Vías que conducen a una enfermedad inmunológica: lupus eritematoso sistémico

Resumen
El LES es una enfermedad autoinmune crónica causada por perturbaciones del sistema inmunitario. La
presentación clínica es heterogénea, en gran parte debido a los múltiples factores genéticos y
ambientales que contribuyen al inicio y progresión de la enfermedad. En los últimos 60 años, ha habido
una serie de saltos significativos en nuestra comprensión de los mecanismos inmunológicos que
impulsan los procesos de enfermedades. Ahora sabemos que múltiples subconjuntos de leucocitos,
junto con citocinas inflamatorias, quimiocinas y mediadores reguladores que normalmente están
involucrados en la protección del huésped contra los patógenos invasores, contribuyen a los eventos
inflamatorios que conducen a la destrucción del tejido y la falla orgánica. En este amplio resumen,
discutimos las principales vías involucradas en el LES y destacamos los nuevos hallazgos. Describimos
los cambios inmunológicos que caracterizan esta forma de autoinmunidad. Se discuten los principales
leucocitos que son esenciales para la progresión de la enfermedad, junto con mediadores clave que
propagan la respuesta inmune e impulsan la respuesta inflamatoria en el LES.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, LES, patogenia del LES, autoanticuerpos, inmunología,
tolerancia, inflamación, destrucción de tejidos.

Mensajes clave de reumatología

El LES es una enfermedad heterogénea influenciada por una variedad de factores genéticos y ambientales.
Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas contribuyen a la disfunción autoinmune observada en el LES.
Los autoanticuerpos forman complejos inmunes que impulsan la inflamación de los órganos diana en la mayoría
de las personas con LES.

Introducción
La autoinmunidad afecta a aproximadamente el 8% de la población mundial. Sin embargo, la incidencia
está aumentando debido a una serie de factores, incluida la conciencia y la mejora de los diagnósticos
clínicos. Además, existe evidencia de que las enfermedades autoinmunes son una causa principal de
muerte en mujeres jóvenes dentro de los Estados Unidos. El LES afecta principalmente a las mujeres, con
un sesgo de género de 9: 1, que se ha atribuido en parte al receptor de estrógeno-1 y a los genes
inmunomoduladores indefinidos en el cromosoma X. No existe prevención ni cura, y la base del
tratamiento es la terapia inmunosupresora. La etiología de la enfermedad implica predisposición
genética y factores ambientales, con la influencia del género. Más de 60 regiones genéticas se han
asociado con el desarrollo o la gravedad de la enfermedad humana. Estas asociaciones genéticas han
dirigido la investigación hacia múltiples vías involucradas en la inmunidad innata y adaptativa.

Discusiones exhaustivas de la historia del LES se han descrito anteriormente. En 1948, el Dr. Hargraves,
quien descubrió la célula LE o el cuerpo LE, dio un paso importante para determinar que el LES es una
enfermedad del sistema inmunitario o una enfermedad inmunológica. La célula LE es un neutrófilo o
macrófago en la médula ósea que tiene una morfología distinta por tinción con hematoxilina como
resultado de la fagocitosis de los desechos nucleares. La presencia de estas células es indicativa de LES
u otros trastornos del tejido conectivo. Más tarde, el fenotipo de células LE se definió como una reacción
ANA porque podría reproducirse a partir de preparaciones de médula ósea con la adición de suero de

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LES. Esta observación y prueba proporcionaron la clave para vincular el LES con la disfunción
inmunológica. La prueba LE se reemplazó posteriormente por ensayos ANA en suero. Desde estos
primeros descubrimientos, ha habido una progresión dramática en nuestra comprensión de las vías
inmunológicas que conducen la enfermedad.

Las funciones celulares de los leucocitos individuales, incluidas las células B, las células T y las células
mieloides, en el inicio y la progresión del LES se han revisado recientemente en otro lugar. Existen varios
factores conocidos que contribuyen al inicio y la progresión de la autoinmunidad en el LES. Estos factores
incluyen los siguientes: la ruptura inicial en la tolerancia y la generación de linfocitos efectores B y T
específicos de autoantígeno y la posterior producción de ANA; defectos en la muerte celular o vías de
eliminación de escombros y la generación continua de autoantígenos; e inflamación tisular y deficiencias
en la regulación inmunitaria combinadas con mecanismos que propagan la cronicidad para impulsar la
inmunopatología del lupus.

Romper la tolerancia inmune y el desarrollo de la autoinmunidad

Se propone que la pérdida de tolerancia hacia uno mismo y la posterior elevación de los niveles séricos
de ANA sea un primer paso crucial en el desarrollo del LES. Esta observación está respaldada por el
hallazgo de que los autoanticuerpos pueden detectarse antes de los síntomas clínicos en la mayoría de
los pacientes con LES. La presencia de autoanticuerpos en pacientes, incluidos anti-dsDNA, anti-SSA
(Ro), anti-SSB (La), anti-Sm y anti-RNP, sugiere que un mecanismo común está involucrado en la
expansión periférica de las células B autorreactivas que aún no se ha delineado por completo.

La mayoría de las células B generadas son autorreactivas y, por lo general, se eliminan mediante
mecanismos de tolerancia central en la médula ósea, incluida la edición del receptor, la eliminación o la
inducción de anergia, revisado por Meffre y Goodnow et al. . Estos son mecanismos intrínsecos a las
células B y se sabe que están controlados por los umbrales de señalización del receptor de antígeno de
las células B y los reguladores de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa. Recientemente, se ha demostrado
que la familia miR-17-92 de miRNA regula la tolerancia central de las células B al apuntar a la fosfatasa
y el homólogo de tensina. La eliminación adicional de células B autorreactivas se produce mediante
mecanismos de selección en la periferia, que son menos claros pero pueden implicar una supervivencia
y anergia deterioradas. Los niveles elevados de factor de activación de células B (BAFF, también conocido
como estimulador de linfocitos B (BLyS) o CD257), que se observan en pacientes con LES (ver más abajo),
se han demostrado en modelos de ratón para promover una brecha en la tolerancia de células B y
mejorar la supervivencia de las células B autorreactivas. La evidencia de pacientes con LES ha
demostrado que existe un fallo tanto en los puntos de control centrales de células B en la médula ósea
como en los puntos de control periféricos en la etapa de células B transitorias. Además, los pacientes
con LES exhiben un defecto en la anergia de las células B ingenuas.

Además, la generación de células B autorreactivas de novo ocurre después de la maduración como

resultado de la hipermutación somática en los centros germinales (GC). Se cree que la mayoría de los
autoanticuerpos patógenos son IgG hipermutadas somáticamente, con cambio de clase. Este cambio de
clase de IgM a IgG se produce principalmente, pero no exclusivamente, en GC, a través de interacciones
de la célula B con el antígeno y con las células CD4 + T folicular helper (Tfh), que se identifican mediante
los marcadores CD4, coestimulador de células T inducible (ICOS), receptor de quimiocina CXC tipo 5
Traducción hecha por @jh4ch3 P á g i n a 2 | 10
(CXCR5), CD57 y proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) [12, 30-33]. La activación de las células
B en los GC es seguida por la expansión y diferenciación en plasmablastos autorreactivos y células
plasmáticas que secretan altos niveles de anticuerpos contra autoantígenos. La eliminación dirigida de
IFN-γ, receptor 7 Toll-like (TLR7) y transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1) en
ratones da como resultado la interrupción de los GC autorreactivos y la producción deteriorada de
autoanticuerpos IgG [34-36] (Fig. 1) Es importante destacar que se ha demostrado que el requisito del
receptor IFN-γ (IFN-γR) para la recombinación de cambio de clase de autoanticuerpos patógenos y el
desarrollo posterior de autoinmunidad sistémica es intrínseco a las células B. Un factor de transcripción
de T-box (T-bet) también contribuye a la producción de autoanticuerpos patógenos. TLR7 dentro de la
célula B también se requiere para la formación espontánea de GC y la producción de anticuerpos.
Otros mecanismos que podrían contribuir a la producción de ANA incluyen mimetismo molecular; por
ejemplo, se pueden inducir autoanticuerpos durante una infección como resultado de la activación de
linfocitos que reconocen antígenos extraños que reaccionan de forma cruzada con autoantígenos.
Alternativamente, la lesión de los tejidos durante la infección puede inducir la propagación del epítopo
de las respuestas inmunes contra los patógenos a los antígenos de los tejidos. A menudo, estos
autoantígenos han sufrido modificaciones químicas como resultado de la respuesta inflamatoria. Los
autoanticuerpos en los tejidos objetivo forman complejos inmunes (CI) que, combinados con las
citocinas inflamatorias de los leucocitos infiltrantes, perpetúan la inflamación de los órganos y las
lesiones de los tejidos.

Similar a los linfocitos B, las células T se someten a mecanismos de tolerancia para restringir la
autorreactividad. Múltiples cepas propensas a la autoinmunidad han demostrado un requisito para las
células T B y CD4 + para la producción de autoanticuerpos IgG, lo que indica que la pérdida de tolerancia
de las células T puede desempeñar un papel en el lupus. Los mecanismos de tolerancia incluyen la
eliminación de células T autorreactivas en el timo durante el desarrollo, y mecanismos periféricos como
la apoptosis, la anergia o la inhibición por Treg. En el LES, hay un número reducido de emigrantes tímicos
recientes, lo que sugiere que los mecanismos centrales de tolerancia de las células T están desregulados.
Un factor contribuyente podría ser la expresión génica regulada al alza de la región HLA-D y las vías de
presentación de antígeno en las células dendríticas (DC) de los pacientes con LES, como se informó
recientemente. Además, la expresión elevada de HLA-DR en DC podría afectar la tolerancia de las células
T autorreactivas en los órganos linfoides secundarios. La tolerancia periférica a las células T
autorreactivas puede verse alterada por la exposición a patógenos y por una variedad de otros
mecanismos. En el LES, las anormalidades en las vías de señalización proximales pueden contribuir a la
tolerancia y capacidad de respuesta alteradas de las células T. La disfunción en la anergia de células T
autorreactivas puede estar mediada por varios factores, que incluyen variantes genéticas, modificaciones
epigenéticas o alteraciones en la regulación génica. Dicha disfunción puede dar como resultado
respuestas hiperactivas de células T, alteración de los patrones de tráfico de células T y alterar el
equilibrio de la producción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias de células T.

Las células Treg parecen desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la anergia periférica
de células T autorreactivas. Aunque los informes de números y funciones alterados de Treg en LES han
sido contradictorios, se observan defectos de Treg en algunos pacientes con LES. La terapia con dosis
bajas de IL-2 puede corregir estos defectos, reducir la frecuencia relativa de las células Tfh y Th17 y
disminuir la actividad de la enfermedad, lo que sugiere que la interrupción del equilibrio de las células
Treg a Tfh y / o Th17 puede contribuir a la pérdida de tolerancia en el LES. Estas observaciones también
están respaldadas por estudios en modelos murinos.
Traducción hecha por @jh4ch3 P á g i n a 3 | 10
Figura 1.- Descripción general de las vías inmunológicas que conducen a LES

El desarrollo del LES ocurre en tres fases interconectadas, ilustradas por fondos coloreados. La pérdida de la tolerancia inmune
adaptativa (azul) conduce a un aumento de las células B autorreactivas. Las señales de autoantígenos, ligandos TLR, BAFF / APRIL
y citocinas derivadas de células T promueven la formación de centros germinales y la producción de autoanticuerpos. Los
defectos inmunes innatos que conducen a una mayor disponibilidad de autoantígenos (rosa) incluyen aumento de NETosis,
eliminación alterada de los desechos apoptóticos y reducción de la fagocitosis. Los autoantígenos forman CI con autoanticuerpos,
lo que permite la captación mediada por FcRγ y la activación de varias vías aguas abajo. La inflamación y el daño tisular (verde)
son causados por mediadores liberados por las células inflamatorias reclutadas y la activación del complemento inducida por IC.
Abs: anticuerpos; Ags: antígenos; ABRIL (CD256): un ligando inductor de proliferación; B: célula B; BAFF (CD257): factor de
activación de células B; BAFF-R: receptor del factor activador de células B; BCMA: antígeno de maduración de células B; BCR:
receptor de antígeno de células B; FcRγ: receptor de Fc-γ; fDC: célula dendrítica folicular; HLA clase II: antígeno leucocitario
humano clase II; mDC: célula dendrítica mieloide; MΦ: macrófago; Mo: monocito; NET: trampa extracelular de neutrófilos; ox-
mDNA: ADN mitocondrial oxidado; pDC: células dendríticas plasmacitoides; Stat1: transductor de señal y activador de
transcripción (un factor de transcripción); T: célula T; TACI (CD267): activador transmembrana, modulador de calcio e
interaccionador de ligandos de ciclofilina; T-bet: un factor de transcripción de T-box; Tfh: T auxiliar folicular; TLR7 / 9: receptores
tipo Toll 7 y 9.

Traducción hecha por @jh4ch3 P á g i n a 4 | 10

Las células Tfh son importantes para la activación y selección de células B dentro de los GC. Las células
Tfh se encuentran a frecuencias aumentadas en la circulación periférica de pacientes con LES que sufren
brotes, y en LN, las células Tfh se pueden encontrar en los riñones. Un número elevado de células Tfh
está asociado con una mayor actividad de la enfermedad y una disminución en el número y / o función
de Treg en pacientes con LES y modelos de ratones autoinmunes. La señalización de IFN-γR también es
necesaria para el desarrollo de células Tfh, y de acuerdo con esto, el exceso de señalización de IFN-γR
conduce a una acumulación de células Tfh, que se asocia con títulos elevados de ANA, una mayor
frecuencia de células B activadas circulantes (plasmablastos) y actividad de la enfermedad.
Curiosamente, se han detectado niveles más altos de IFN-γ en suero, junto con IL-5 e IL-6,> 3 años antes
del diagnóstico de LES, lo que sugiere su importancia en el desarrollo de la enfermedad.

Generación de autoligando y mecanismos de depuración deteriorados.

Se cree que los autoanticuerpos IgG patógenos de clase modificada juegan un papel importante en los
procesos inflamatorios que conducen a la destrucción del tejido. Estos anticuerpos son producidos por
células B que han sido activadas por autoantígenos. Las líneas actuales de evidencia sugieren que el
aumento de los desechos nucleares en la periferia de los pacientes con LES podría proporcionar una
fuente de autoantígenos en exceso que contribuyen a aumentar los niveles séricos de ANA. Los desechos
nucleares son el resultado del aumento de las células apoptóticas o necróticas o la absorción deficiente
de las células moribundas a través de la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos. La fagocitosis es
defectuosa en los macrófagos derivados de pacientes con LES. Los estudios en modelos murinos
sugieren que las deficiencias en las proteínas de la superficie celular, como las tirosina quinasas
receptoras Mer y Axl, o la combinación del glóbulo graso de la leche, el factor 8 del EGF y la molécula
que contiene inmunoglobulina y dominio de mucina de células T, participan en la eliminación de Los
restos celulares circulantes pueden contribuir a la autoinmunidad. Las opsoninas, como CRP, C1q,
amiloide P sérico, lectina de unión a manosa, pentraxina 3 y otras proteínas solubles, se unen a las células
apoptóticas y facilitan su eliminación. En el LES, los niveles reducidos de PCR, que se unen a las proteínas
nucleares y a la fosfatidiletanolamina en las membranas celulares dañadas, contribuyen a defectos en la
eliminación de los desechos celulares. Además, los autoanticuerpos que se unen a las opsoninas en los
desechos celulares necróticos circulantes pueden generar CI y promover respuestas proinflamatorias y
daño tisular, como se discute a continuación.

Los neutrófilos también se someten a un proceso único que finalmente produce la muerte celular,
conocida como NETosis, la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que se mejora en
el LES pediátrico. Se cree que esta forma específica de liberar los contenidos nucleares contribuye a los
autoantígenos necesarios para la respuesta inflamatoria autorreactiva persistente (Fig. 1). En el LES, los
neutrófilos pueden sufrir NETosis después del cebado por IFN tipo I y activación inducida por citocinas
(IL-1β, IL-8, IL-17 y TNF) y anticuerpos anti-RNP o autoanticuerpos contra péptidos antimicrobianos de
la superficie celular (catelicidina LL -37, péptido neutrófilo humano). Los contenidos nucleares (ADN,
ARN, histonas, etc.) se liberan en forma de redes de tipo telaraña. El ADN y el ARN liberados están
recubiertos con autoproteínas, incluidos péptidos antimicrobianos que estabilizan los NET en una forma
inmunogénica. Las muestras de suero de pacientes con LES activos no logran degradar las NET de
manera eficiente porque contienen autoanticuerpos y C1q, que inhiben la degradación de la cromatina
por la DNasa-I. Además, la DNasa-I renal está regulada negativamente en LN en etapa tardía. Estos

Traducción hecha por @jh4ch3 P á g i n a 5 | 10

hallazgos son consistentes con las observaciones en modelos murinos que demuestran que la pérdida
de DNasa-I acelera LN.

El material nuclear forma circuitos integrados con los autoanticuerpos, que luego son absorbidos a
través del receptor de antígeno de células B en las células B o FcγR en las CC (Fig. 1). Esto puede activar
receptores innatos intracelulares específicos, incluidos TLR7 y Toll-like receptor 9 (TLR9), que impulsan
la activación celular y la producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6, IL-8, IL-1β, IL-12 y TNF.
Además, el ADN mitocondrial oxidado liberado por los neutrófilos del LES puede estimular las DC
plasmocitoides (pDC) para producir IFN [79]. En el LES, los neutrófilos representan potencialmente un
importante reservorio de autoantígenos para impulsar la activación de las células B y la función efectora,
lo que resulta en la propagación de la respuesta inflamatoria.

El sistema del complemento es un mecanismo principal de inmunidad innata. Desempeña un papel

importante en la lisis de las bacterias invasoras, en la eliminación de los anticuerpos que se encuentran
en los circuitos integrados y en la eliminación de los desechos celulares. La activación de tres vías
posibles (clásica, alternativa o lectina) induce una cascada enzimática de proteínas del complemento
activadas y escindidas. Sin embargo, las deficiencias genéticas en los componentes predominantemente
clásicos, incluidos C1 (C1s-C1r, C1q), C2 y C4 se han asociado con el desarrollo de LES, revisado por
Sturfelt y Truedsson. En la mayoría de los pacientes con LES, la actividad del complemento se reduce
durante los episodios de inflamación.
La vía clásica se activa mediante la unión de C1q a grupos de IgG o IgM, PCR o restos celulares
apoptóticos. Esto desencadena la cascada enzimática a través de una serie de proteasas para escindir
C4, C3 y, en última instancia, C5. Los productos resultantes, C3a, C4a y C5a, son potentes agentes
quimioatrayentes, que pueden reclutar células inflamatorias. Los fragmentos C3b y C4b se unen a los
circuitos integrados, que luego activan los receptores del complemento en los macrófagos que los
eliminan de la circulación en el bazo y el hígado.

El sistema del complemento también juega un papel en la tolerancia periférica. La ablación genética de
C4 en un modelo murino redujo la selección negativa durante la progresión de células B ingenuas de
transición a maduras. Estos hallazgos son consistentes con la alta frecuencia de pacientes con
deficiencias en los componentes tempranos del complemento que tienen LES u otros trastornos
autoinmunes. Tomados en conjunto, estos estudios demuestran que si bien la activación del
complemento puede promover la inflamación y el daño tisular en el LES, los defectos en el aclaramiento
dependiente del complemento de los circuitos integrados y los desechos apoptóticos dan como
resultado una mayor disponibilidad de antígeno. Esto, a su vez, promueve la pérdida de la tolerancia
inmune adaptativa y promueve la autoinmunidad.

Perpetuación inmunitaria de la inflamación.

Los circuitos de retroalimentación positiva que resultan de la pérdida de la tolerancia inmune adaptativa,
la formación de circuitos integrados y la activación del sistema inmune innato perpetúan las respuestas
inflamatorias que pueden resultar en una lesión del órgano diana (Fig. 1).

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A continuación, discutimos los mediadores clave involucrados en la perpetuación inmunomediada de la
respuesta inflamatoria. Un informe reciente ha descrito elevaciones en varias citocinas innatas y
adaptativas en suero antes del inicio de la enfermedad de LES. Estos incluyen las citocinas innatas IL-23
e IL-12p70 y los miembros de la superfamilia TNF BAFF (CD257) y CD256 (un ligando inductor de
proliferación, APRIL), las quimiocinas inducibles por IFN IP-10 y CXCL9, las citocinas Th1 IFN-γ y IL-2, la
citocina Th2 IL-5 y la citocina asociada a Th17 IL-21. Además, los niveles de TNFRI y TNFRII en suero
soluble se elevaron, mientras que los niveles de TGFβ reguladores disminuyeron. Es importante destacar
que la combinación de ciertos mediadores (CXCL9, IFN-γ, IL-5, IL-6) con títulos de ANA y la presencia
de anticuerpos anti-Ro y anti-SSA tenían un mayor poder predictivo para el desarrollo de LES que los
autoanticuerpos solos . Estas citocinas junto con otras demostraron ser clave en la respuesta
autoinmune, como los IFN tipo I y la IL-6, se analizan a continuación. Estos estudios resaltan aún más la
desregulación de múltiples vías innatas y adaptativas necesarias para perpetuar las respuestas
inmunitarias autorreactivas al someterse a una serie de pasos de amplificación, cada uno con una
complejidad creciente, que conduce al establecimiento de una enfermedad en toda regla.

DC y IFN tipo I

Las DC juegan un papel importante en las etapas iniciales de activación de los linfocitos, presentando
antígeno para impulsar la respuesta inmune. En el LES, los desechos de las células apoptóticas pueden
presentarse como autoantígenos para propagar la hiperreactividad de las células B y T. Además, los
datos anteriores han demostrado que los monocitos cultivados con suero de pacientes con LES maduran
en células con función y morfología similar a DC mieloide [86]. Estos estudios demostraron que la
diferenciación de monocitos de control sanos por suero de LES era dependiente de IFN-α y se
correlacionaba con la actividad de la enfermedad de LES. Esto tiene implicaciones importantes, ya que
se ha propuesto que las células dendríticas mieloides (mDC) de los ganglios linfáticos participan en el
mantenimiento de la tolerancia periférica mediante la regulación de las células T autorreactivas. IFN-α
regula positivamente la expresión coestimuladora y la expresión de ARNm de TLR7 en mDC humanos,
haciéndolos células potencialmente potentes presentadoras de antígeno para extraños y autoantígenos.
En BXSB y modelos murinos de lupus asociados con el acelerador autoinmune Y (Yaa), se requiere un
aumento de 2 veces en la expresión de TLR7 para el desarrollo de una enfermedad grave. Además, el
aumento de DC y no de células B es crucial para la patología severa inducida por TLR7.

En SLE, los pDC juegan un papel importante a través de la producción de IFN-α. Los IC activan los pDC
inmaduros a través de los TLR innatos, TLR7 y TLR9, para producir citocinas inflamatorias, incluidos los
IFN de tipo I. Aunque los pDC se reducen en la periferia de los pacientes con LES con enfermedad activa,
se acumulan en sitios inflamatorios en los tejidos, incluidas las lesiones cutáneas y los riñones.

Los IFN tipo I sirven para propagar respuestas autoinmunes a través de actividades que incluyen la
maduración de monocitos en mDC (ver arriba), el cebado de neutrófilos para someterse a NETosis en
presencia de autoanticuerpos anti-RNP y la promoción de respuestas de células B al compromiso TLR7.
Los datos anteriores han demostrado que un nivel elevado de IFN-α en suero es un rasgo hereditario
que puede contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad del LES. La mayoría de los pacientes con LES
tienen una regulación positiva constante en una amplia gama de genes que responden al IFN tipo I en
comparación con los controles. Esta firma de IFN podría ser inducida por IFN y correlacionada con un
aumento de los niveles séricos de IFN tipo I. Se obtuvieron resultados mixtos en estudios longitudinales
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que correlacionaban una puntuación de firma IFN con la actividad de la enfermedad. Una firma
específica de IFN, representada por un número selecto (del orden de 5 a 30 mRNA) de genes expresados
afectados reproduciblemente, se ha utilizado con éxito como biomarcador de diagnóstico o en ensayos
clínicos como biomarcador farmacodinámico. Por ejemplo, en estudios de sifalimumab y rontalizumab,
mAbs dirigidos a IFN tipo I, una supresión dependiente de la dosis de la firma de IFN se correlacionó
con la mejora de los síntomas clínicos en pacientes con LES. Por lo tanto, la firma de IFN parece ser
detectable en la mayoría de las células de sangre periférica de los pacientes con lupus, pero quizás no
en todas, durante los aumentos en la actividad de la enfermedad.
Además de los TLR, las respuestas de IFN tipo I pueden inducirse mediante la estimulación de sensores
de ADN o ARN citosólicos. Se ha demostrado que las mutaciones o deficiencias en los miembros
relacionados de la vía de señalización alteran significativamente la enfermedad similar al lupus en
humanos y en modelos murinos. Por ejemplo, en humanos, se ha demostrado que una proteína STING
(estimulador de los genes IFN) mutante constitutivamente activa está asociada con un IFN sérico elevado
tipo I y una firma de IFN en células mononucleares de sangre periférica, lo que resulta en un síndrome
similar al lupus. Inesperadamente, el modelo de ratón MRL / lpr de lupus entrecruzado con ratones
deficientes en el componente clave de señalización aguas abajo STING demostró una patología
acelerada del lupus, que incluyó una mayor producción de autoanticuerpos y producción de citocinas
mediada por TLR. Estos estudios sugieren que, además de mediar la señalización mediante sensores
citosólicos, STING podría activar mecanismos de retroalimentación negativa que controlan las respuestas
inflamatorias. Se requieren más estudios para obtener una comprensión completa del papel de los
sensores citosólicos y sus vías de señalización en el lupus.

IL-6

IL-6 es una potente citocina producida por células innatas y adaptativas. Estimula el crecimiento de
células B y la diferenciación de células B y T, como se observa por su actividad disminuida en ratones
deficientes para IL-6. IL-6 también puede contribuir al daño tisular independientemente de su papel en
la activación de células B y T. IL-6, como IL-1β, tiene una serie de funciones homeostáticas reguladoras
más allá de la regulación inmune e induce otros mediadores durante la respuesta de fase aguda a las
infecciones. La deficiencia de IL-6 en numerosos modelos de lupus murino produce una mejora de la
producción de autoanticuerpos, inflamación y glomerulonefritis. Dado el importante papel de IL-6 en
las respuestas inmunes innatas y adaptativas, tocilizumab, un anticuerpo anti-receptor de IL-6, se
desarrolló como una terapia potencial para enfermedades autoinmunes. Similar a los modelos murinos,
se demostró que el bloqueo de IL-6 disminuye la hiperactividad de las células B evidenciada por la
disminución de los niveles séricos de anti-dsDNA y la actividad de la enfermedad en pacientes con LES.

IFN-γ

La señalización de IFN-γ en las células B promueve la formación de GC autorreactivo y la producción de

autoanticuerpos. Complementario a los hallazgos de Rahman y Rawlings y colegas discutidos
anteriormente para la regulación intrínseca de células B de la formación de GC, la ablación genética de
IFN-γ en los modelos murinos MRLlpr y B6.Sle1b previene la progresión de la enfermedad similar al
lupus, incluida la glomerulonefritis. Se demostró que el IFN-γ amplifica la activación de los macrófagos,
mejora la producción de autoanticuerpos anti-dsDNA y aumenta la expresión de MHC clases I y II en las

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células renales, lo que promovió la respuesta inflamatoria en el tejido diana. También se demostró que
la producción de BAFF mediada por IFN-γ por las células mieloides contribuye a la enfermedad en el
modelo de lupus deficiente en Lyn. Por lo tanto, IFN-γ contribuye a los brazos innatos y adaptativos de
la respuesta inmune y aumenta la inflamación en los tejidos objetivo.

IL-21

La IL-21 es producida principalmente por las células Tfh y es importante para la expansión de las células
B en el GC, la recombinación de cambio de clase y la generación de células plasmáticas. Más
recientemente, se ha demostrado que IL-21, junto con IL-6, impulsa la expansión de células Tfh en
humanos y ratones. Además, IL-21 también contribuye a la diferenciación de células Th17 y la expansión
de las células T supresoras CD8 +. A pesar de su papel en la expansión de las células reguladoras, se
encontró que IL-21 desempeña un papel crucial en la conducción de la enfermedad similar al lupus en
el modelo de lupus murino BXSB.Yaa. Por lo tanto, IL-21 parece tener el potencial de desempeñar
papeles tanto positivos como negativos en la promoción de manifestaciones de la enfermedad.

BAFF (CD257)

BAFF es secretado principalmente por las células mieloides, pero también puede ser producido por otros
tipos de células. Estimula la expansión, diferenciación y producción de anticuerpos de las células B, y su
sobreexpresión promueve la pérdida de tolerancia de las células B. Puede ser activo en forma de
membrana o soluble y puede unirse a tres receptores (activador transmembrana, modulador de calcio
e interactuador de ligandos de ciclofilina (TACI), antígeno de maduración de células B (BCMA) y BAFF-
R) en células B, cuya expresión es modulada en LES con mayor actividad de la enfermedad. BAFF está
elevado en la circulación de pacientes con LES y se demostró que se correlaciona con títulos de
anticuerpos anti-dsDNA. Se informaron resultados mixtos para las correlaciones con la actividad de la
enfermedad, y los niveles de BAFF disminuyeron en pacientes tratados con CS. Es de destacar que 17β-
estradiol indujo BAFF soluble, anti-dsDNA y anti-C1q en un modelo de lupus murino. La Administración
de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Ha aprobado un mAb para BAFF soluble, belimumab, para el
tratamiento del LES y se ha encontrado que reduce la actividad de la enfermedad y la cantidad de brotes
de lupus. Aunque esto se considera un avance en el tratamiento del lupus, se requieren más estudios
para determinar el mejor régimen que incorpora este tratamiento para los subgrupos de pacientes.

Mediadores inmune adaptativos proinflamatorios

Además de ser esenciales para la producción de ANA, las células B y las células T juegan un papel crucial
en los eventos inflamatorios que contribuyen a la progresión de la enfermedad. Las células B pueden
funcionar como células presentadoras de antígeno para las respuestas de células T de memoria;
Producen una variedad de citocinas y pueden funcionar en una capacidad reguladora. Se ha demostrado
que la actividad reguladora de las células B está alterada en pacientes con LES. Se han implicado
múltiples tipos de células T efectoras en el desarrollo de la enfermedad tanto en modelos murinos como
en pacientes con LES. El agotamiento de las células CD4 + Th1 previene la progresión de la enfermedad
en varios modelos murinos, y las células Th1 que producen IL-2 e IFN-γ son necesarias para la producción
de anticuerpos por las células B autorreactivas. IFN-γ, junto con las citocinas Th2 IL4 e IL5, promueve el
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reclutamiento de linfocitos a los ganglios linfáticos. Además, algunos estudios han encontrado que las
células efectoras Th2 promueven la cronicidad de la enfermedad en los tejidos diana.

Daño en el órgano terminal inmunomediado

La inflamación de la piel o las membranas mucosas o la artritis se observan en formas más leves de LES.
Más comúnmente, la enfermedad grave se manifiesta en síntomas neurológicos, enfermedad renal,
vasculitis, serositis que afecta el corazón (pericarditis) o pulmones (pleuritis), o trastornos hematológicos,
que incluyen leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica,
mielofibrosis y anemia hemolítica autoinmune.
Finalmente, la inflamación del tejido puede ser el resultado de una variedad de factores. Dada la
naturaleza heterogénea de la enfermedad, los anticuerpos a menudo, pero no siempre, pueden estar
involucrados en las respuestas inflamatorias locales. Los autoanticuerpos pueden formar circuitos
integrados, activar células innatas o residentes e inducir directamente la lesión del órgano diana. Además
de los autoanticuerpos, los defectos en la muerte celular, el aclaramiento celular o la maquinaria
fagocítica pueden iniciar la activación del complemento, la formación de CI con la consiguiente
activación de las células mieloides y la producción de citocinas con la destrucción del tejido autoinmune
resultante. Las células mieloides renales infiltrantes y residentes activadas por IC producen citocinas y
quimiocinas, como IL-6 y BAFF, que promueven la activación y diferenciación de las células B. Las
quimiocinas CXCL13 y CCL21 dirigen la migración de linfocitos a los folículos linfoides en los ganglios
linfáticos y en los tejidos diana. Los pDC especializados en tejido residente promueven el mantenimiento
de las poblaciones de Treg, y esta población de pDC y el número de células Treg disminuyen durante la
inflamación.
Como se ejemplifica en LN, que afecta hasta al 60% de los pacientes con LES, los mecanismos que
involucran numerosas citocinas inflamatorias, leucocitos, respuestas de las células tisulares residentes,
junto con alteraciones en la función de las células endoteliales vasculares contribuyen al daño tisular. La
respuesta de cada tejido a la lesión inmunomediada es única y se ha revisado ampliamente, pero en
última instancia, la inflamación crónica puede provocar disfunción tisular causada por la remodelación
y la fibrosis.

Resumen y direcciones futuras

La presencia de niveles elevados de autoanticuerpos y numerosas citocinas sirven como marcadores de

patología inmunomediada en la enfermedad preclínica de LES. Muy a menudo, la deposición de CI
combinada con citocinas inflamatorias de leucocitos infiltrantes perpetúa la inflamación de órganos
diana. La respuesta inflamatoria no disminuida finalmente resulta en la destrucción del tejido mediada
por autoinmunidad. Sin embargo, ningún mediador único sirve sistemáticamente como marcador de
diagnóstico para pacientes con LES. Aunque la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico
tienen niveles elevados de autoanticuerpos, que parecen contribuir a la patología del LES, pueden ocurrir
manifestaciones similares de la enfermedad en individuos sin autoanticuerpos elevados. Del mismo
modo, se han encontrado elevaciones en los IFN tipo I circulantes en la mayoría, pero no en todos los
pacientes. Las estrategias futuras incorporarán nuevos biomarcadores para evaluar la enfermedad y la
firma inmunológica del paciente en función de nuestra comprensión en constante evolución de las vías
inmunológicas relevantes. La era de los inmunológicos y los biológicos acaba de comenzar.

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