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Nutrição, Mediadores Inflamatórios, Antioxidantes e


Cicatrização

Chapter · January 2005

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2 authors:

Heitor Pons Leite Roseli Sarni


Universidade Federal de São Paulo Universidade Federal de São Paulo
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Nutrição, Mediadores Inflamatórios,
Antioxidantes e Cicatrização
Heitor Pons Leite
Roseli Oselka Saccardo Sarni
17
INTRODUÇÃO menor escala os complexos imunes, o ácido
araquidônico, os leucotrienos e o fator de ati-
A interação entre estresse oxidativo, terapia vação plaquetária2.
nutricional e doença é complexa e as informa- Os alvos das ações nocivas dos RL com os
ções que chegam pela literatura, ao lado de quais são formadas ligações co-valentes e seus
maior conhecimento sobre o assunto, têm tra- respectivos mecanismos de ação são relaciona-
zido novas e instigantes questões. Para se come- dos a seguir:
çar a entendê-las, devem ser esclarecidos os • Lipídios insaturados → peroxidação →
conceitos de radicais livres, estresse oxidativo alteração de membranas;
e defesas antioxidantes. • Ácidos nucléicos → modificação das ba-
Na estrutura dos átomos e das moléculas, ses → mutações;
os elétrons associam-se normalmente em pares. • Enzimas e outras proteínas → Inativa-
Definem-se radicais livres ou espécies reativas ção/dessaturação/polimerização → alte-
(RL) como espécies independentes que contêm rações estruturais e metabólicas;
um ou mais elétrons não pareados1. A presen- • Polissacarídios → Despolimerização →
ça de elétrons não pareados no átomo ou na alterações estruturais e metabólicas.
molécula aumenta a sua reatividade química.
Além disso, essa característica confere-lhes RADICAIS LIVRES DE OXIGÊNIO
grande instabilidade, por tenderem a acoplar o
elétron não pareado com um outro que esteja Os RL tomam parte na destruição de mi-
presente em estruturas próximas à sua forma- crorganismos durante o processo de fagocitose,
ção, comportando-se como receptores (oxidan- mecanismo essencial na defesa contra as infec-
tes) ou como doadores (redutores) de elétrons. ções, e atuam como fatores de transcrição na
Os RL podem ser eletricamente neutros ou te- sinalização intracelular, induzindo à apoptose.
rem carga positiva ou negativa. O mais simples Quanto aos efeitos adversos, sua produção tem
é representado por um átomo de hidrogênio sido implicada na carcinogênese, na progressão
com um próton e um único elétron. O oxigênio de doenças cardiovasculares, na patogênese da
é o principal fornecedor de RL. Além deste, são sepse e de doenças oculares (catarata e degene-
exemplos de RL o superóxido, os radicais ração macular), em complicações do diabete
hidroxila, do óxido nítrico e do ácido hipoclo- melito, em disfunções cognitivas associadas ao
rico. São produzidos principalmente por eosi- envelhecimento e também na isquemia teci-
nófilos, neutrófilos e células endoteliais. Os dual seguida de reperfusão que ocorre em pro-
principais indutores de sua produção pelos cedimentos cirúrgicos1.
neutrófilos são os microrganismos fagocitados, O superóxido é gerado pela reação entre
contribuindo também para a liberação em moléculas de substâncias que participam da

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cadeia de transporte de elétrons na mitocôn- RADICAIS LIVRES DE
dria e no retículo endoplasmático e outras NITROGÊNIO
(como as catecolaminas e os tetraidrofolatos)
com o oxigênio, em decorrência do metabolis- Além do oxigênio, o nitrogênio também
mo aeróbico. Apenas uma pequena fração do participa da estrutura dos RL, em especial o
oxigênio inspirado é utilizada para fabricar ra- óxido nítrico (NO), cujo precursor é a L-
dicais superóxido gerados por acidentes quími- arginina. Entre suas principais funções, desta-
cos, conseqüência natural da existência no or- cam-se a regulação da pressão arterial e a si-
ganismo de moléculas que necessitam de oxi- nalização intercelular. Seu efeito tóxico con-
gênio. As células fagocitárias produzem superó- tribui de modo importante para a lesão teci-
xido como parte do mecanismo de defesa imu- dual que ocorre nos processos inflamatórios
nológica para eliminar microrganismos patogê- crônicos e também na sepse.
nicos; nas doenças inflamatórias crônicas esta O NO é sintetizado a partir da arginina
produção torna-se excessiva, provocando lesões por ação da óxido nítrico sintetase (NOS),
nos tecidos. enzima presente no endotélio e nos macrófa-
Se o O2 é parcialmente reduzido pela recep- gos. Promove relaxamento do endotélio vas-
ção de somente dois elétrons, o produto é o pe- cular (vasodilatação com redução da resistên-
róxido de hidrogênio (H2O2); se receber apenas cia periférica), inibe agregação plaquetária e
um elétron, o produto será o radical superóxi- desempenha importante papel na síndrome
do (O2.-). O H2O2 não é considerado um verda- de lesão por isquemia-reperfusão. Tem meia-
deiro RL, por ter sua órbita externa pareada, vida muito curta, em torno de milésimos de
porém, por ser uma substância altamente hi- segundo, podendo rapidamente se converter
drossolúvel e penetrar facilmente na célula, age em RL com efeito vasoconstrictor, anulado
como precursor da formação de outros RL. O pela presença de vitamina C, que recupera o
peróxido de hidrogênio e o superóxido são ex- NO. Além da situação de reperfusão pós-is-
tremamente tóxicos porque atacam os ácidos quemia, a superprodução de óxido nítrico
graxos das membranas celulares, causando le- por macrófagos durante a inflamação tem
são celular. Sua toxicidade se deve, em grande sido implicada no choque séptico e em outros
parte, à conversão em .OH. Quando um RL re- processos crônicos relacionados à presença de
age com um não radical produz-se outro R, ini- macrófagos ativados1,3.
ciando-se assim uma reação em cadeia. É o que A enzima superóxido-dismutase (SOD) pre-
acontece na reação entre O2.- e NO. para formar vine a conversão do NO em suas formas oxida-
ONOOO-, que pode se decompor e gerar OH2. tivas, apresentando efeito sinérgico com a L-
O íon hipocloroso se forma pela interação arginina.
da H2O2 com a mieloperoxidase dos neutrófilos
em presença de íons Cl -. ESTRESSE OXIDATIVO
O2 + HOCl → OH + OH + O
.- -
2
.
Mais de 95% do oxigênio consumido duran-
te o metabolismo aeróbico são utilizados nas
Outro exemplo é a reação de Fenton, con- mitocôndrias para produção de energia; o res-
duzida por superóxidos: tante não é completamente oxidado em água,
produzindo espécies reativas de oxigênio que
O2.- + Fe3+ → Fe2+ + O2 são tóxicas1,4.
Os efeitos nocivos das reações de oxidação
Fe + H2O2 → Fe3+ + OH- + . OH
2+
induzidas pelos radicais livres e capazes de le-
sar as estruturas dos sistemas biológicos cons-
Radicais livres como .OH são altamente le- tituem o estresse oxidativo que pode resultar
sivos, causando quebra e modificações nas ba- do excesso na produção oxidante ou da deple-
ses de DNA, e, em conseqüência, alterações na ção das defesas antioxidantes. O estresse oxida-
expressão genética, mutação e apoptose celu- tivo pode ser benéfico nos casos de infecção,
lar, alterações de cadeias protéicas e peroxida- quando ocorre produção de RL por células fa-
ção lipídica e conseqüente prejuízo do trans- gocitárias para matar microrganismos invaso-
porte intercelular. A peroxidação lipídica pro- res. Contudo, passa a ser prejudicial quando a
duzida nas paredes do endotélio vascular con- inflamação se torna sistêmica, como na sepse,
tribui para a aterosclerose e risco de acidente em que a perda de controle da produção de RL
vascular cerebral e infarto do miocárdio2. pode causar lesão a distância.

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Os RL lesam a célula de modo direto ou da- fator nuclear kappa B. Por outro lado, as citoci-
nificam os ácidos nucléicos e as proteínas, tor- nas pró-inflamatórias também ajudam as defe-
nando-os mais suscetíveis à degradação. Além sas antioxidantes, aumentando as atividades da
de seu efeito citotóxico, atuam como mensagei- SOD, catalase, glutationa peroxidase redutase6.
ros das vias de sinalização intracelular das cé- As citocinas, em especial IL-1, TNF-α,TNF-
lulas inflamatórias. Um exemplo é a ativação β e interferon-γ, estimulam a produção de RL,
do fator nuclear kappa B (NF kappa B), induzida fazendo-o em concentrações três a cinco vezes
pelo peróxido de hidrogênio e bloqueada por mais baixas que as necessárias para alguns
vários antioxidantes, incluindo a vitamina E. O eicosanóides, como os leucotrienos e o fator de
NF kappa B é um fator central de transcrição ativação plaquetária7.
envolvido na regulação de numerosos genes Na Fig. 17.1 é mostrada a interação entre
pró-inflamatórios, incluindo citocinas (fator de RL, defesas antioxidantes, citocinas e micronu-
necrose tumoral, interleucinas 1, 6, 8 e 2), fa- trientes.
tores de crescimento hematopoiéticos, molécu- O equilíbrio entre os RL e as defesas antio-
las de adesão celular e óxido nítrico sintetase. xidantes tende ligeiramente em favor das espé-
Esse fator nuclear é considerado um importante cies reativas de modo que elas possam cumprir
mediador no sinal de transdução para endoto- suas funções biológicas. As defesas antioxidan-
xinas e atividade inflamatória induzida por ci- tes chamadas a restabelecer o equilíbrio permi-
tocinas4. tem ao organismo tolerar o estresse oxidativo
leve e moderado; a presença de doença e desnu-
CITOCINAS trição rompe este equilíbrio e provoca estresse
grave, com alterações do metabolismo celular,
As citocinas são glicoproteínas que atuam lesão do DNA e dos transportadores de íons das
como mensageiros intercelulares do sistema membranas celulares, elevação de cálcio e fer-
imunológico, tendo sua produção ativada em ro ionizados e peroxidação lipídica. Esses even-
resposta a vários estímulos. Até o momento, são tos contribuem para a progressão da inflama-
conhecidos 18 interleucinas (entre elas IL-1, IL- ção sistêmica, culminando em morte celular e
2, IL-6) e seis fatores mediadores estimulantes disfunção de múltiplos órgãos2,5.
da resposta inflamatória e metabólica, entre Deve ser salientado que as defesas antioxi-
eles o fator de necrose tumoral (TNF-α) e os fa- dantes não conferem proteção completa contra
tores de crescimento transformadores (TGF α os RL produzidos pelo organismo durante pro-
e β). Entre os efeitos das citocinas pró-inflama- cessos inflamatórios mais importantes. Embo-
tórias, podem ser mencionados: ra pareça inequívoca a associação entre estres-
1. ativação das células do sistema imune, se oxidativo, infecção e deficiência de micronu-
estimulando a produção de citocinas de efeito trientes, a indução do estresse oxidativo pela
imunomodulador (IL2, IL4, IL-8, TGF-β); desnutrição só se torna visível na presença de
2. auxílio na eliminação de microrganismos doença ou infecção, fatores que aumentam o
invasores pelo aumento da produção de molé- consumo dos micronutrientes.
culas antioxidantes, a temperatura corpórea e a
velocidade dos processos biológicos; DEFESAS ANTIOXIDANTES
3. interferência em processos metabólicos
como proteólise muscular, lipólise, gliconeogê- As defesas antioxidantes protegem os teci-
nese; mudança da prioridade da síntese de pro- dos e líquidos corpóreos da lesão causada pe-
teínas pelo fígado, o que leva ao aumento da los oxidantes produzidos pelo metabolismo
síntese de proteína C reativa em detrimento de normal ou pela resposta à inflamação e às do-
proteínas de transporte como albumina, por enças8. Constituídas por ácidos graxos poliinsa-
exemplo4. turados de cadeia longa, substâncias hidrosso-
Se as citocinas têm papel benéfico na res- lúveis e enzimas, derivam principalmente da
posta metabólica e inflamatória por aumenta- dieta, caso das vitaminas E, C, betacaroteno,
rem a disponibilidade de substratos energéticos zinco, cobre e selênio.
e a velocidade dos processos biológicos, o au- É oportuno ressaltar que as defesas antioxi-
mento da sua produção em resposta ao trauma, dantes não conferem proteção completa contra
doenças inflamatórias crônicas, aterosclerose e os RL produzidos pelo organismo durante pro-
estresse psicológico gera RL potencialmente cessos inflamatórios mais importantes. O equi-
tóxicos, que, por sua vez, podem aumentar mais líbrio entre os RL e as defesas antioxidantes
ainda a produção de citocinas pela ativação do tende ligeiramente em favor das espécies reati-

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Estímulo inflamatório
Oxidantes

Extracelular

Citocinas Radicais livres Ceruloplasmina


Vitaminas C & E

Vitamina E
SOD, Catalase, GPX

Glutationa
Vitaminas C & E
N-acetil cisteína
NF kappa B

Transcrição de DNA Moléculas de adesão

Intracelular
Proteínas de fase aguda

Replicação HIV Citocinas


IL-1, IL-6, IL-8, TNF

Fig. 17.1 — Efeito estimulador dos RL sobre expressão genética das citocinas e efeito modulador dos antioxidantes em
decorrência do estímulo inflamatório. (Adaptado de Grimble7.)

vas de modo que elas possam cumprir suas fun- venção nutricional pode ter efeito imunomo-
ções biológicas. As defesas antioxidantes cha- dulador pela repleção de substâncias antioxi-
madas a restabelecer o equilíbrio permitem ao dantes em pacientes desnutridos e pela suple-
organismo tolerar o estresse oxidativo leve e mentação medicamentosa em situações de es-
moderado; a presença de doença e desnutrição tresse.
rompe este equilíbrio e provoca estresse grave, As Tabelas 17.1 e 17.2 mostram, respectiva-
com alterações do metabolismo celular, lesão mente, os resumos das defesas antioxidantes do
do DNA e dos transportadores de íons das organismo e da participação dos nutrientes
membranas celulares, elevação de cálcio e fer- nessas defesas.
ro ionizados e peroxidação lipídica. Esses even- As células aeróbicas são protegidas da ação
tos contribuem para a progressão da inflama- do superóxido e do peróxido de hidrogênio
ção sistêmica, culminando em morte celular e pela ação da superóxido dismutase (SOD), uma
disfunção de múltiplos órgãos2,5. metaloenzima que converte o radical superóxi-
Embora pareça inequívoca a associação en- do em peróxido de hidrogênio, e pela ação da
tre estresse oxidativo, infecção e deficiência de catalase, que converte o peróxido de hidrogênio
micronutrientes, a indução do estresse oxidati- em H2O e oxigênio molecular. A SOD citoplas-
vo pela desnutrição só se torna visível na pre- mática necessita da presença de cobre e zinco
sença de doença ou infecção, fatores que au- para agir, e a mitocondrial, de manganês; já a
mentam o consumo dos micronutrientes. catalase depende do ferro.
Se considerarmos que o grau e a natureza Além da catalase, outra enzima importante
das defesas antioxidantes dependem do estado no controle dos peróxidos é a glutationa peroxi-
nutricional e da ingestão de nutrientes, a inter- dase (GPX), que utiliza para sua ação a glutatio-

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Tabela 17.1
Resumo das Defesas Antioxidantes

Defesa Antioxidante Mecanismo


Enzimas intracelulares: Diminuem a produção dos radicais hidroxila
Superóxido dismutase
Glutationa peroxidase, Catalase NADP+
Ferro Seqüestro de íons
Cobre Armazenamento e transporte de ferro pela ferritina e
transferrina, respectivamente. Transporte de cobre pela
ceruloplasmina e armazenamento desconhecido
Antioxidantes de massa molecular baixa Co-fator para a GSH peroxidase, varre várias espécies
reativas
Glutationa intra e extracelular Quebra cadeias de oxidantes, protege membranas celulares e
LDL contra a peroxidação. É regenerado pela vitamina C e
betacaroteno
Vitamina E Clareamento de RL
Vitamina C Regenera a vitamina E
Ácido úrico Varredor de radicais livres
Betacaroteno, flavonóides e polifenóis da dieta Provável função antioxidante
Mecanismos de reparação Excisão e substituição de bases danificadas de DNA
Aumento do turnover de proteínas lesadas

na (GSH), um tripeptídio contendo cisteína, e estoque e transporte de cisteína, regulação do


representa o tiol não protéico mais abundante balanço “redox”, metabolismo de prostaglan-
nas células de mamíferos. É substrato para as dinas e leucotrienos, síntese de desoxirribonu-
enzimas antioxidantes: GSH transferases e cleotídeos, função imune e proliferação celu-
peroxidases (dependentes de selênio). As demais lar. Suas múltiplas funções em vários tecidos
funções da GSH envolvem sua participação no têm sido documentadas na literatura pelas

Tabela 17.2
Nutrientes e Defesas Antioxidantes

Nutrientes com ação antioxidante direta Vitaminas C e E, possivelmente carotenóides, flavonóides e


polifenóis dos vegetais
Nutrientes com ação antioxidante indireta
Ferro Catalase, prevenção da hipóxia na hemoglobina e na mioglobina
Manganês MnSOD
Cobre CuZnSOD, ceruloplasmina, metabolismo normal do ferro
Zn CuZnSOD, metalotioneína, estabilização de membranas
Mg Deslocamento de ferro
Proteínas Provisão de aminoácidos para síntese de enzimas antioxidante, GSH e
albumina
Riboflavina Glutationa redutase (fator FAD)
Tiamina Necessária p/ enzima transcetolase na via da pentose fosfato
Selênio GPX, selenoproteína P e outras selenoproteínas. Inativa peróxido de
hidrogênio e peróxidos lipídicos
Nicotinamida NAD+, NADP+, NADPH, metabolismo energético, reparo do DNA,
polimerase da ADP ribose, glutationa redutase, manutenção da função
da catalase
Ácido fólico Minimiza níveis de homocisteína plasmática — níveis elevados são
fator de risco para doença cardiovascular por provável lesão oxidativa
no endotélio vascular
Fonte: Modificado de Evans P, Halliwell B9.
SOD: superóxido dismutase; GPX: glutationa peroxidase.

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inter-relações entre GSH tecidual, nutrição, es- síntese de cisteína e GSH. Tem efeito benéfico
tresse oxidativo e doença9-11. sobre o sistema imune por aumentar a prolife-
A catalase e a GPX são os principais varredo- ração linfocitária7.
res enzimáticos de RL, estando presentes em
teores elevados nos eritrócitos e hepatócitos e OUTROS ANTIOXIDANTES
moderados nos pulmões e no coração.
É importante ressaltar que os antioxidantes, DMSO (dimetilsulfóxido) — varredor de ra-
além de suprimirem o componente inflamató- dicais hidroxila.
rio, podem estimular a resposta imune celular, Agentes quelantes — desferroxamina, penici-
ocorrendo o inverso quando as defesas antioxi- lamina, EDTA (afinidade por metais pesados —
dantes estão diminuídas7. alumínio, chumbo, mercúrio, ferro e cádmio).
Bioflavonóides (Ginkgo biloba) — têm po-
ANTIOXIDANTES LIPOSSOLÚVEIS tente efeito antioxidante, principalmente sobre
os radicais superóxidos, preservando o fator de
A vitamina E ou alfa-tocoferol tem efeito relaxamento endotelial. Os flavonóides do vi-
modulador sobre as respostas inflamatória e nho tinto seriam possivelmente responsáveis
imune; em geral sua deficiência aumenta os pela proteção conferida contra a doença isquê-
componentes da resposta inflamatória e pre- mica do coração13.
judica a imunidade celular e humoral7. Repre-
senta a principal defesa contra a lesão oxida- AVALIAÇÃO DA LESÃO
tiva das membranas celulares (reação de pero- OXIDATIVA
xidação lipídica). Por sua lipossolubilidade
distribui-se nas membranas lipídicas, sendo, Para identificar condições que cursam com
portanto, muito bem localizada para exercer a estresse oxidativo e como prova para avaliar a
máxima atividade antioxidante. Converte os validade das propostas de suplementação de
grupos hidroxila e superóxido em formas me- antioxidantes, são utilizados marcadores bio-
nos ativas e pode ser regenerada pelo ascorba- químicos. Embora tenham uso preferencial em
to e pela glutationa12. pesquisas, podem ser úteis também na prática
O betacaroteno, juntamente com outros clínica.
carotenóides e pigmentos vegetais, tem ação an- A conseqüência mais estudada do estresse
tioxidante in vitro, mas este efeito ainda não foi oxidativo é a peroxidação lipídica. A formação
demonstrado in vivo. de radical peroxil danifica diretamente a mem-
brana celular por modificações em sua fluidez,
ANTIOXIDANTES HIDROSSOLÚVEIS permeabilidade e integridade. Para a avaliação
desse evento, o método mais freqüentemente
O principal é a vitamina C, disponível tan- utilizado é a medida de substâncias reativas ao
to no meio intra como no extracelular da maior ácido tiobarbitúrico (TBARS). Níveis elevados
parte dos órgãos e com envolvimento direto de TBARS têm sido identificados em pacientes
nas defesas antioxidantes. Elimina diretamen- críticos com sepse e falência de múltiplos ór-
te radicais livres de oxigênio e de óxido nítrico, gãos14-16. Outro marcador bioquímico que iden-
estando envolvida na reciclagem de α-tocoferil tifica lesão oxidativa é o F2-isoprostano, prove-
em α-tocoferol. Embora sua função niente da peroxidação do ácido araquidônico
antioxidante seja bem reconhecida, não há evi- durante o estresse oxidativo. Concentrações
dências claras de real efeito benéfico sobre a urinárias elevadas têm sido detectadas em pa-
função imune, sendo até o momento constata- cientes diabéticos, fumantes e com hipercoles-
dos apenas efeitos menores neste aspecto. terolemia1.
A vitamina C também pode ter efeito pró- Um método comumente utilizado na detec-
oxidante; a mistura ferro/ácido ascórbico é co- ção do dano oxidativo ao DNA é a medida uri-
nhecida por gerar radicais OH– que induzem a nária do produto resultante dessa lesão, a 8-
peroxidação lipídica. hidroxi-2-deoxiguanosina. Concentrações ele-
A vitamina B6, mesmo não sendo um antio- vadas desse produto têm sido identificadas em
xidante direto, está envolvida da defesa antio- grupos de fumantes e indivíduos com artrite
xidante por participar das reações metabólicas reumatóide.
da formação de cisteína, precursora da síntese A 3-nitrotirosina resulta da ação do peroxi-
de GSH. Sua deficiência, rara em humanos, nitrito sobre o aminoácido tirosina. Seu teor
pode ser precipitada pela isoniazida e limita a pode ser medido por cromatografia líquida de

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alta pressão ou por cromatografia gasosa. Essa DESNUTRIÇÃO
espécie reativa de nitrogênio tem sido identifi-
cada nas placas de ateroma, na urina, em outros Argumentou-se, pela teoria proposta por
fluidos corporais e em tecidos de pessoas com Golden e cols., que nas formas clínicas de des-
doenças inflamatórias crônicas e síndrome do nutrição do tipo kwashiorkor haveria desequi-
desconforto respiratório agudo1. líbrio entre a produção de RL e sua elimina-
ção18,19. Esse desequilíbrio na eliminação pode-
IMPLICAÇÕES ria ser explicado pela diminuição das defesas
antioxidantes que ocorre durante a desnutrição,
FISIOPATOLÓGICAS DOS RL EM particularmente quando associada a infecções
SITUAÇÕES ESPECIAIS graves, como o sarampo. O aumento nos RL cir-
culantes provocaria lesão no endotélio vascular,
SÍNDROME ISQUEMIA-REPERFUSÃO E RL com aparecimento de edema. As infecções gra-
A recuperação de um órgão após episódio ves podem funcionar como deflagradores do
isquêmico requer reperfusão sangüínea, porém edema causado por agressão dos RL ao endoté-
este mecanismo pode determinar piora da lesão lio vascular.
no tecido isquemiado, pois a oferta excessiva
de oxigênio aumenta a produção de RL. A en- PACIENTES GRAVEMENTE DOENTES
zima xantino-oxidase é a intermediária mais
A resposta inflamatória e a proliferação de
importante na gênese dos RL em tecidos
RL de oxigênio afetam a interação, a excreção,
isquemiados. O nível de cálcio livre se eleva
a utilização, a distribuição e o depósito de vi-
em decorrência do processo isquêmico, favore-
taminas e minerais antioxidantes. Estudos re-
cendo a produção de xantino-oxidase a partir
centes têm medido o estado antioxidante séri-
da xantino-desidrogenase e o acúmulo de co total em grupos de pacientes graves, relatan-
hipoxantina nos tecidos. do níveis elevados de peróxidos lipídicos e re-
O aumento subseqüente da oferta de oxigê- dução expressiva nas defesas antioxidantes en-
nio que ocorre na reperfusão promove a con- dógenas20. Pacientes com síndrome da respos-
versão da hipoxantina em xantina e geração de tas inflamatória sistêmica (SRIS) têm redução
grande quantidade de radicais superóxido. Em evidente das defesas antioxidantes, traduzida
conseqüência, é desencadeada uma cascata de por níveis plasmáticos reduzidos de vitaminas
RL que pode se superpor às defesas antioxidan- E e C; baixos níveis plasmáticos de vitamina C
tes e levar à síndrome de disfunção de múlti- também têm sido identificados como prediti-
plos órgãos e sistemas (SDMOS)4. As reações vos do desenvolvimento de SDMOS em popula-
podem ser prevenidas pela presença de SOD e ções de risco14,15. De modo similar, os níveis de
catalase. glutationa estão diminuídos no plasma de pa-
cientes com insuficiência hepática, politrauma-
FERRO tizados e no lavado bronco alveolar de pacien-
Embora a sobrecarga de ferro possa levar tes com síndrome do desconforto respiratório
ao estresse oxidativo, sua deficiência também agudo15.
pode estar associada à produção de radicais
superóxido17. Fisiologicamente, a disponibili- TERAPIA ANTIOXIDANTE
dade do ferro livre extracelular é limitada por Embora as pesquisas indiquem que a suple-
alguns mecanismos, que incluem seu englo- mentação de vitaminas antioxidantes pode au-
bamento por parte da hemoglobina, ligação xiliar a prevenir doenças crônico-degenera-
com transferrina, lactoferrina e atividade de tivas, há ainda dúvidas sobre se os nutrientes
ceruloplasmina. A ceruloplasmina ferro-oxi- antioxidantes deveriam vir de suplementação
dase catalisa a reação do Fe++ em Fe+++, que se medicamentosa ou da dieta. Resultados recen-
liga à transferrina; previne ainda a geração não tes de grandes intervenções clínicas multicên-
enzimática de radicais superóxido e hidroxila. tricas têm mostrado que a suplementação
Os tecidos lesados são mais sujeitos à lesão vitamínica medicamentosa nem sempre é eficaz
oxidativa causada pelo ferro livre do que os em reduzir a incidência de câncer ou eventos
tecidos normais, como ocorre, por exem- cardiovasculares, particularmente em pacien-
plo, na área enfisematosa pulmonar de indi- tes com risco aumentado para essas doenças1.
víduos fumantes. Em estudo finlandês21 realizado com 29 mil

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indivíduos fumantes do sexo masculino, obser- considerados na proposição de uma terapia an-
vou-se que a suplementação de vitamina E (50 tioxidante:
mg/dia) e betacaroteno (20 mg/dia), por seis • se a deficiência que ocorre durante o
anos, provocou elevação no risco de câncer de estresse é real ou representa problemas
pulmão em 18%, aumento da mortalidade por na redistribuição do antioxidante duran-
câncer de pulmão, da prevalência de fenôme- te a fase aguda do processo inflamatório;
nos isquêmicos cardiovasculares e da mortali- • se a suplementação vai favorecer o curso
dade geral no grupo tratado em relação ao gru- clínico da doença, melhorar a resposta in-
po-controle. Esse estudo reforça a idéia de que flamatória e/ou reparar as deficiências;
a segurança e a eficácia da suplementação de • quais são os riscos de interações e toxici-
nutrientes é dose-dependente, mesmo em indi- dade trazidos pela suplementação.
víduos saudáveis. Em que pesem os potenciais efeitos benéfi-
A Organização Mundial da Saúde propõe o cos da terapia antioxidante, a completa supres-
conceito de “adequação de todas as funções que são das reações de oxidação após o estresse
têm importância clínica ou funcional”, funções agudo pode trazer efeitos nocivos27. Portanto, é
estas que incluem a imune e o combate aos RL. preciso avaliar cuidadosamente os benefícios da
Se esse conceito for considerado, as atuais reco- terapia antioxidante múltipla em relação à su-
mendações passam a não atender às reais ne- plementação isolada de alguns micronutrien-
cessidades dos indivíduos, particularmente na tes, as doses apropriadas, o tempo para início e
vigência de doenças agudas ou crônicas. Pode- duração da suplementação, bem como os riscos
se ter idéia do grau de depleção causado pelas e a toxicidade desses elementos. Na Tabela
doenças quando se tem conhecimento dos estu- 17.3 são mostradas as doses recomendadas para
dos que mostram deficiência crônica de micro- crianças maiores de 3 anos de idade com doen-
nutrientes em crianças que vivem em países em ças graves.
desenvolvimento22. O fornecimento adequado de micronu-
Com as informações disponíveis até o mo- trientes a partir de fórmulas enterais prontas
mento, não tem sido possível fazer recomen- ou fórmulas lácteas infantis depende da quan-
dações de ingestão apropriada para indivíduos tidade de volume e energia ofertada. Muitas
saudáveis ou de risco elevado. Porém, tendo- vezes, por administrar-se ao paciente uma fór-
se em vista as perdas elevadas de micronu- mula completa, acredita-se que o fornecimento
trientes, particularmente em pacientes quei- desses nutrientes seja suprido. Entretanto, es-
mados, a suplementação de zinco e cobre em pecialmente em fases iniciais da doença, em
acréscimo à terapia nutricional enteral padrão que a oferta energética ainda é limitada, a
parece ser útil23. quantidade de micronutrientes não atinge se-
O selênio é co-fator crítico para a função da quer a recomendação preconizada para crian-
enzima glutationa peroxidase. Há relatos de re- ças saudáveis.
dução nos níveis de selênio em pacientes críti- O antioxidante mais utilizado em estudos
cos e associação ao aumento da morbimortali- experimentais e clínicos é a N-acetilcisteína
dade24,25. Um estudo conduzido para avaliar os (NAC), que é convertida in vivo a L-cisteína e
efeitos da suplementação de selênio em pacien- utilizada para repor os estoques intracelulares
tes com SIRS e baixos níveis séricos desse ele- de glutationa. O grupo tiol na molécula de
mento no início da intervenção demonstrou NAC também tem atividade antioxidante dire-
menor freqüência de insuficiência renal, reso- ta. A NAC é um agente atrativo para ensaios
lução mais rápida da disfunção de múltiplos clínicos, pois há muitos anos tem sido utiliza-
órgãos e tendência à redução de mortalidade da de maneira segura para o tratamento de su-
no grupo suplementado26. perdosagem por acetaminofeno e como muco-
A suplementação de vitaminas como tera- lítico em doença pulmonar obstrutiva crônica.
pia antioxidante parece atraente; no entanto, Pode ser administrada por via oral, intraveno-
a fisiopatologia da lesão oxidativa e o comple- sa ou inalatória; pela via oral aumenta os ní-
xo trabalho dos sistemas de defesa antioxi- veis de glutationa hepática, plasmática e no la-
dante têm limitado uma melhor definição vado broncoalveolar, sugerindo um efeito sistê-
dessa terapêutica. mico difuso.
Embora os estudos apontem a presença de Os estudos clínicos são conflitantes; embora
estresse oxidativo sistêmico e depleção das de- tenha havido redução do tempo de ventilação
fesas antioxidantes durante a doença crítica, mecânica e aumento da GSH eritrocitária, não foi
segundo Clark1, alguns pontos deveriam ser observada diferença na mortalidade de pacientes

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Tabela 17.3
Protocolo de Suplementação de Micronutrientes em Criançasa

Micronutriente Suplementação Enteralb Suplementação Parenteral


Multivitaminas com Oligoelementosc Dose Recomendada (RDA — 1 vez) Dose recomendada
Zinco 25 mg/dia 50 µg/kg/dia
d
Cobre 2,5 mg/dia 20 µg/kg/dia
Selênio 50-170 mg/dia 2 µg/kg/dia
Vitamina C 200 mg/dia 20 mg/kg/dia
23
Fonte: Prelack K, Sheridan RL .
a
Crianças acima de 3 anos de idade.
b
Crianças recebendo dietas enterais prontas em volume adequado podem não necessitar de suplementação.
c
Vitaminas A, E, ferro e complexo B não necessitam de suplementação além da RDA.
d
Verificar se o fornecido no itemc não é suficiente.

com síndrome do desconforto respiratório agu- a diminuição das defesas antioxidantes teci-
do que receberam NAC. Em pacientes sépticos, duais e plasmáticas tem sido descrita em pós-
sua utilização associou-se à atenuação do operatório de cirurgia cardiovascular, trans-
estresse oxidativo e à melhora dos escores clíni- plantes renal e hepático, e em pacientes graves
cos28-30. No entanto, a administração tardia de sujeitos à lesão de isquemia e reperfusão. Nas
NAC e o pequeno número de pacientes avalia- doenças inflamatórias do intestino e na pan-
dos limitam o peso desses estudos31. creatite, a reação inflamatória é parcialmente
A SOD elimina o superóxido mas produz mediada pelo aumento da produção de subs-
peróxido de hidrogênio, que necessita ser eli- tâncias oxidantes; do mesmo modo, pacientes
minado pela catalase. Se o peróxido de hidro- oncológicos têm aumento da produção de pe-
gênio não for eliminado adequadamente, os ní- róxidos lipídicos e diminuição dos níveis
veis de radical hidroxil podem se elevar. Desse plasmáticos de vitamina C, alfa-tocoferol e
modo, se a SOD pode atuar predominantemente betacaroteno, provavelmente desencadeados
como pró-oxidante, recomenda-se sua adminis- pela quimioterapia antineoplásica.
tração em conjunto com a catalase9. A falta de Esta deficiência pode exacerbar a lesão
estudos consistentes desautoriza seu uso clíni- oxidativa, comprometendo a função orgânica.
co rotineiro32. Como mencionado anteriormente, os sistemas
Os lazaróides são 21 aminoesteróides, aná- antioxidantes do organismo dependem de mi-
logos da metilprednisolona, com múltiplas fun- cronutrientes como selênio, zinco, cobre e
ções, incluindo o clareamento de RL, atenuação manganês — utilizados por SOD, GSH e cata-
da inflamação e estabilização de membranas lase — além de alfa-tocoferol, ácido ascórbi-
biológicas. Estudos em modelos animais de co, betacaroteno, vitaminas C e E, cisteína e
endotoxemia e lesão pulmonar aguda têm sido taurina. Os dados disponíveis sugerem a neces-
promissores33; entretanto, em humanos as pes- sidade de aumento da oferta de micronutrien-
quisas ainda são incipientes8. tes nesses pacientes, havendo relato de me-
O alopurinol é um inibidor da xantinoxida- lhora da mucosite após administração de vi-
se geradora de RL. Em modelos animais, sua tamina E tópica 35 e redução dos efeitos
utilização tem demonstrado efeitos positivos cardiotóxicos da quimioterapia após a admi-
em fenômenos de isquemia-reperfusão, mas nistração de vitaminas E, C e NAC em pacien-
não em sepse, pois nessa situação a produção de tes neoplásicos36. Em estudo controlado feito
RL não é xantina-dependente. Tem sido utiliza- em pacientes receptores e transplante renal, a
do em pré-operatório de pacientes submetidos administração endovenosa de vitaminas E, C,
à cirurgia de revascularização cardíaca com re- A e de complexo B reduziu a peroxidação
sultados satisfatórios na atenuação do fenôme- lipídica e melhorou a função renal37. Há evi-
no de isquemia-reperfusão associado a este pro- dências do efeito protetor da vitamina E con-
cedimento34. tra doença isquêmica do coração, o mesmo
Nos processos inflamatórios e estados não podendo ser afirmado em relação à vita-
catabólicos ocorre aumento da geração de RL; mina C38-40.

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EFEITOS SOBRE A CICATRIZAÇÃO de granulação; é particularmente sensível à
oferta de energia e de micronutrientes, especi-
O processo de cicatrização pode ser dividi- almente a vitamina C, cuja diminuição no local
do em três fases distintas, que podem acontecer da lesão reduz a taxa de cicatrização41,42.
simultaneamente nas diferentes áreas da le- Na fase de remodelação o tecido de granu-
são41,42. São elas a fase inflamatória, com dura- lação é desvascularizado e substituído por uma
ção de até 3 dias; a fase proliferativa, de 3 a 12
rede de colágeno e fibras de elastina. A síntese
dias, e a fase de remodelação, cujo tempo de
de colágeno envolve enzimas e co-fatores que
duração pode variar de 3 dias a 6 meses. Carac-
também são dependentes da oferta nutricional.
terizam a fase inflamatória o aumento da per-
Três substâncias atuam de modo sinérgico
meabilidade do endotélio capilar, a perda de
no processo de reparação tecidual: o piruvato,
fluidos e a migração de neutrófilos ao local da
lesão, seguida por linfócitos, monócitos e pos- a vitamina E e os ácidos graxos. O primeiro é
teriormente macrófagos. Os polimorfonuclea- um antioxidante intracelular que protege o
res dão proteção inicial contra a infecção bac- DNA, aumentando o crescimento tecidual; a vi-
teriana; os linfócitos e macrófagos atuam no tamina E protege as membranas celulares da
processo de cicatrização propriamente dito. lesão pelos RL. Os ácidos graxos fazem a repo-
Lesões teciduais mais extensas induzem os sição dos lipídios das membranas celulares le-
leucócitos a liberarem mediadores como hista- sadas, favorecendo a cicatrização. As células le-
mina, citocinas e tromboxanes; há também au- sadas pelos RL precisam produzir ácidos gra-
mento da atividade da xantino-oxidase que for- xos poliinsaturados para as membranas celula-
ma RL lesivos aos tecidos; esse processo aumen- res, processo que requer oxigênio, que por sua
ta o consumo de substâncias antioxidantes na- vez também causa lesão celular. A provisão de
turalmente encontradas no organismo. Nos te- ácidos graxos poliinsaturados necessários à re-
cidos lesados a liberação de RL é mais rápida paração tecidual faz com que as células preci-
do que nos sadios, prejudicando o processo de sem produzir menos desses ácidos graxos, re-
cicatrização pela lesão no DNA na membrana duzindo assim a necessidade de altos níveis de
celular e nas proteínas e lipídios. A peroxida- oxigênio41.
ção lipídica envolve a degradação de lipídios Vários mecanismos do processo de cicatri-
poliinsaturados, sendo altamente lesiva à estru- zação dependem da provisão de micronutrien-
tura e à função das membranas celulares. tes. Na Fig.17.2 é ilustrado, de forma resumida,
A fase proliferativa caracteriza-se por angio- o papel dos micronutrientes na produção do
gênese, proliferação de fibroblastos e de tecido colágeno e cicatrização.

Hipófise
Linfócito Célula epitelial

Arginina
Macrófago
Quimiotaxia Replicação
Vitamina C GH
Morfologia Vitamina A e
Arginina Cicatri- Zinco
zação Vitamina A
Fagocitose Antioxidantes
Vitamina C Vitamina E Matriz
Cisteína Aumento de colágeno
Selênio
Arginina Metionina Fibroblasto

Glicoproteína
Vitamina C Metabolismo
Vitamina A Vitaminas do
Colágeno Manganês complexo B
Pró-colágeno
Zinco Vitamina C, Tiamina
Silicone Ácido pantotênico, Reprodução
Cobre Manganês e Vitamina A
Arginina Zinco

Fig. 17.2 – Papel dos micronutrientes no processo de cicatrização.

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CRITÉRIOS PARA O USO CLÍNICO 6. Kretzchmar M, Pfeiffer L, Schmidt C, Schirmeister W.
Plasma levels of glutathione, alpha-tocopherol and
DA TERAPIA ANTIOXIDANTE lipid peroxides in politraumatized patient: evidence
for a stimulating effect of TNF-alpha on glutathione
Clark1, com base nas evidências clínicas synthesis. Exp Toxically Pathol 50:477-83, 1998.
publicadas até o ano de 2002, sugere que o 7. Grimble RF. Antioxidantes e radicais livres. In:
uso clínico criterioso da terapia antioxidante Waitzberg D (ed.). Nutrição Oral, Enteral e Paren-
seja fundamentado em algumas constatações, teral na Prática Clínica. 3a ed. São Paulo: Atheneu,
a saber: pp.1481-1494, 2001.
• Há carência de estudos clínicos que ava- 8. Halliwell B, Gutteridge JMC. Oxygen toxicity,
liem os riscos e benefícios do tratamento oxygen radicals, transition metals and disease.
Biochem J 219:1-14, 1984.
em indivíduos sadios e doentes.
9. Evans P, Halliwell B. Micronutrients: oxidant/
• A terapia não deve se basear em um úni- antioxidant status. Br J Nutr 85 (suppl 2):S67-74,
co nutriente de efeito antioxidante, dada 2001.
a interdependência entre as vitaminas E, 10. Bray TM, Taylor CG. Tissue glutathione, nutrition
C e o betacaroteno para a função antioxi- and oxidative stress. Can J Physiol Pharmacol
dante de cada um e pelo risco de efeito 71:746-51, 1993.
oxidante que trazem as doses suplemen- 11. Nutall SL, Martin U, Sinclair AJ, Kendall MJ.
tares elevadas de um único micronutrien- Glutathione: in sickness and in health. Lancet
351(9103):645-6, 1998.
te administrado. Doses excessivamente
altas de um único micronutriente podem 12. Chan AC. Partners in defense, vitamin E and vitamin
C. Can J Physiol Pharmacol 71:725-31, 1993.
ter efeitos prejudiciais como câncer de
13. Kanner J, Frankel E, Grant R et al. Natural antioxi-
pulmão (em fumantes) e aterosclerose. dants in grapes and wines. J Agric Food Chem
• A suplementação medicamentosa de um 42:64-9, 1994.
ou vários micronutrientes não substitui 14. Goode HF, Webster NR. Free radicals and trace
dietas ricas em frutas e vegetais; a com- element metabolism in sepsis. Crit Care Med
binação presente nos alimentos é mais 21:1770-6, 1993.
eficaz em reduzir o risco de doenças crô- 15. Goode HF, Cowley HC, Waler BE. Decreased
nicas. antioxidant status and peroxidation in patients with
septic shock and secondary organ dysfunction. Crit
Em síntese, a terapia antioxidante parece Care Med 23:646-51, 1995.
promissora em atenuar os efeitos da produção
16. Borrelli E, Roux-Lombard PR, Grau GE, Girardin E,
descontrolada de RL em pacientes graves; há Ricou B, Dayer JM, Suter PM. Plasma concentrations
porém escassez de evidências que definam a of cytokines, their soluble receptors, and antioxidant
melhor forma de suplementação e a fase da do- vitamins can predict the development of multiple
ença adequada para isso. Também as evidênci- organ failure in patients at risk. Crit Care Med
24(3): 392-7, 1996.
as negativas de seu uso clínico devem ser leva-
das em conta, pois todo o antioxidante pode 17. Bartal M, Mazor D, Dvilansky A, Meyerstein N. Iron
deficiency anemia: recovery from in vitro oxidative
ter efeito pró-oxidante e aumentar a lesão teci- stress. Acta Haematology 90:94-8, 1993.
dual43. Portanto, os riscos dessa terapia devem 18. Golden MHN, Ramdath D. Free radicals in the
ser considerados, procurando-se não exceder as pathogenesis of Kwashiorkor. Proc Nutr Soc 46:53-
quantidades e combinações preconizadas de 68, 1987.
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