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Sinalização celular

Breve análise da sinalização celular


As células tipicamente comunicam utilizando sinais químicos. Estes sinais químicos, que são
proteínas ou outras moléculas produzidas por células que as enviam (sending cells), são
várias vezes secretadas da célula e libertadas no espaço extracelular. Aqui, elas conseguem
flutuar, muitas vezes alcançando as células vizinhas.

Nem todas as células conseguem responder uma mensagem química particular. De modo a
detetar o sinal (isto é, para uma célula ser uma célula alvo – target cell), uma célula vizinha
necessita de ter o recetor específico para esse sinal. Quando a molécula de sinalização se
liga ao recetor, altera a forma ou atividade desse mesmo recetor, servindo como gatilho a
uma mudança dentro da própria célula. As moléculas de sinalização são chamadas de
ligandos, um termo geral de moléculas que se ligam especificamente a outras moléculas
(neste caso os recetores).
A mensagem carregada por um ligando é frequentemente transmitido por uma cadeia de
mensageiros químicos dentro da própria célula. Por fim, este sinal leva a uma mudança na
célula, como por exemplo alteração na atividade de um gene ou até a indução de todo um
processo, como a divisão celular. Assim, o original sinal intercelular (entre células) é
convertido num sinal intracelular (dentro da própria célula) e que leva a uma certa
resposta.
Formas de sinalização
A sinalização célula a célula envolve a transmissão de um sinal de uma célula emissora para
uma célula recetora. Contudo, nem todas as células emissoras e recetoras não são vizinhas
próximas, nem todos os pares de células trocam sinais sempre da mesma maneira.
Existem quatro categorias de sinalização química encontrados nos organismos
multicelulares: sinalização parácrina, sinalização autócrina, sinalização endócrina e
sinalização por contacto direto. A principal diferença entre as diferentes categorias de
sinalização é a distância que o sinal viaja através do organismo para alcançar uma
determinada célula recetora.
Sinalização parácrina
Muitas vezes, as células que se encontram perto uma da outra comunicam através da
libertação de mensageiros químicos (ligandos que se conseguem difundir através do espaço
que existe entre as células). Este tipo de sinalização, onde as células comunicam através de
distâncias relativamente curtas, é chamada de sinalização parácrina.
A sinalização parácrina permite que as células coordenem localmente atividades com a sua
vizinhança. Embora este tipo de sinalização é usado em muitos diferentes tecidos e
contextos, os sinais parácrinos são especialmente importantes durante o deenvolvimento,
quando permitem que um grupo de células indique a outro grupo vizinho de células que
identidade celular este último deve seguir.
Sinalização sináptica
Um exemplo distinto de sinalização parácrina é a sinalização sináptica, onde as células
nervosas transmitem sinais. Este processo é chamado desta forma devido á sinapse, o
espaço de junção entre duas células nervosas onde a transmissão do sinal ocorre.
Quando o neurónio emissor ativa, um impulso elétrico move-se rapidamente através da
célula por uma grande extensão de uma estrutura tipo fibrosa chamada de axónio. Quando
o impulso chega á sinapse, provoca a libertação dos ligandos chamados
neurotransmissores, estes que rapidamente atravessam o pequeno espaço entre as céluls
nervosas. Quando os neurotransmissores chegam á célula recetora, elas ligam-se aos
recetores e causam uma mudança química dentro da célula (muitas vezes, abrindo os canais
iónicos e mudando o potencial elétrico ao longo da membrana).
Os neurotransmissores que são libertados na sinapse química são rapidamente degradados
ou levados de volta por uma célula emissora. Estes processo faz um “reset” ao sistema para
que a sinapse esteja pronta a responder rapidamente ao próximo sinal.

Sinalização autócrina
Na sinalização autócrina, uma célula sinaliza para si própria, libertando um ligando que se
liga a recetores na sua própria superfície (ou, dependendo do tipo de sinal, aos recetores no
interior da célula). Isto pode parecer um processo estranho para a célula fazer, mas a
sinalização autócrina desempenha um papel bastante importante em muitos processos.
Por exemplo, a sinalização autócrina é importante durante o desenvolvimento, ajudando as
células a assumir e a reforçar as suas identidades corretas. De um ponto de vista médico, a
sinalização autócrina é importante é importante nos casos de cancro e pensa-se que
desempenha um papel importante na metástase (a propagação do cancro do seu local de
origem para outras partes do corpo). Em muitos casos, um sinal pode ter efeitos autócrinos
e parácrinos, ligando-se á célula emissora assim como outras células semelhantes naquela
área.
As células tumorais utilizam a sinalização autócrina, estimulando a sua própria
sobrevivência e proliferação em locais onde as células normais do mesmo tipo não
conseguem.
Sinalização endócrina
Quando as células precisam de transportar sinais por longas distâncias, as mesmas utilizam
frequentemente o sistema circulatório como uma rede de distribuição para as mensagens
que enviam. Na sinalização a longa distância endócrina, os sinais são produzidos por células
especializadas e libertados na corrente sanguínea, que os carrega até células alvo situadas
em partes longínquas do corpo. Os sinais que são produzidos numa parte do corpo e viajam
na circulação sanguínea para alcançar outros locais afastados são chamados de hormonas.
Em humanos, as glândulas endócrinas que libertam hormonas incluem-se a tiroide, o
hipotálamo, e o pituitário, assim como as gónadas (testículos e ovários) e o pâncreas. Cada
glândula endócrina liberta um ou mais tipos de hormonas, muitas das quais são reguladores
essenciais no desenvolvimento e fisiologia.
Por exemplo, a glândula pituitária liberta o fator de crescimento (GH), o que promove o
crescimento, particularmente do esqueleto e da cartilagem. Como a maioria das hormonas
GH afeta muitos diferentes tipos de células presentes no corpo. Contudo, as células
cartilagíneas fornecem um exemplo de como GH funciona: esta hormona liga-se a recetores
na superfície destas células e encoraja-as a dividirem-se.

Sinalização por contacto celular


As Gap junctions nos animais e a plasmodesmata nas plantas são canais muito pequenos
que conectam diretamente células vizinhas. Estes canais cheios de água permitem que
pequenas moléculas de sinalização, chamados de mediadores intracelulares, se difundem
por entre as duas células. Pequenas moléculas, como iões cálcio (Ca2+), são capazes de se
mover entre células, mas as grandes moléculas como as proteínas e o DNA não cabem nesses
canais sem alguma assistência especial.
A transferência de moléculas de sinalização transmite o corrente estado de uma célula a
outra, sua vizinha. Isto permite que m grupo de células coordene a sua resposta a u sinal
que apenas uma das mesmas poderá ter recebido.

Noutra forma de sinalização direta, duas células podem ligar-se uma á outra porque
carregam proteínas complementares nas suas superfícies. Quando as proteínas se ligam
umas ás outras, esta interação muda a forma de uma ou de ambas as proteínas, transmitindo
o sinal. Este tipo de sinalização é especialmente importante no sistema imunitário, onde
células imunes utilizam a superfície celular como marcadores para reconhecer as próprias
células do corpo e as células infetadas por organismos patogénicos.
Ligandos e recetores
Introdução
Assim como uma jornada de mil milhas se inicia com um único passo, também uma
complexa via de sinalização dentro de uma célula se inicia com um único evento chave - a
ligação a uma molécula de sinalização, ou ligando, á sua molécula de receção, ou recetor.
Os recetores e os ligandos aparecem de diversas formas, mas todos têm uma coisa em
comum: ambos aparecem aos pares complementares, com o recetor a reconhecer apenas
um (ou alguns) ligandos específicos, e um ligando ligando-se apenas a um (ou alguns)
recetores alvo. A ligação do ligando ao recetor altera a forma ou atividade do recetor,
permitindo que se transmita o sinal ou diretamente se produza uma mudança dentro da
célula.

Tipos de recetores
Os recetores surgem em muitos tipos, mas é possível serem divididos em duas categorias:
recetores intrcelulares, estes que são encontrados dentro da célula (no citoplasma ou no
núcleo), e recetores de superficíe celular, que são encontrados na membrana,plamática.
Recetores intracelulares
Os recetores intracelulares são proteínas recetoras encontradas dentro da célula,
tipicamente no citoplasma ou no núcleo. Na maioria dos casos, os liandos de recetores
intracelulares são pequenos, moléculas hidrofóbicas, uma vez que necessitam de atravessar
a membrana plasmática de modo a alcançar os recetores. Por exemplo,
os recetores primários para hormonas esteróides hidrofóbicas, como
as hormonas sexuais estrogénio e testosterona, são intracelulares.
Quanso uma hormona entra na célula e se liga a um recetor, causa a
mudança de forma do mesmo, permitindo que o complexo recetor-
hormona entre no núcleo (se não estivesse lá já) e regule a atividade
genética. A ligação de hormonas expões regiões do recetor que possui
atividade de ligação ao DNA, o que significa que o complexo se pode
ligar a sequências específicas de DNA. Estas sequências são
encontradas próximas de certos genes no DNA da célula, e quando o
recetor se liga próximo destes genes, ele altera o nível de transcrição.
Muitas vias de sinalização, envolvendo ambos recetores intracelulares e recetores de
superfície celular, causam mudanças na transcrição dos genes. Ontudo, os recetores
intracelulares são únicos porque estes causam mudanças muito diretmente, ligando-se ao
DNA e aterando eles próprios a transcrição.
Recetores de superfície celular
Os recetores de suerfície celular são proteínas ancoradas na membrana, que se ligam a
lignados na zona exterior da superfície da célula. Neste tipo de sinalização, o liando não
precisa de atravessar a mambrana plasmática. Assim, muitos diferentes tipos de moléculas
(incluindo grandes, hidrofílicas ou outras moléculas com rande afinidade para a água)
podem atuar como ligandos.
Um recetor de superficíe celular possui três domínios, ou regiões proteicas: o domínio de
ligação do ligando extracelular (fora da célula), um domínio hidrofóbico que se estende
através da membrana, e um domínio intracelular (dentro da célula), que frequentemente
transmite um sinal. O tamanho e estrutura destas regiões pode variar muito dependendo no
tipo de recetor, e a região hidrofóbica pode consistir em multiplas extensões de aminoácidos
que atravessam a membrana.
Existem muitos tipos de recetores de superfície celular, mas os seguintes são os três tipos
mais comuns: recetores ligados a canais iónicos, recetores proteínas G acoupladas, e
recetores de tirosina cinases.
Recetores ligados a canais iónicos
Recetores ligados a canais iónicos são canais iónicos que podem abrir em resposta á ligação
de um ligando. Para formar um canal, este tipo de recetor de superfície celular (recetor
membranar) possui uma região abrangente da membrana com um canal hidrofílico no seu
centro. Este canal permite que os iões ataravessem a membrana sem terem de tocar na zona
hidrofónica da bicamada fosfolipidica.
Quando um ligando se çiga a uma região extracelular do canal, a estrutura da proteína
altera-se de uma maeira que iões de um tipo particular, como Ca2+ ou Cl-, possam atravessar.
Em alguns casos, a situação inversa é também verdadeira: o canal está normalmente aberto,
e a ligação de ligandos causa o seu encerramento. Mudanças nos níveis iónicos dentro da
célula podem alterar a atividade de outras moléculas, como por exemplo as enzimas de
ligação a iões e os canais sensíveis a voltagens, de modo a produzir uma resposta. Neurónios,
ou células nervosas, possuem canais de ligação que são ligados por neurotransmissores.
Recetores de proteínas G acopladas
Os recetores de porteínas G acopladas (GPCRs) são uma arga família de recetores de
superfície celular que partilham uma estrutura comum e um método de sinalização comum.
Os membros da família GPCR possuem todos sete diferentes segmentos de proteínas que
atravessam a membrana, e estes transmitem os sinais dentro da célula através de um tipo
de proteína chamada de proteína G.
As GPCRs são diversas e ligam-se a muitos diferentes tipos de ligandos. Uma classe
particularmente interessante de GPCRs corresponde aos recetores do odor. Existem cerca
de 800 destes recetores nos humanos, e cada um liga-se á sua própia molécula perfumada –
como um químico particular num perfume, ou um certo composto libertado por, por
exemplo, peixe podre – e causa o sinal seja transmitido até ao cérebro, fazendo-nos cheirar
um cheiro.
Quando o seu igando não se encontra presente, o recetor de proteína G acoplada espera na
membrana plasmática num estado inativo. Para alguns tipos de GPCRs, o recetor inativo já
se encontra encaixado ao seu alvo de sinalização, uma proteína G.
As proteínas G surgem em diferentes tipos, mas todas eles se ligam ao nucleótido guanosina
trifosfato (GTP), esta que podem hidrolizar (romper) de modo a formar GDP. Uma proteína
G ligada ao GTP encontra-se ativa, enquanto que uma proteína G que se encontra ligada a
GDP está inativa. As proteínas G que se encontram associadas com GPCRs correspondem a
um tipo constituído por três subunidades, conhecidos como proteínas G heterométricas.
Quando estas se ligam a um recetor inativo, encontram-se na sua forma inativa (ligadas a
GDP).
A ligação de ligandos, contudo, muda os parâmetros: a GPCR está ativada e causa a proteína
G de GDP a GTP. A agira ativa proteína G é separa em duas peças (uma chamada de
subunidade α, e outra constituída pela associação permanente da subunidade β e da
subunidade γ), que são libertadas do GPCR. As subunidades podem interagir com outras
proteínas, provocando a via de sinalização que conduz a uma resposta.
Eventualmente, a subunidade α vai hidrolisar o GTP transformando-o de novo a GDP. Ponto
na qual a proteína G se torna inativa. A proteína G inativa restaura a ligação constituída pelas
três subunidades e associa-se ao GPCR. A sinalização celular utilizando recetores de
proteína G acoplada é um ciclo, ciclo que se pode repetir várias vezes em reposta á ligação
de um ligando.
Os recetores de proteína acoplada desempenham diferentes papeis no corpo humano, e a
sua desregulação pode causar doenças.
Algumas doenças são causadas por bactérias que libertam toxinas que interrompem a
sinalização dos recetores de proteínas G acopladas, levando a várias doenças. Por exemplo
na cólera, a bactéria que nasce na água chamada Vibrio cholerae produz uma toxina
chamada de choleragen, que se liga ás células do intestino delgado. Posteriormente, a toxina
entra nas células intestinais, onde modifica a proteína G que control a abertura de canais
iónicos, encerrando-a num estado permanentemente ativo. Como a proteína G é incapaz de
se desligar por si própria, os canais iónicos permanecem abertos durante muito mais
tempomdo que era suposto, causando um fluxo de iões para fora das células
(posteriormente também irá sair água por osmose). Esta pequena mudança na via de
sinalização do GPCR provoca diarreia, perde de fluidos severa, e potencial desidratação
fatal, tudo sintomas que se evrificam nas vítimas de cólera.
Dando aos pacientes com cólera uma simples solução de sais e glucose pode prevenir a
desidratação e salvar vidas.
Recetores de tirosina cinases
Recetores ligados a enzimas são recetores de superfície celular com domínios intracelulares
que se encontram associados a uma enzima. Em alguns casos, o domínio intracelular do
recetor é ele próprio uma enzima que consegue catalisar uma reação. Outros recetores
ligados a enzimas possuem um domínio intracelular que interage com uma enzima.
Os recetores tirosina cinases (RTKs) são a clase de recetores ligados a enzimas encontrados
nos humanos e em muitas outras espécies. Uma cinase é apenas um nome para uma enzima
que transfere grupos fosfato para uma proteína ou outro alvo, e o recetor tirosina cnase
transfere grupos fosfato para o aminoácido específico tirosina.
Num exemplo típico deste processo, as moléculas de sinalização primeiro ligam-se aos
domínios extracelulares de dois recetores tirosina cinases que se encontram por perto.
Posteriormente, estes dois recetores agrupam-se. Os recetores ligam os seus fosfatos ás
tirosinas presentes na domínio intracelular de cada um. A tirosina fosforilada pode assim
transmitir o sinal para ouytras moléculas da célula.
Em muitos casos, os recetores fosforilados servem como uma plataforma de acoplagem para
outras proteínas que contêm tipos de domínio de ligação especiais. Uma variadade de
proteínas contêm estes domínios, e quando uma destas proteínas se ligam, pode-se inciar
uma sequência de sinalização downstream que conduz a uma resposta celular.
Recetores tirosina cinases são cruciais para muitos processos de sinalização nos humanos.
Por exemplo, eles ligam-se aos factores de crescimento, sinalizando moléculas que
promovem divisão celular e a sobrevivência. Os fatores de crescimento incluem platelet-
derived growth factor (PDGF), que participa na cicatrização das feridas, e o nerve growth
factor (NGF) que precisa de ser continuamente abastecido a certos tipos de neurónios de
modo a mantê-los vivos. Devido ao seu papel na sinalização dos fatores de crescimento, ios
recetores tirosina cinase são essenciais no corpo, mas a sua atividade necessita de ser
mantida em equílibrio: fatores de crescimento com atividade acima do normal estão
relacionados com certos tipos de cancro.
Tipos de ligandos
Os ligandos, que são produzidos pelas células sinalizadoras e interagem com os recetores
nas células alvo, surgem em muitas diferentes variedades. Alguns são proteínas, outros são
moléculas como os esteróides, e outros ainda são gases, como o óxido nítrico.
Ligandos que conseguem entrar na célula
Pequenos, os ligandos hidrofóbicos conseguem passar através da membrana plasmática até
aos recetores intracelulares no núcleo ou no citoplasmas. No corpo humano, alguns dos
mais iportantes ligandos deste tipo são as hormonas esteróides.
Hormonas esteróides familiares incluem a hormona sexual feminina estradiol, que é um tipo
de estrogénio, e a hormona sexual masculina testosterona. A vitamina D, uma molécula
sintetizada na pele usando a energia da luz, é outro exemplo de uma hormona esteróide. Por
serem hidrofóbica, estas hormonas não têm dificuldade em atravessar a membrana
plasmática, mas necessitam de se ligar a proteínas transportadoras para viajarem através
da corrente sanguínea.

O óxido nítrico é um gás que atua como um igando. Como as hormonas esteróides, ele
consefue difundir-se diretamente através da membrana plasmática devido ao seu tamanho
reduzido. Um dos seus papéis essenciais consiste na ativação da via de sinalização no
músculo que circunda os vasos sanguíneos, fazendo com que os músculos relaxem e
permitindo que os vasos sanguíneos deilatem. De facto, a droga nitroglicerina trata a doença
cardíaca provocando a libertanção de óxido nítrico, dilatando os vasos de modo a restaurar
a circulação de sangue para o coração.
Ligandos que se ligam fora da célula
Ligandos solúveis em água são polares ou carregadose não podem por essa razão atravessar
simplesmente a membrana pasmática. Assim, a maioria dos ligandos solúveis em água
ligam-se a domínios extracelulares de recetores de superfície celular, permanecendo na
superfície celular exterior.
Ligantes peptidicos constituem a maior e mais diversa de ligandos solúveis em água. Por
exemplo, fatores de crescimento, hormonas como a insulina e certos neurotransmissores
estão nesta categoria. Os ligandos peptídicos podem ser constitídos de apenas alguns
aminoácidos de extensão, até uma sequência de muitos aminoácidos.

Alguns neurotransmissores são proteínas. Muitos outros neurotransmissores, contudo, são


moléculas orgânicas pequenas e hidrofílicas. Alguns neurotransmissores são aminoácidos
estanderizados, como o glutamato e a glicina,e outros são modificados ou aminoácidos não
estanderizados.
Vias de retransmissão de sinal (transdução)
Introdução
Assim que uma molécula de sinalizaçãp (ligando) proveniente de uma célula se liga a um
recetor de outra célula, será que o processo de sinalização está completo?
Se falarmos sobre recetores intracelulares, que se ligam aos ligandos dentro da célula e
ativam dretamente genes, a resosta pode ser sim. Na maioria dos casos, contudo, a resposta
é não. Para recetores localizados na membrana celular, o sinal necessita de ser transmitido
através de outras moléculas na célula.

As cadeias de moléculas que retransmitem o sinal dentro da célula são conhecidas como
vias intracelulares de transdução de sinal.
A ligação inicia uma via de sinalização
Quando um ligando se lig a um recetor de superfície celular (recetor membranar), o domínio
intracelular do recetor (a parte do mesmo localizada dentro da célula) altera-se de alguma
forma. Geralmente, este local adquire uma nova forma, que pode ser ativa como uma enzima
ou deixar ligar-se a outras moléculas.
A mudança no recetor desperta uma série de eventos de sinalização. Por exemplo, o recetor
pode despertar outra molécula de sinalização dentro da célula, que por sua vez ativa o seu
próprio alvo. Esta cadeia de reação pode eventualmente levar à mudança no
comportamento das células ou suas características, conforme ilustrado na imagem em
baixo.
Devido ao fluxo direcional de informação, o termo upstream é frquentemente usado para
descrever moléculas e eventos que surgem cedo na cadeia de retransmissão, enquanto que
o termo downstream pode ser usado para descrever os eventos que vêm mais tarde
(relativamente a uma molécula de interesse particular). Por exemplo, no diaframa, o recetor
está downstream relativamente ao ligando, mas encontra-se upstream face ás proteínas do
citosol. Muitas vias de transdução de sinalização amplificam o sinal incial, para que uma
molécula de ligando possa levar á ativação de muitas moléculas de um alvo a downstream.
As moléculas que retransmitem um sinal são frequentemente proteínas. Contudo, moléculas
que não são proteínas como iões e fofolípidos podem tambem desempenhar papéis
importantes.
Fosforilação
A imagem em baixo representa moléculas de sinalização rotuladas com on ou com off. As
proteínas podem ser ativadas ou inativadas numa variedade de formas. Contudo, um dos
truques mais comuns de modo alterar a atividade de uma proteína é a adição de grupos
fosfatoa um ou mais locais da proteína, um processo chamado de fosforilação.

Os grupos fosfato não conseguem ligar-se a apenas uma parte da proteína. Em vez disso,
eles encontram-se tipicamente ligados a um dos três aminoácidos que possuem o grupo
hidroxilo na sua cadeia lateral: tirosina, treonina e serina. A transferência do grupo fosfato
é catalizada por uma enzima chamada de cinase, e a célula contém muitas diferentes cinases
que fosforilam diferentes alvos.
A fosforilação normalmente atua como interruptor, mas os seus efeitos variam entre as
proteínas. Por vezes, a fosforilação torna a proteína mais ativa (por exemplo, aumentando
a catalise ou permitindo que se ligue a um parceiro). Noutros casos, a fosforilação pode
inativar a proteína ou causar a sua quebra.
Adicionando um grupo fosfato altera o comportamento da proteína, uma vez que este grupo
apresenta uma grande carga negativa que se vai apresentar na superfície da proteína. Esta
carga negativa pode atrair ou repelir aminoácidos dentro da própria proteína, mudando a
sua forma. Como a função da roteína depende da sua estrutura, mudar a forma da proteína
pode alterar a sua abilidade de funcionar como uma enzima, quer aumentandoou
diminuindo a atividade. Alternativamente, a fosforilação pode providenciar um local de
acoplagem para um parceiro de interação (por exemplo, um com uma grande quantidade
de cargas positivas), ou prevenir que outro parceiro se ligue.
No geral, a fosforilação não é permanente. De modo que uma proteína volte ao seu estado
não fosforilado, as células possuem enzimas chamadas de fosfatases, que removem os
grupos fosfatos dos seus alvos.
Exemplo de fosforilação: Sinalização em cascata de MAPK
Vamos examinar um exemplo real de uma via de sinaização que usa a técnica retratada:
sinalização de fatores de crescimento. Especificamente, vamos analisar parteda via do fator
de crescimento epidérmico (EGF) que atua através de uma série de cinases de modo a
produzir uma resposta celular.
O diagrama exposto em baixo ilustra parte da via de sinlização do factor de crescimento
epidérmico:

A fosforilação (marcada com um P) é importante em muitos estádios desta via de


sinalização.

 Quando os ligandos do fator de crescimento se ligam aos seus recetores, os recetores


emparelham-se e atuam como cinases, ligando os seus grupos fosfatos ás caudas
intracelulares entre si.
 Os recetores ativados despertam uma série de eventos . Estes eventos ativam a
cinase Raf.
 A Raf ativada fosforila e activa uma grande variedade de moléculas alvo. Estas
incluem fatores de transcrição, assim como alvos citoplasmáticos. Os alvos ativados
promovem o crescimento celular e a divisão.
Juntos, o Raf, Mek e o ERKs constituem uma via de sinaização cinase de três camadas
chamada de cascata mitogen-activated protein kinase (MAPK). Como este desempenha um
papel central em promover divisão celular, o genes que codificam o recetor do fator de
crescimento, Raf e c-Myc são todos protooncogenes, o que siganifica que as formas
demaisado ativas destas proteínas encontram-se associadas com cancro.
Segundos mensageiros
Ainda que as proteínas sejam importantes para as vias de transdução dos sinais, outros
tipos de moléculas podem também participar. Muitas vias envolvem segundos mensageiros,
pequenas moléculas que não proteínas que passam o sinal iniciado pela ligação do ligando
ao seu recetor.
Sefundos mensageiros incluem iões Ca2+; AMP cíclicos, um derivado de ATP; e fosfatos de
inositol, que são feitos de fosfolípidos.
Iões cálcio
Os iões cálcio são largamente usados como um tipo de sgundos mensgeiros. Na mairoia das
células, a concentração de iões cálcio (Ca2+) no citosol é muito baixa, pois as bombas iónicas
na membrana pasmática trabalham continuamente para o remover. Ara propósitos de
sinalização, Ca2- pode ser armazenado em compartimentos como o retículo endoplasmático.
Em vias de sinalização que utilizem iões cálcio como segundo mensageiro, os eventos de
sinalização upstream libertam o ligando que se liga aos canais iónicos de cálcio acoplados a
ligandos. Estes canais abrem e permitem que altos níveis de Ca 2+ que se encontram
presentes fora da célula (ou em compartimentos de armazenamento intracelulares) fluam
em direção ao citoplasma, aumentando a concentração de Ca2+ citoplasmático.
Algumas proteíns na célula possuem zonas de ligação para iões Ca2+, e os iões libertados
ligam-se a esteas proteínas e mudam a sua forma (e, consequentemente a sua atividade). As
proteínas presentes e a resposta produzida são diferentes em diferentes tipos de células. Pr
exemplo, a sinalização de Ca2+ nas células beta do pâncreas leva a uma libertação de
insulina, enquanto que a sinalização de Ca2+no músculo leva á contração muscular.
AMP cíclico
Outro segundo mensageiro usado em muitos diferentes tipos de células é a adenosina
monfosfato cíclica, uma pequena molécula feita de ATP. Em resposta aos sinais, uma enzima
chamada adenilil ciclase converte ATP em AMP cíclico, removendo dois fosfatos e ligando o
fosfato restante ao açúcar com a forma de anel.
Uma vez gerado, o c AMP pode ativar uma enzima chamada de proteína cinase A (PKA),
sendo habilitada com a fosforilação proveniente do c AMP o que vem possibilitar a
passagem do sinal. A proteína cinase A é encontrada numa grande variedade de tipos de
células, e possui diferentes proteínas alvo. Isto permite que o mesmo segundo mensageiro
c AMP produza diferentes respostas em diferentes contextos.
A sinalização por c AMP é desligada por enzimas chamadas de fosfodiesterases, que
quebram o anel de c AMP e transformam-no em adenosina monofosfato (AMP).

Fosfatos de inositol
Embora nós normalmente pensemos que os fosfolípidos da membrana plasmática como
componentes estruturais da célula, eles podem ser também extremamente importantes nos
fenómenos de sinalização. Fosfolípidos chamados de fosfatidinilinositois podem ser
fosforilados e quebrados em metade, libertando dois fragmentos que ambos atuam como
segundos mensageiros.
Um lípido neste grupo que é particularmente importante na sinalização é chamdo de PIP 2.
Em resposta a um sinal, a nzima chaada de fosfolipase C cliva o PIP2 em dois fragmentos, o
DAG e o IP3. Estes fragmentos podem ambos atuar como segundos mensageiros.
O DAG permanece na membrana plasmática e pode ativar um alvo chamado proteína cinase
C (PKC), permitindo que fosforile os seus próprios alvos. O IP3 difunde-se pelo citoplasma
e pode ligar-se aos canais de cálcio ligados a ligandos, que se encontram no retículo
endoplasmático, libertando Ca2+ que continua a cascata de sinal.
As vias de sinalização podem complicar-se muito rapidamente. Esta complexidade surge
uma vez que as vias pode, e frequentemente fazem-no, interatuar com outras vias. Quando
as vias interagem, elas basicamente permitem que a célula efetue operações lógicas e que a
mesma calcule qual a melhor resposta a múltiplas fontes de informação. Por exemplo, sinais
de duas diferentes vias podem ser necessários para ativar uma resposta. Alternativamente,
qualquer uma das duas vias pode desencadear a mesma resposta.

Outra fonte de complexidade na sinalização é que a mesma molécula de sinalização pode


produzir diferentes resultados dependendo das moléculas que se encontram previamente
presentes na célula. Por exemplo, o ligando acetilcolina causa efeitos opostos no músculo
esquelético e no músculo cardíaco porque estes tipos de células produzem diferentes tipos
de recetores de acetilcolina que despertam diferentes vias.
Resposta a um sinal
Resposta celular
As vias de sinalização celular variam imenso. Sinais (ligandos) e recetores surgem de muitas
variedades, e podem ligar-se e provocar um largo alcance de cascatas de sinal dentro da
célula, desde curtos e simples a longos e complexos.
Apesar destas diferenças, as vias de sinalização partilham um objetivo comum: produzir
algum tipo de resposta celular. Isto é, um sinal é libertado pela célula emissora de modo a
fazer com que a célula recetora altere nalguma maneira particular.

Em alguns casos, podemos descrever uma resposta celular ao nível molecular e ao nível
macroscópico.

 Ao nível molecular, é possível observar mudanças como um aumento no nível de


transcrição de certos genes ou a atividade de algumas enzimas particulares.
 Ao nível macroscópico, podemos ser capazes de observar mudanças no
comportamento extracelular da célula ou de aparência da mesma, como um
crescimento celular ou morte celular, que são causados por mudanças moleculares.
Iremos analisar alguns exemplos de respostas celulares á sinalização que aconteceram em
ambos os níveis, moleculares e macroscópicos.

Expressão genética
Muitas vias de sinalização causam uma resposta celular que envolve uma mudança na
expressão genética. A expressão genética é o processo no qual a informação de um gene é
usada pela célula de modo a produzir um produto funcional, tipicamente uma proteína. Este
processo envolve dois passos essenciais, a transcrição e a tradução.

 A transcrição produz uma copia de RNA da sequência de DNA que codifica o gene.
 A tradução descodifica a informação presente no RNA e usa-a de modo a produzir
uma proteína.
Exemplo: Sinalização do fator de crescimento
Podemos usar a via de sinalização do fator de crescimento como um exemplo, de modo a
observar o modo como as vias de sinalização alteram a transcrição e a tradução.
Esta via do fator de crescimento possui muitos alvos, alvos estes que ativa através da cascata
de sinalização que envolve fosforilação (adição de grupos fosfatos ás moléculas). Alguns
doas alvos das vias em questão são fatores de transcrição, proteínas que aumentam ou
diminuem a transcrição de certos genes. No caso da sinalização do fator de crescimento, os
genes possuem efeitos que leva ao crescimento e divisão celular. Um fator de transcrição
que é alvo desta via é o c-Myc, uma proteína que pode levar ao surgimento de cancro quando
é demasiado ativa (ou seja, demasiado boa ao promover a divisão celular).

A via do fator de crescimento também afeta a expressão genética ao nível da tradução. Por
exemplo, um dos seus alvos é o regulador transducional chamado de MNK1. O MNK1 ativo
aumenta a taxa de tradução de RNA mensageiro, especialmente para certos RNA’s
mensageiros que se dobram sobre si próprios de modo a fazer estruturas em forma de
gancho (estruturas estas que normalmente bloqueariam a tradução). Muitos genes chave
regulam a divisão celular e sobrevivência de RNA’s mensageiros que formam estruturas em
gancho, e o MNK1 permite que estes genes sejam expressos a níveis elevados, gerando
crescimento e divisão.
Notavelmente, nem o c-Myc ou o MNK1 são respostas finais na via de sinalização do fator
de crescimento. Em vez disso, estes genes reguladores, e outros como eles, promovem ou
reprimem a produção de outras proteínas que estão mais diretamente envolvidas em
continuar o crescimento e divisão celular.
Metabolismo celular
Algumas vias de sinalização produzem uma resposta metabólica, na qual enzimas
metabólicas na célula se tornam mais ou menos ativas. Nós podemos ver como isto funciona
considerando a sinalização da adrenalina nas células musculares.
A adrenalina, também conhecida como epinefrina, é uma hormona (produzida pela glândula
adrenal) que prepara o corpo para emergências de curta duração. Se estamos nervosos
antes de um teste ou uma competição, a nossa glândula adrenal irá produzir mais epinefrina.
Quando a epinefrina se liga ao recetor num célula muscular (um tipo de recetor acoplado a
proteína G), desperta uma cascata de transdução de sinal que envolve a produção de uma
molécula segunda mensageira chamada de AMP cíclico (c AMP). Esta cascata leva á
fosforilação de duas enzimas metabólicas – isto é, a adição de grupos fosfato, causa uma
mudança no comportamento das enzimas.

A primeira enzima é o glicogénio fosforilase (GP). O trabalho desta enzima é promover a


quebra do glicogénio em glicose. O glicogénio é um armazém de glicose, e quando é
necessária energia, o glicogénio necessita de ser quebrado. A fosforilação ativa o glicogénio
fosforilase, causando uma grande quantidade de glucose pronta a ser libertada.
A segunda enzima que é alvo de fosforilação é o glicogénio sintetase (GS). Esta enzima está
envolvida na construção do glicogénio, e a fosforilação inibe a sua atividade. Isto garante
que nenhumas novas moléculas de glicogénio são produzidas quando a necessidade
momentânea corresponde á quebra do glicogénio.
Através da regulação destas enzimas, uma célula muscular rapidamente se abastece
largamente de moléculas de glucose. A glucose está disponível para uso pelas células
musculares em resposta ao súbito surgimento de adrenalina- a resposta “fight or flight”.
Resultados principais da sinalização celular
Os tipos de respostas aqui discutidos são eventos que se registam a nível molecular.
Contudo, uma via de sinalização típica desperta eventos moleculares (ou toda uma série de
eventos moleculares) de modo a produzir um resultado mais abrangente.
Por exemplo, a sinalização do fator de crescimento causa uma variedade de mudanças
moleculares, incluindo a ativação do fator de transcrição c-Myc e do regulador
transcricional MNK1, de modo a promover uma resposta mais ampla em relação á
proliferação celular (crescimento e divisão). Semelhantemente, a epinefrina desperta a
ativação de glicogénio fosforilase e consequentemente a quebra do glicogénio de modo a
abastecer as células musculares com combustível para uma resposta rápida.
Outros acontecimentos importantes a larga escala de sinalização celular incluem a migração
celular, mudança da identidade da célula, e indução de apoptose (morte celular
programada).

Exemplo: Apoptose
Quando uma célula está danificada, é desnecessária ou potencialmente perigosa para um
organismo, pode ser conduzida á morte celular programada, ou apoptose. A apoptose
permite á célula morrer de uma maneira controlada que previne a libertação de moléculas
potencialmente prejudiciais, provenientes de dentro da célula.
Sinais internos (como aqueles despertados pela danificação de DNA) podem levar á
apoptose, mas sinais provenientes de fora da célula podem conduzir ao mesmo processo.
Por exemplo, a maioria das células animais possuem recetores que interagem com a matriz
extracelular, uma rede de suporte de proteínas e carbohidratos. Se a célula se move para
longe da matriz extracelular, a sinalização através destes recetores cessa, e a célula sofrerá
apoptose. Este sistema impede as células de viajarem através do corpo e proliferarem fora
do controlo (e quando este sistema não se encontra funcional as células cancerosas podem
sofrer metástase, ou seja, espalhar-se para novos locais).
A apoptose é também essencial para o normal desenvolvimento embriológico. Nos
vertebrados, por exemplo, estádios precoces de desenvolvimento incluem a formação de
tecido entre o que virá a ser os dedos individuais. Durantes o curso normal do
desenvolvimento, estas células que não são necessárias necessitam de ser eliminadas,
habilitando que se formem dedos das mãos e dos pés completamente separados. Os
mecanismos de sinalização celular provocam a apoptose, que destrói as células entre os
dedos em desenvolvimento.

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