos maduros respondem aos antígenos estranhos.
Locais onde se iniciam as respostas adaptativas: linfonodos, baço, tonsilas.

Timo
Possui cortical e medular. Na cortical encontramos os timócitos, que são
células imaturas, que não possuem os receptores de linfócitos (CDs) nem os
marcadores de antígenos (antigênicos). Na medular já encontramos timócitos
expressando marcadores e receptores. A partir de então são encaminhados para
os órgãos periféricos.

Periféricos:
Linfonodos – localizam-se nos epitélios, mucosa dos tratos gastrointestinal,
respiratório, tecido conjuntivo. Funções: coleta de antígenos estranhos; as células
do linfonodo pesquisam a presença de material antigênico estranho. É nos
linfonodos onde se iniciam as respostas dos linfócitos aos antígenos protéicos
originados na linfa.
Baço – se localiza no quadrante superior esquerdo do abdome. Funções: Poupa
Vermelha – eliminação de eritrócitos velhos; importante filtro para o sangue.
Macrófagos presentes na polpa vermelha são responsáveis pela eliminação de
substâncias estranhas, mesmo na ausência de respostas imunes adaptativas.
Poupa Branca – constituída por linfócitos B e T. O baço é o principal local de
respostas imunes a antígenos originados no sangue.
Tonsilas – palatinas, linguais e faríngeas.
Apêndice Cecal – localizam-se na porção inicial do cólon.
Placas de Peyer – localizam-se no intestino delgado.

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OBS: Células dendridicas são células fagocíticas, muito importantes nas
respostas imunes adaptativas. Originam-se na medula óssea e migram para os
órgãos periféricos.

As células apresentadoras de antígenos, após processarem o antígeno, o


apresentam aos linfócitos (dentro dos linfonodos), os ativando. Os linfócitos
passam pela fase clonal e passam a ser efetores, capazes de eliminar o antígeno.
Além disso, passam a ser células de memória imunológica, pois guardam a
informação sobre esse antígeno.

Doença de Gumboro
É transmitida por um vírus (Birnavirus) da família Birnaviridae. É um vírus
RNA (os vírus podem ser do tipo RNA ou DNA – ou possuem RNA ou DNA, nunca
os dois). Possui quatro proteínas: VP1, VP2, VP3 e VP4.
São vírus não envelopados (não possuem um envelope lipídico). Possuem
simetria icosaédrica e podem ser encontrados dois subtipos: sorotipo 1
(patológico) e sorotipo 2 (apatológico). Atacam aves, se alojando na bolsa cloacal
(bursa de Fabrícius), afetando o sistema imune, deixando as aves sem proteção
imunológica. É conhecida como a AIDS das aves. Sua transmissão pode ser dar
pela saliva, pelas fezes e até pelo ar.

OBS: Os linfócitos B possuem anticorpos ligados a sua membrana. Na presença


do antígeno correspondente, o linfócito B libera o anticorpo (receptor antigênico)
que se liga ao antígeno. Cada receptor antigênico liga-se a diferentes antígenos e
cada célula possui uma única especificidade antigênica.
O receptor antigênico do linfócito B é um anticorpo ligado a membrana da
célula. O receptor antigênico do linfócito T é uma molécula.

Antígeno: qualquer molécula que pode se ligar especificamente a um anticorpo e


ativar células do sistema imune (gerar resposta imunológica).
Imunógenos: moléculas capazes de, por si mesmas, gerar respostas imunes.
Haptenos: são moléculas que podem reagir com o anticorpo, mas não são
capazes de, por si mesmas, induzir uma resposta imune adaptativa. Os haptenos
devem ser quimicamente unidos a portadores protéicos para poderem evocar
respostas em anticorpos ou células T. Ou seja, devem estar unidos a uma
proteína carreadora.
(Os antígenos nem sempre são imunógenos, mas todo imunógeno é um
antígeno).
Epítopo ou determinante antigênico: é o sítio de ligação, o local no antígeno que é
reconhecido pelo anticorpo. Podem ser conformacionais ou descontínuos,
contínuos ou lineares.
Antígenos timo dependentes: dependem do linfócito T para estimular a resposta
imune.
Antígenos timo independentes: podem ser imunogênicos (gerar resposta imune)
sem a participação dos linfócitos T.
Antígenos específicos: substâncias que ativam os linfócitos T e B após entrarem
em contato com seus receptores específicos (TCR ou Igs).

2
Antígenos inespecíficos: ativam linfócitos T e B por mecanismos inespecíficos, não
necessitando ter especificidade para TCR ou Igs. Também são chamados de
mitógenos.

Para imunizar um animal, há uma dosagem ótima, onde, se aplicar uma


dose baixa ou alta, pode induzir a tolerância. As melhores aplicações são a
subcutânea e intraperitoneal pela grande presença de macrófagos, que logo
fagocitam os antígenos atenuados ou inutilizados da vacina.

As moléculas de imunoglobulinas (Igs) são formadas por cadeias leves


(peso molecular menor) e cadeias pesadas (peso molecular maior), unidas por
ligações de sulfetos. Além disso possuem regiões variáveis (onde os aminoácidos
formadores variam) e regiões constantes (sempre os mesmos aminoácidos). A
região constante é formada por duas cadeias pesadas, a variável é formada por
uma cadeia pesada e uma leve.
A região das ligações de sulfetos é suscetível a ação de enzimas
proteolíticas, podendo ser quebrada. Essa região é chamada de dobradiça, dá
maleabilidade a molécula. É a responsável pela forma tridimensional da Ig, sendo
formada por cerca de 110 aminoácidos.
É uma molécula divalente, onde suas duas porções superiores (dois sítios
de ação) podem identificar dois antígenos diferentes. Correspondem as regiões
variáveis. A região variável é chamada de Fab, e a constante é chamada de FC e
outras células do sistema imune possuem receptores para FC.
A Ig possui subtipos: IgA, IgM, IgE, IgD e IgG. A IgA pode formar dímeros
ou trímeros. A IgM pode formar pentâmeros. As demais só formam monômeros.
Esses polímeros são formados após o desligamento das Igs dos linfócitos B.
Essas moléculas se unem e formam os polímeros.
A IgG corresponde a 80% das Igs, sendo o mais abundante dos anticorpos
produzidos pelas respostas imunes secundárias, além de ser a única que
consegue ultrapassar a barreira placentária.
A IgM corresponde a 10%, sendo a mais abundante produzida pelas
respostas imunes primárias (inflamações agudas).
A IgD também corresponde a 10% das Igs, mas ainda não se sabe ao certo
qual sua função.
A IgA corresponde de 10 a 15%, e é a mais importante na defesa das
mucosas (saliva, lágrima, muco intestinal, leite, etc.). Está relacionada a
imunidade local.
A IgE corresponde a apenas 0,2%, mas é muito potente e é de extrema
importância nas respostas alérgicas.
Em exames sorológicos, se detectar a presença de IgM, significa que está,
ou esteve a pouco tempo, com a doença correspondente ao IgM específico
detectado no exame. Se a imunoglobulina encontrada no exame for uma IgG,
significa que já teve, mesmo que há muitos anos, contato com o antígeno
correspondente a esta IgG, estando imunizado contra ele.

2
OBS: A resposta inata possui diversidade limitada e não possui memória. A
adaptativa possui diversidade muito ampla e possui memória.

Sistema Complemento
O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da
resposta imune humoral e importante mecanismo efetivo da imunidade inata.
Consiste de proteínas plasmáticas, que interagem entre si ou com outras
moléculas do sistema imune, de maneira altamente regulada, num evento cascata.
Essas proteínas são inativas (zimógenos) e, quando o sistema complemento é
ativado, desencadeia uma cascata de reações que resultam na ativação de outros
componentes deste sistema.
Apenas os produtos desta ativação apresentam atividade biológica e podem
se ligar (por covalência) a superfície celular dos micróbios ou anticorpos ligados
aos micróbios e outros antígenos.
Possui três vias: Via Clássica – ativada por complexos antígeno-anticorpo;
Via Alternativa – ativada pela presença de patógenos e ausência de anticorpos; e
Via das Lecitinas – ativada na ausência de anticorpos e pela ligação dos
polissacarídeos microbiais à lecitinas circulantes. As lecitinas possuem facilidade
de se ligar a açúcares.
As funções do sistema complemento são: opsonização, destruição direta
dos patógenos, recrutamento das células inflamatórias (resposta a inflamação).

Via Clássica
Só a IgG e a IgM fixam o complemento, ativando-o, sendo que a IgG é
monomérica, fixa menos que a IgM, que é polimérica. A IgG solúvel (livre) não
ativa o complemento. Só ativa quando está ligada ao antígeno. A IgM, por sua
formação pentamérica, é um potente ativador do complemento, tendo várias
moléculas onde pode se ligar.
A via clássica se inicia com ligação do C1 ao complexo antígeno-anticorpo.
O anticorpo se liga ao antígeno pela porção Fab. O primeiro constituinte da
via clássica é o C1 (uma das proteínas que compõe o sistema complemento) – é o
primeiro a se ligar. O C1 se liga a porção FC do anticorpo. É composto por C1Q,
C1R2, C1S2. Em seguida, o C4 se liga a C1 e sofre clivagem, se dividindo em
C4b e C4a. C4b se liga a superfície do antígeno e C4a fica livre, tendo outra
atuação (que veremos mais a frente). Surge C2, que se liga a C4b e sofre
clivagem, se dividindo em C2a e C2b. C2a permanece ligado a C4b, originando a
C3 convertase, que faz a clivagem de C3 em C3a e C3b. C3b se liga ao antígeno
e alguns se ligam a C4b e C2a, formando a C5 convertase, que faz a clivagem de
C5 em C5a e C5b.

Via das Lecitinas


Ocorre igual a via clássica, sendo que C1 se liga direto ao patógeno, sem a
presença do anticorpo.

Via Alternativa

2
Na presença do patógeno, ocorre a clivagem expontânea do C3, onde C3b
se liga a superfície do patógeno (parte é inativada por não se ligar ao patógeno e
permanecer na fase fluida). Surge um fator B que se liga a C3b, ficando suscetível
a proteólise (fator D) que o quebra em Bb e Ba. Bb permanece ligado a C3b,
formando C3 convertase, que cliva mais C3. C3b mais Bb e mais outra C3b
formam C5 convertase, que fará a clivagem de C5.

A C5 convertase (nas 3 vias) cliva C5 em C5a e C5b. C5b se liga a C6 e,


em seguida, a C7 e C8. Ambas se ligam a célula (microrganismo) e expõem a
porção hidrofóbica de sua membrana. Chegando a C8, há a indução da formação
de C9 (MAC, polímero de formato anular que consiste num complexo de ataque),
que forma poros, se inserindo na membrana. Essa célula acaba por morrer, tendo
sua membrana destruída.

Funções dos Componentes do Sistema Complemento


Opsonização e fagocitose C3b, iC3b (opsoninas) Ligadas a superfície dos
patógenos, se ligam a
CR1, aumentando a
atividade fagocítica de
neutrófilos e macrófagos
Estímulo a resposta C5a, C3a, C4a Degranulação e liberação
inflamatória (anaflotoxinas) de histamina e
mediadores inflamatórios.
Quimiotaxia
Citólise C5 a C9 Formação do MAC
Remoção de imuno Via Clássica, pelo C3b O complexo Ag:Ac ligado
complexos a C3b se liga a CR1 das
hemácias, que remove
esse Ag:Ac levando para
o fígado e baço
Ativação de linfócitos B iC3b, C3dg CR2 é um co-receptor da
ativação dos linfócitos B
CR = Receptor do Complemento; iC3b = C3b inativado na via alternativa
C3dg = C3 que não participa na via do complemento.

As hemácias possuem receptores CR1, que se ligam ao complexo formado


na via clássica, levando o complexo para o fígado e baço onde serão destruídos
por macrófagos.
Resumindo: 1- ligação de anticorpo a um microrganismo; 2- ativação do
complemento; 3- lise celular.
O sistema complemento possui reguladores que estão presentes nas
nossas células, inibindo a ação do complemento na ausência de microrganismos.
Deficiências no sistema complemento (falta ou excesso de produção de
algum fator) acarreta em doenças. A maioria dessas deficiências são de causa
genética.

2
A porção de cadeia leve das imunoglobulinas podem ser de dois tipos: 
(kapa) e  (lâmbida). A proporção de ambas diferencia de espécie para espécie. A
IgG no homem possui a proporção de 2 para 1, já o rato possui 20 kapa para 1
lâmbida.

Alótipos – diferenças antigênicas nas imunoglobulinas séricas (do soro)


determinadas geneticamente, variando nos diferentes membros da mesma
espécie.
Idiotipos – alterações nas seqüências de aminoácidos encontrados nos domínios
variáveis das cadeias leves e pesadas.

Linfócitos T
O TCR (uma proteína – molécula protéica) é o receptor do linfócito T. É
formado por 2 cadeias:  e . A cadeia  se divide em porção constante (próxima
a membrana) e porção variável. O mesmo ocorre com a cadeia .
A célula T não é capaz de, sozinha, reconhecer o antígeno, como a B faz.
Precisa dos apresentadores de antígenos.
O sítio de ligação do receptor de célula T é um só, diferente do da célula B,
que possui dois sítios. A molécula receptora (TCR) da célula T não se desliga da
célula (pela porção constante), permanece ligada a ela. Diferente dos linfócitos B,
onde a Ig se desliga da célula.
Os linfócitos T podem ser:
CD4 – T auxiliar (helper) 1 e T auxiliar 2. Auxiliam na resposta imune. O
Th1 e o Th2 produzem citocinas. O Th1 atua na resposta inflamatória e o Th2 nas
respostas humoral e em alergias. Possuem associação com MHC de classe II.
CD8 – T citotóxico 1 e 2. Liberam grânulos citotóxicos. O Tc1 atua nas
respostas inflamatórias e o Tc2 nas respostas humoral e alergias. Possuem
associação com MHC de classe I.

MHC
É um complexo de histocompactibilidade principal. É uma região de genes
altamente polimórfica, cujos produtos são expressos na superfície de várias
células.
Propriedades biológicas do MHC
Rejeição aos enxertos; relação com as doenças, regulação da resposta
imune (apresentação de antígenos).
Os linfócitos T interagem somente com células que carregam o antígeno
associado ao MHC, e não com os antígenos solúveis (livres).
Os padrões de associação do antígeno das moléculas de classe I ou de
classe II, determinam os tipos de linfócitos que serão estimulados pelas diferentes
formas de antígenos.
Os genes do MHC controlam as respostas imunes a antígenos protéicos.

OBS: toda célula nucleada, e as fagocitárias, expressam uma glicoproteína em


sua superfície, que é sintetizada pelo DNA (pelos genes do MHC que, nos
humanos, se localizam no braço curto do cromossomo 6).

2
O gene A sintetiza o HLA-A (antígeno leucocitário humano). Nos animais
essa proteína recebe o nome SLA-A (suínos), DLA-A (cão), BoLA-A (bovinos),
ELA-A (eqüinos). O gene B sintetiza o HLA-B, o gene C sintetiza o HLA-C, etc.
Cada gene ocupa um locus, que é sua localização no cromossomo.
Os genes A, B, E e C são os MHC de classe I.
O gene D (que possui 3 locus diferentes – DP, DQ e DR) é o gene MHC de
classe II.

Rejeição aos enxertos


Por haver uma grande variedade de genes, o organismo costuma rejeitar os
transplantes, pois os reconhecem como antígenos. Para evitar isso deve-se fazer
um teste de tipagem de HLA (no humano), que testa a compatibilidade da
glicoproteína do órgão transplantado para o receptor deste órgão. Pode haver uma
semelhança, mas apenas em gêmeos idênticos é igual.

Relação com as doenças (descoberta recente)


Determinados tipos de doença estão relacionadas ao tipo de HLA que
possuem:
Artrite rematóide – (HLA) DR24.
Lúpus eritrematoso sistêmico – DR3.
Esclerose múltipla – DR2.
Em animais:
Bovinos – doenças por lentivirus – BoLA DRB3.
Cabras – doenças por lentivirus – Bel – resistência – Bel1.
Eqüinos – alergias a culicóides – ELA W7.
Eqüinos – tremores cutâneos fibroblásticos – ELA A3, ELA A15, ELA DW13.
Cães – leishmaniose visceral – DLA DRB1.
Esse avanço tecnológico é importante, pois através de um exame prévio
pode-se detectar a pré-disposição de se ter alguma destas doenças.

OBS: Existem as proteínas de classe III, mas é uma descoberta muito recente. Só
se sabe que produzem proteínas para o sistema complemento, entre outras.

Classe I – receptores para antígenos endógenos;


Classe II – receptores para antígenos exógenos em células apresentadoras de
antígenos.
Toda célula nucleada possui receptores MHC classe I. As apresentadoras
de antígenos possuem MHC de classe II e de classe I (pois são nucleadas).
Suínos, cães, eqüinos e gatos expressam moléculas de MHC classe II em
linfócitos T em repouso. Nas outras espécies, os linfócitos T só apresentam MHC
de classe II quando ativados. Já os linfócitos B podem, eventualmente, serem
apresentadores de antígenos para os linfócitos T. Quando agem dessa forma,
apresentam MHC de classe II, também.
A apresentação de antígenos exógenos (fagocitados) é via MHC de classe
II, interagindo com linfócitos T CD4.
Células nucleadas que estejam sendo parasitadas por antígenos (inclusive
o T CD4 parasitado por HIV – que penetra pelo CD4), interagem com o T CD8,

2
que libera os grânulos que lisam estas células. Por isso o portador de HIV fica com
imunossuficiência, pois fica com pouquíssimos T CD4 (que além de serem células
de defesa, ativam os macrófagos).
As células apresentadoras de antígenos possuem os MHC de classe II
internamente. Ao fagocitar o antígeno, esse receptor MHC de classe II se liga aos
fragmentos deste antígeno e chega a superfície para fazer a apresentação deste
antígeno.

Questionário 1

1- Quais as principais células do sistema imune inato e suas respectivas


funções?
R: macrófagos e neutrófilos – células fagocíticas, onde o macrófago é
apresentador de antígenos; e células NK – fazem exocitose de grânulos
citotóxicos.

2- Diferencie a imunidade natural e a adaptativa.


R: A imunidade inata é a que já nasce com o indivíduo, e permanece por toda a
vida. A imunidade adaptativa depende do contato com um antígeno que
desencadeie uma resposta. A resposta inata possui uma diversidade limitada e
não possui memória. A adaptativa possui diversidade muito ampla e possui
memória.

3- Quais são os órgãos linfóides primários, ou centrais, e quais são as


células que se desenvolvem neles?
R: Medula óssea – linfócitos B; Timo – linfócitos T. Nas aves há também a bursa
de Fabrícius, que origina linfócitos B.

4- Em que órgãos do tecido linfóide se inciam as respostas imune


adaptativas?
R: Nos linfonodos (antígenos originados da linfa); no baço (antígenos originados
do sangue); tonsilas, placas de Peyer e mucosas.

5- O que você entende por sistema complemento?


R: O sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas, que
interagem entre si e com outras moléculas do sistema imune, que quando ativadas
iniciam uma cascata de reações.

6- Quais são as principais funções biológicas do sistema complemento?


R: São a opsonização, destruição direta dos patógenos e recrutamento das
células inflamatórias.

7- Quais as principais classes de anticorpos encontrados nos seres


humanos e mamíferos de modo geral?
R: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.

2
Questionário 2

1- Quais os principais mecanismos de defesa imune e suas principais


células mediadoras?
R: O sistema imune consiste num conjunto de células e moléculas de defesa
contra infecção. Pode ser inata ou adaptativa. Seus mecanismos são: as barreiras
físicas e bioquímicas (pele, mucosas, pH, etc.), as moléculas circulantes (sistema
complemento e anticorpos), as citocinas (sintetizadas pelos macrófagos e
linfócitos) e as células, que são as fagocíticas (macrófagos e neutrófilos), as NK e
os linfócitos B e T.

2- A resposta imune inata possui uma arquitetura de múltiplas camadas,


com mecanismos de regulação e defesa espalhados em vários níveis. As
camadas de proteção podem ser dividas como a seguir: Barreiras físicas e
Barreiras bioquímicas. Comente sucintamente sobre cada uma dessas barreiras.
R: As barreiras físicas são a pele (células epiteliais unidas por complexos
juncionais), o fluxo de ar e de fluídos – espirro – e o movimento de muco pelos
cílios do epitélio respiratório, expulsando microrganismos. As barreiras
bioquímicas são os ácidos graxos e as defensinas da pele, as enzimas presentes
na saliva, suor, lágrimas (lisozima) e no intestino (pepsina), o baixo pH do
estômago e as bactérias da flora normal (que são competidoras de nutrientes com
a flora patogênica).

3- O que é resposta imune inata ou natural?


R: É a que já nasce com o indivíduo, permanecendo por toda a vida. Não
necessita de exposição prévia a um microrganismo. Possui diversidade limitada e
não possui memória.

4- Diferenciar a resposta imune inata de resposta adaptativa, citando as


principais características de cada resposta.
R: A resposta inata é a que já nasce com o indivíduo, que não precisa entrar em
contato com um microrganismo para ser produzida. A adaptativa precisa desse
contato com o microrganismo para se desenvolver, produzindo uma resposta
específica para o antígeno em questão. Por esse motivo, a resposta inata não
possui muita diversidade nem possui memória. A adaptativa, ao contrário, possui
diversidade ilimitada, já que desenvolve anticorpos específicos a cada antígeno
com o qual entra em contato, além de possui memória imunológica – entrando em
contato novamente com o mesmo antígeno, já possui os anticorpos próprios para
combatê-lo.

5- Conceitos são de fundamental importância na imunologia. Sendo


assim, diferencie imunógeno, antígeno e hapteno.

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R: Antígenos são moléculas que se ligam a anticorpos. Imunógenos são antígenos
capazes de gerar respostas imunes. Hapteno são antígenos que não são capazes
de gerar resposta imune se não estiverem ligados a uma proteína carreadora.

6- Diferencie antigenicidade de imunogenicidade.


R: Antigenicidade é a capacidade de um microrganismo em se ligar a um
anticorpo. Imunogenicidade é a capacidade de um microrganismo em gerar uma
resposta imune, por si mesmo.

7- O que são adjuvantes?


R: Qualquer substância que, ao ser administrada com um antígeno, potencializa a
resposta imune a este antígeno. Ou seja, são substâncias que auxiliam o sistema
imune no combate ao antígeno, ao serem administrada junto com este.

8- O que você entende por sistema complemento e qual sua importância


para a imunidade?
R: O sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que interagem
entre si e com outras moléculas do sistema imune, num evento regulado,
originando reações em cadeia que resultam na ativação de outros componentes
deste sistema, culminando na destruição dos microrganismos que estão causando
a infecção.

9- Quais as principais funções do sistema complemento?


R: São a opsonização, a destruição direta dos patógenos e o recrutamento das
células inflamatórias.

10- Trace um paralelo entre as vias de ativação clássica e ativação


alternativa do sistema complemento.
R: A via clássica é ativada por complexos antígeno-anticorpo e a via alternativa
por patógenos livres, sem presença de anticorpos.

11- Quais as principais funções efetoras dos anticorpos?


R: Os anticorpos (produzidos pelos linfócitos) possuem sítios de ação por onde se
ligam a antígenos específicos. Ao se ligarem, podem produzir três tipos de
respostas efetoras: neutralização do antígeno, opsonização e ativação do sistema
complemento (via clássica).

12- O que é a neutralização mediada por anticorpos?


R: É quando o anticorpo se liga ao antígeno, formando o complexo antígeno-
anticorpo (ag:ac), impedindo sua entrada nas células. O complexo ag:ac acaba
sendo fagocitado por macrófagos.

13- O que você entende por opsonização?


R: Opsonização é a potencialização da capacidade fagocítica das células
fagocitárias. É o aumento da fagocitose dos microrganismos.

2
14- Quais são as principais células fagocíticas e suas funções?
R: São os macrófagos (fazem a fagocitose de complexos ag:ac, são
apresentadoras de antígenos e produzem citocinas) e os neutrófilos (fagocitam
bactérias e células mortas, sendo os mais numerosos fagócitos).

15- Descreva as etapas ocorridas durante a fagocitose de um


microrganismo.
R: Ocorre a captura do antígeno; formação de um fagossoma; fusão do grânulo do
fagócito (que contém lisossomas) com o fagossoma, originando o fagolisossomo,
onde ocorre a lise do antígeno; após a destruição do antígeno, o fagócito faz a
exocitose dos restos da fagocitose.

16- Quais são os tipos de células T efetoras?


R: São os linfócitos T helper (auxiliar) 1 e 2, que produzem citocinas, e os
linfócitos T citotóxicos 1 e 2, que produzem grânulos citotóxicos.

17- Quais as principais classes de anticorpos encontrados em


mamíferos?
R: São as imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.

18- Faça uma análise comparativa da diferenciação dos linfócitos B e T,


considerando os eventos que ocorrem na medula óssea.
R: Os linfócitos B e T se originam de células indiferenciadas da linhagem
progenitora linfóide. Os linfócitos B se originam na medula óssea (e na bursa de
Fabrícius, nas aves) e os linfócitos T no timo. Ao serem originados, é necessário
que haja a inativação dos linfócitos auto-reativos (pois há os que reagem contra
proteínas do próprio organismo), o que ocorre no órgão de origem. Após
maturarem, os linfócitos são encaminhados aos órgãos linfóides periféricos. Os
linfócitos B, ao maturarem, recebem as imunoglobulinas (que se soltam para se
ligar ao antígeno), que são os receptores antigênicos. Os linfócitos T recebem os
TCR (seus receptores antigênicos), que são moléculas protéicas que não se
soltam da célula ao se ligarem aos antígenos. Recebem também os marcadores
(CDs).

19- Quais as principais classes de anticorpos que são capazes de ativar a


via clássica do sistema complemento?
R: São a IgG e a IgM, sendo que, por ser monomérica, a IgG tem menos
capacidade de fixar componentes do sistema complemento que a IgM, que é
pentamérica.

20- O que é epítopo ou determinante antigênico?


R: É o sítio de ligação do antígeno, onde o anticorpo se liga. Esse sítio de ligação
pode ser contínuo ou descontínuo.

Citocinas

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São polipeptídios (proteínas) produzidos por diversas células (do sistema
imune ou não – NK, fibroblastos, macrófagos, células da glia, etc.). Funcionam
como os hormônios, fazendo sinalização entre as células, mas diferem destes,
pois produzem efeitos em diferentes células, enquanto os hormônios costumam
afetar um único órgão. São produzidas quando há uma alteração no organismo.
São pequenas proteínas solúveis, produzidas por uma célula, que irão
alterar o comportamento ou as propriedades de uma outra célula, especialmente
durante as respostas imunes. São produzidas durante a fase efetora das
imunidades natural e adaptativa, mediando e regulando as respostas imunes e
inflamatórias.
Sua secreção é um evento breve e limitado. São muito potentes, induzindo
fortes efeitos biológicos. Agem em vários tipos celulares (pleiotropismo),
produzindo vários efeitos diferentes, em cada uma.
Várias citocinas podem agir numa mesma célula-alvo, produzindo o mesmo
efeito. São redundantes, ou seja, se remover uma citocina capaz de induzir febre,
outra citocina irá produzir o mesmo efeito. A redundância torna muito difíceis as
pesquisas sobre estas substâncias, já que atuam em várias frentes diferentes e
uma substitui a outra (compartilhando funções).
As citocinas influenciam a síntese e a ação de outras citocinas (como
antagonistas, sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade.
Têm ação autócrina (a célula produz a citocina para estimular ela mesma),
parácrina (estimular células vizinhas) e endócrina (estimular células distantes).

Funções
São mediadores da imunidade natural, reguladores de ativação, influenciam
no crescimento e na diferenciação de linfócitos, na regulação da inflamação
imunomediada, estimuladores do crescimento e diferenciação dos leucócitos
imaturos.

Mediadores da imunidade natural (exemplos)


Interferon tipo 1: antiviral, antiproliferativo, produz aumento de MHC de classe I.
São produzidos pro fagócitos mononucleares e por fibroblastos. As células-alvo
são as NK.
Fator de necrose tumoral (TNF): produzidos por fagócitos mononucleares e
linfócitos T. Ativam neutrófilos e células endoteliais e produzem febre.
Interleucina 1: produzidas por fagócitos mononucleares e outras células. São
coestimuladoras de timócitos, ativam células endoteliais e induzem febre.
Interleucina 6: produzidas por fagócitos mononucleares, células endoteliais e
linfócitos T. São coestimuladoras de timócitos e induzem o crescimento de
linfócitos B maduros.
Quimiocinas: produzidas por fagócitos mononucleares, células endoteliais,
linfócitos T, fibroblastos e plaquetas. Produzem quimiotaxia e ativação dos
leucócitos.
Interleucina 2: produzidas por linfócitos T. Induzem o crescimento e produção de
citocinas nos linfócitos T, ativação e crescimento das células NK e crescimento e
síntese de anticorpos nos linfócitos B.

2
Interleucina 4: produzidas pelos linfócitos T CD4 e mastócitos. Induzem a
mudança do isotipo da Ig nos linfócitos B para IgE, inibe a ativação dos fagócitos
mononucleares e induz o crescimento de linfócitos T.
TGF-B: produzidas por linfócitos e por fagócitos mononucleares. Promovem um
freio nas respostas imunes, inibindo a ativação e proliferação dos linfócitos T e
doa fagócitos mononucleares.

Mediadores da inflamação imunomediada


Citocina Produzidas por Células alvo Efeitos
IFN-Gamma Linfócito T Fagócitos Ativação
NK Células endoteliais Ativação
NK Ativação
outras Aumento de
moléculas de MHC
de classe 1 e 2
Linfotoxina Linfócitos T Neutrófilos Ativação
Células endoteliais Ativação
NK Ativação
Interleucina 10 Linfócitos T Fagócitos Inibe
mononucleares
Linfócitos B Ativação
Interleucina 5 Linfócitos T Eosinófilos Ativação
Linfócitos B Crescimento e
ativação
Interleucina 12 Macrófagos NK Ativação
Linfócitos T Crescimento,
diferenciação e
ativação

As células que promovem a diferenciação das progenitoras são


importantíssimas, pois em sua ausência essa diferenciação ficaria prejudicada. Ex:
interleucina 3, CSF dos GM, CSF dos M, CSF dos G, interleucina 7 e ligante do C-
Kit.

As interleucinas regulam interações entre os linfócitos e outros leucócitos.


Os interferons são sintetizados em resposta a infecções virais. Os fatores de
necrose tumoral induzem a apoptose em células tumorais. Os fatores de
crescimento induzem o crescimento de vários tipos celulares.

Imunidade adaptativa celular e humoral


Os linfócitos B participam na resposta imune humoral, produzindo
anticorpos contra antígenos extracelulares, e na resposta imune celular como
apresentadores de antígenos para os linfócitos T.

2
Apresentadores de antígenos
Células dendríticas – região cortical do linfonodo.
Macrófagos – todo o linfonodo.
Linfócitos B – nos folículos.
A apresentação antigênica se inicia nos órgãos linfóides periféricos.
As células T virgens (em repouso), estão sempre circulando pelos órgãos
linfóides. Em sua recirculação, encontram o antígeno (apresentado por uma
apresentadora de antígenos) e se tornam ativas.
Em sua recirculação, penetram no linfonodo pela vênula endotelial alta
(High endotelial venule – Hev).
A migração, ativação e a função efetora dos linfócitos dependem das
interações célula-célula mediadas por moléculas de adesão (promovem a
migração). Existem três tipos de moléculas de adesão: selectinas, adressinas e
integrinas. As selectinas se dividem em selectina L (CD 62L), selectina P (CD 62P)
e selectina E (CD 62E). As adressinas são ligantes para as selectinas no
endotélio.
São expressas em:
Selectina L – linfócitos, NKs, monócitos (todos os leucócitos).
Selectina P – plaquetas e endotélio.
Selectina E – endotélio.
As integrinas:
LFA-1 – em células T. Se ligam a células APC (apresentadoras de
antígenos).
LPAM-1 – em células T virgens. Se ligam a células do endotélio mucoso.
VLA-4 – expressas em células T ativadas. Se ligam a células do endotélio
vascular.
Além da ligação do TCR do linfócito T com a molécula de MHC de classe II
da APC, outras moléculas celulares (como as de adesão) são importantes nas
interações dos linfócitos T com as APC, para que ocorra sua ativação. As
moléculas de adesão enviam sinais estimulantes para o linfócito T.
Existem moléculas co-estimuladoras nas APCs que também enviam sinais
para as células T se ativarem. É o segundo sinal. Sem ele, as células T não são
ativadas. São a B7.1 ou B7.2. São ligantes do CD 28 da célula T. Estimulam sua
proliferação. O primeiro sinal é o enviado pelo MHC de classe II ao TCR do
linfócito T.
O que torna uma célula T anérgica (não responsiva) é ausência dos 1 o e/ou
2o sinais. Os sinais enviados por moléculas de adesão não são fundamentais para
a ativação do linfócito T. Em sua ausência, a ativação também pode ocorrer.
CTLA-4 – expresso no linfócito T. Promovem a inibição das células T
ativadas. Ele se liga a B7.1 com mais avidez que o CD 28, emitindo um sinal
inibidor das células T ativadas. Com isso, interrompe a fase proliferativa das
respostas – quando estas estão muito exacerbadas.
As células dendríticas só expressam B7.1 e B7.2 quando se tornam
maduras. As células de Langerhans são células dendríticas imaturas. Elas
capturam o antígeno na pele, migram para o linfonodo, se tornam maduras e o
apresentam para os linfócitos. Quando imaturas, as células dendríticas fagocitam
o antígeno, mas não apresentam. Se encaminham para o linfonodo e se tornam

2
maduras, tornando-se potentes apresentadoras de antígenos, mas não fagocitam
mais, pois perdem essa capacidade.
As células B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores
de superfície). Forma-se a vesícula fagocítica, a molécula MHC de classe II (que
estava sendo processada em seu núcleo, segue para o RE e de lá para o
complexo de Golgi, seguindo para as vesículas secretórias, onde o antígeno está
sendo fagocitado) se liga a fragmentos do antígeno (peptídeos) e migra para a
superfície para apresentar para o linfócito T. São as timo-dependentes.
Após a célula T entrar em ativação, ele começa a produzir as citocinas,
entre elas a IL2 (interleucina 2), que estimula sua proliferação clonal. Entrando em
proliferação, as células T se diferenciam em T efetoras, que não requerem co-
estímulos para agirem. A ativação das células T modifica a expressão de várias
moléculas de superfície.
A diferenciação de T CD4 em T H1 e T H2 determina a predominância da
imunidade humoral ou da imunidade mediada por células.
As T H1 produzem IFN-gamma, que ativam macrófagos e induz os linfócitos
B a produzirem anticorpos opsonizantes.
As T H2 ativam a produção de anticorpos neutralizantes pelas células B.
Produzem vários efeitos em macrófagos.
As funções efetoras das células T são determinadas pelas moléculas
efetoras que elas produzem.
As células T citotóxicas podem induzir as células alvo a sofrem morte
celular programada (apoptose).
A apoptose é uma resposta normal, crucial no tecido de remodelação
(mantém a homeostasia, para que ocorra a renovação celular).
Etapas da apoptose: fragmentação do DNA; ruptura do núcleo;
modificações da morfologia células.
As proteínas efetoras citotóxicas, que induzem a apoptose, são
armazenadas nos grânulos das células T citotóxicas LD8.
Proteínas nos grânulos líticos das CTLs: perforinas – polimerizam para
formar um poro na membrana; granzimas – são serinas proteases que ativam a
apoptose quando na camada da célula alvo.
As CTLs matam as células-alvo, portadoras do antígeno específico,
poupando as células vizinhas não infectadas.
A ativação de macrófagos pelos T H1 promove a morte microbiana e deve
ser estritamente regulada para evitar danos aos tecidos do hospedeiro. As T H1
coordenam a resposta do hospedeiro a patógenos intracelulares: ativam
macrófagos para destruir as bactérias ingeridas (IFN-gamma e ligante CD 40),
mata células cronicamente infectadas, liberando bactérias para serem destruídas
por macrófagos novos (ligante Faz ou TNF ), induz a proliferação de células T,
aumentando o número de células efetoras (IL 2), induz a diferenciação de
macrófagos na medula óssea (IL 3 + GM-CSF), ativa o endotélio para induzir a
união de macrófagos e sua saída do vaso sangüíneo no local da infecção (TNF 
+ TNF ) e causa acúmulo de macrófagos no local da infecção (MPC 1).

2
Resposta humoral
É mediada por moléculas de anticorpo, secretadas por células plasmáticas
(plasmócitos).
A ativação da célula B pode ser diretamente por um antígeno (timo
independentes) ou ao apresentar o antígeno para o linfócito T (antígenos que
dependam das respostas dos linfócitos T – timo dependentes), que libera citocinas
que ativam o linfócito B, que se diferenciam em plasmócitos e produzem os
anticorpos que promovem a neutralização, opsonização e a ativação do
complemento.
Nos adultos, a resposta timo independente é muito eficiente, mas em
crianças não. Por isso que se usam vacinas (como a antitetânica, antimeningite),
que induzem a resposta timo dependente a produzir anticorpos contra o patógeno
e desenvolver memória imunológica.

Mudanças de classe de imunoglobulina


A primeira Ig que aparece é a IgM (10% do total no sangue). A célula vai
trocando essas Igs de superfície de acordo com a necessidade. Há formação de
uma alça, na formação da Ig, e ocorre a mudança para IgA, IgD, etc. A indução
desta mudança é feita por citocinas. Cada citocina induz a formação de um tipo de
Ig (transcrição):
IL 4 – IgG1, IgE.
IL 5 – IgA.
IGF  - IgG 2a, IgA.
IFN-gamma – IgG 3, IgG 2a.
Quando ocorre estímulo para produção de linfócitos B, ocorre maior
produção de IgD (que é a segunda Ig a surgir).
Cada isotipo de Ig humana tem funções especializadas e distribuição
exclusiva:
Epitélio – IgA.
Placenta – IgG 1, 2, 3 e 4.
Extravasculares – IgG 1, 2, 3 e 4 e IgA.
A IgA é transportada pelas mucosas (epitélio) e esse transporte é medido
pelo receptor pdi-ig (proteína transportadora especializada).
IgG – por todo organismo;
IgM – circulação;
IgA – superfícies mucosas;
IgE – superfícies epiteliais (alergias e infecções por helmintos).
A neutralização de toxinas por anticorpos IgG protege as células de suas
ações danosas. Muitas bactérias e venenos de cobras produzem proteínas
tóxicas. Ao penetrar nas células, as envenenam. Os anticorpos que inibem a
ligação da toxina podem impedir ou neutralizar esse efeito.
A toxina se liga a receptores celulares, sofre endocitose e envenena a
célula. Ao se ligar ao anticorpo, a toxina não consegue se ligar aos receptores da
célula e não penetram nela.
A infecção viral das células pode ser bloqueada por anticorpos
neutralizantes, que se ligam ao vírus, impedindo sua entrada na célula, da mesma
forma que fazem com as toxinas.

2
Os anticorpos podem bloquear a adesão das bactérias (que expressam
moléculas de adesão – adesinas) às células do hospedeiro, se ligando as
adesinas.
Outra função é a ativação do complemento, através do complexo ag/ac, que
ativa a via clássica, originando uma cascata de eventos que culmina na formação
do MAC.
Remoção de complexos imunes que se formam na circulação e ativam o
complemento. Muitas moléculas de C3b são covalentemente ligadas ao complexo
ag/ac. O C3b ligado se une ao receptor CR1 na superfície dos eritrócitos. No baço
e no fígado, as células fagocíticas removem os complexos imunes ligados as
hemácias (sem destruição das mesmas). Precisam ser eliminados, pois seu
acúmulo pode originar doenças autoimunes, como inflamações, artrites
reumatóides, glomerulonefrites, etc.
Algumas células efetoras possuem receptores para a porção FC das Igs:
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, dendríticas, linfócitos B, mastócitos, NKs. As
Igs induzem várias funções efetoras nestas células.
A Ig livre não faz a ligação cruzada dos receptores FC, ou seja, não ativa as
células. Só ativa quando ligada ao antígeno.
Ocorre sinergismo na fagocitose do complexo quando ele está ligado a um
componente do sistema complemento. Opsonização.
A ativação das células acessórias (ex: eosinófilos) mediada por IgE tem
importante papel na resistência a infecção parasitária (parasitas grandes, como os
vermes, não podem ser ingeridos por fagócitos).

Reações de hipersensibilidade
Coombs e Gell – tipos I, II, III e IV.
Tipos I, II e II – mediadas por anticorpos.
Tipo IV – mediada por células T e macrófagos.
Atopia/alergia – manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade
tipo: eczema, asma, rinite (febre do feno), bronquite, etc.
Fatores genéticos e fatores ambientais (locais muito poluídos) influenciam
no desenvolvimento de alergias.

Tipo I
O principal anticorpo que medeia esse tipo de alergia é o IgE. Um alérgeno
qualquer (veneno, ácaro, poeira, etc.) se liga a IgE e esse complexo se liga aos
receptores (FCEI) dos mastócitos, induzindo a degranulação e a liberação dos
mediadores que produzem reações alérgicas.
Efeitos farmacológicos: vasos sangüíneos, vias aéreas, etc. Infiltração e
agregação celular.
Efeitos clínicos: febre do feno, asma, eczema, anafilaxia, etc.
Apresentação do antígeno – produção de IgE – ativação de mastócitos –
liberação de mediadores – efeitos clínicos.
O alérgeno, ao encontrar o mastócito sensibilizado, liga-se cruzadamente a
IgE de superfície provocando aumento de cálcio intracelular, o que desencadeia a
liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, proteases e

2
lipidioderivados, como leucotrienos e prostaglandinas recém sintetizadas. Esses
autocóides produzem os efeitos clínicos da alergia.
As citocinas também são liberadas pelos mastócitos em degranulações e
podem potencializar as respostas inflamatórias da IgE.
Basófilos e eosinófilos também estão envolvidos nas reações alérgicas.
As células T supressoras fazem o controle de reações alérgicas.

Efeitos fisiológicos dos mediadores dos mastócitos


Quimioatraentes – citocinas (IL 5, INF , IL 8) – quimiotaxia para
neutrófilos, eosinófilos e basófilos. LTB 4 e PAF – quimiotaxia para basófilos.
Ativadores – histamina – vasodilatação e permeabilidade vascular. PAF –
microtrombos. Triptase – enzima proteolítica que ativa C3. Cininogenase – cininas
que provocam vasodilatação e edema.
Espasmogênicos – histamina – contração da musculatura brônquica (lisa).
PGD 2 – edema de mucosa. LTC 4 e LTD 4 – secreção de muco.

Asma = bronquioconstrição, aumento da permeabilidade vascular, edema e


migração celular, hiperprodução de muco.

Anafilaxia – Principais mediadores


Espécies Órgão alvo Sintomas Patologia Principais
mediadores
Ruminantes Trato Tosse, Edema de Serotonina,
respiratório dispnéia e pulmão, dopamina,
colapso enfisema e leucotrienos,
hemorragia cininas
Eqüinos Trato Tosse, Enfisema e Histamina e
respiratório e dispnéia e hemorragia serotonina
intestino diarréia intestinal
Suínos Trato Cianose e Hipotensão Histamina
respiratório e prurido sistêmica
intestino
Cão Veias linfáticas Colapso, Ingurgitamento Histamina,
dispnéia, hepático, leucotrienos,
diarréia e hemorragia prostaglandinas
vômito visceral
Gato Trato Dispnéia, Edema Histamina e
respiratório e vômito, diarréia pulmonar e leucotrienos
intestino e prurido intestinal
Humanos Trato Dispnéia e Edema Histamina e
respiratório urticária pulmonar e leucotrienos
enfisema
Galinha Trato Dispnéia e Edema Histamina,
respiratório convulsões pulmonar serotonina e
leucotrienos

2
Citotoxicidade tipo I – IgE
São mediadas pela IgE, que induz a ativação de mastócitos. As alergias
são freqüentemente enquadradas neste tipo (reações de hipersensibilidade
imediatas). É ativada por antígenos solúveis (livres).
A IgE é produzida pelas células plasmáticas, localizadas nos linfonodos que
drenam o sítio de entrada do antígeno ou nos sítios das reações alérgicas. A IgE
se diferencia das outras imunoglobulinas por estar localizada predominantemente
nos tecidos, ligada a mastócitos por receptores de superfície de alta afinidade
(FcRI). A ligação do antígeno a IgE produz ligações cruzadas entre estes
receptores, causando a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, o que
pode levar ao desenvolvimento de reações de hipersensibilidade do tipo I.
Basófilos e eosinófilos também expressam esse receptor, podendo apresentar IgE
ligada a superfície e participar da reação de hipersensibilidade tipo I.
Quando maior for a resposta de IgE, maior será a reação alérgica
provocada. A IgE é um anticorpo específico para combater vermes parasitos.
Como os parasitos são de grandes dimensões, não podem ser fagocitados,
portanto a IgE induz a degranulação de mastócitos para combater esses vermes.
Na reação alérgica do tipo I, o sistema imune identifica os alérgenos, que são
pequenas partículas protéicas (que poderiam ser facilmente fagocitadas) como
vermes e desencadeiam a resposta de IgE. É uma resposta de altas proporções
para um antígeno de pequenas proporções. Com isso, produz a reação alérgica,
que provoca reações variadas, dependentes da via de entrada do alérgeno. Entre
elas: prurido (urticária) e eczema, rinite alérgica (espirros, coriza), conjuntivite,
asma alérgica (constrição brônquica e aumento da secreção de líquidos e muco)
e, a mais grave, choque anafilático, que pode levar a morte.
As reações alérgicas podem ser divididas em uma resposta imediata e
outra de fase tardia. A resposta imediata é a produzida pelos efeitos dos
mediadores de vida curta, como a histamina. A resposta tardia envolve os
leucotrienos, as citocinas e as quimiocinas, que recrutam e ativam os eosinófilos e
basófilos. Essa fase tardia pode evoluir para uma inflamação crônica, que se
caracteriza pela presença de células T e eosinófilos, como a que ocorre na asma
alérgica.

Citotoxicidade tipo II – IgG e IgM


Nas reações de hipersensibilidade do tipo II, células individuais do
hospedeiro, revestidas com anticorpos, podem ser fagocitadas por neutrófilos,
mas quando o alvo é grande, eles não são capazes de fagocitá-lo e promovem
exocitose de seus conteúdos lisossomais, provocando dano as células vizinhas. É
ativada por antígenos associados a células ou a matriz.
A destruição de hemácias (anemia hemolítica) ou de plaquetas
(trombocitopenia) mediada por anticorpos é um efeito colateral incomum

2
associado á ingestão de certas drogas, como a penicilina. A droga se liga a
superfície celular e serve como alvo para IgG antidrogas, que causa a destruição
destas células. Os anticorpos antidrogas são produzidos em uma minoria de
indivíduos.

Doença hemolítica do recém nascido (DHRN)


Os eritrócitos de um feto Rhesus + (RhD+) atingem a circulação materna
geralmente durante o parto, estimulando a produção de anticorpos de classe IgG
anti RhD, no período pós-parto (caso a mãe seja RhD-). Durante as gestações
subseqüentes, os anticorpos IgG atravessam a barreira placentária, atingindo a
circulação fetal (os anticorpos da classe IgM não possuem essa capacidade) e se
o feto for novamente incompatível com a mãe, o resultado será a eritrólise das
hemácias do feto, promovida por estes anticorpos.

Teste indireto de antiglobulina


Teste de Coombs, utilizado para detectar anticorpos nos eritrócitos do
paciente. Quando estão presentes, os eritrócitos podem ser aglutinados por anti-Ig
humana. Quando não existem anticorpos na superfície dos eritrócitos, as células
não são aglutinadas pela anti-Ig humana.

Sem a profilaxia, os eritrócitos Rh+ atingem a circulação, sensibilizando a


mulher Rh-, que por sua vez produzirá anticorpos para os antígenos Rh. Quando
anticorpos anti-Rh são ministrados imediatamente no pós-parto, ocorre a
neutralização dos eritrócitos Rh+, impedindo a sensibilização da mulher Rh-.
A incidência de mortes pela DHRN caiu significativamente durante o
período de 1950 a 1966, com a melhoria da assistência médica, e ainda mais com
o advento desta profilaxia em 1969.
A DHRN também ocorre em animais, principalmente em eqüinos. Mas é um
pouco diferente: No primeiro estágio, linfócitos letais vazam na circulação materna
e a sensibilizam. No segundo estágio, estes anticorpos estão concentrados no
colostro e o potro os ingere pelo leite.

Citotoxicidade tipo III – IgG


É ativada por antígenos solúveis, sendo caracterizada pelos complexos
imunes (antígeno/anticorpo), que são removidos da circulação pelas hemácias e
encaminhados para serem destruídos. Nesta hipersensibilidade isso não
acontece, ocorrendo depósito destes complexos na corrente circulatória, induzindo
a ativação do complemento, das plaquetas – liberando aminas vasoativas, etc.,
gerando uma resposta inflamatória.
Um exemplo deste tipo de reação de hipersensibilidade é a doença do soro,
que ocorre quando se inocula uma grande quantidade de antígenos estranhos
(como soro antiofídico, vacinas). A doença ocorre de 7 a 10 dias após a
inoculação, correspondendo ao tempo necessário para que o sistema imune
desenvolva uma resposta imune primária contra o antígeno estranho. Os sintomas
são: calafrios, febre, exantema (que provoca urticária), artrite, glomerulonefrite.

2
Quando o antígeno é injetado na pele, a IgG forma complexos imunes
localmente, provocando uma reação inflamatória que é denominada reação de
Arthus, que é outro exemplo de reação de hipersensibilidade tipo III.

Citotoxicidade tipo IV – macrófagos e linfócitos T

Produz intensa ativação de macrófagos. São mediadas por células T (e não


por anticorpos, como os outros 3 tipos) e levam algum tempo para se desenvolver.
Podem ser agrupadas em três tipos, de acordo com a via pela qual o
antígeno penetra no corpo: hipersensibilidade de tipo tardio (o antígeno é injetado
na pele – venenos de insetos, proteínas micobacterianas), hipersensibilidade de
contato (o antígeno é absorvido na pele – haptenos, níquel, cromato) e enteropatia
sensível ao glúten (o antígeno é absorvido pelo intestino – doença celíaca).

Resposta imune nas infecções

Penetração do microrganismo – estabelecimento da infecção – indução da


resposta adaptativa – resposta imune adaptativa – eliminação do agente
patológico e memória imunológica.

A resposta imune adaptativa é necessária para a proteção efetiva do


hospedeiro contra os microrganismos patogênicos (bactérias, fungos, vírus, etc.).
A resposta imune inata contra os patógenos auxilia o início da resposta imune
adaptativa, pois o contato com estes patógenos leva a produção de citocinas e a
ativação de células apresentadoras de antígenos, como a dendrítica. Nos órgãos
linfóides, estas células fazem a apresentação do antígeno aos linfócitos T virgens,
que se diferenciam em células T efetoras, deixam o linfonodo e se encaminham ao
sítio da infecção (imunidade celular), ou participam da ativação de linfócitos B no
próprio linfonodo (imunidade humoral).
A função da resposta imune adaptativa é eliminar o agente infeccioso e
fornecer ao hospedeiro um estado de imunidade protetora contra a reinfecção pelo
mesmo patógeno.

Efeito citopático – produzido por vírus. Modifica a morfologia da célula, fazendo


com que pareçam células gigantes (enormes) multinucleadas.
Fatores antibacterianos inatos – lisozima, leucina, plaquinas, transferina e
lactoferrina (ambas proteínas ligadoras de ferro), espermina, espermidina,
complemento, radicais livres, interferon, colectina e pentraxina (ambas proteínas
ligadas a carboidratos – lecitinas).
Imunidade mediada por células – NK, células T (ativam macrófagos), lisozima,
complemento, opsonização (C3b), anticorpos.

OBS: Exo e endotoxinas: são liberadas por bactérias. As exotoxinas são proteínas
termolábeis, são toxinas potentes produzidas e liberadas pelas bactérias no meio

2
externo. As endotoxinas são lipopolissacarídeos termoestáveis, que são liberados
com a morte da bactéria e lise de sua membrana. Estimulam a liberação de IL1 e
INF (citocinas).

Respostas imunes inata e adaptativa:


Contra vírus – as principais células são os linfócitos T CD8 e a principal citocina é
o interferon gamma.
Contra vermes – os eosinófilos são os mais importantes na resposta contra
helmintos e protozoários.
Os agentes infecciosos podem causar doenças recorrentes ou persistentes,
evitando os mecanismos de defesa do hospedeiro, ou usando-os para sua própria
replicação (se apoderando das células de defesa, se multiplicando dentro delas).
Existem várias formas de evasão ou subversão da resposta imune: variação
antigênica (sorotipos diferentes, mutações), latência (período em que não há
replicação, ficando o patógeno sem expressar os peptídeos que indicariam sua
presença, não podendo ser eliminado), resistência aos mecanismos efetores
imunes e supressão da resposta imune.

Mecanismos pelos quais a bactéria intracelular pode escapar da destruição


celular
Algumas bactérias desenvolveram mecanismos especiais para resistir a
destruição pelos fagócitos, como os macrófagos, usando-os como hospedeiros
primários: Resistência a enzimas lisossomais (escapando do vacúolo para o
citoplasma, onde se replicam); impedimento da fusão do fagolisossomo (cápsula).

Imunidade viral
São parasitos celulares obrigatórios. Possuem três padrões de infecção:
1) Infecção aguda – ocorre a doença, termina e não retorna. Ex: gripe.
2) Infecção reincidente – ocorre a doença, cessam os sintomas, mas ela
retorna. Não tem cura. Ex: herpes labial.
3) Infecção persistente – a infecção aguda evolui para crônica e persiste por
toda a vida.

Vacinas
Características para que seja eficaz
 Segura – não pode induzir a doença ou causar a morte;
 Protetora – deve proteger contra a doença, expondo o indivíduo ao
patógeno (induzindo a formação de anticorpos);
 Oferecer proteção sustentada – deve durar vários anos;
 Induzir anticorpos neutralizantes – alguns patógenos infectam células
que não podem ser substituídas (Ex: neurônios). Os anticorpos neutralizantes são
essenciais para prevenir a infecção destas células;
 Induzir células T protetoras – alguns patógenos (intracelulares) são
atacados mais eficazmente com respostas mediadas por células;

2
 Considerações práticas – baixo custo por dose, estabilidade biológica,
facilidade de administração, poucos efeitos colaterais.

A imunidade pode ser passiva ou ativa. A imunidade passiva natural é a


que já possuímos, a artificial é quando inoculamos os anticorpos no organismo.
A imunidade ativa natural é a que produzimos em contato com o antígeno, a
artificial é a vacina, que pode ser de diversos tipos: por organismos vivos,
inativados, modificados, subunidades purificadas, produtos recombinantes, DNA
vacinal (do antígeno).
A passiva induz uma imunidade bem rápida, mas a resposta é mais baixa
(curta). A ativa demora um pouco mais para produzir uma resposta, mas tem a
durabilidade muito maior.

Os vírus são tradicionalmente atenuados pelo crescimento seletivo em


células não humanas.

DNA recombinante
Isolar o vírus patogênico – isolar o gene da virulência – mutar o gene da
virulência – detectar o gene da virulência.
O vírus resultante é viável, imunogênico, mas avirulento (não produz
doença), podendo ser usado como vacina.

Subunidades purificadas
Através do plasmídio, introduz-se o gene de produção da proteína virulenta
em outra bactéria e a coloca em meio de cultura. Isola-se a proteína e a inocula
como vacina. Ex: vacina contra aftosa.

Vacina recombinante
Produzem um vírus recombinante com porções de duas doenças e o
inoculam em uma bactéria, que irá produzir esse vírus. Ex: vírus da varíola
recombinante.

DNA Vacinal
É uma técnica recente. Seleciona-se o DNA de interesse, purifica-o em uma
bactéria e usa-o como vacina.
Acredita-se que haja a possibilidade dela ativar oncogenes e produzir
tumores, pois o DNA entra na célula e pode entrar em contato com seu DNA,
ativando os oncogenes. Ainda precisa de mais estudos.

Os vírus vivos (atenuados ou em bactérias vivas), induzem por si mesmos a


resposta imune. Os vírus mortos precisam ser aplicados com adjuvantes, que
auxiliam a produção da resposta imune (fosfato de alumínio, hidróxido de
alumínio, alume, frações de bactérias, adjuvante completo de Freund – não deve
ser usado em animais de produção).

2
Falhas na vacinação
Podem ser causadas por administração incorreta: uso de via errada
(vacinas contra bactérias entéricas precisam ser administradas por via oral); morte
de bactérias vivas (por falta de refrigeração); administração em animais
passivamente protegidos (em amamentação – recebem anticorpos através do leite
materno).
Podem ser causadas em administração correta, mas com outros problemas:
O animal pode não responder a vacina – pode estar imunossuprimido; pode ter
sido administrada antes da imunização passiva; por variação biológica (cada
indivíduo responde de um jeito); a vacina pode ser inadequada.
Mesmo que o animal seja respondedor – a vacina pode ter sido dada
tardiamente (o animal já estava infectado); a cepa ou o organismo errado estava
sendo utilizado; antígenos não protetores utilizados (não produzindo anticorpos).

Reações das vacinas


Erros – erro na fabricação (contaminação), erro na administração,
toxicidade anormal, virulência residual – causam imunossupressão, doença clínica
e morte fetal.
Toxicidade “normal” – febre, mal estar, inflamação, dor. Podem ocorrer
normalmente após a administração da vacina.
Resposta inapropriada – hipersensibilidade tipo I (local ou anafilática), tipo
II, tipo IV (formação de granuloma); reações neurológicas (neurite, encefalite);
reações estranhas ao corpo (fibrossarcoma).

Papel do sistema imune na eficácia da vacina


 Natureza da vacina;
 Via de administração da vacina;
 Idade do animal;
 Estado nutricional do animal (animal desnutrido, com verme, não deve ser
vacinado);
 Gestação;
 Presença de anticorpos maternos;
 Infecções concorrentes;
 Uso concomitante de outros medicamentos (corticosteróides promovem
imunossupressão; antibióticos matam a bactéria da vacina).

Raiva: Imunidade e Prevenção


Tipos de vacina
1. HDCV – com células diplóides humanas (vírus inativados);
2. RVA – vacina anti-rábica adsorvida (vírus inativado);
3. Vacina com tecido nervoso;
4. Vacina com embrião de pato;
5. Vírus atenuados – para uso em animais.

Tipos de anticorpos contra raiva


1. Igs anti-rábica humana (HRIG);

2
2. Soro eqüino anti-rábica.

Profilaxia da pré-exposição – pessoas que trabalham em locais de risco


(médicos veterinários, trabalhadores rurais, etc.).
Profilaxia da pós-exposição – quando sofre acidente que possa ter se
contaminado.

Estudo Dirigido

1) Discuta sobre o processamento antigênico e sua importância para o


sistema imune.
R: Através do processamento antigênico, que é feito por células apresentadoras
de antígenos, os linfócitos são capazes de desenvolver anticorpos específicos
para combater o patógeno. Essa característica faz com que a imunidade
adaptativa possua uma diversidade muito ampla. Além disso, passam a
armazenar essa informação (memória imunológica) para, no caso de uma
reinfecção, serem capazes de combater esse patógeno imediatamente.

2) Os antígenos estranhos desencadeiam uma resposta imune, que pode ser


de dois modos distintos. Quais são as duas vias pelas quais os antígenos
podem desencadear a resposta imune? Discuta sobre cada uma delas.
R: São a via clássica e a via alternativa. A via clássica é ativada pela presença do
complexo antígeno-anticorpo, ao qual se liga C1, que é o primeiro componente
desta via. Já a via alternativa é ativada pela presença do antígeno sem o
anticorpo, que provoca a clivagem espontânea de C3. Ambas as vias são
responsáveis pela ativação do sistema complemento, que culmina com a
formação do MAC, um polímero de formato anular, que consiste num complexo de
ataque a membrana do antígeno, formando poros que acabam por destruir a
membrana da célula, levando-a a morte.

3) Quais são as principais células capazes de processar antígenos


exógenos? Comente sobre cada uma delas e suas principais características.
R: São os macrófagos, células dendríticas e linfócitos B.
Os macrófagos são as mais importantes em caso de antígenos novos, que ainda
não foram processados por células apresentadoras de antígenos, ou seja, que
ainda não desenvolveram resposta imune adaptativa. São originários dos
monócitos do sangue e são células mononucleares. Os macrófagos fagocitam o
antígeno e seus fragmentos são expostos em sua membrana celular, sendo
apresentados aos linfócitos.
As células dendríticas possuem esse nome por possuírem dendritos. São células
mononucleares, encontradas por todo o organismo, mas principalmente nos
órgãos linfóides. São mais eficientes que os macrófagos, pois elas não fagocitam
o antígeno, e sim o retém em sua superfície para apresentá-lo aos linfócitos.

2
Os linfócitos B podem exercer dois papéis: combatem o antígeno produzindo
anticorpos, ou agem como células processadoras de antígenos. Ao agirem como
apresentadoras de antígenos, ingerem e processam o patógeno para,
posteriormente, apresentá-lo aos linfócitos T.

4) Discutir:
a) Sobre o mecanismo de apresentação de antígeno aos linfócitos T CD8+
restritos a moléculas de classe I do MHC.
R: As moléculas de MHC de classe I são expressas em células nucleadas. São
receptores para antígenos endógenos. As células T citotóxicas (CD8) são as
responsáveis pela destruição de células infectadas, que passam a produzir
proteínas anormais, estranhas ao organismo. Essas proteínas ficam expostas na
superfície destas células, associadas a moléculas de MHC de classe I. As
proteínas, ao serem processadas no interior da célula (pelo antígeno), se
conjugam a moléculas de MHC de classe I e se dirigem para a superfície da
célula, onde se fixam a membrana, passando a expor o complexo proteína-
molécula de MHC, que é reconhecido pelos linfócitos T citotóxicos.

b) Sobre o mecanismo de apresentação de antígeno aos linfócitos T CD4+


restritos a moléculas de classe II do MHC.
R: As moléculas de MHC de classe II são expressas em células apresentadoras
de antígenos. São receptores para antígenos exógenos. Essas moléculas se
conjugam a fragmentos dos antígenos fagocitados e os apresentam aos linfócitos
T auxiliadores (CD4). Primeiro o antígeno é fagocitado e desmembrado em
fragmentos. Esses fragmentos são conjugados a moléculas de MHC de classe II,
sintetizadas pela célula, e esse complexo é conduzido para a superfície da célula,
onde se une a membrana. O complexo peptídeo-MHC é reconhecido pelas células
T auxiliadoras.

Questionário 3

1) Dois tipos principais de células T reconhecem peptídeos ligados a duas


classes principais de moléculas do MHC. Quais são essas células?
R: São as T CD4 e T CD8. As T CD4 são as T auxiliares (helper 1 e helper 2),
reconhecem os antígenos originários da fagocitose das células apresentadoras de
antígenos, ligados a moléculas de MHC de classe II. As T CD8 são as T
citotóxicas, reconhecem os antígenos virais ligados a moléculas de MHC de
classe I.

2) Quais as moléculas que exibem fragmentos peptídicos de antígenos na


superfície celular?
R: As moléculas de MHC.

3) Discuta sobre o processamento antigênico e sua importância para o


sistema imune.

2
R: O processamento antigênico é a degradação do antígeno em fragmentos
peptídicos, através da fagocitose do mesmo por células apresentadoras de
antígenos. Alguns destes fragmentos se ligam a moléculas de MHC de classe II,
formando um complexo, que é exposto na superfície da célula para ser
apresentado ás células T, ativando-as (pois até então são células T virgens). A
partir do momento em que são ativadas, desenvolve-se a memória imunológica
(células T de memória) contra este patógeno, para que a resposta a ele, em uma
reinfecção, seja mais rápida e eficiente. A ativação das células T virgens
(antígeno-específicas) é importantíssima para o desenvolvimento da imunidade
adaptativa, pois após serem estimuladas, se diferenciam e proliferam, sendo
capazes de contribuir para a remoção do antígeno. A imunidade adaptativa se
inicia com a ingestão de um antígeno por uma célula apresentadora de antígenos.

4) Os antígenos estranhos desencadeiam uma resposta imune que pode ser


de dois modos distintos. Quais são as duas vias pelas quais os antígenos
podem desencadear a resposta imune? Discuta sobre cada uma delas.
R: As vias são pela resposta imune humoral e pela resposta imune celular. A
humoral é mediada por linfócitos B (anticorpos) e é provocada por antígenos
extracelulares. A celular é mediada por linfócitos T e é provocada por antígenos
intracelulares.
Na humoral, os anticorpos são produzidos especificamente para combater o
antígeno em questão, impedindo que o mesmo penetre nas células, infectando-as.
Além disso, promovem a opsonização e a ativação do sistema complemento, que
são mecanismos que contribuem para a destruição dos patógenos.
A celular possui uma gama maior de mecanismos de combate, pois as
células T possuem uma grande variedade de ações efetoras, entre elas: ação
direta sobre o patógeno – via célula T citotóxica (CD8), destruindo a célula
infectada; e ativando outras células – linfócitos B e macrófagos. As células T
liberam muitas citocinas e outras moléculas efetoras, que tem a função de recrutar
outras células, estimular a expansão clonal de linfócitos e a resposta imune inata.

5) Quais são as principais células capazes de processar antígenos


exógenos? Comente sobre cada uma delas e suas principais características.
R: São as células B, macrófagos e células dendríticas. As dendríticas são as
mais potentes estimuladoras das células T virgens. Elas capturam o antígeno na
pele, migram para o linfonodo, se tornam maduras e o apresentam para os
linfócitos T. Quando imaturas, as células dendríticas fagocitam o antígeno, mas
não apresentam. Encaminham-se para o linfonodo e se tornam maduras,
tornando-se potentes apresentadoras de antígenos, mas não fagocitam mais, pois
perdem essa capacidade. Também são importantes na apresentação de
antígenos virais, capacidade que outras células apresentadoras de antígenos não
possuem.
Os macrófagos são células fagocitárias do sistema imune inato. Quando
sua capacidade fagocítica não é capaz de eliminar o patógeno, ela produz
moléculas de MHC de classe II e moléculas B7, se tornando células
apresentadoras de antígenos, expondo fragmentos deste antígeno em sua
superfície, para reconhecimento pelos linfócitos T.

2
As células B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores
de superfície). A Ig se liga ao patógeno e o engloba. Forma-se a vesícula
fagocítica; a molécula MHC de classe II (que estava sendo processada em seu
núcleo, segue para o RE e de lá para o complexo de Golgi, seguindo para as
vesículas secretórias, onde o antígeno está sendo fagocitado) se liga a fragmentos
do antígeno (peptídeos) e migra para a superfície para apresentar para o linfócito
T. São eficientes apresentadoras de antígenos solúveis, diferente dos macrófagos,
que não são capazes de ingerir com eficiência esse tipo de antígeno. Já as
dendríticas são as mais eficientes apresentadoras de antígenos, pois podem
apresentar uma ampla variedade destes as células T.

6) Discutir:
a. Apresentação de antígenos exógenos e o MHC de classe II.
R: Os antígenos exógenos são antígenos extracelulares. São capturados para
dentro das células apresentadoras de antígenos, onde são fagocitados em
vesículas, sendo transformados em fragmentos peptídicos. Estas células
sintetizam moléculas de MHC de classe II, que se ligam a estes fragmentos,
formando um complexo MHC:peptídeo, que é encaminhado a superfície da célula,
onde será apresentado ao linfócito T CD4.

b. Apresentação de antígenos endógenos e o MHC de classe I.


R: Os antígenos endógenos são os intracelulares (parasitas de células),
normalmente vírus. Ao se replicar no citossol da célula, peptídeos derivados do
vírus são encaminhados ao RE e se ligam a moléculas de MHC de classe I
(sintetizadas no retículo endoplasmático de qualquer célula nucleada), sendo
encaminhados a superfície celular, onde ativarão as células T CD8, que
promoverão a destruição da célula infectada.

7) Qual é a importância clínica dos adjuvantes imunológicos?


R: São substâncias capazes de aumentar a imunogenicidade dos antígenos
em vacinas, facilitando o desenvolvimento da resposta imune adaptativa. São
muito usados em vacinas com antígenos purificados, pois os mesmos não são
suficientemente imunogênicos por si mesmos.

8) O que são antígenos timo-dependentes?


R: São os antígenos que só induzem resposta de anticorpos após serem
apresentados a células T, ativando a mesma, fazendo com ela estimule os
linfócitos B a produzirem anticorpos contra este antígeno. Em animais ou humanos
que não possuam linfócitos T, são incapazes de induzir resposta de anticorpos.

9) O que são antígenos timo-independentes?


R: São os antígenos que por si mesmos induzem os linfócitos B a produzirem
anticorpos. Não necessitam da presença dos linfócitos T.

10) O que são superantígenos?


R: São antígenos que estimulam as células T sem precisar de processamento
antigênico. Além de se ligarem diretamente as células T, também se ligam a

2
moléculas de MHC. São produzidos por muitos patógenos diferentes, como
bactérias, micoplasmas e vírus. A resposta que induzem é útil ao patógeno e não
ao hospedeiro. O estímulo que provocam não induz imunidade adaptativa e ainda
provocam a liberação de várias citocinas pelas células T CD4, causando
toxicidade sistêmica e supressão da resposta imune adaptativa.

11) O que são citocinas?


R: São pequenos polipeptídios (proteínas) produzidos por diversas células (do
sistema imune ou não – NK, fibroblastos, macrófagos, células da glia, etc.).
Funcionam como os hormônios, fazendo sinalização entre as células, mas diferem
destes, pois produzem efeitos em diferentes células, enquanto os hormônios
costumam afetar um único órgão. Alteram o comportamento ou as propriedades
de uma outra célula, especialmente durante as respostas imunes. São produzidas
durante a fase efetora das imunidades natural e adaptativa, mediando e regulando
as respostas imunes e inflamatórias.

12) Quais são as principais citocinas que possuem ação antiviral?


R: Os interferons.

13) O que é neutralização?


R: É a ação pela qual os anticorpos se ligam aos patógenos impedindo sua
entrada na célula, neutralizando o antígeno.

14) Como as moléculas de anticorpos podem impedir a adesão das bactérias


nas células hospedeiras?
R: Produzindo anticorpos contra as adesinas bacterianas, se ligando a essas
moléculas, neutralizando sua ação. Muitas bactérias possuem moléculas de
adesina em sua superfície celular, promovendo sua adesão a células do
hospedeiro. A classe de anticorpos, neste caso, é a IgA, que é secretada nas
superfícies mucosas.

15) O que é opsonização?


R: É o aumento do estímulo e da capacidade fagocítica.

16) Quais os principais mecanismos da citotoxicidade mediada por células?


R: Citotoxicidade mediada por células é a maneira pela qual leucócitos
reconhecem e destroem outras células infectadas ou tumorais. É promovida,
principalmente pelas células T e pela NK. As células T destroem as células
infectadas pelos seguintes mecanismos: T CD8 – liberando proteínas citotóxicas
(granzima – induz apoptose em células-alvo; perforinas – perfura a membrana
celular de células-alvo, possibilitando a entrada das granzimas); liberando
interferon gamma (inibidor da replicação viral). T CD8 e T CD4 – possuem o
ligante Faz na membrana, capaz de induzir apoptose em células-alvo. Destroem
as células infectadas, poupando as células vizinhas não infectadas.
As NKs reconhecem e destroem células tumorais e células infectadas,
através de seus grânulos citotóxicos, que são lançados na superfície das células-
alvo, penetrando nelas e induzindo a apoptose.

2
17) Quais são as duas subpopulações de células T auxiliares que podem ser
distinguidas pelas citocinas que secretam?
R: As T H1 produzem IFN-gamma, que ativam macrófagos e induz os linfócitos
B a produzirem anticorpos opsonizantes.
As T H2 ativam a produção de anticorpos neutralizantes pelas células B.
Produzem vários efeitos em macrófagos.

18) Quais são as características inerentes aos vírus, que permitem sua
evasão dos mecanismos de defesa do hospedeiro?
R: Podem entrar em período de latência, não se replicando, portanto não
causando a doença e não sendo detectados pelo sistema imune; por variação
antigênica (deriva antigênica e desvio antigênico – em ambos ocorre modificações
em sua hemaglutinina, que é uma proteína de superfície); subvertendo
mecanismos do sistema imune (inibição da imunidade humoral, inibição da
resposta inflamatória, bloqueio do processamento antigênico, induzir
imunossupressão).

19) Quais são os principais mecanismos básicos pelos quais as respostas


imunes adaptativas combatem as infecções bacterianas?
R: Através da lisozima, leucina, plaquinas, transferina e lactoferrina (ambas
proteínas ligadoras de ferro), espermina, espermidina, complemento, radicais
livres, interferon, colectina e pentraxina (ambas proteínas ligadas a carboidratos –
lecitinas).

20) Quais são as principais células de defesa do sistema imune envolvidas


na defesa antiviral? Comente sobre cada uma delas.
R: Linfócito T CD8 e NK. As T citotóxicas inibem a síntese de proteínas pela
célula, impedindo a replicação viral e induzem apoptose da célula infectada. As
NK possuem grânulos citotóxicos que destroem as células infectadas, se ligando a
superfície destas células, penetrando e induzindo apoptose.

21) Qual o papel das lecitinas na defesa antibacteriana?


R: As lecitinas circulantes se ligam aos polissacarídeos da membrana da
bactérias, ativando o sistema complemento pela via das lecitinas, promovendo a
destruição da membrana da célula pela formação do MAC (complexo de ataque a
membrana). Um exemplo é a lecitina ligadora de manose, que se liga a resíduos
de manose presentes na superfície bacteriana, ativando o complemento e agindo
como uma opsonina.

22) De que maneira as bactérias, uma vez internalizadas, podem distorcer


a maquinaria de um fagócito para se evadirem da destruição? Dê exemplos
destes mecanismos de evasão.
R: Algumas bactérias desenvolveram mecanismos especiais para resistir a
destruição pelos fagócitos, como os macrófagos, usando-os como hospedeiros

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primários: Resistência a enzimas lisossomais (escapando do vacúolo para o
citoplasma, onde se replicam); impedimento da fusão do fagolisossomo (cápsula).

23) As citocinas podem ser prejudiciais ao organismo?


R: Sim. Em respostas exacerbadas a infecções, o excesso de citocinas pode
causar uma série de problemas ao indivíduo, como processos alérgicos, dor,
edema e hipertermia. Para combater o problema faz-se uso de antiinflamatórios.

24) Embora as citocinas sejam um grupo de proteínas, há numerosas


propriedades compartilhadas por estas moléculas. Cite algumas destas
propriedades.
R: Sua secreção é um evento breve e limitado. São muito potentes, induzindo
fortes efeitos biológicos. Agem em vários tipos celulares (pleiotropismo),
produzindo efeitos diferentes, em cada uma. Várias citocinas podem agir numa
mesma célula-alvo, produzindo o mesmo efeito. São redundantes, ou seja, se
remover uma citocina capaz de induzir febre, outra citocina irá produzir o mesmo
efeito. A redundância torna muito difíceis as pesquisas sobre estas substâncias, já
que atuam em várias frentes diferentes e uma substitui a outra (compartilhando
funções). As citocinas influenciam a síntese e a ação de outras citocinas (como
antagonistas, sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade.
Têm ação autócrina (a célula produz a citocina para estimular ela mesma),
parácrina (estimular células vizinhas) e endócrina (estimular células distantes).

25) Cite algumas das funções das citocinas.


R: São mediadores da imunidade natural, reguladores de ativação, influenciam
no crescimento e na diferenciação de linfócitos, na regulação da inflamação
imunomediada, estimuladores do crescimento e diferenciação dos leucócitos
imaturos.

26) Quais os principais requisitos que nos asseguram que uma vacina é
efetiva no controle das infecções?
R: Deve ter as seguintes características para que seja eficaz:
 Segura – não pode induzir a doença ou causar a morte;
 Protetora – deve proteger contra a doença, expondo o indivíduo ao
patógeno (induzindo a formação de anticorpos);
 Oferecer proteção sustentada – deve durar vários anos;
 Induzir anticorpos neutralizantes – alguns patógenos infectam células
que não podem ser substituídas (Ex: neurônios). Os anticorpos neutralizantes são
essenciais para prevenir a infecção destas células;
 Induzir células T protetoras – alguns patógenos (intracelulares) são
atacados mais eficazmente com respostas mediadas por células;
 Considerações práticas – baixo custo por dose, estabilidade biológica,
facilidade de administração, poucos efeitos colaterais.

27) O que é apoptose?

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R: É a morte celular programada, uma forma de regular o número de células
no corpo.

28) Diferencie necrose de apoptose.


R: A necrose é um processo patológico de morte celular, que ocorre após a
célula sofrer uma lesão irreversível. A apoptose é um processo fisiológico, que
ocorre para promover renovação celular.

29) Diferencie imunização ativa de passiva.


R: A imunidade pode ser passiva ou ativa. A imunidade passiva natural é a
que já possuímos, a artificial é quando inoculamos os anticorpos no organismo.
A imunidade ativa natural é a que produzimos em contato com o antígeno, a
artificial é a vacina, que pode ser de diversos tipos: por organismos vivos,
inativados, modificados, subunidades purificadas, produtos recombinantes, DNA
vacinal (do antígeno).

30) Quais são as vantagens da imunização ativa sobre a passiva?


R: A passiva induz uma imunidade bem rápida, mas a resposta é mais baixa
(curta). A ativa demora um pouco mais para produzir uma resposta, mas tem a
durabilidade muito maior.

Conclusão
Esta apostila procurou fornecer aos estudantes uma maior compreensão
dos mecanismos básicos de defesa do organismo, em suas bases bioquímicas,
genéticas, histológicas e fisiológicas na dinâmica da resposta imune nos animais
superiores. É importante salientar ao estudante a função do sistema imunológico
no equilíbrio e manutenção do estado hígido humano e animal, bem como o que
ocorre quando há alterações neste equilíbrio levando a diferentes processos
imunopatológicos.
A vacinação, os exames laboratoriais, técnicas imunológicas e sorológicas
aplicadas ao diagnóstico médico-veterinário também são fatores importantes que
envolvem o funcionamento do sistema imune e são de grande auxílio para a
manutenção da sanidade dos animais ou para facilitar o diagnóstico de doenças.

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Bibliografia consultada
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia Celular e Molecular. 5ª ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2005. 580 p.

JANEWAY JR, C. A.; TRAVERS, P.; WALPORT, M.; SHLOMCHIK, M. J.


Imunobiologia: O Sistema Imune na Saúde e na Doença. 6ª ed. Porto Alegre:
Artmed, 2007. 824p.

LEVINSON, W.; JAWETZ, E. Microbiologia Médica e Imunologia. 7ª ed. Porto


Alegre: Artmed, 2005. 632p.

TIZARD, I. R. Imunologia Veterinária, uma Introdução. 6ª ed. São Paulo: Roca,


2002. 532p.

Aulas ministradas durante curso de graduação em Medicina Veterinária na


UNIFESO. Teresópolis, 2003.

Como referenciar esta apostila:


SOUZA, G.K. El K. de. Apostila de Imunologia Veterinária. Teresópolis, 2008.
Disponível em: <https://www.oboulo.com/>

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