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Estatı́stica Biomédica

Capı́tulo 3. Testes múltiplos.

• O problema de múltiplos testes em simultâneo

• Tipos de controlo do erro de tipo I em testes múltiplos: FWER

• Procedimentos para controlar a FWER em testes múltiplos: método de Bonfer-


roni.

3.1 Exercı́cios
Ex. 3.1 — Num estudo laboratorial são realizados testes estatı́sticos para comparar
os dois fenótipos em 8760 caracterı́sticas genótipas (assumindo a independência entre
essas caracterı́sticas).
1. Se os 8760 testes independentes são executados cada um ao nı́vel de significância
de 1%,
(a) qual a probabilidade de se rejeitar incorretamente a hipótese nula em apenas um
dos testes?
(b) qual a probabilidade de se rejeitar incorretamente a hipótese nula em pelo menos
um dos testes?
2. Usando a correção de Bonferroni, qual deveria ser o nı́vel de significância a tomar
em cada um dos 8760 testes para garantir uma FWER inferior a 1% no teste
múltiplo?

Ex. 3.2 — Num teste múltiplo, uma hipótese nula é constituı́da pela interseção de
100 hipóteses nulas: H1, H2, · · · , H100. Assinale o valor lógico de cada afirmação.
Baseado num procedimento para controlar a FWER ao nı́vel de 0.05, conclui-se pela
rejeição das hipóteses nulas H7, H11, H76. Como interpreta a FWER?
(A) “A probabilidade de pelo menos uma das hipóteses H7, H11, H76 ser verdadeira
é inferior a 0.05”
(B) “a probabilidade de pelo menos uma das 100 hipóteses H1, H2, · · · , H100 ser
verdadeira é inferior 0.05”
(C) “entre as 100 hipóteses H1, H2, · · · , H100, a probabilidade de rejeitar pelo menos
as 3 hipóteses H7, H11, H76 é inferior a 0.05”
(D) “a probabilidade de haver pelo menos uma hipótese erradamente rejeitada entre
as 100 hipóteses H1, H2, · · · , H100 é inferior a 0.05”
(E) “entre as 100 hipóteses H1, H2, · · · , H100, a probabilidade de rejeitar erradamente
pelo menos as 3 hipóteses H7, H11, H76 é inferior a 0.05”
(F) “entre as 100 hipóteses H1, H2, · · · , H100, a probabilidade de rejeitar erradamente
pelo menos uma das 3 hipóteses H7, H11, H76 é inferior a 0.05”

Ex. 3.3 — O mero conhecimento dos genes (sequências de ADN) por si só não per-
mite saber como os genes funcionam. É o conhecimento do epigenoma (a dinâmica que
regula a expressão dos genes codificados no genoma) que permite saber como os genes

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funcionam. A metilação do DNA (DNAm) de nucleotı́deos da citosina (CpG sites) é


uma das modificações epigenéticas mais estudadas tendo mostrado promissores biomar-
cadores de doenças.
Em Cardenas et al (2019)1 são executadas análises de associação de epigenomas (epigenome-
wide association analyses, EWAS) para identificar CpG sites diferencialmente metilados
para a asma alérgica, com base numa amostra de zaragatoas nasais das narinas ante-
riores de 547 crianças. Para ilustrar os CpG sites diferencialmente metilados, aqueles
autores usaram um gráfico habitualmente designado por Manhattan plot. Nesse gráfico,
transcrito a seguir, estão representados os valores de − log10 (valor-p) para cada CpG
site ordenado por posição cromossomal e genómica assinalada no eixo dos xx.

Com base na legenda do gráfico, transcrita a seguir, aponte o possı́vel número total de
CpG sites analisados por aqueles autores.
“Adjustment for multiple testing was accounted for each epigenome-wide as-
sociation analyses by controlling the false discovery rate (FDR< 0.05), hori-
zontal orange dashed line, and Bonferroni threshold for statistical significance
(P < 6.95338 × 10−8 ) shown in the solid red horizontal line.”

Ex. 3.4 — ( ) Pretende-se avaliar o efeito na longevidade de 9 tipos de dietas em


ratinhos. Diz-se que existe um efeito negativo de uma dada dieta se o tempo médio
de sobrevivência de ratinhos sujeitos a essa dieta é inferior ao tempo médio de so-
brevivência de ratitos não sujeitos à dieta. Foi desenhado um estudo com 9 grupos
experimentais de ratinhos do sexo masculino, 9 grupos experimentais do sexo feminino,
sendo um grupo para cada tipo de dieta, e ainda um grupo de controlo (ratinhos não
sujeitos a dietas). Foram efetuados testes estatı́sticos adequados para testar se existe
efeito negativo estatisticamente significativo de cada tipo de dieta tendo em conta ainda
o sexo. Os resultados são apresentados na tabela seguinte.

tipo de dieta 1 2 3 4 5 6 7 8 9
sexo F F F F F F F F F
valor-p 0.011 0.021 0.176 0.188 0.116 0.028 0.085 0.072 0.092
sexo M M M M M M M M M
valor-p 0.865 0.285 0.247 0.515 0.545 0.648 0.753 0.972 0.977
1
Andres Cardenas, Joanne E. Sordillo, Sheryl L. Rifas-Shiman, Wonil Chung et al. (2019) The nasal
methylome as a biomarker of asthma and airway inflammation in children. Nature Communications,
10, Article number: 3095.

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Usando a correção de Bonferroni, o que pode afirmar quanto à existência de efeito


negativo das dietas globalmente (18 comparações) e por sexo (2 vezes 9 comparações)?

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