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Inmunosenescencia
Dra. Miriam Rozenek
Anuario 2014/2016 15
Miriam Rozenek
do para terminar la respuesta inmune antes de que la procedimientos médicos que alteran estas barreras
misma actúe contra el propio organismo. (5) naturales (catéteres, vías, etc), y que efectivamente po-
Las citoquinas, son proteínas hormono símiles, que nen al paciente anciano en un estado de vulnerabilidad
actúan localmente, y que son responsables de la inte- frente a determinadas infecciones. (6)
racción de los distintos componentes celulares de la En la vejez se produce una alteración en las células
respuesta inmune. presentadoras de antígenos (CPAs), con una sobre es-
Al activarse la inmunidad adquirida, se inicia la res- timulación por activación no específica, y una disminu-
puesta llamada Th1 o Th2 (en relación al ATG que dis- ción de la capacidad de reconocimiento antigénico, y
pare esta respuesta), asociada con altos niveles de de la afinidad por los ATG.
citoquinas pro inflamatorias, como IL12, IL 1 y TNF a). Sin embargo, los cambios producidos en la inmuni-
Una vez logrado el clearence del Ag, se estimulan las dad innata serían menores, y la misma permanecería
citoquinas anti inflamatorias, cuya finalidad es produ- relativamente intacta en ausencia de enfermedad; a
cir apoptosis, y discontinuar la cascada de la respuesta diferencia de la inmunidad adquirida cuya afección en
inflamatoria (como la IL 10, el antagonista del receptor el envejecimiento es más importante, primero a ex-
IL1, etc). pensas de los linfocitos T y luego también de los linfo-
citos B. (7)
¿Qué ocurre en el envejecimiento con la Las células NK (natural killers), si bien tienen altera-
inmunidad? ciones en su función, con disminución de la lisis intra-
celular de células tumorales y partículas virales, la ca-
1. Cambios en la inmunidad innata: (ver cuadro 1) pacidad de unión al ATG, y su respuesta a citoquinas;
Existen cambios de las barreras naturales como la compensan estos déficits con un aumento en número,
piel y las mucosas, cuya importancia en la generación manteniendo su función.
de infecciones no está del todo clara. Sí es clara la im- En la década del 80, se realizó el estudio SENIEUR, que
portancia de la presencia de enfermedades, y de los reclutó pacientes mayores de 65 años muy sanos, con
PMN
Migración S/cambios en la adherencia al endotelio, ni en la migración.
Penetración tisular Disminuida. Menor llegada a abrasiones de la piel.
Fagocitosis S/cambios en ancianos sanos. < en pacientes con bronquitis crónica, DLP, enf.,
vascular y DBT.
Sensibilidad a citoquinas Aumento de la sensibilidad a citoquinas apoptóticas.
Producción intracelular Aumento de radicales libres intracelulares c/ < activ. lítica.
Macrófagos
Fagocitosis No se altera con la edad.
Lisis Disminución de lisis tumoral asociada a menor respuesta al IFN g o LPS.
Producción Óxido Nítrico 50% del adulto joven.
Modificado de (12) Castle SC. Clinical relevance of age related immune dysfunction. CID 2000; Aug 31 (2):578–85.
la finalidad de evaluar los cambios inmunológicos que grupos de ancianos sanos que en aquellos con comor-
se daban con el envejecimiento, tratando de anular co- bilidades. (14)
morbilidades, hábitos no saludables, medicamentos, Un repertorio diverso de células T naive es esencial
etc. En este estudio se vio que los pacientes que habían para una respuesta vigorosa a infecciones y vacunas.
tenido infecciones en los 18 meses previos al estudio, El envejecimiento interfiere de distintas maneras en
presentaban alteraciones en las células NK, dato que los repertorios de células T:
sus pares sin infecciones inmediatamente previas no
presentaban. Estas alteraciones se asociaban además, • Disminución del número de células T naive, respon-
con mal pronóstico, tanto en relación a la posibilidad sables de la respuesta a nuevos ATG.
de infecciones severas en los 2 años posteriores, como • Disminución de la reserva y diversidad de células
a mortalidad por las mismas y por todas causas. Estos T naive. Por lo tanto, son los linfocitos T memoria
cambios en las células NK eran más pronunciados aún quienes se encargan mayormente de la respuesta
en pacientes muy viejos, de más de 85 años. (8) (9) (10) inmune.
No se encontraron cambios importantes en los po- • Reconocimiento de ATG cruzados por parte de los
limorfonucleares (PMN), salvo una disminución de su linfocitos T memoria.
llegada a las abrasiones de la piel, y un aumento de la • Aumento relativo de la proliferación de las células T
sensibilidad a las citoquinas pro apoptóticas, de los an- memoria. Al disminuir el aporte de células T naive, la
cianos en comparación a los de los adultos jóvenes. Es- proliferación es mayor en las células T memoria, lo
tos procesos son aún más evidentes en pacientes con que ofrece menos células T capaces de responder a
diabetes, bronquitis crónica, dislipemias, o con enfer- nuevos ATG. (15)
medad vascular.
Los macrófagos tienen una disminución de produc- Células B
ción de Interferón gamma (IFN-g), menor citotoxicidad Así como ocurre con las células T, también los linfoci-
tumoral, y menor síntesis de óxido nítrico luego de su tos B pasan por cambios asociados a la edad que agra-
activación. (11) van los defectos funcionales de la respuesta inmune
Las citoquinas pro inflamatorias en reglas generales adquirida. (16)
aumentan en forma no específica en los pacientes an- Los B naive disminuyen en número y se acumulan los
cianos, si bien algunas como la IL 1, están disminuidas. B efectores. Esto lleva a una reducción en la diversidad
Esto podría relacionarse con estados pro inflamato- de respuesta de ATC. Existe también, una disminución
rios crónicos, enfermedades mieloproliferativas como de la producción de linfocitos B en la médula ósea. Por
el mieloma y las gammapatías, y otras enfermedades consiguiente, la población B está formada por más in-
prevalentes en ancianos como la osteoporosis y la en- dividuos experimentados (en cuanto a su conocimien-
fermedad de Alzheimer. to de ATG) que de individuos naive.
Por otro lado, hay una alteración en la maduración
2. Cambios en la inmunidad adquirida de la afinidad de los ATC, proceso que ocurre en el cen-
Los protagonistas principales de la inmunidad adqui- tro germinal del tejido linfoide secundario. En los an-
rida son los linfocitos T y B. cianos, está afectada la calidad de ATC.
A medida que se envejece, se produce la involución Esta alteración de la calidad de ATC asociada al enve-
del timo. Se calcula que a los 45 años, el timo ha involu- jecimiento, con aumento de ATC no específicos y baja
cionado en casi un 90% de su volumen original. de los específicos de alta afinidad, se asocian directa-
La producción de las células T naive disminuye a me- mente a una alteración de la respuesta inmunológica a
dida que aumenta la edad, y la producción tímica es la vacunación. (17)
mínima a partir de los 55 años. (13)
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En el cuadro 2 se resumen los cambios en la inmuni- nes en los ancianos pueden evidenciarse como caídas,
dad adquirida asociados al envejecimiento. anorexia, síndrome confusional o debilidad. (20)
El concepto pediátrico de trastorno en el desarrollo
Consecuencias clínicas de la (falilure to thrive), se extrapoló a esta población para
inmunosenescencia describir la disminución gradual de las funciones cogni-
tivas y físicas, acompañado habitualmente por pérdida
1. Enfermedades infecciosas
de más del 5% del peso corporal, disminución del ape-
La neumonía, la influenza, y las infecciones nosoco- tito y de la nutrición, y de la actividad, sintomatología
miales aumentan significativamente en los mayores de depresiva, disminución de las funciones inmunológicas
65 años; a lo que se agrega una menor respuesta a las y baja de los niveles de colesterol. Esto no es conside-
vacunas. Sin embargo el aumento de la susceptibilidad rado una consecuencia normal del proceso de enveje-
a las infecciones no debe atribuirse únicamente a estos cimiento, como tampoco se lo asocia con demencia ni
factores: la mala nutrición, las comorbilidades como la con fases tardías de enfermedades terminales (21).
diabetes, o la EPOC; las alteraciones en las barreras de
piel y mucosas, la disminución del reflejo de la tos y 2. Enfermedades neoplásicas
cambios mecánicos por ejemplo en el sistema urinario, La incidencia y mortalidad por neoplasias aumen-
son otros de los muchos factores involucrados. (19) ta significativamente en mayores de 65 años y vuelve
La presentación clínica de las infecciones en los adul- a declinar entre los 85 y 90 años. Tanto la inmunidad
tos mayores también evidencia las alteraciones de la innata como la adquirida, están involucradas en la de-
respuesta inmune en estos pacientes, con pocos sínto- fensa contra la aparición de tumores; de hecho, los
mas aún en infecciones severas, fiebre escasa o ausen- pacientes con inmunodeficiencias tienen una mayor
te incluso en el 20 al 30% de los casos. Esto sugiere una posibilidad de desarrollarlos; sin embargo, la carcino-
disminución en la posibilidad de montar una respuesta génesis involucra fenómenos complejos, en donde el
inflamatoria citoquino asociada como respuesta a las rol exacto de la inmunosenescencia no está aun total-
infecciones. En vez de signos específicos, las infeccio- mente comprendido. (22)
Involución tímica y Stem cells Menor producción de stem cells y cambios fenotípico células T circulantes.
de médula ósea Disminución Nº Linfocitos T naive y aumento relativo de células T de memoria.
Disminución de la respuesta de ATC 1ª y 2ª Cambios similares a cél. T con menor activación, proliferación.
Menos cél. productoras de ATC, y menor producción de ATC por cada Linfocito B.
ATC menos eficaces.
Menor efecto booster.
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3. Enfermedades autoinmunes
tos de la función inmune en adultos mayores.
Existe un aumento de la producción de autoanti- Los linfocitos T CD8+ y las células NK aumentan
cuerpos con la edad. En un estudio realizado en adul- transitoriamente en número (no en función) luego
tos mayores sanos, se vio que el 28% presentaban ATC del ejercicio agudo. Un estudio realizado en sólo 14
antifosfolipídicos, 22% tenían factor reumatoideo posi- pacientes, mostró un aumento de la respuesta a la
tivo, y 14% tenían ATC anti nucleares positivos. Si bien vacunación de influenza en pacientes que hacían
el mecanismo de esta producción elevada no está del ejercicio aeróbico regularmente. Por el otro lado, el
todo aclarado, se postula la menor función reguladora ejercicio extenuante puede ser inmunosupresivo. (25)
de los linfocitos T y el menor clareo de células apoptó-
ticas por parte de los macrófagos. (23) • Reducción del stress: el stress crónico se asocia con
Así como las infecciones, también las enfermedades una acelerada inmunosenescencia, en cambio los
autoinmunes pueden presentarse con síntomas atípi- tratamientos de manejo del mismo pueden revertir
cos en los adultos mayores. Síntomas como pérdida de algunos de estos cambios. (26)
peso, dolor muscular y deterioro cognitivo o alteracio-
nes de conducta, pueden ser síntomas por ejemplo de • Administración de vacunas: Si bien la respuesta a al-
presentación del Lupus Eritematoso (LES) del anciano. gunas vacunas está disminuida en los adultos mayo-
res, la recomendación de las vacunas de calendario
4. Efectos de la malnutrición: (doble/triple bacteriana acelular, neumococo, in-
La nutrición adecuada es fundamental para el enve- fluenza y zoster) es importante en este grupo eta-
jecimiento saludable. En un estudio realizado en Sue- reo. Hay trabajos que sugieren la utilización de dosis
cia, el 60 a 80% de los adultos mayores de 60 años que booster de algunas de las vacunas para lograr una
ingresaban al hospital, tenían algún tipo de déficit nu- mayor protección. También se encuentran en eva-
tricional. (24) luación el uso de diferentes adyuvantes, diferentes
Los requerimientos calóricos disminuyen con la edad formulaciones de vacunas, otras rutas de adminis-
debido a la menor actividad física, y a la menor canti- tración, nuevas vacunas, etc. (27)
dad de masa magra. Pero, por otro lado, los adultos
mayores tienen mayor riesgo de desnutrición por tras- • Citoquinas: se está evaluando la Interleuquina 7 (IL
tornos dentarios o de la deglución, enfermedades di- 7) recombinante en ensayos clínicos, para aumentar
gestivas crónicas, u otras que interfieren con la absor- la producción y secreción de linfocitos T por parte
ción, efectos adversos de medicamentos, depresión o del timo. En estudios en animales se vio un aumento
aislamiento social, deterioro cognitivos o funcionales, CD4 y CD8 naive, y de memoria. Esto se replicó en
e incluso problemas económicos que pueden interferir un pequeño estudio en humanos con cáncer refrac-
en la provisión y consumo de alimentación adecuada. tario al tratamiento. También se vio un aumento en
La mal nutrición se asocia con defectos inmunológi- la diversidad de células T CD8+, con una duración de
cos particularmente un deterioro en la función de los los 28 días que duró el estudio. (28)
linfocitos T. Se han descrito déficits de vitaminas A, E,
C, B12, folatos, B6, D, así como de minerales como co- Conclusiones
bre, Zinc y magnesio. • Inmunosenescencia se refiere a los cambios que se
dan en el sistema inmune con el envejecimiento.
Intervenciones potenciales para mejorar la • Las consecuencias clínicas de la inmunosenescencia
inmunosenescencia incluyen mayor susceptibilidad a las infecciones, en-
fermedades autoinmunes y neoplasias.
• Suplementos dietarios: No hay estudios suficientes que • El envejecimiento afecta tanto la inmunidad innata
demuestren que los complementos dietarios afecten como la adquirida, y los distintos componentes del
positivamente el desarrollo de la inmunosenescencia. sistema inmune. Clínicamente no se mide la inmu-
Sí parece claro que debe suplementarse los déficits nosenescencia, sí en niveles experimentales.
comprobados (frecuentemente vitaminas D y B12). • No hay tratamiento específico para mejorar o dete-
Pocos estudios evaluaron el efecto de distintas prác- ner la inmunosenescencia o sus consecuencias. La
ticas dietarias en funciones inmunológicas específicas. dieta adecuada, el ejercicio físico, la prevención a
través de vacunas, y la reducción del stress podrían
• Ejercicio físico: existe evidencia a largo plazo de afectar positivamente al menos en parte sus conse-
que el ejercicio moderado puede mejorar aspec- cuencias.
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