La disponibilidad del receptor de dopamina D2 en el

estriado predice la respuesta talámica y prefrontal

medial para recompensar a los consumidores de
cocaína tres años después1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2840182/

Asensio S, Romero MJ, Romero FJ, et al.

Resumen

Los niveles bajos de disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA) en una línea de base en
reposo se informaron previamente en individuos adictos a las drogas y se asociaron con una
reducción del metabolismo ventral y dorsal prefrontal. Se cree que la reducción en la
disponibilidad del receptor DA D2 junto con la reducción del metabolismo frontal ventral
subyace en la sensibilidad comprometida a la recompensa no farmacológica, una característica
fundamental de la adicción a las drogas. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la
variabilidad en la disponibilidad del receptor DA D2 en la línea de base coincidirá con las
respuestas dinámicas a la recompensa monetaria en individuos adictos. La disponibilidad del
receptor D2 estriado se midió con [11C] raclopride y tomografía por emisión de positrones y la
respuesta a la recompensa monetaria se midieron (un promedio de 3 años más tarde) con
imágenes de resonancia magnética funcional en siete individuos adictos a la cocaína. Los
resultados muestran que la baja disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado dorsal se asoció
con una disminución de la respuesta talámica a la recompensa monetaria; mientras que la baja
disponibilidad en el estriado ventral se asoció con un aumento de la respuesta prefrontal medial
(Brodmann Area 6/8/32) a la recompensa monetaria. Estos resultados preliminares, que deben
ser replicados en muestras de mayor tamaño y validados con controles sanos, sugieren que la
disponibilidad del receptor DA D2 estriado en reposo predice la variabilidad en las respuestas
funcionales a un reforzador no farmacológico (dinero) en la corteza prefrontal, implicada en el
monitoreo conductual. y en el tálamo,

Palabras clave: RMf, TEP, disponibilidad del receptor de dopamina D2 del estriado, tálamo,
corteza prefrontal, adicción a la cocaína, recompensa monetaria

Introducción
La disminución estriatal en la disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA) en los
drogadictos puede reflejar neuroadaptaciones secundarias a la estimulación dopaminérgica
suprafisiológica del abuso repetido de drogas (Volkow et al., 2004). Mediante el uso de imágenes
de resonancia magnética funcional (IRMf), recientemente informamos una sensibilidad cortical
prefrontal comprometida a la recompensa monetaria en individuos adictos a la cocaína
(Goldstein et al., 2007a). Dada una asociación significativa entre el metabolismo de la glucosa

1
Traducido de: Asensio S; Romero, FJ.; et al. (2010): Striatal dopamine D2 receptor availability predicts
the thalamic and medial prefrontal responses to reward in cocaine abusers three years later. Synapse
(Nueva York, NY)vol. 64,5 (2010): 397-402. doi: 10.1002 / syn.20741
en reposo en la corteza prefrontal (PFC) ventral y dorsal y la disponibilidad basal del receptor
DA D2 estriatal en drogadictos (cocaína, metanfetamina y alcohol) (Volkow y otros, 2001;
Volkow y otros, 1993b; Volkow et al., 2007b), interpretamos estos resultados de fMRI para
reflejar la sensibilidad cortical reducida a las recompensas no farmacológicas en la adicción que
puede reflejar en parte las alteraciones en la liberación de DA y la disponibilidad del receptor
DA D2 (Volkow et al., 2007a). Sin embargo, una asociación directa entre una respuesta dinámica
(es decir, en respuesta a un desafío) relacionada con la recompensa del PFC (y otras regiones
que comprenden el circuito cortical estriato-talámico-prefrontal previamente implicado en la
adicción a las drogas) con la disponibilidad basal del receptor DA D2 en los individuos adictos a
las drogas queda por demostrar.

En el estudio preliminar actual, por lo tanto, correlacionamos las respuestas fMRI dependientes
del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) a una tarea de incentivo monetario con disponibilidad de
receptor DA D2 [obtenida en una línea de base de reposo con [11 C] raclopride y tomografía por
emisión de positrones (PET), una media de 3 años antes del estudio fMRI] en individuos adictos
a la cocaína. Probamos la hipótesis de que la respuesta a la recompensa monetaria en el PFC (y
otras regiones en el circuito cortical estriado-talámico-prefrontal) se asocia significativamente
con la disponibilidad del receptor de DA2 D del estriado en individuos adictos a la cocaína.

Métodos
Participantes
Los datos estaban disponibles para siete sujetos activos adictos a la cocaína (5 hombres y 2
mujeres, todos afroamericanos, consulte la Tabla 1 para datos demográficos) que habían
participado en dos estudios de neuroimágenes previamente publicados (Goldstein et al., 2007a;
Volkow et al., 2006a; Volkow et al., 2006b). Los participantes cumplieron con los criterios de
inclusión en ambos estudios, según lo verificado por los exámenes físicos, neurológicos y
psiquiátricos. En resumen, los sujetos estaban libres de enfermedades neuropsiquiátricas
(además del abuso o dependencia de drogas), cardiovasculares o endocrinológicas, además de
cumplir con los criterios del DSM-IV para la dependencia o el abuso actual de la cocaína. Todos
los sujetos fueron usuarios activos durante al menos los 6 meses anteriores (base libre o crack,
al menos "cuatro gramos" por semana; consulte Tabla 1 para otras variables de uso de drogas).
El uso actual de marihuana, barbitúricos, anfetaminas u opiáceos fue denegado y corroborado
por pruebas de orina previas a la exploración. Se obtuvo un consentimiento informado por
escrito para todos los sujetos después de que los procedimientos se explicaron cuidadosamente
y de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional local.

tabla 1

Muestras descriptivas que incluyen datos demográficos, historia de consumo de cocaína y

variables de comportamiento (tarea, tiempo de reacción y precisión) y sus correlaciones con la
disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA) (Bmax / Kd) en el caudado, el putamen y el
estriado ventral.

Datos PET
Las exploraciones PET se realizaron con un escáner CTI 931 (Siemens, Knoxville, TN). Los sujetos
fueron escaneados después de la inyección intravenosa de [11 C] raclopride, un radioligando
receptor de DA D2 / D3 de afinidad relativamente baja. Los detalles de los procedimientos para
el posicionamiento, la cateterización arterial y venosa y la cuantificación del radiotrazador se
han descrito anteriormente (Volkow et al., 1993b). En resumen, las exploraciones dinámicas de
60 minutos se iniciaron inmediatamente después de la inyección intravenosa de 4-10 mCi de [11
C] raclopride (actividad específica> 0.25 Ci / μmol en el momento de la inyección). Durante el
estudio, los sujetos yacían con los ojos abiertos en la cámara PET, la sala estaba tenuemente
iluminada y el ruido se mantenía al mínimo. Regiones de interés (ROIs) en el [11C] se obtuvieron
imágenes de raclopride para el cuerpo dorsal (caudado, putamen) y el estriado ventral y para el
cerebelo, que se utilizaron para controlar la unión no específica. Para cada sujeto, estas tres ROI
estriatales se seleccionaron inicialmente en una exploración promediada (actividad de 10 a 60
minutos) y luego se proyectaron en las exploraciones dinámicas, como se describió
anteriormente (Volkow et al., 1993b). Las curvas de actividad de tiempo para [ 11 C] raclopride
en el estriado y el cerebelo y las curvas de actividad de tiempo para el trazador sin cambios en
plasma se utilizaron para calcular los volúmenes de distribución utilizando una técnica de análisis
gráfico para sistemas reversibles (Logan et al., 1990). El parámetro Bmax / Kd, obtenido como la
relación entre el volumen de distribución en el cuerpo estriado y el del cerebelo menos 1, se
utilizó como el parámetro modelo de la disponibilidad del receptor DA D2. Estos datos de PET
se obtuvieron una media de 3,3 ± 1,2 años antes de los datos de fMRI.

paradigma de activación fMRI

Después del entrenamiento, los sujetos realizaron una tarea de atención sostenida en tres
condiciones de incentivos monetarios bloqueados ($ 0.45, $ 0.01 o $ 0.00). Específicamente, los
sujetos respondieron (presionaron un botón) o se abstuvieron de responder durante un
estímulo de disparo (cuadrado rojo), dependiendo del estímulo de instrucción anterior
[adaptado de (Thut et al., 1997)]. Hubo 18 pruebas, nueve pares de prensa y sin prensa, para
cada una de las condiciones monetarias que se repitieron seis veces / bloques [ver detalles en
(Goldstein et al., 2007a ; Goldstein et al., 2007b ; Goldstein et al., 2007c)]. La precisión y el
tiempo de reacción se recopilaron a lo largo de la tarea (Tabla 1). Para simular la motivación de
incentivo de la vida real, los sujetos recibieron hasta $ 50 por esta tarea, dependiendo de la
precisión del rendimiento. Esta fue una cantidad de dinero relativamente importante porque
duplicó las ganancias totales de los sujetos durante el día completo del estudio. Los sujetos eran
conscientes de las contingencias de recompensa a lo largo de la tarea. La tarea fue presentada
por medio de gafas compatibles con MRI. Al finalizar la tarea, los sujetos calificaron su nivel de
interés y emoción en las tres condiciones monetarias utilizando dos escalas analógicas visuales
(rango: 0 a 7, aburrido a interesante y aburrido a emocionante) y la media de estas dos
calificaciones se usó como una medida indirecta de la motivación de la tarea autoinformada
(Tabla 1).

Procesamiento de datos fMRI y análisis de imagen

La exploración de MRI se realizó en un escáner de MRI de cuerpo entero 4-T (Varian, Palo Alto,
CA / Siemens, Berlín). Las respuestas BOLD se midieron con una secuencia de imágenes
ecoplanares de eco de gradiente de eco de un solo disparo ponderado en T2 * (TE = 20, TR =
3500 mseg, grosor de corte de 4 mm, espacio de 1 mm, típicamente 33 cortes coronales, campo
de visión = 20 cm, tamaño de matriz de 64 × 64, ángulo de giro de 90 °, ancho de banda de 200
kHz con muestreo de rampa, 91 puntos de tiempo y cuatro exploraciones ficticias). El relleno se
usó para minimizar el movimiento, que estaba dentro del umbral aceptado de desplazamiento
máximo de 1 mm (32% del tamaño del vóxel) y rotación de 1 °, según se determinó
inmediatamente después de cada ejecución (Caparelli et al., 2003). Una secuencia de la
transformada de Fourier de equilibrio modificado tridimensional ponderada en T1 (Lee et al.,
1995) fue utilizado para imágenes estructurales; Todas las imágenes de resonancia magnética
fueron inspeccionadas para descartar anomalías morfológicas cerebrales.

Todas las series temporales se convirtieron al formato SPM99 (Departamento de Neurología

Cognitiva de Wellcome, Londres). Se utilizó una transformación de cuerpo rígido de seis
parámetros (tres rotaciones, tres traslaciones) para la realineación de la imagen para corregir el
movimiento de la cabeza. Los conjuntos de datos realineados se normalizaron al marco de
Talairach con una transformación afín de 12 parámetros (Ashburner et al., 1997) utilizando un
tamaño de voxel de 3 × 3 × 3 mm 3. Se usó un núcleo gaussiano de media anchura de 8 mm de
ancho completo para suavizar los datos. Un modelo lineal general (Friston et al., 1995) y se usó
un diseño de vagón combinado con una función de respuesta hemodinámica canónica para
calcular los mapas de activación. Las series de tiempo se filtraron con paso de banda con la
función de respuesta hemodinámica como filtro de paso bajo y una frecuencia de corte de 1/750
segundos como filtro de paso alto. Para cada sujeto, se crearon tres contrastes (45 ¢, 1 ¢ o 0 ¢
en comparación con el promedio de referencia en las seis ejecuciones de tareas).

Análisis estadístico
Tres correlaciones simples basadas en voxel (cerebro completo) entre las respuestas BOLD fMRI
(cada contraste monetario frente a la línea de base de fijación) y la disponibilidad del receptor
DA D2 en el caudado 1, el putamen y el estriado ventral bilaterales (es decir, los valores de Bmax
/ Kd en cada uno de estos tres Las ROI se utilizaron como valores de semilla) (para un total de
nueve análisis). En todos los análisis de todo el cerebro, el umbral estadístico se estableció en p
<.05 corregido a nivel de conglomerados (mínimo Z = 2.5 o T = 4.03) con un mínimo de 5 voxels
contiguos (135 mm 3). Debido a que realizamos nueve análisis de correlación, aplicamos además
una corrección de Bonferroni para proteger contra el error de Tipo I (es decir, el nivel de
significación nominal se estableció en p≤.006 corregido).

Para fines descriptivos, también realizamos correlaciones entre todos los datos demográficos y
las variables de rendimiento relacionadas con la tarea con la disponibilidad del receptor DA D2
(Tabla 1) y con las ROI de FRIR en BOLD seleccionadas (aquí se utilizó el grupo máximo de voxel).
Para protegerse contra el error de Tipo I, la significación nominal se estableció en un nivel
familiar de p <.01 para estas correlaciones exploratorias.

Resultados
Se observaron correlaciones estadísticamente significativas entre la disponibilidad del receptor
DA D2 y las respuestas FMRI BOLD a la recompensa monetaria (45 ¢) e incluyeron el PFC y el
tálamo como hipótesis a priori (Tabla 2 y Figura 1). Específicamente, las respuestas de la IRMG
en forma de tálamo a la recompensa monetaria más alta (45 ¢) se correlacionaron positivamente
con la disponibilidad del receptor DA D2 en el caudado (Figura 1A) con una tendencia similar
para el putamen (datos no mostrados). La señal BRL fMRI en el giro supramarginal mostró una
correlación similar con la disponibilidad del receptor DA D2 en el putamen. Además, la respuesta
de fMRI a esta recompensa monetaria más alta en el giro frontal medial superior dorsal derecho
[Área de Brodmann (BA) 6/8/32] se correlacionó negativamente con la disponibilidad del
receptor DA D2 en el estriado ventral (Figura 1B). Estas correlaciones (Figura 1) aún se
detectaron después de mantener constante (con correlaciones parciales) el retraso de tiempo
entre la RMF y la PET y los años de consumo de cocaína (r> | .95 |, p <.01). Estas correlaciones
no se observaron para la recompensa monetaria baja (1 ¢) o durante la no recompensa (0 ¢).

Figura 1

Localización (izquierda) y diagrama de dispersión (derecha) de las correlaciones entre (A)

disponibilidad del receptor DA D2 de caudado (como valor semilla) y talámico (máximo de
conglomerados en x = 9, y = −11, z = 14) Respuesta de RMN en BOLD y entre (B) La disponibilidad
del receptor ventral del cuerpo estriado DA D2 (como valor de la semilla) y la corteza prefrontal
medial (grupos máximos en x = 0, y = 43, z = 39) respuesta FMRI BOLD a la recompensa monetaria
(45 ¢) en siete individuos adictos a la cocaína. Umbral estadístico: p <.05 corregido a nivel de
conglomerado (mínimo Z = 2.5 o T = 4.03). Tamaño mínimo del cluster: 5 voxels contiguos (135
mm 3). Para fines de visualización, el umbral se estableció en p <0,01 sin corregir.
Tabla 2

Correlaciones significativas (+) y negativas (-) significativas (coeficiente de Pearson) entre la

disponibilidad del receptor D2 de dopamina (DA) (Bmax / Kd) en el caudado, el putamen y el
estriado ventral (como valores de semilla) y la respuesta de la RMN en la recompensa monetaria
(45 ¢, 1 ¢, 0 ¢) en siete personas adictas a la cocaína.

* nivel de clúster corregido p <0.05

** nivel de clúster corregido p <0,005

Nota: el nivel de significancia nominal fue p <.006 corregido; Las otras correlaciones son
reportadas para completar.

Nota: las coordenadas xyz representan los máximos de cluster. No hubo correlaciones
significativas para las condiciones 0 ¢ y 1 ¢ en el caudado, y 0 ¢ en el putamen en el umbral de
significación seleccionado.

Los análisis de correlación también mostraron una tendencia hacia una asociación positiva entre
la disponibilidad del receptor DA D2 del estriado ventral y el tiempo de reacción durante todas
las condiciones de la tarea ( Tabla 1 ). Sin embargo, estas correlaciones no sobrevivieron a la
corrección familiar. Finalmente, hubo una tendencia a una correlación negativa entre las
respuestas BOLD en el ROI del giro frontal medial superior dorsal derecho con el tiempo de
reacción durante la condición de recompensa monetaria más alta (45 ¢, R = −0.78; p <0.05). No
se observaron tendencias similares para ninguna de las otras variables en la Tabla 1 con este PFC
o el ROI talámico en esta muestra.
 Discusión
Los resultados actuales demuestran, por primera vez, las relaciones significativas entre la
disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado dorsal y ventral y las respuestas de la RMR en
RMN a la recompensa monetaria en individuos adictos a la cocaína. Específicamente, se observó
una correlación negativa entre el giro frontal medial superior dorsal [BA 6/8/32, superpuesto
con la zona cingulada rostral según lo definido por (Ridderinkhof et al., 2004)] y la disponibilidad
del receptor DA D2 en el estriado ventral, de modo que cuanto más baja sea la disponibilidad
del receptor DA D2 del estriado ventral, mayor será la capacidad de respuesta de esta región
PFC a la recompensa monetaria. Dado que los individuos adictos a la cocaína muestran una
disponibilidad reducida del receptor DA D2 (Volkow et al., 2004), la disminución del
metabolismo prefrontal basal (Volkow et al., 1993b) y la sensibilidad reducida de PFC a la
recompensa monetaria (Goldstein et al., 2007a), la dirección de esta correlación fue inesperada.
Sin embargo, estudios anteriores informaron de forma similar una correlación negativa entre la
disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado ventral (donde se encuentra el núcleo
accumbens) y la respuesta fMRI BOLD a señales relacionadas con el alcohol en una región PFC
más ventral (que abarca el PFC medial y el cíngulo anterior rostral corteza) en sujetos
alcohólicos, pero no en controles sanos (Heinz et al., 2004). Nuestros resultados extienden esta
correlación negativa a un no fármaco secundario reforzador Es posible que los individuos adictos
a la cocaína con menor disponibilidad del receptor DA D2 del estriado ventral también sean los
que activen esta región PFC, frecuentemente implicada en el monitoreo del rendimiento para la
retroalimentación (Ridderinkhof et al., 2004), posiblemente para compensar su sensibilidad
reducida a Refuerzo monetario o por su mayor impulsividad. En apoyo de esta interpretación,
se encuentran las asociaciones con el tiempo de reacción durante la tarea: el desempeño más
rápido se asoció con una mayor respuesta de PFC a la recompensa monetaria y una menor
disponibilidad de receptores del estriado ventral DA D2. Tenga en cuenta que, aunque en
nuestro estudio estas correlaciones no alcanzaron un nivel de significación nominal, otros
estudios han vinculado recientemente la síntesis de dopamina (Landau et al., 2009) y potencial
de unión a la dopamina (Cervenka et al., 2008) con rendimiento cognitivo, incluidos los tiempos
de reacción. También es posible que los sujetos adictos a la cocaína con baja disponibilidad de
receptores DA D2, que también tengan un metabolismo de la glucosa PFC más bajo en la línea
de base (Volkow et al., 1993b), generen un cambio dinámico mayor cuando se los desafíe que
aquellos con mayor disponibilidad de receptores DA D2 y Mayor metabolismo prefrontal basal.

En contraste, se observaron correlaciones positivas para el tálamo, de modo que cuanto mayor
es la disponibilidad del receptor DA D2 en el estriado dorsal (significativo para el caudado y con
una tendencia similar para el putamen), mayores son las respuestas talámicas a la recompensa
monetaria. El tálamo, un objetivo clave para la DA cerebral (Sánchez-González et al., 2005), tiene
un papel importante en el refuerzo condicionado y la expectativa de recompensa. Por ejemplo,
anteriormente hemos observado una mayor respuesta metabólica talámica cuando se esperaba
metilfenidato, un fármaco estimulante que, de manera similar, bloquea los transportadores de
DA, comparado con cuando era inesperado (Volkow et al., 2003).). De manera similar, los
experimentos con animales muestran un mayor metabolismo talámico cuando la cocaína se
administra en un lugar condicionado por las drogas que cuando se administra en la jaula de la
casa a ratas "adictas" (Knapp et al., 2002) o cuando se compara contingente contra no
contingente Administración de cocaína en primates no humanos (Porrino et al., 2002). Además,
también mostramos que en los consumidores de cocaína, pero no en los controles, el
metilfenidato intravenoso aumentó significativamente el DA en el tálamo y este aumento fue
proporcional a la intensidad del deseo generado por el metilfenidato (Volkow et al., 1997). Por
lo tanto, la correlación actualmente informada sugiere una participación talámica modulada
dopaminérgicamente en la expectativa de recompensa monetaria en los individuos adictos a la
cocaína.

Claramente, los resultados actuales deben replicarse en tamaños de muestra más grandes de
individuos control adictos y sanos. Específicamente, la inclusión de un grupo de control
permitiría vincular directamente estos resultados a una relación general entre la disponibilidad
del receptor DA D2 / D3 y el procesamiento de recompensas [tenga en cuenta que un estudio
reciente mostró una correlación positiva entre la actividad neural del cerebro medio
dopaminérgico durante la anticipación de la recompensa (según lo medido con fMRI) y la
disponibilidad del receptor DA D2 relacionado con la recompensa en el estriado ventral en 10
voluntarios sanos (Hakyemez et al., 2008)], o resaltar si estos hallazgos son específicos de la
adicción a la cocaína. Una limitación adicional de este informe es el tiempo transcurrido entre
los estudios PET y fMRI, que en promedio fue de 3 años. Aunque la estabilidad de las medidas
de PET es bastante alta [los estudios test-retest (con hasta 19 meses de seguimiento) informan
una baja variabilidad del potencial de unión de la racloprida [ 11 C] (variabilidad del 7,9%) o
volumen de distribución (variación del 6–8%) y altas correlaciones intraclase (0.81 - 0.90) en el
sistema dopaminérgico estriatal entre las dos medidas separadas ( Hietala et al., 1999 ; Schlösser
et al., 1998 ; Uchida et al., 2009 ; Volkow et al., 1993a)], no se han realizado pruebas de
reevaluación en los consumidores de cocaína y es probable que estas varíen en función de las
historias de drogas. Por lo tanto, los resultados actuales deben replicarse realizando las
mediciones de PET y fMRI durante el mismo período de tiempo.

Para resumir, la replicación pendiente en estudios más grandes en individuos adictos en

comparación con los controles sanos que se someten a PET-fMRI durante el mismo período de
tiempo, nuestros resultados sugieren que las respuestas PFC y talámicas a la recompensa
monetaria en individuos adictos a la cocaína podrían ser moduladas por la disponibilidad del
receptor DA D2 en el estriado ventral y dorsal, respectivamente. La relevancia de los resultados
para el comportamiento de elección, especialmente para la droga y los estímulos relacionados
con la droga frente a refuerzos alternativos [por ejemplo, (Martínez et al., 2007)], debe
explorarse en estudios futuros.

Agradecimientos
Este estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (a
RZG: 1R01DA023579 y R21DA02062) y parcialmente del Ministerio de Ciencia e Innovación,
España (SAF2007-66801); Laboratorio de Investigación y Desarrollo Dirigido por el
Departamento de Energía de los Estados Unidos (OBER); y el Centro de Investigación Clínica
General (5-MO1-RR-10710).

Notas al pie
1 No hubo diferencias significativas en la disponibilidad del receptor DA D2 entre ambos
hemisferios (par t <0.1, p> 0.9); por lo tanto, los valores se promediaron para todos los análisis.

Aviso: Este manuscrito fue escrito por Brookhaven Science Associates, LLC bajo el Contrato No.
DE-AC02-98CHI-886 con el Departamento de Energía de los Estados Unidos. El Gobierno de los
Estados Unidos retiene, y el editor, al aceptar el artículo para publicación, reconoce, una licencia
mundial para publicar o reproducir la forma publicada de este manuscrito, o permitir que otros
lo hagan, para los propósitos del Gobierno de los Estados Unidos.

Referencias
1. Ashburner J, Neelin P, Collins DL, Evans A, Friston K. Incorporating prior knowledge into
image registration. Neuroimage. 1997; 6(4):344–352. [PubMed: 9417976]

2. Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space based summary motion detection
for functional magnetic resonance imaging. Neuroimage. 2003; 20(2):1411–1418. [PubMed:
14568510]

3. Cervenka S, Bäckman L, Cselényi Z, Halldin C, Fardea L. Associations between dopamine D2-

receptor binding and cognitive performance indicate functional compartmentalization of the
human striatum. NeuroImage. 2008; 40:1287–1295. [PubMed: 18296072]

4. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RS. Statistical parametric
maps in functional imaging: a general approach. Hum Brain Mapp. 1995; 2:189–210.

5. Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Zhang L, Cottone L, Maloney T, Telang F, Caparelli EC,
Chang L, Ernst T, Samaras D, Squires N, Volkow ND. Is decreased prefrontal cortical sensitivity
to monetary reward associated with impaired motivation and self-control in cocaine
addiction? Am J Psychiatry. 2007a; 164:43–51. [PubMed: 17202543]

6. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone L, Zhang L, Telang F, Volkow ND. Subjective
sensitivity to monetary gradients is associated with frontolimbic activation to reward in
cocaine abusers. Drug Alcohol Depend. 2007b; 87:233–240. [PubMed: 16997508]

7. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Zhang L, Telang F, Volkow ND. The effect of practice on
a sustained attention task in cocaine abusers. Neuroimage. 2007c; 35(1):194–206. [PubMed:
17236790]

8. Hakyemez HS, Dagher A, Smith SD, Zald DH. Striatal dopamine transmission in healthy
humans during a passive monetary reward task. Neuroimage. 2008; 39:2058–2065.
[PubMed: 18063390] Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, Flor
H, Braus DF, Buchholz HG,

9. Grunder G, Schreckenberger M, Smolka MN, Rosch F, Mann K, Bartenstein P. Correlation

between dopamine D(2) receptors in the ventral striatum and central processing of alcohol
cues and craving. Am J Psychiatry. 2004; 161(10):1783–1789. [PubMed: 15465974]

10. Hietala J, Någren K, Lehikoinen P, Ruotsalainen U, Syvälahti E. Measurement of striatal D2

dopamine receptor density and affinity with [11C]-raclopride in vivo: a test-retest analysis. J
Cereb Blood Flow Metab. 1999; 19(2):210–207. [PubMed: 10027776]

11. Knapp CM, Printseva B, Cottam N, Kornetsky C. Effects of cue exposure on brain glucose
utilization 8 days after repeated cocaine administration. Brain Res. 2002; 950:119–126.
[PubMed: 12231235]

12. Landau SM, Lal R, O’Neil JP, Baker S, Jagust WJ. Striatal dopamine and working memory.
Cereb Cortex. 2009; 19(2):445–454. [PubMed: 18550595]
13. Lee JH, Garwood M, Menon R, Adriany G, Andersen P, Truwit CL, Ugurbil K. High contrast
and fast three-dimensional magnetic resonance imaging at high fields. Magn Reson Med.
1995; 34(3):308–312. [PubMed: 7500867]

14. Logan L, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R,
Bendriem B, Gatley SJ. Graphical analysis of reversible radioligand binding from time-activity
measurements applied to [N-11C-methyl]-(−)cocaine PET studies in human subjects. J Cereb
Blood Flow Metab. 1990; 10:740–747. [PubMed: 2384545]

15. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang D, Broft A, Huang Y, Cooper TB,
Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amphetamine-Induced Dopamine Release: Markedly
Blunted in Cocaine Dependence and Predictive of the Choice to Self-Administer Cocaine. Am
J Psychiatry. 2007; 164:622–629. [PubMed: 17403976]

16. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolic
mapping of the effects of cocaine during the initial phases of self-administration in the
nonhuman primate. J Nerosci. 2002; 22:7687–7694.

17. Ridderinkhof KR, Ullsperger M, Crone EA, Nieuwenhuis S. The role of the medial frontal
cortex in cognitive control. Science. 2004; 306(5695):443–447. [PubMed: 15486290]

18. Sanchez-Gonzalez MA, Garcia-Cabezas MA, Rico B, Cavada C. The primate thalamus is a key
target for brain dopamine. J Neurosci. 2005; 25(26):6076–6083. [PubMed: 15987937]

19. Schlösser R, Brodie JD, Dewey SL, Alexoff D, Wang GJ, Fowler JS, Volkow N, Logan J, Wolf AP.
Long-term stability of neurotransmitter activity investigated with 11C-raclopride PET.
Synapse. 1998; 28(1):66–70. [PubMed: 9414019]

20. Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL.
Activation of the human brain by monetary reward. Neuroreport. 1997; 8(5):1225–1228.
[PubMed: 9175118]

21. Uchida H, Graff-Guerrero A, Mulsant BH, Pollock BG, Mamo DC. Long-term stability of
measuring D(2) receptors in schizophrenia patients treated with antipsychotics. Schizophr
Res. 2009; 109(1–3):130–133. [PubMed: 19179049]

22. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J,
Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Low level of brain dopamine D2 receptors in
methamphetamine abusers: association with metabolism in the orbitofrontal cortex. Am J
Psychiatry. 2001; 158(12):2015–2021. [PubMed: 11729018]

23. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea
C, Hitzemann R. Reproducibility of repeated measures of carbon-11-raclopride binding in the
human brain. J Nucl Med. 1993a; 34:609–613. [PubMed: 8455077]

24. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP.
Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism
in cocaine abusers. Synapse. 1993b; 14(2):169–177. [PubMed: 8101394]

25. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamine in drug abuse and addiction: results
from imaging studies and treatment implications. Mol Psychiatry. 2004; 9(6):557–569.
[PubMed: 15098002]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine in drug abuse and
addiction: results of imaging studies and treatment implications. Arch Neurol. 2007a;
64(11):1575–1579. [PubMed: 17998440]

27. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J,
Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Relationship between subjective effects of
cocaine and dopamine transporter occupancy. Nature. 1997; 386(6627):827–830. [PubMed:
9126740]

28. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Effects of
expectation on the brain metabolic responses to methylphenidate and to its placebo in non-
drug abusing subjects. Neuroimage. 2006a; 32(4):1782–1792. [PubMed: 16757181]

29. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong
C, Swanson JM. Expectation Enhances the Regional Brain Metabolic and the Reinforcing
Effects of Stimulants in Cocaine Abusers. J Neurosci. 2003; 23(36):11461–11468. [PubMed:
14673011]

30. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C.
Cocaine cues and dopamine in dorsal striatum: mechanism of craving in cocaine addiction. J
Neurosci. 2006b; 26(24):6583–6588. [PubMed: 16775146]

31. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.
Profound decreases in dopamine release in striatum in detoxified alcoholics: possible
orbitofrontal involvement. J Neurosci. 2007b; 27(46):12700–12706. [PubMed: 18003850]