El biomarcador para la esquizofrenia se puede detectar en el cabello

humano
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Resumen: Los modelos de ratones y los estudios de muestras de tejido cerebral postmortem en
humanos revelan que un subtipo de esquizofrenia está relacionado con niveles anormalmente altos
de sulfuro de hidrógeno en el cerebro. El análisis de los folículos pilosos de los pacientes con este
subtipo de esquizofrenia reveló una mayor expresión de ARNmPST que en aquellos sin la afección.
El MPST está vinculado a la producción de sulfuro de hidrógeno. Los hallazgos pueden llevar a la
realización de nuevas pruebas para determinar si un paciente tiene el subtipo de esquizofrenia a
partir de un simple análisis de una muestra de cabello.

Fuente: RIKEN

Trabajando con ratones modelo, cerebros humanos post-mortem y personas con esquizofrenia,
investigadores del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro en Japón han descubierto que un
subtipo de esquizofrenia está relacionado con niveles anormalmente altos de sulfuro de hidrógeno
en el cerebro. Los experimentos mostraron que esta anormalidad probablemente resulta de una
reacción modificadora del ADN durante el desarrollo que dura toda la vida. Además de
proporcionar una nueva dirección para la investigación en terapias farmacológicas, los niveles más
altos de lo normal de la enzima productora de sulfuro de hidrógeno pueden actuar como
biomarcadores para este tipo de esquizofrenia.

El diagnóstico de los trastornos del pensamiento es más fácil cuando se puede encontrar un
marcador fiable y objetivo. En el caso de la esquizofrenia, sabemos desde hace más de 30 años que
está asociada con una respuesta de sobresalto anormal. Normalmente, no nos sorprende tanto una
ráfaga de ruido si una ráfaga más pequeña -llamada prepulso- llega un poco antes. Este fenómeno se
llama inhibición del prepulso (PPI) porque el pulso temprano inhibe la respuesta al sobresalto. En
las personas con esquizofrenia, el IBP es bajo, lo que significa que su respuesta al sobresalto no se
atenúa tanto como debería después del prepulso.

La prueba de PPI es un buen marcador de comportamiento, y aunque no puede ayudarnos

directamente a entender la biología detrás de la esquizofrenia, fue el punto de partida que llevó a los
descubrimientos actuales.

Los investigadores de RIKEN CBS comenzaron a buscar primero las diferencias en la expresión de
proteínas entre las cepas de ratones que exhiben un PPI extremadamente bajo o extremadamente
alto. Finalmente, encontraron que la enzima Mpst se expresaba mucho más en el cerebro de la cepa
de ratón con bajo PPI que en la cepa con alto PPI. Sabiendo que esta enzima ayuda a producir
sulfuro de hidrógeno, el equipo entonces midió los niveles de sulfuro de hidrógeno y encontró que
eran más altos en los ratones con bajo índice de precios de producción.

"Nadie ha pensado nunca en una relación causal entre el sulfuro de hidrógeno y la esquizofrenia",
dice el líder del equipo Takeo Toshikawa. "Una vez que descubrimos esto, tuvimos que averiguar
cómo sucede y si estos hallazgos en ratones serían válidos para las personas con esquizofrenia".

Primero, para estar seguros de que Mpst era el culpable, los investigadores crearon una versión
Mpst knockout de los ratones con bajo PPI y demostraron que su PPI era más alto que el de los
ratones regulares con bajo PPI. Por lo tanto, reducir la cantidad de Mpst ayudó a los ratones a
volverse más normales. Luego, encontraron que la expresión del gen MPST era de hecho más alta
en los cerebros postmortem de personas con esquizofrenia que en los de personas no afectadas. Los
niveles de proteína MPST en estos cerebros también se correlacionaron bien con la gravedad de los
síntomas premortem.

Ahora el equipo tenía suficiente información para ver la expresión MPST como un biomarcador de
la esquizofrenia. Examinaron los folículos pilosos de más de 150 personas con esquizofrenia y
encontraron que la expresión del ARNm MPST era mucho mayor que la de las personas sin
esquizofrenia. Aunque los resultados no fueron perfectos, lo que indica que el estrés por sulfuro no
tiene en cuenta todos los casos de esquizofrenia, los niveles de MPSR en el cabello podrían ser un
buen biomarcador de la esquizofrenia antes de que aparezcan otros síntomas.

El hecho de que una persona desarrolle esquizofrenia está relacionado tanto con su genética como
con el medio ambiente. Las pruebas en ratones y cerebros postmortem indicaron que los altos
niveles de MPST estaban asociados con cambios en el ADN que conducen a una expresión génica
permanentemente alterada. Por lo tanto, el siguiente paso fue que el equipo buscara factores
ambientales que pudieran resultar en un aumento permanente de la producción de MPST.

Debido a que el sulfuro de hidrógeno en realidad puede proteger contra el estrés inflamatorio, el
grupo planteó la hipótesis de que el estrés inflamatorio durante el desarrollo temprano podría ser la
causa principal. "Encontramos que los marcadores antioxidantes -incluyendo la producción de
sulfuro de hidrógeno- que compensan el estrés oxidativo y la neuroinflamación durante el desarrollo
cerebral estaban correlacionados con los niveles de MPST en los cerebros de las personas con
esquizofrenia", dice Yoshikawa.

Propone que una vez que el exceso de producción de sulfuro de hidrógeno se ceba, persiste a lo
largo de toda la vida debido a los cambios epigenéticos permanentes en el ADN, lo que conduce a
una esquizofrenia inducida por el "estrés por sulfuro".

Los tratamientos actuales para la esquizofrenia se centran en el sistema de dopamina y serotonina

en el cerebro. Debido a que estos medicamentos no son muy efectivos y tienen efectos secundarios,
Yoshikawa dice que las compañías farmacéuticas han abandonado el desarrollo de nuevos
medicamentos. "Se necesita un nuevo paradigma para el desarrollo de nuevos medicamentos",
explica. "Actualmente, alrededor del 30% de los pacientes con esquizofrenia son resistentes a la
terapia con antagonistas del receptor D2 de dopamina. Nuestros resultados proporcionan un nuevo
principio o paradigma para el diseño de fármacos, y actualmente estamos probando si inhibir la
síntesis de sulfuro de hidrógeno puede aliviar los síntomas en modelos de esquizofrenia en ratones".
Acerca de este artículo de investigación en neurociencia

Fuente:
RIKEN
Contactos con los medios de comunicación:
Adam Phillips - RIKEN
Fuente de imagen:
La imagen es acreditada a RIKEN.

Investigación original: Acceso abierto

"La producción excesiva de sulfuro de hidrógeno y polisulfuros es la base de una fisiopatología de
la esquizofrenia". Referencia: Ide et al.
EMBO Medicina Molecular doi:10.15252/emmm.201910695.

Resumen
El exceso de producción de sulfuro de hidrógeno y polisulfuros subyace a una fisiopatología de la
esquizofrenia

Los ratones con antecedentes de C3H muestran una mayor propensión conductual a la
esquizofrenia, incluyendo una menor inhibición del prepulso (IBP), que los ratones C57BL/6 (B6).
Para caracterizar las patofisiologías aún desconocidas de la esquizofrenia, realizamos un análisis
proteómico del cerebro en estas cepas y detectamos niveles elevados de Mpst, una enzima
productora de sulfuro de hidrógeno (H2S)/polisulfuro, y una mayor deposición de sulfuro en C3H
que en ratones B6. Los ratones con deficiencia de Mpst mostraron PPI mejorado con niveles
reducidos de sulfuro de almacenamiento, mientras que los ratones Mpst-transgénicos (Tg)
mostraron PPI deteriorado, lo que sugiere que el "estrés por sulfuro" puede estar relacionado con el
deterioro de PPI. El análisis de muestras humanas demostró que el sistema de producción de
H2S/polisulfuros está regulado al alza en la esquizofrenia. Mecánicamente, el cerebro de Mpst-Tg
reveló un metabolismo de energía humedecido, mientras que los ratones modelo de activación
inmune materna mostraron una mayor regulación de los genes para la producción de
H2S/polisulfuros junto con genes antioxidativos típicos, en parte mediante modificaciones
epigenéticas. Estos resultados sugieren que los insultos inflamatorios/oxidativos en el desarrollo
cerebral temprano resultan en una producción de H2S/polisulfuros aumentada como respuesta
antioxidante, lo que a su vez causa déficits en los procesos bioenergéticos. Colectivamente, este
estudio presenta un aspecto novedoso de la teoría del neurodesarrollo para la esquizofrenia,
desentrañando el papel del exceso de producción de H2S/polisulfuros.
FIGURA ANTERIOR: La expresión del gen MPST (que conduce a la producción de sulfuro de
hidrógeno) fue mayor en los cerebros postmortem de personas con esquizofrenia que en los de
personas no afectadas. Los niveles de proteína MPST en estos cerebros también se correlacionaron
bien con la gravedad de los síntomas premortem. La imagen es acreditada a RIKEN.