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IMUNIDADE INATA

Esta presente nas primeiras horas no contato com microrganismos.


É a resposta inicial e rápida ao microrganismo, por já estar presente no organismo.
Previne, controla e até elimina a infecção do hospedeiro.
Vai eliminar as células danificadas e começar o reparo do tecido.
Vai estimular a resposta adaptativa.
A inflamação esta dentro da imunidade inata e as células que promovem a inflamação também participam da
reparação do tecido.
É a linha de frente da defesa do hospedeiro.
É importante saber onde o microrganismo vai estar para saber qual o tipo de resposta tem que montar pra ele e qual
mecanismo vai agir.
A via de infecção.

As superfícies epiteliais são mais que uma


simples barreira física para infecções; elas
produzem substâncias químicas que são
microbicidas ou que inibem o crescimento
microbiano.
Quando a bactéria passa pela pele, encontra-se
com os fagócitos.

Fagócitos: células que têm funções fagocíticas, principalmente macrófagos e neutrófilos, são primeira linha de
defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais.
Como a imunidade inata reconhece algo que não é seu e precisa montar uma resposta?
Reconhecimento da imunidade inata
PAMP’s ​: padrões moleculares associado ao patógeno. São padrões compartilhadas entre varias classes diferentes
de microrganismos reconhecidas pelo ​Receptor de reconhecimento padrão PRR.

DAMP’S: ​moléculas endógenas produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. ATP, proteína de choque
séptico. Também reconhecidos por PRR’s.

RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO


Estão presentes em fagócitos, células dendríticas, células epiteliais e outros tipos celulares.
Reptores Toll Like, RIG e NOD.
Reconhecem somente um número limitado de moléculas que são únicas aos microrganismos.
Reconhecem estruturas compartilhadas pelos microorganismos, essenciais para a sobrevivencia destes ou seja são
conservadas;
Expresso na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol das células, onde os microrganismo podem estar
presentes.
Receptores Tipo Toll: membranas presentes na célula
NOD: citosol
RIG: citoplasma
Ter receptores nesses locais é importante para reconhecer independente da sua ligação.

Receptores tipo Toll-like ou TLR


9 tipos diferentes;
São receptores de membrana: na superfície da
membrana ou na membrana do endossomo;
Podem se ligar aos PAMPS’S e DAMP’S e leva as
vias de sinalização e transcrição, que vão expressar
genes em proteínas, quantificando proteínas de
respostas inflamatórias e antivirais.
Leva a ativação de vias de sinalização que ativam
fatores de transcrição e induzem a expressão de
genes cujos produtos são importantes para
respostas ​inflamatórias e antivirais.
Independente do tipo de receptor ele precisa de uma molécula adaptada para gerar o sinal, dependendo da molécula
que ele acoplar, ele vai expressar um sinal que vai expressar um gene que vai codificar determinados tipos
de proteínas.

Receptores Citosólicos: ​Tipo NOD, do tipo RIG e


sensores citosólicos de DNA. Ligados às vias de
transdução de sinal que promovem inflamação ou
produção do interferon tipo I.
Importância: partes dos ciclos de vida de alguns
microrganismos, como a montagem de partícula
viral, ocorrem no citosol. Algumas bactérias e
parasitos tem mecanismos que permitem que eles
escapem de vesículas fagocíticas. Microrganismos
podem produzir toxinas que criam poros nas
membranas plasmáticas de célula do hospedeiro.
NLR’s:
Inflamassoma:
IL-1β e IL-18, caspase-1;
Piroptose: morte celular com lise da celula
Inflamassoma culmina na piroptose:

Após o reconhecimento os fagócitos promovem o recrutamento das células para locais de infecção, o
reconhecimento e a ativação por microrganismos, ingestão dos microrganismos por processo de fagocitose e
destruição dos organismos ingeridos.
FAGOCITOSE

A membrana vai englobar o microrganismo e vai trazer pra dentro dele, onde vai ficar dentro do fagossoma.
Dentro do organismo vai haver fusão com o lisossomo, formando o fagolisossoma.
Dentro do fagolisossoma:
Espécies reativas de oxigênio lesa o microrganismo (explosão respiratória); Óxidonítrico; Enzimas proteolíticas
quebram a bactéria.

CÉLULAS DENDRÍTICAS
Presentes no epitélio e na maioria dos tecidos do corpor;
Detectam microrganismo invasores e os apresentam ao linfócito T.
Principal APC.

CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)


Função de matar.
Células linfoides inatas.
Importantes na resposta contra vírus intracelulares e bactérias.
Presença de receptores inibidores de destruição (killing inhibitory receptors=KIR) na superfície das NK;
KIR reconhece mas moléculas do MHC-I;
A expressão do MHC-I se encontra reduzida ou não expressa em células infectadas por vírus, tornando-se alvo de
destruição pelas células NK.

Mecanismo semelhante ao utilizado pelos linfócitos TCD8+;


NK apresentam grânulos (perforina e granzima) e quando ativadas desencadeiam uma sequência de eventos de
sinalização que levam a morte das células-alvo por apoptose.

Citotoxicidade Mediada
por Células Dependente
de Anticorpo(ADCC)
Uma célula tem um
antígeno ligado a porção
Fab do anticorpo. A NK
tem um receptor pra
porção Fc do anticorpo,
levando ao mecanismo de
morte dessa célula.

As células NK respondem à
IL-12 produzida pelos
macrófagos e secretam IFN-γ,
que ativa os macrófagos para
matarem os microrganismos
fagocitados. O IFN-γ derivado da
célula NK aumenta a capacidade
dos macrófagos para matarem
as bactérias fagocitadas.
SECREÇÃO DE CITOCINAS

CÉLULAS LINFOIDES INATAS ILC’S


- incluem vários subgrupos evolucionariamente
relacionados de células derivadas da medula óssea com
morfologia linfoide e funções
efetoras similares àquelas das células T, mas sem
receptores de antígeno da célula T.
Asprincipais funções das ILCs são fornecer defesa inicial
contra patógenos infecciosos,reconhecer células estressadas e
danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas
células e influenciar a natureza da resposta imune adaptativa
subsequente. As primeiras e mais bem caracterizadas células
linfoides inatas são as células assassinas naturais (NK, do
inglês ​natural killer​), que secretam a citocina IFN-γ e matam
células infectadas e danificadas e secretam IFN-γ, uma citocina
também produzida pelo subgrupo TH1 das células T efetoras
CD4+.
Outros subgrupos de células linfoides inatas secretam citocinas
que também são produzidas por certos subgrupos de células T
auxiliares CD4+, incluindo IL-5, IL-13, IL-17 e IL-22. As células
indutoras de tecidos linfoides são um subgrupo de ILCs que
produzem as citocinas linfotoxina e TNF e são essenciais para
a formação de tecidos linfoides secundários organizados.
MASTÓCITOS
Presentes na pele e no epitélio mucoso.
Secretam citocinas pró inflamatórias (vão facilitar e influenciar na inflamação,
favorecer) e mediadores lipídicos (PG’s) em resposta às infecções e outros
estímulos.
Possuem grânulos que contem aminas vasoativas (histamina) que causam
vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada (para ter um maior de influxo de
células para o local da inflamação no tecido) e enzimas proteolíticas que podem
matar as bactérias ou inativar toxinas microbianas.
Conteúdos granulares liberados rapidamente induzem mudanças nos vasos
sanguíneos que promovem inflamação aguda.

MACRÓFAGOS (M1 E M2)


População de células heterogêneas que vão agir de
acordo com o estímulo
Inflamatório: vai fazer a fagocitose
Reparo tecidual: citocinas que vão reparar a área lesada.
Pode secretar citocinas antinflamatórias para controlar a
inflamação.
Célula residente.

SISTEMA COMPLEMENTO
É um sistema de proteínas do plasma solúveis e
inativadas e serão ativadas pela presença do
patógeno. Essas proteínas são produzidas pelo
fígado a todo momento.
Fornecem a defesa inicial contra os patógenos
que estão ​NO PLASMA, do lado de fora da
célula​.
Podem se ligar ao patógenos e agir como
opsoninas, ​favorecendo a fagocitose.
Opsonina: ​recobre as células com patógeno para
tornar a fagocitose pelas células fagociticas mais interessante.

Opsonização: ​favorece a fagocitose. Um


microorganismo ligado a um anticorpo.
Após a ligação com os microrganismos, instalam-se repostas inflamatórias que atraem mais fagócitos para os locais
de infecções.
Morte do organismo diretamente pela formação do poro de ataque a membrana (MAC). Criando um poro na célula do
patógeno lisando-o.

1º reconhecimento de moléculas nas superfícies microbiana, mas não nas células do hospedeiro, que ocorre de três
maneiras, cada uma se referindo a uma via distinta da ativação do sistema complemento:
Via clássica: ​proteína C1​ ​detecta anticorpos ligados a microrganismos. ​DEPENDENTE DE ANTICORPO
Via alternativa: ​proteína C3 reconhece ​diretamente​ estruturas dos patógenos.
Via da lectina: ​iniciada pela ligação de proteínas ligadoras de carboidratos ao arranjo de carboidratos da superfície
dos patógenos.
As três geram a uma proteína comum. C3.
O sistema complemento vai agir de 3 formas principais:
Através da opsonização favorecendo a fagocitose: C3b opsonina clássica
Através do favorecimento da inflamação: alguns fragmentos quando quebrados (C5) são quimioatrativos
para células inflamatória promovendo a inflamação, a morte daquele microrganismo.
Formação do poro de ataque a membrana levando a lise.
ESTÍMULO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA
Moléculas e células da imunidade inata que mostram que a imunidade
adaptativa que ela pode iniciar.
Funcionam como um segundo para iniciar a imunidade adaptativa.

IMUNIDADE ADAPTATIVA
Especificidade e diversidade: ​específicas para antígenos distintos;
O reconhecimento desses antígenos se dão por partes específicas:
Determinantes ou epítopos: ​partes de tais antígenos que são especificamente
reconhecidas. ​Local do antígeno que vai ser reconhecido, pode ter mais de um em um
antígeno. É uma ligação chave fechadura, existem inúmeros receptores (na inata é o
PRR)

MEMÓRIA IMUNOLÓGICA
É a exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua habilidade em responder novamente àquele
antígeno. (vacina trabalha nesse sentido)
Numerosas células de vida longa que são específicas para tal antígeno.

EXPANSÃO CLONAL
Proliferação de linfócitos específicos para um antígeno
após a exposição a este;
Expansão clonal ​é o aumento do número de células que
expressam receptores idênticos para o antígeno, e assim,
pertencem a um clone. (linfócito gerado com o mesmo
receptor específico para tal antígeno = ​CLONE​)

ESPECIALIZAÇÃO: ​gera respostas de defesa com grande eficiência para diferentes tipos de microrganismos.
Dependendo do microrganismo monta uma resposta diferente.

CONTRAÇÃO E HOMEOSTASIA
Todas as respostas imunes normais diminuem com o tempo após a estimulação pelo antígeno, retornando, assim, ao
seu estado de repouso basal.
Após o combate ao antígeno (estímulo) a reposta volta a homeostase.

NÃO REATIVIDADE AO PRÓPRIO – Autotolerância


Gera um repertório de linfócitos que não vão reconhecer o antígeno próprio, descontrole gera doença autoimune.
Auxilia na prevenção de reações prejudiciais contra as próprias células e tecidos e manutenção d eum repertóri
diverso de linfócitos específicos para antígenos estranhos.

Observar o tempo para atuação e


magnitude da resposta ao antígeno X,
criou células de memória.
No segundo contato com o antígeno X
resposta muito mais rápido, com muito
mais célula e muito mais eficaz em
comparação com o primeiro contato
com o antígeno Y. após o pico a uma
queda que representa contração e
homeostasia.
Mostra especificidade, células de
memória, contração e homeostasia.
O linfócito B quando ativado se
diferencia em plasmócito o produz
anticorpo;

Reconhecimento do antígeno: o
linfócito T precisa da APC para
reconhecer o antígeno Linfócito B
reconhece diretamente atráves do se
receptor (anticorpo de membrana)
Expansão clonal: proliferação de
linfócitos com receptores específicos
Diferenciação em plasmócito ou
linfócito T efetor
Eliminação do antígeno
Contração e morte de células por
apoptose
Alguns linfócitos ficam como células
de memória.
Alguns anticorpos desaparecem
outros não.

ANTÍGENOS: ​substâncias que se ligam


a receptores específicos em linfócitos, que podem estimular ou não respostas imunes.
IMUNÓGENOS: ​substâncias que estimulam respostas imunes.
TODO IMUNÓGENO É UM ANTÍGENO, PORÉM NEM TODO ANTÍGENO É UM IMUNÓGENO.
QUANDO TEM A MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS VÁRIOS ANTÍGENOS PRÓPRIOS SÃO APRESENTADOS
PARA POSTERIORMENTE NÃO RESPONDER AO PRÓPRIO.
IMUNIDADE HUMORAL X IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS OU CELULAR

IMUNIDADE HUMORAL
Principal mecanismo de defesa contra microrganismos ​extracelulares​ e suas toxinas.
LINFÓCITO B MECANISMO EFETOR: PRODUÇÃO DE ANTICORPO
Reconhecimento do
antígeno
diretamente
Diferenciação em
plasmócito
Produção de
anticorpos que
ativam o
complemento,
opsonizando para
fagocitose ou neutralizando o microrganismo impedindo que ele entre na célula.

IMUNIDADE CELULAR: ​promovem a destruição de microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das
células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
LINFÓCITOS T.

LINFÓCITO TCD4, AUXILIAR:


produzir citocina, que vão ativar
macrófago, recrutar células
inflamatórias, auxilia na
diferenciação de linfócito B.
Precisa de uma célula que
apresente o antígeno. Via MHC.

LINFÓCITO TCD8, CITOTÓXICO


Levam a morte da célula.

MECANISMOS DE EFETORES
ANTICORPOS: ​os anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade d
infectar as células do hospedeiro, promovem sua opsonização e subsequente destruição pelos fagócitos.
FAGOCITOSE: ​anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos.
MORTE CELULAR: ​os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos eu são
inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.

Imunidade Inata x Imunidade Adaptativa


Especificidade
​MEMÓRIA SIM NÃO

COMPONENTES

ANTÍGENOS E ANTICORPOS – IMUNOGLOBULINAS (IG)


ANTICORPOS
São proteínas circulantes presentes em vertebrados e produzidas após a exposição a um antígeno;
São altamente específicas no reconhecimento do antígeno;
São pertencentes à classe das imunoglobulinas e ​sintetizadas por linfócitos B.
São sintetizados, sempre, comente, única e exclusivamente pelos linfócitos B​ e existem em duas formas:
Anticorpos ​ligados à membrana​ na superfície dos lnfóctor B e funcionam como receptores de antígenos;
Anticorpos secretados​ (imunidade humoral) que neutralizam as toxinas, previnem a entrada e o espalhamento dos
patógenos e eliminam microrganismos.

Sorologia e titulação de anticorpos


Sorologia: ​dosagem de anticorpos que estão no soro
Titulação de anticorpos: ​dilui o soro até dosar os anticorpos

Estrutura dos anticorpos


Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de​ duas
cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas​.

Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões ​variáveis de


aminoterminal (V) ​que participam no ​reconhecimento do antígeno e regiões
carboxiterminais constantes (C); ​as regiões C das cadeias pesadas medeiam
as ​funções efetoras.

As ​regiões variáveis​ são assim chamadas por causa das suas sequências de
aminoácidos variando entre os anticorpos produzidos pelos diferentes clones B. A
região V d uma cadeia pesada (Vh) e a região V contígua de uma cadeia leve (VL)
formam ​um local de ligação do antígeno​.
Sua variação faz com que possa reconhecer antígenos de várias as formas.
Regiões hipervariáveis ou regiões de determinação de complementariedade (CDRs)
A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma função das regiões hipervariáveis de VH e
VL.
Complementar à estrutura do antígeno.

Porcão Fab​ onde ocorre a ligação ao antígeno (​domínios VL e CL pareados​) e


porção ​Fc​, responsável pelas funções efetoras.

Regiões constantes dos Anticorpos


As moléculas de anticorpo podem ser divididas em ​classes​ (isotipos) e
subclasses distintas ​com base na estrutura das regiões C
(constante) da cadeia pesada.
Dimero e pentâmero

Diferentes regiões constantes das cadeias pesadas determinam


diferentes classes de imunoglobulinas.
Monômero
Gera função diferente
As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que elas se liguem a diferentes antígenos.
Permite que o anticorpo encaixe em epítopos em
diferentes locais do antígeno.

Regiões constantes dos Anticorpos


Anticorpos secretados e associados à membrana
diferem na ​sequência de aminoácidos
carboxiterminal região da cadeia pesada.
Secretado = hidrofílico
Hidrofóbico= na membrana
Ligação Anticorpo – Antígeno
Afinidade: ​força da ligação entre um único local de combinação de um
anticorpo e um epítopo de um antígeno.
Avidez: ​força de ligação do anticorpo considerando a ligação de todos
os epítopos disponíveis pra ele.

Zona de escesso de anticorpo ou efeito de pré zona: mais anticorpo que


antígeno
Zona de excesso de atígeno pode ser chamado de efeito de pró zona.
Zona de equivalência: ligação ótima entre os números
de antígenos e anticorpos. (imunocomplexos)

Dois antígenos diferentes mas com o epítopo muito


parecido, um anticorpo específico para o antígeno X
pode se ligar ao Y por causa dessa semelhança.

MATURAÇÃO DE AFINIDADE
Alterações acontecem por um processo de mutação em
linfócitos B estimulados pelo antígeno e que gera novas
estruturas no domínio V, algumas das quais se ligam ao
antígeno com maior afinidade.
Um anticorpo original vai ter mudança na porção Fab
e vai se ligar com maior afinidade ao antígeno.
MUDANÇA DE CLASSE OU ISOTIPOS
Quando as células B são ativadas pelos antígenos
estranhos, elas podem passar por um processo
chamado de troca de classe no qual o tipo de região
Ch, e assim a classe do anticorpo, produzido pela
célula B muda, mas as regiões variáveis e portanto
especificas não se alteram.

Celula B reconheceu o microorganismo, diferenciou em


plasmócito e secretou anticorpo...

RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS T


Os BCR’s (receptor das células B, anticorpos M e G) e os anticorpos secretados interagem com o patógeno e seus
produtos tóxicos no espaço extracelular do organismo.
Já os linfócitos T somente reconhecem antígenos estranhos que são apresentados na
superfície das próprias células do organismo.

Os linfócitos T reconhecem peptídeos estranhos liberados para a superfície da célula


por proteínas especializadas da célula hospedeira – moléculas do ​MHC
Só conhecem antígenos processados e apresentados pelas células
apresentadoras de antígenos.
TCR: na membrana do linfócito T, com cadeia pesada e leve
LINFÓCITO T É CEGO
T NAIVE NÃO TEM ANTÍGENO APRESENTADO

O reconhecimento de antígenos pelas ​células B​ envolve a ​ligação direta da imunoglobulina ao antígeno intacto​;
O receptor de ​células T​ reconhece o ​antígeno na forma de um complexo de um peptídeo estranho ligado a uma
molécula do MHC​.
A maior parte dos linfócitos T reconhece apenas pepitídeos pequenos, ao passo que as células B são
capazes de reconhecer peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídios e pequenas substâncias
químicas.

Os receptores de célula T (TCR’s) são específicos:


Tem um encaixe perfeito pala molécula de MHC, as moléculas
de MHC apresentam na fenda de ligação os peptídeos para o
receptor de célula T.
MHC de classe I: todas as células nucleadas
MHC de classe II: APC’s
Linfócito T só se torna efetor com a apresentação de antígeno pelas células dendríticas no órgão linfoide
secundário.
As células dendríticas são as APC’s mais eficazes para a ativação de células T imaturas e, portanto, para iniciar as
respostas de células T. Os macrófagos e os linfócitos B atuam como APC’s, mas principalmente para as cpelulas T
auxiliares previamente ativadas e não para células T imaturas.
APC’s possuem MHC classe II.

APC’s
As células TCD4 naives precisam reconhecer
antígenos que são capturados e apresentados por
células dendríticas em órgãos linfoides. Os
linfócitos T auxiliares diferenciados atuam
principalmente na ativação (ou no auxilio) de
macrófagos para a eliminação dos microrganismo
extracelulares que foram fagocitados, e no auxilio
dos linfócitos B na produção de anticorpos que
também eliminam microrganismos extracelulares.
As APC’s que apresentam antígenos às células T
também recebem sinais destes linfócitos que
melhoram sua função de apresentação de
antígenos.
As APC’s também proporcionam estimulos
adicionais, que são necessários para as
respostas completas das células T.

Os antígenos microbianos geralmente entram através da pele e tratos


gastrintestinal e respiratório, onde são capturados pelas células dendríticas e
transportados para órgãos linfoides secundários. Os antígenos que entram na
corrente sanguínea são capturados pelas APC’s no baço

APC’S na captura a apresentação de antígeno


MHC
A tarefe de exibir os antígenos dos patógenos ligados às células, para o reconhecimento pelos ​linfócitos T, ​é
executada por proteínas especializadas, que são codificadas por ​genes ​em locus designado ​complexo de
histocompatibilidade principal MHC.
MHC classe I e II
A função das ​moléculas do MHC ​é ligar fragmentos peptídicos derivados de patógenos, exibindo tais fragmentos na
superfície celular, para reconhecimento pelas células T.
As moléculas do MHC humanas são chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA), responsáveis pela
compatibilidade em transplantes. A célula de quem foi transportado pode reconhecer os genes do órgão como
antígenos estranhos.
Os genes que codificam o MHC da classe I e classe II são os genes mais polimórficos presentes em qualquer
genoma de mamífero, o que garante que os indivíduos serão capazes de lidar com a diversidade de microrganismos
e que as populações serão proteinas de infecções emergentes. Reconhecer vários antígenos diferentes.
Os genes são expressos de forma codominante em cada indivíduo ou seja, para determinado gene do MHC, cada
indivíduo expressa os alelos herdados do pai e da mãe. O que aumenta o número de moléculas disponíveis para
ligarem-se a peptídeos para a apresentação às células T.

RECONHECIMENTOD E ANTÍGENOS PELOS LINFÓCITOS


Todas as células nucleadas ( MHC de classe I) são capazes de apresentar peptídeos derivados de proteína
presentes no citosol (microorganismos intracelulares) para os linfócitos TCD8+ .

MHC classe I : ​moléculas expressas em quase todas as células nucleadas dos vertebrados.
Apresentam peptídeos antigênicos aos ​linfócitos TCD8, microorganismos intracelulares.
Estruturas de membrana e a fenda de ligação onde vão estar os peptídeos pequenos a
serem apresentados.

MHC classe II: ​expressos em APC’s. Apresentam peptitideos antigênicos aos ​linfócitos
TCD4, mecanismos extracelulares.
A molécula CD8 presente na membrana
reconhece exatamente uma porção do MHC de
classe I
A molécula de CD4 tem um sítio de ligação para o
MHC de classe II

PROCESSAMENTO DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICAS


Objetivo: ​converter antígenos de proteínas presente no citosol ou internalizadas a partir do meio extracelular em
peptídeos e ligar estes peptídios a moléculas do ​MHC ​para apresentação aos ​linfócitos T.
CD8: ​proteínas presentes no citoplasmas,
são quebradas em peptídeos pelo
proteassoma; o RER vai sintetizar as
moléculas de MHC de classe I;o peptídeo vai
ser transportado para dentro dele pelo TAP
(proteína transportadora de antígeno) onde
vai se encontrar com a molécula de MHC de
classe I, após essa ligação haverá a
formação de vesículas exociticas que vão se
ligar a membrana da célula expondo o MHC
de classe I com o peptídeo acoplado, para
ser reconhecido pelo TCD8

CD4: ​proteínas extracelulares vão ser


fagocitados, dentro da células os
microrganismo vai estar dentro do fagossoma
que vai ligar ao fagolisossoma onde a
proteína vai ser quebrada em pequenos
peptídeos.
No RER tem a produção das moléculas de
MHC tanto I quanto II. O MHC de classe II sai
com cadeia invariante para que os peptídeos transportados pela TAP não se liguem a ele. Ele sai através da vesícula
que se liga no fagolisossoma e o clipe se solta pra se ligar ao peptídeo e ser exocitado e apresentado ao TCD4.
A ​diferença fundamental​ entre as vias do MHC da classe I e da classe II reside principalmente ​no local da
degradação do peptídeo e dos microorganismos.
As proteínas degradadas em ​proteassomas​, provenientes do citosol (​MHC I​) e proteínas degradadas em
fagolisossomos (MHC II)

Somente proteínas ​ubiquitinadas​,


marcadas por ubiquitina passam pelo
proteassoma.
O complexo de golgi é quem vai transportar o RER par ao lado externo da célula.

Apresentação cruzada
Algumas células dendríticas possuem a capacidade de captar e endocitar células infectadas por vírus ou células
tumorais e apresentar os antígenos aos linfócitos T CD8. Organismos foge do classe do gaolisossoma cai no
citoplasma e vira um microorganismo intracelular, sendo tratado com o MHC de classe I em vez de MHC de classe II.
CITOCINAS E INFLAMAÇÃO
CITOCINAS: ​proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas atividades
das células da imunidade inata e adaptativa, são produzidas por diferentes células, granulócitos, macrófagos,
neutrófilos, linfócito, mastócitos, células endoteliais e fibroblastos.
São proteínas produzidos em resposta a microrganismos e outros antígenos que medeiam e regulam reações
imunológicas e inflamatórias(quimiocinas).
Funções: ​crescimento e diferenciação de todas células imunes, a ativação de funções efetores dos linfócitos e
fagócitos e o movimento direcionado de células imunes do sangue para os tecidos e dentro dos tecidos.
Favorecer a interação entre as diferentes populações celulares; ativação das células efetoras e crescimento e
diferenciação de linfócitos.

Pleiotropismo:​ uma citocina agindo com duas


funções diferentes.

Redundância: ​duas citocinas com a mesma


função.

Sinergia: ​duas citocinas vão agir


concomitantemente para ter uma função.

Antagonismo: ​duas citocinas dando um estimulo


diferente para a mesma célula.

Ação autócrina: ​uma célula produz uma citocina


e tem um receptor para ela e agindo sobre ela.

Ação paracrina: ​produz uma citocina que vai agir numa célula
próxima.

Ação endócrina: ​a célula produz a citocina que cai na corrente


sanguinea agindo nume célula distante.
As citocinas iniciam suas ações pela ligação a receptores de
membrana específicos nas células-alvo;
As respostas celulares às citocinas são finamente reguladas, e existem mecnaimos feedback negatico para diminuir
estas respostas.
Como as citocinas são produzidas

Quando tem o reconhecimento de um microorganismo pelo


receptor tipo Toll, gera-se um sinal para transcrever um fator
de transcrição produzindo citocinas.
PRINCIPAIS CITOCINAS
TNF: ​fator de necrose tumoral
É o principal mediados da resposta inflamatória aguda a bactérias e
outros microrganismos infecciosos;
Fonte celular: fagócitos mononucleares ativados, linfócitos T ativados,
cels NK e mastócitos.
Sua produção pelos macrófagos é estimulada pelos PAMP’s e DAMP’s.
Diferentes PRR’s podem induzir a expressão do gene do TNF, em parte
pela ativação do fator de transcrição de NG-kB.
Age principalmente em células endoteliais junto com a IL-I, ativando o
endotélio a expressar selectina e integrina favorecendo a ligação de
leucócitos e sua passagem para o tecido.

Interleucinas: ​produzidas por leucócitos e atuam em outros leucócitos.


IL-1: ​ mediador de resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF; duas formas: ILalfa e beta
(inflamassoma).Produzida por macrófagos, neutrófilos, células epiteliais e células endoteliais.

IL-6: ​envolvida nas respostas inflamatórias agudas, possui


efeitos locais e sistêmicos. Induz a sintese de uma variedade de
outros mediadores inflamatórios no fígado e estimula a
produção de neutrófilos na medula óssea. Proteína de fase
aguda.
IL-10: ​imunomoduladora. Envolvida nos controle da resposta
imune, antinflamatória. Inibe a produção de IL-12 pelo
macrófago e a expressão de coestimuladores e moléculas do
MHC classe II.
IFNy: ​é a principal citocina ativadora de macrófagos, importante na imunidade inata e adaptativa;
Aumento da expressão da molécula de MHC na apresentação de antígenos;
CIRCULAÇÃO DE LEUCÓCITOS
CIRCULAÇÃO DE LEUCÓCITOS E
MIGRAÇÃO PARA OS TECIDOS
Característica de única do sistema imune: movimento constante
e altamente regulado de células do sangue para os tecidos e
frequentemente volta para o sangue.

Qual a importância?

Distribuição de leucócitos da linhagem mielóide da circulação


para os tecidos e locais de infecção ou lesão, onde as células
realizam suas funções protetoras de eliminar patógenos, limpando tecidos mortos e reparando o dano.

Distribuição de linfócitos dos seus locais de maturação para


órgãos linfoides secundários, onde eles reconhecem antígenos
e se diferenciam em linfócitos efetores.

Distribuição de linfócitos T efetores dos órgãos linfoides


secundários para locais de infecção em qualquer tecido,
onde eles realizam suas funções protetores.

Migração ou recrutamento: ​é o processo geral do


movimento do leucócito do sangue para os tecidos;
Recirculação ​é a habilidade dos linfócitos de chegar repetidamente aos órgãos linfoides secundários, lá ficarem
durante um tempo e retornarem ao sangue. ​Se não houver a apresentação de antígeno em um linfonodo ele
migra através da circulação sanguínea para outros linfonodos ou baço até que haja a apresentação.
Linfócitos naive ​migram de maneira contínua principalmente para os órgãos linfoides secundários;
Linfócitos que foram previamente ativados pelo antígeno (​linfócitos efetores​), assim como os leucócitos mielóides,
chegam preferencialmente aos tecidos nos quais existe uma infecção ou lesão tecidual.
Esse processo de adesão e recrutamento de leucócitos requer o envolvimento de moléculas presentes nas
superfícies dos ​leucócitos​ (receptores de adesão e receptores de quimiocinas) e nas ​células endotelial​. Fênomeno
mediado principalmente por citocinas.
O processo de migração e recirculação celular é dependente de quimiocinas e moléculas de adesão.

Leucócito – Lselectina (ligante)


Selectinas e ligantes de selectinas
Medeiam o primeiro contato.

Selectinas são moléculas de adesão ligadas a carboidratos


da membrana plasmática que medeiam um passo inicial de
adesão de baixa afinidade ​dos leucócitos circulantes nas
células endoteliais.

Integrinas e ligantes de integrinas


Ligação forte e a célula espraia para passar pela células;
deforma o citoesqueleto
São proteínas da superfície celular que medeiam a adesão de
células a outras células ou à matriz extracelular.
As integrinas interagem com componentes do citoesqueleto,
coordenando sinais de motilidade, mudança de forma e
respostas fagocíticas.
Estão presentes nos leucócitos e os ligantes no endotélio.
Tem integrinas de baixa afinidade que só se tornam de alta
afinidade percebendo a presença de quimiocinas secretadas em
função da inflamação ou presença do microrganismo.

Quimiocinas e receptores de quimiocinas


As quimiocinas são um família de citocinas que ​estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração
dos leucócitos do sangue para os tecidos.
É uma ​citocina​ com uma função ​quimiotática​, quimiosinese.
A ligação das quimiocinas aos seus receptores estimulam alterações no citoesqueleto e a polimerização de actina e
filamento de miosina, resultando em ​motilidade celular aumentada.
Diferentes combinações de receptores de quimiocinas​ são expressas em diferentes tipos de leucócitos, o que
resulta em ​padrões distintos de migração dos leucócitos.
As quimiocinas têm a função de ​recrutar leucócitos circulantes​ dos vasos sanguíneos para os locais
extravasculares.
Promovem a ​adesão aumentada dos leucócitos ao endotélio​,
Migração dos ​leucócitos para locais de infecção ou tecido danificado​ (quimiocinese);
As quimiocinas estão envolvidas no ​desenvolvimento dos órgãos linfoides e regulam o tráfego dos linfócitos e
outros leucócitos através das diferentes regiões dos tecidos linfoides periféricos​;
As quimiocinas são necessárias para a ​migração das células dendríticas dos locais de infecção para a
drenagem dos linfonodos (receptor de quimiocina CCR7).

INTERAÇÕES LEUCÓCITO-ENDOTÉLIO E RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA OS TECIDOS


Selectinas, integrinas e quimiocinas ​trabalham em conjunto para regular a migração dos leucócitos para os
tecidos;
Rolamento de leucócitos no endotélio mediado por selectina.
1º etapa: ​quando a célula percebe que tem
um estímulo no tecido (inflamação e entrada
de patógeno). O neutrófilo por exemplo
precisa começar a se ligar as moléculas de
adesão. Primeiro expressa selectina, com uma
ligação fraca, que vai ir se soltanto com o fluxo
sanguíneo, até chegar ao local com maior
concentração de quimiocinas onde haverá a
expressão de integrina e ligação aos ligantes no endotélio.

Aumento na afinidade das integrinas mediada pela quimiocina.


Adesão estável de leucócitos ao endotélio é mediada pela integrina.
Transmigração ou diapedese de leucócitos através do endotélio
A migração é composta pelos mesmos passos básicos porém
existe uma especifidade de migração do leucócito baseada na
expressão de combinações distintas de moléculas de adesão, de
receptores e quimiocinas.

Migração de neutrófilos e monócitos para locais


de infecção ou lesão tecidual.
Os neutrófilos são os primeiros tipos de leucócitos a
serem recrutados do sangue para o local de infecção
ou lesão tecidual;
O recrutamento de monócitos segue horas depois e
pode se manter por dias.
CXCL8 (IL 8) é a principal quimiocina que favorece a
igração dos neutrófilos para os tecidos: a produção
precoce e abundante dessa quimiocina pelos
macrófagos é em resposta às infecções.

MIGRAÇÃO E RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS T


Os linfócitos estão continuamente se movendo através do sangue, vasos linfáticos, órgãos linfoides secundários e
tecidos não linfoides periféricos:
Maturação dos linfócitos T no timo;
Caem no sangue e migração para as zonas de células T dos órgãos linfoides secundárias;
Duas situações podem acontecer:
● O linfócito T não reconhecer o Ag e então retornar para a corrente sanguínea e posteriormente retornam ao
órgão linfoide secundário = recirculação de linfócito.
Importância da recirculação de linfócitos: ​maximizar as chances do pequeno número de linfócitos naive
reconhecer determinado antígeno específico.
● O linfócito reconhecer e se tornar ativado pelo Ag dentro do órgão linfoide secundário, se proliferar e
diferenciar em células efetoras e de memória: tais linfócitos vão para a corrente sanguínea e migram para o
local da inflamação.

Recirculação de
linfócitos naive entre o sangue e órgãos linfoides secundários
Migração de células T naive para os linfonodos: ​o movimento e retenção
transitória das células T naive nos órgão linfoides secundários, juntamente à
captura e concentração de antígeno pelos APCs, maximizam as chances da
ativação dos linfócitos e início de uma reposta imune adaptativa.
A adesão de células T naive nos órgãos linfoides secundários ocorre através de
vênulas endoteliais altas (HEVs) localizadas nas zonas célula T.
A migração da célula T naive do sangue para os linfonodos consiste em rolamento
das células mediado por ​selectina, ​ativação ​integrina​ induzida por ​quimiocina,
firme adesão mediada pela integrina e transmigração através da parede do vaso.
O rolamento das células T naive nas HEVs nos órgãos linfóides periféricos é dado
pela ligação de L selectina dos linfócitos ao seu ligante carboidrato nas HEVs.
Já a firme adesão dos linfócitos é mediada pelas integrinas (CCL19 e CCL21
apresentadas na superfície das HEVs se ligam ao recptor CCR7 dos linfócitos
naive.)
Saída das células T naive dos linfonodos: ​depende de um lípidio quimioatraente denominado ​esfigosina1-fosfato
(SIP), ​que se liga a um receptor de sinalização nas células T chamado de receptor 1 das esfigosina 1 fostafo (​S1PR1​)
S1P está presente em maiores concentrações no sangue e linfa do que nos tecidos.
As células T naive circulantes têm pouco S1PR1 de superfície, porque a alta concentração sanguínea de SIP causa
internalização do receptor.
Ao entrar no linfonodo, onde as concentrações de SIP são
baixas, o S1PR1 de superfície é reexpresso;
O que permite que a célula T naive interaja com as APC’s
Quando o S1PR1 é expresso, a célula deixa o linfonodo e é
direcionado para o gradiente de concentração de SIP para o
vaso linfático eferente.

Recirculação de linfócitos Naïve


Se a célula T naive é ativada pelo antígeno do linfonodo, a
reexpressão dp S1PR1 é suprimida por dias (ação do IFN-I e
CD69 presentes nas células T);
Permânencia no írgão linfoide secundário com expansão
clonal e diferenciação em células T efetoras;
Ao final da diferenciação em células efetoras, as células
perdem o CD69, reexpressam o S1PR1 e se tornam
responsivas ao gradiente de concentração de SIP, que
medeia a saída das células do linfonodo.

Migração dos linfócitos T efetores para locais


de infecção
As células T efetoras que foram geradas por
ativação induzida por antígeno de células T naïve
saem dos tecidos linfoides secundários através da
drenagem linfática e retornam par ao sangue
circulante.
As células T efetoras chegam preferencialmente
aos locais de infecção no tecido periférico devido a
uma alteração na molécula de adesão e na
expressão do receptor de quimiocina.
As células T efetoras expressam ligantes para
selectina, integrinas e receptores de
quimiocinas ​, que se ligam as selectinas, ligantes
de integrinas e quimiocinas, expressas no
endotélio ativado. Diminuição de expressão CCR7.

Migração de células T de memória


As células T de memória possuem diferentes padrões de expressão de moléculas de adesão e receptores de
quimiocinas portanto migram de forma diferenciada.
Células T de memória central ​(altos níveis de CCR7) chegam aos órgãos linfoides secundárias e ​células T de
memória efetora ​(baixos níveis de CCR7) chegam aos tecidos periféricos.
As células T de memória efetoras migram para o tecido periférico respondem à estimulação pelo antígeno e
produzem citocinas rapidamente. Já as células de memória central proliferam mais rápido, fornecendo um conjunto
de células para respostas repetidas.

Migração de células B
Utilizam os mesmos mecanismos que as células T naïve para migrarem para os tecidos linfoides secundários, o que
garante sua probabilidade de responder aos antígenos microbianos em locais diferentes;
Subgrupos de células B que produzem diferentes isotipos de anticorpos migram dos órgãos linfoides secundários
para tecidos específicos.