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DIRETORIA DA FEBRASGO

2016 / 2019

César Eduardo Fernandes Alex Bortotto Garcia


Presidente Vice-Presidente
Região Centro-Oeste
Corintio Mariani Neto
Diretor Administrativo/Financeiro Flavio Lucio Pontes Ibiapina
Vice-Presidente
Marcos Felipe Silva de Sá Região Nordeste
Diretor Científico
Hilka Flávia Barra do E. Santo
Juvenal Barreto B. de Andrade Vice-Presidente
Diretor de Defesa e Valorização Região Norte
Profissional
Agnaldo Lopes da Silva Filho
Vice-Presidente
Região Sudeste

Maria Celeste Osório Wender


Vice-Presidente
Região Sul

Imagem de capa e miolo: foxie/Shutterstock.com


COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA
EM GINECOLOGIA ENDÓCRINA - 2016 / 2019
Presidente
Cristina Laguna Benetti Pinto

Vice-Presidente
Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva

Secretário
Gustavo Arantes Rosa Maciel

Membros
Andrea Prestes Nácul
Bruno Ramalho de Carvalho
Daniela Angerame Yela
Edmund Chada Baracat
Ionara Diniz Evangelista Santos Barcelos
José Maria Soares Júnior
Laura Olinda Bregieiro Fernandes Costa
Mario Vicente Giordano
Poli Mara Spritzer
Sebastião Freitas de Medeiros
Técia Maria de Oliveira Maranhão
Insuficiência ovariana prematura

Marcos Felipe Silva de Sá1


Cristina Laguna Benetti-Pinto2

Descritores
Amenorréia; Insuficiência ovariana; Hipoestrogenismo; Insuficiência ovariana; Reserva ovariana

Como citar?
Sá MF, Benetti-Pinto CL. Insuficiência ovariana prematura. São Paulo: Federação Brasileira das Associações
de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO); 2018. (Protocolo FEBRASGO - Ginecologia, no. 43/ Comissão
Nacional Especializada em Ginecologia Endócrina).

Introdução
Insuficiência ovariana prematura (IOP) é uma síndrome decorren-
te da perda da atividade ovariana antes dos 40 anos de idade. Os
sintomas clínicos refletem o estado de hipoestrogenismo, caracte-
rizado por distúrbio do ciclo menstrual, com intervalos longos e ir-
regulares até amenorreia secundária, ou mesmo como amenorreia
primária, quando a redução/perda da função ovariana ocorre antes
do processo puberal. Laboratorialmente é caracterizada como um
estado de hipogonadismo hipergonadotrófico.(1,2)
Sinonímia: menopausa precoce(termo abandonado), falên-
cia ovariana prematura, falência ovariana precoce, insuficiência
ovariana precoce, insuficiência ovariana primária, amenorreia
hipergonadotrófica e, finalmente, insuficiência ovariana prema-
tura; esse último é o utilizado pela European Society of Human
Reproduction and Embriology, ESHRE(1)e pela FEBRASGO.

Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil.


1

Faculdade de ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Campinas, SP, Brasil.
2

*Este protocolo foi validado pelos membros da Comissão Nacional Especializada em Ginecologia Endócrina
e referendado pela Diretoria Executiva como Documento Oficial da FEBRASGO. Protocolo FEBRASGO de
Ginecologia nº 43, acesse: https://www.febrasgo.org.br/protocolos

Protocolos Febrasgo | Nº43 | 2018


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Sá MF, Benetti-Pinto CL.

Etiopatogenia
A IOP é decorrente da depleção e/ou da disfunção folicular. Na depleção,
não há folículos primordiais capazes de manter adequada função ova-
riana cíclica, enquanto na disfunção os folículos estão presentes, mas
há incapacidade dos ovários em responder ao estímulo gonadotrófico.
São situações com manifestações clínicas e consequências semelhantes.

Etiologia
De forma didática, as causas de IOP podem ser divididas em:
Causas autoimunes: presentes em até 30% dos casos, a associa-
ção mais comum é com a disfunção tireoidiana, além de insuficiência
adrenal, diabetes mellitus, hipoparatireoidismo e hipofisite. Também
é descrita a associação entre IOP e síndrome autoimune pluriglandu-
lar, incluso hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipoparatireoidis-
mo e diabetes mellitus tipo I ou ainda a associação com doenças au-
toimunes não endócrinas, como púrpura trombocitopênica, vitiligo,
alopecia, anemia perniciosa, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome
de Sjogren, hepatite crônica, anemia autoimune, doença de Crohn e
artrite reumatoide.(3,4) Também é possível a existência de anticorpos
antirreceptores de FSH/LH ou anticélulas ovarianas.
Causas genéticas: calcula-se que mais de 15% das mulheres
com IOP tenham causas genéticas ligadas ao cromossoma X ou au-
tossômicas.(5-8) Podem ser citadas a síndrome de Turner, disgenesia
gonadal pura cariótipo XX ou XY frequentemente manifestando
infantilismo sexual e amenorreia primária. Também a trissomia do
cromossomo X, deleções ou mutações no cromossomo X podem acar-
retar amenorreia primária ou secundária. Mutações no gene FMR1
levam à síndrome do X frágil(pré-mutação), podendo associar-se a
IOP; sendo diagnosticada em 13% das IOP familiares e 3% das IOP

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Insuficiência ovariana prematura

esporádicas. Há ainda defeitos genéticos autossômicos.(5-10) Defeitos


envolvendo enzimas da esteroidogênese também foram identifica-
dos; os mais frequentes são a deficiência da 17alfa-hydroxylase (gene
CYP17A), a deficiência combinada de 17 alfa-hidroxilase/17,20 lia-
se, mutações no gene da aromatase (CYP19), galactosemia. Têm sido
descritas anormalidades na estrutura molecular, secreção, metabo-
lismo e na ação das gonadotrofinas ou mesmo mutações no receptor
de FSH. Vários outros distúrbios genéticos autossômicos têm sido
associados à IOP, porém ainda não há indicação para investigação
de rotina desses genes, exceto quando a mulher apresentar fenótipo
típico ou história familiar característica de uma mutação específica.
Causas iatrogênicas: a IOP pode ser decorrente de dano ovaria-
no causado por radioterapia, quimioterapia ou cirurgias, além de al-
guns agentes ambientais como o fumo.(11,12) Os quimioterápicos utili-
zados no tratamento do câncer ou de doenças autoimunes são gonado
tóxicos, a depender do tipo de droga, da dose, duração do tratamento e
idade em que são utilizados. Os efeitos adversos da radiação ionizante
sobre a função gonadal dependem da dose, área de irradiação e idade.
Cirurgias pélvicas podem comprometer a reserva ovariana a partir
do comprometimento do suprimento sanguíneo ou como sequela de
processos inflamatórios ou, ainda, por remoção do tecido ovariano.
Mais recentemente, a embolização da artéria uterina para tratamento
dos leiomiomas tem sido associada à diminuição da fertilidade, com
diminuição da função ovariana e IOP em até 14% dos procedimentos.
Causas infecciosas: parotidite, rubéola, varicela, herpes-zos-
ter, citomegalovírus, tuberculose, malária e shigella. Como a relação
de causa e efeito é difícil de ser identificada, não se indica investigar
causas infecciosas na etiologia da IOP.(13) Cerca de 60% das IOP per-
manecem como de causa idiopática, apesar da investigação etiológica.

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Diagnóstico
A investigação da IOP está indicada em mulheres com menos de
40 anos de idade que apresentem ciclos menstruais longos ou pe-
ríodo de amenorreia de ao menos 4 meses, ou nas pacientes com
amenorreia primária. O principal exame para sua caracterização é
a dosagem do hormônio folículo-estimulante (FSH). Considera-se
o diagnóstico de IOP quando FSH > 25 mUI/mL, em dois momen-
tos distintos, medidos com intervalo de ao menos 4 semanas.(1)
Para diagnosticar e identificar a etiologia da IOP, os exames com-
plementares indicados estão resumidos no quadro 1.

Quadro 1. Exames complementares indicados para diagnóstico e


identificação da etiologia da IOP
Clínica Investigar IOP em mulheres abaixo de 40 anos com ciclos longos ou
amenorreia por ao menos 4 meses.
Dosagem hormonal Níveis de FSH séricos> 25 mUI/mL em dois momentos com intervalo de 4
semanas ou mais.
Investigação da causa
Todas Anamnese cuidadosa pode dar indicações da causa da IOP.
Genética Análise cromossômica para as mulheres com IOP até os 30 anos, exceto se a
causa for iatrogênica. Em casos selecionados, o cariótipo poderá ser indicado
acima dos 30 anos.
Investigação da pré-mutação do X-Frágil (Síndrome X-frágil): na IOP familiar
ou quando houver história de retardo mental familiar. Caso a investigação
seja estendida para outros casos, lembrar da baixa prevalência.
Investigar causa autossômica apenas quando há evidências clínicas ou
familiares de uma mutação específica.
Autoimune Quando possível, podem ser solicitados anticorpos anti-TPO, visto que a
maioria dos casos de doença autoimune associada à IOP é de disfunção
tireoidiana. As demais pesquisas de anticorpos são de difícil acesso e não
devem ser solicitadas de rotina. Demais exames complementares serão
direcionados pela clínica.
Infecciosa Não está indicada investigação adicional para causas infecciosas.
Iatrogênica A história clínica fornecerá dados para esta etiologia quanto à cirurgia, rádio
ou quimioterapia.
Tabagismo deve ser considerado, porém sem evidências de como quantificar
sua participação.

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Insuficiência ovariana prematura

Vale lembrar que a investigação da Síndrome do X-frágil


pode ser indicada para rastrear irmãs e primas em idade fértil
com o intuito de aconselhamento genético, em especial, quando
houver IOP familiar. Os testes de avaliação da reserva ovariana
têm pouco valor para estabelecer o prognóstico. Não se justifi-
ca a biopsia ovariana para identificar as formas folicular e não
folicular.
Repercussões da IOP: o hipoestrogenismo prolongado e
precoce causa efeitos deletérios no organismo feminino em cur-
to, médio e longo prazo. Em curto prazo, as queixas relacionadas
aos sintomas vasomotores (fogachos, sudorese e palpitações) são
mais observadas nas mulheres com amenorreia secundária ou com
ciclos irregulares. Sintomas decorrentes da atrofia urogenital são
prevalentes e incluem ressecamento vaginal, dispareunia e pruri-
do, com comprometimento da função sexual.(14,15)
Do ponto de vista psicológico, há mais sinais de depressão, an-
siedade, baixa autoestima com efeitos negativos na qualidade de
vida.(16,17)A perda ou redução da reserva ovariana compromete a
fertilidade.
Como repercussões de longo prazo são mencionadas doenças
cardiovasculares e neurológicas, osteoporose, infertilidade e au-
mento do risco de morte prematura.(1,18-23)
Há evidências de associação entre IOP e disfunção neurológica
de cognição global e memória verbal, além de risco aumentado de
demência e Doença de Parkinson.(24)

Tratamento
O tratamento baseia-se fundamentalmente na administração de
terapia de reposição estrogênica, que é mandatória, respeitadas

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as contraindicações formais ao seu uso. Quando se faz diagnós-


tico no período puberal, sem desenvolvimento dos caracteres
sexuais secundários, induz-se puberdade com 17β-estradiol em
baixas doses, com aumento gradual por 2 a 3 anos. Introduzir
progestagênio dois anos após o início do tratamento ou a partir
do momento em que ocorrer o primeiro sangramento. Com diag-
nóstico mais tardio, a dose estrogênica inicial pode ser maior e
mais rapidamente progressiva, com aumentos a cada 3 a 6 meses
até a dose adulta. Não há evidências de qual é a melhor via, oral
ou transdérmica. Não há muitas evidências comparando diferen-
tes esquemas terapêuticos. O quadro 3 representa uma orienta-
ção para a terapia hormonal, elaborada a partir das referências
internacionais e nacionais.(1,25-27) Também se levou em conta a ex-
periência dos diferentes serviços brasileiros, a disponibilidade e a
praticidade posológica dos medicamentos existentes atualmente
no Brasil.

Quadro 3. Orientação para terapia hormonal


Idade Medicações e comentários
12-13 anos Se caracteres sexuais 17 β-estradiol (E2)
secundários ausentes e FSH Transdérmico: 12,5mcg/dia E2 (patch)
elevado: iniciar doses baixas Oral: E2 micronizado 0,5mg/dia
de estrogênio Estrogênios Conjugados: 0,3 mg/d
12.5-15 anos Aumentar gradualmente E2 transdérmico: 25; 50; 100 mcg/dia E2 (dose na fase
a dose de E2 a cada 6-12 adulta é 100 a 200mcg/dia)
meses durante 2-3 anos até E2 oral: 0,5; 1,0; 1,5; 2 a 4mg/dia (dose para fase adulta
dose adulta é 2mg/dia)
Estrogênios conjugados: 0,625 mg/dia (dose para fase
adulta é 1,25mg/dia)
14-16 anos Iniciar progestagênio após Adicionar progesterona oral micronizada 100-200 mg/dia
2 anos ou quando ocorrer o ou didrogesterona 5-10 mg/dia ou AMP 5-10 mg/dia,
primeiro sangramento (o que Usar durante 10 - 14 dias do mês
ocorrer antes)
Continua...

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Insuficiência ovariana prematura

Continuação.
16 – 40 anos Doses plenas de estrogênio 17 β-estradiol (E2) VO: 2 – 4mg/d
Transdérmico:100-200μg/d
Estrogênios Conjugados: 1,25 mg/d
Progestagênio
Sequencial: VO
Progesterona micronizada: 100 a 200mg/d ou
didrogesterona 10 mg/d, 10-14 dias
AMP: 10mg/d 10-14 dias VO
Regime contínuo: uso diário
Progesterona micronizada 100 mg/d
Diidrogesterona 5,0 mg/d
NETA 1mg/d VO
AMP 2,5 - 5mg/d VO
40-50 anos Avaliar dose de E2 para
proteção massa óssea e
sintomas
>50 Uso de TH com base nas
considerações para mulher
após a menopausa
Fonte: Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D, Cartwright B, et al.; European Society for Human
Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI. ESHRE Guideline: management of women
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A dose do estrogênio a ser prescrita deve alcançar níveis sé-


ricos de estradiol correspondentes ao de um ciclo menstrual nor-
mal, o que, na prática clínica, corresponde a doses maiores do que
aquelas normalmente utilizadas para o alívio dos sintomas vaso-
motores nas mulheres na pós-menopausa. Na fase adulta, a terapia
hormonal utiliza preferencialmente hormônios naturais com do-
ses sugeridas no quadro supraelencado. O 17-beta-estradiol trans-
dérmico é utilizado na dose de100-200µg/d (adesivos com trocas
2 vezes/semana) ou gel percutâneo (seja sachê, bomba ou régua
dosadora) 1-2mg/dia. Por via oral,17-b-estradiol ou valerato de es-
tradiol (2 – 4 mg/dia por via oral) ou estrogênios equinos conjuga-
dos (1,25mg/dia por via oral).(1)As doses de progestagênio utiliza-

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dos para proteção endometrial em mulheres com útero dependem


da dose do estrogênio e da escolha de regime contínuo ou cíclico.
Para regimes contínuos, sugere-se noretisterona 1mg ou acetato
de medroxiprogesterona 2,5 – 5,0 mg diariamente e, para regimes
cíclicos ou sequenciais, 10 mg de acetato de medroxiprogesterona
ou progesterona micronizada na dose de 200 mg por via oral por
10 a 14 dias do mês.(25,26)
Embora uma recente metanálise tenha mostrado que os níveis
de testosterona possam estar reduzidos na IOP, o significado dessa
alteração e a necessidade de administrar testosterona não estão es-
clarecidos com segurança, sendo, em longo prazo,desconhecidos.(28)
Os contraceptivos combinados devem ser recomendados quando o
risco de gestação é inaceitável, atuando como TH com o benefício
de evitar gestação, preferencialmente na forma contínua para evi-
tar períodos de hipoestrogenismo das pausas. Entretanto não se
deve utilizá-los visando à indução da puberdade.(1) A TH deve ser
feita em longo prazo, usualmente, até os 50 anos. Após, poderá ser
mantida respeitando as indicações a partir dessa idade.
Para os sintomas geniturinários podem ser utilizados estrogênios
tópicos ou lubrificantes vaginais, úteis para o desconforto vaginal e
dispareunia. Na presença de sintomas vasomotores, pode-se utilizar
antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina como paro-
xetina 7,5-20 mg/d; venlafaxina 37,5-75 mg/d; sertralina 50mg/d,
além da clonidina e gabapentina.(29) Mulheres com IOP devem receber
orientações dietéticas, de atividade física, avaliação e suporte emocio-
nal e sexual. Dieta rica em cálcio, suplementação de cálcio e vitamina
D, quando necessários, aliados à atividade física, a hábitos saudáveis
e à redução do tabagismo, com isso, podendo minimizar o risco de
perda óssea e reduzir riscos de doença cardiovascular. Em mulheres

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sem prole constituída e que desejem gestação, é preciso orientar que a


chance de concepção espontânea é rara. Procedimentos de reprodução
assistida com oócito doação constituem a opção de escolha terapêu-
tica para a fertilização. É de fundamental importância ressaltar que,
quando a investigação genética indicar a presença de cromossoma Y, o
risco de desenvolvimento de tumor está aumentado e, portanto, deve
ser realizada gonadectomia profilática.(30)

Acompanhamento das mulheres com IOP


Seguimento das rotinas próprias dos programas de prevenção de do-
enças femininas. Não há evidências de aumento do risco de câncer
de mama em mulheres com IOP. É importante considerar a avaliação
periódica de fatores de risco para DCV, com realização de exames clí-
nicos e laboratoriais para avaliar distúrbios do metabolismo lipídico,
glicídico, assim como de síndrome metabólica. Recomenda-se ava-
liação periódica da função tireoidiana e monitorização de sintomas
clínicos que indiquem exames laboratoriais , considerando doenças
autoimunes. Em razão do maior risco de perda precoce de massa ós-
sea, indica-se realizar densitometria óssea inicial, especialmente nas
pacientes com idade inferior à idade esperada para o pico de massa
óssea (30-35 anos). A periodicidade do exame vai depender dos re-
sultados obtidos após a avaliação inicial. A saúde óssea constitui-se
em uma das principais preocupações no acompanhamento das pa-
cientes com IOP. Deve-se fornecer suporte psicossocial e orientação
quanto as queixas sexuais.

Recomendações finais
• Não existem medidas que possam prevenir ou identificar com
segurança o desenvolvimento da IOP, exceto quando está pre-
vista a utilização de rádio ou quimioterapia.
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• Na presença do cromossomo Y, deve-se indicar a remoção ci-


rúrgica das gônadas.
• A TH é mandatória na IOP, respeitadas as contraindicações dos
estrogênios. Dá-se preferência aos hormônios naturais e deve
ser estendida, pelo menos, até os 50 anos.
• Mulheres com IOP têm 5% a 10% de possibilidade de ter uma
gravidez espontânea e, por isso, a contracepção deve ser consi-
derada quando a mulher não deseja gestação.
• Para as pacientes que desejam engravidar, as técnicas de re-
produção assistida utilizando doação de oócito representam
alternativa com bons resultados.

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