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Crises hiperglicêmicas agudas no diabetes melito-Aspectos

atuais
Hyperglycemic crises in diabetes mellitus – Current aspects

Prof. Dr Antonio Carlos Pires


Dr Daniel Laguna Neto
Dr Fernando César Robles

Resumo
A cetoacidose diabética e o estado hiperglicêmico hiperosmolar são as duas
complicações agudas mais graves que observamos durante a evolução do
diabetes melito. Em centros de excelência, a taxa de mortalidade para a
cetoacidose diabética é < 5% enquanto que, para o estado hiperglicêmico
hiperosmolar ainda continua elevada, em torno de 15%. Entre os fatores
precipitantes, os estados infecciosos são as causas mais comuns,
predominando as do trato respiratório alto, as de vias urinárias e as
pneumonias. A fisiopatologia da descompensação metabólica da cetoacidose
diabética é mais entendida do que a do estado hiperglicêmico hiperosmolar.
Fundamentalmente, na cetoacidose diabética o que ocorre é a redução da
concentração efetiva de insulina circulante associada à liberação excessiva de
hormônios contra-reguladores, entre eles, o glucagon, as catecolaminas, o
cortisol e o hormônio de crescimento. Esta combinação libera grandes
quantidades de ácidos graxos livres na circulação. No fígado, estes ácidos
graxos livres são oxidados em corpos cetônicos, resultando assim em
cetonemia e acidose metabólica. Os principais critérios diagnósticos utilizados
para a cetoacidose diabética são, a glicemia ≥250mg/dL, o pH arterial ≤7.3, o
bicarbonato sérico ≤15mEq/L e graus variáveis de cetonemia e cetonúria. Para
o estado hiperglicêmico hiperosmolar são, a glicemia em geral >600mg/dL, a
osmolalidade sérica >320mOsm/Kg, e o bicarbonato sérico ≥15mEq/L com
discreta cetonemia. As metas terapêuticas para as crises hiperglicêmicas
agudas são, a liberação das vias aéreas superiores, a correção da
desidratação com solução salina, a correção dos distúrbios eletrolíticos e da
acidose, a redução da hiperglicemia com insulina em baixas doses e a
identificação e o tratamento dos fatores precipitantes.
Descritores
Diabetes melito: cetoacidose diabética; estado hiperglicêmico hiperosmolar

Abstract
Diabetic ketoacidosis and the hyperosmolar hyperglycemic state are the two
most severe acute complications that are observed in diabetes mellitus.
Managed properly, the mortality rate for diabetic ketoacidosis is less than 5% in
experienced centers, whereas for the hyperosmolar hyperglycemic state it still
remains high, about 15%. Among precipitating factors, infeccious diseases are
the most common, mainly of the upper respiratory and urinary tracts and
pneumonia. The pathophysiology of diabetic ketoacidosis is better understood
than that of the hyperosmolar hyperglycemic state. Fundamentally, in diabetic
ketoacidosis the basic underlying mechanism is a reduction in the net effective
action of circulating insulin associate with a concomitant elevation of counter-
regulatory hormones, such as glucagon, catecholamines, cortisol and growth
hormone. This combination releases great amounts of free fatty acids into the
circulation from adipose tissues (lipolysis) that are tranformed by oxidation to
ketones bodies, causing ketonemia ad metabolic acidosis. The main criteria
used to diagnoses diabetic ketoacidosis are plasma glucose ≥250mg/dL, pH
≤7.3 and serum bicarbonate ≤15mEq/L and variable degrees of ketonemia and
ketonuria. To diagnose hyperosmolar hyperglycemic state, the criteria are
plasma glucose greater than 600mg/dL, serum osmolality >320mOsm/kg and
serum bicarbonate ≥15mEq/L with mild ketonemia. The main therapeutical
purpose of treating acute hyperglycemic crises require care of the upper
airways, correction of dehydration with fluid therapy (saline solution), correction
of eletrolyte imbalance and acidosis, reduction of hyperglycemia with low-dose
insulin therapy, and identification as well as the treatment of comorbid
precipitating events.

Keywords
Diabetes mellitus; diabetic ketoacidosis; hyperosmolar hyperglycemic state.
Introdução

A cetoacidose diabética (CAD) e o estado hiperglicêmico


hiperosmolar (EHH) são as duas complicações agudas mais graves que podem
ocorrer durante a evolução do diabetes melito (DM) tipos 1 e 2. . A CAD está
presente em aproximadamente 25% dos casos no momento do diagnóstico do
DM tipo 1. Deve ser tratada em unidade de terapia intensiva e
fundamentalmente, por profissionais habilitados para estes tipo de
complicação. É importante salientar, que durante muitos anos a CAD foi
considerada uma complicação específica do DM tipo 1. Recentemente, a
literatura tem publicado vários relatos de CAD em indivíduos com DM tipo 2.
Apesar de haver algumas diferenças significativas entre essas duas
complicações, como por exemplo, a desidratação mais acentuada, o sódio com
tendência a elevação durante o tratamento, a glicemia mais elevada e leve
cetonemia no EHH, as manifestações clínicas e o tratamento em muitos casos
são relativamente similares(1-6).

Antes do advento da insulina a taxa de mortalidade da CAD


era em torno de 90%. A partir da década de 1950, com a evolução de todo
arsenal tarapêutico, tais como, antibioticoterapia, ênfase no processo de
hidratação e controle eletrolítico e o uso de insulina regular, essa taxa foi
reduzida para próximo de 10% (7). Atualmente, em centros de excelência no
tratamento da CAD é < 5%, mas quando evolui com edema cerebral atinge
30% ou mais. Nos casos de EHH ainda continua elevada, ao redor de 15%. As
principais causas de morte na CAD e no EHH são o edema cerebral,
hipocalemia, hipofosfatemia, hipoglicemia, complicações intracerebrais,
trombose venosa periférica, mucormicose, rabdomiólise e a pancreatite
aguda(8,9).
O prognóstico de ambas depende das condições de base do paciente,
com piora sensível em idosos, gestantes e portadores de doenças crônicas
(10).

Em vista do exposto, e considerando a gravidade destas complicações,


esta revisão destaca aspectos fisiopatológicos da CAD e do EHH, com ênfase
no tratamento.

Fatores precipitantes

Os estados infecciosos são as etiologias mais comuns de CAD e EHH.


Entre as infecções, as mais freqüentes são as do trato respiratório alto, as
pneumonias e as infecções de vias urinárias. Além disso, na prática diária
temos que valorizar outros fatores importantes tais como, acidente vascular
cerebral, ingesta excessiva de álcool, pancreatite aguda, infarto agudo do
miocárdio, traumas e o uso de glicocorticóides (11).

Em jovens, distúrbios psiquiátricos associados a irregularidades na


condução da dieta ou no uso diário de insulina também podem contribuir para a
CAD. O uso crescente na prática psiquiátrica de compostos denominados de
antipsicóticos atípicos, entre eles, a clozapina, a olanzapina e a risperidona
entre outros, podem desencadear quadros de DM, inclusive com quadro inicial
em CAD (12-15). O uso de drogas ilícitas, como a cocaína, é outra causa de
episódios recorrentes de CAD entre os jovens (16).

Atualmente, com o uso mais freqüente de bombas de infusão contínua


subcutânea de insulina ultra-rápida tem-se observado incidência de CAD. Isto
pode ocorrer devido à obstrução parcial ou total do cateter provocando redução
aguda de infusão de insulina (17,18).

Vale lembrar que, em pacientes com diabetes do tipo 1 recém-


diagnosticados a descompensação costuma ser mais prolongada e mais grave
e que em idosos com diabetes associado a processos infecciosos ou com
limitações no autocontrole físico ou psíquico podem evoluir mais facilmente
para o EHH (7,19,20).
Fisiopatologia

O processo de descompensação metabólica da CAD é mais bem


compreendido do que o EHH.

Fundamentalmente, o que ocorre é a redução na concentração efetiva


de insulina circulante associada à liberação excessiva de hormônios contra-
reguladores, entre eles, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormônio
de crescimento. Em resumo, essas alterações hormonais na CAD e no EHH
desencadeiam o aumento da produção hepática e renal de glicose e redução
de sua captação nos tecidos periféricos sensíveis à insulina, resultando assim,
em hiperglicemia e conseqüente hiperosmolalidade no espaço extracelular.
Portanto, a hiperglicemia é resultante de três mecanismos, ou seja, ativação da
gliconeogênese, da glicogenólise e redução da utilização periférica de glicose.
Ainda, a combinação de deficiência de insulina com o aumento de hormônios
contra-reguladores provoca a liberação excessiva de ácidos graxos livres do
tecido adiposo (lipólise), que no fígado serão oxidados em corpos cetônicos,
(ácidos β-hidroxibutírico e acetoacético) resultando em cetonemia e acidose
metabólica. Por outro lado, no EHH a concentração de insulina que é
inadequada para promover a utilização de glicose nos tecidos periféricos é ao
mesmo tempo suficiente para sustar a lipólise acentuada e a cetogênese, como
normalmente ocorre de forma intensa na CAD. Finalmente, em ambas as
situações, na CAD e no EHH observamos desidratação e glicosúria de graus
variáveis, diurese osmótica e perda de fluidos e eletrólitos (1,21-23).
Deficiência abso
insulina
Figura 1: Fisiopatologia da Cetoacidose Diabética e do Estado Hiperglicêmico
Hiperosmolar [adaptada de Kitabchi (23)].
Diagnóstico

História e Exame Físico

O quadro clínico da CAD e do EHH representa uma evolução lenta e


progressiva dos sinais e sintomas de diabetes melito descompensado. Entre
eles, poliúria, polidipsia, perda de peso, náuseas, vômitos, sonolência, torpor e
finalmente, o coma, uma ocorrência mais comum no EHH.

Ao exame físico, na presença de acidose, podemos observar a


hiperpnéia, e em situações mais graves a respiração de Kussmaul. A
desidratação com pele seca e fria, língua seca, hipotonia dos globos oculares,
extremidades frias, agitação, fácies hiperemiada, hipotonia muscular, pulso
rápido e pressão arterial variando do normal até o choque. A intensificação da
desidratação dificulta e torna doloroso o deslizamento dos folhetos da pleura e
do peritônio, podendo se observar defesa muscular abdominal localizada ou
generalizada, sugerindo o quadro de abdome agudo. Em alguns casos ocorre
dilatação, atonia e estase gástrica agravando o quadro de vômitos. O atraso no
início do tratamento da acidose e da desidratação pode evoluir com choque e
morte (1, 24).

Achados laboratoriais
A avaliação laboratorial inicial de pacientes com CAD e com EHH deve
incluir a determinação de glicose plasmática, fósforo, uréia, creatinina,
cetonemia, eletrólitos inclusive com o cálculo de anion gap, análise urinária,
cetonúria, gasometria, hemograma e eletrocardiograma. Quando necessário,
solicitar RX de tórax e culturas de sangue e urina.

Os critérios diagnósticos para CAD são, glicemia ≥ 250mg/dL, pH arterial


≤ 7,3, bicarbonato sérico ≤ 15mEq/L e graus variáveis de cetonemia. Em
alguns casos a glicemia pode-se encontrar normal ou levemente alta devido ao
uso prévio e inadequado de insulina ou história de alcoolismo.
A CAD é definida como grave quando evoluir com pH venoso <7,0,
moderada entre 7,0 e 7,25 e leve entre 7,25 e 7,3.

Para o diagnóstico de EHH são, glicemia > 600mg/dL, osmolalidade


sérica > 320mOsm/kg. Além disso, bicarbonato ≥ 15mEq/L e discreta
cetonemia.

A maioria dos pacientes com crises hiperglicêmicas agudas se


apresenta com leucocitose que pode traduzir apenas intensa atividade
adrenocortical. O sódio sérico geralmente é baixo na CAD pela transferência
osmótica de líquidos do intra para o extracelular, vômitos e também, pela perda
renal associada aos corpos cetônicos. No diagnóstico da CAD o potássio sérico
pode ser elevado, secundário à acidose, normal ou baixo, dependendo das
reservas prévias no intra e extracelulares e exige muito cuidado durante o
tratamento pelo risco de arritmias ou até parada cardíaca. Os valores de fosfato
plasmático podem se encontrar normais ou aumentados no diagnóstico e
tendem a diminuir com a terapia insulínica. A elevação da uréia e da creatinina
refletem a depleção de volume intravascular. Outros achados são a
hipertrigliceridemia e a hiperamilasemia que quando acompanhada de dor
abdominal podem sugerir o diagnóstico de pancreatite aguda (1, 5-7).

Cálculos bioquímicos:

Anion gap: [Na+-(Cl-+HCO-3)]: normal= 8-10mEq/L

Osmolalidade total efetiva: 2x[Na+(mEq/L)]+glicose(mg/dL)÷18: normal=


290±5mOsm/kg/H2O.

Diagnóstico diferencial
A cetose de jejum, cetoacidose alcoólica, acidose lática pelo uso
inadequado de fármacos como salicilatos e metformina e outras causas de
acidose com anion gap elevado, como a insuficiência renal crônica. Essas
situações são facilmente diagnosticadas pela história clínica e pela avaliação
laboratorial (1, 25).

Tratamento
As metas do tratamento das crises hiperglicêmicas agudas são: a)
manutenção das vias aéreas pérvias e, em caso de vômitos, deve-se indicar
sonda nasogástrica; b) correção da desidratação; c) correção dos distúrbios
eletrolíticos e ácido-básico; d) redução da hiperglicemia e da osmolalidade; e)
identificação e tratamento do fator precipitante.

Reposição de Líquidos e de Eletrólitos

Para a correção da desidratação, na ausência de comprometimento da


função cardíaca e renal deve-se indicar infusão salina isotônica de NaCl 0,9%
em média 15 a 20mL/kg na primeira hora buscando-se restabelecer a perfusão
periférica. A escolha subseqüente de fluidos vai depender da evolução dos
eletrólitos séricos e da diurese. Se o paciente evolui com sódio elevado
(≥150mEq/L) deve-se prescrever solução salina hipotônica de NaCl 0,45% em
média 10 a 14mL/kg/hora, caso contrario pode-se administrar a solução
isotônica de NaCl 0,9% (23).

Com a função renal normal, ou seja, com débito urinário, inicia-se a


infusão de 20 a 30mEq/L de KCl 19,1% por hora com a proposta de manter o
potássio sérico entre 4 e 5mEq/L. É importante comentar que esses pacientes,
principalmente se evoluírem com falência cardíaca ou renal devem ser
continuamente monitorados do ponto de vista hemodinâmico para prevenir a
sobrecarga de líquidos(23).

Na prática, para agilizar a reposição de potássio, um ponto ainda em


discussão é se a sua dosagem na gasometria venosa pode substituir a do
plasma. Para tal, estudamos de forma retrospectiva a eficácia da mensuração
da concentração de potássio realizada na gasometria venosa (KGV) em
relação ao potássio plasmático (KP) no atendimento inicial de pacientes em
CAD na emergência do Hospital de Base da Faculdade de Medicina de São
José do Rio Preto. Foram avaliados 53 pacientes com média de idade de 31,28
anos (13-78 anos) no período de janeiro de 2005 a janeiro de 2009. A análise
do KGV foi realizada pelo equipamento ABL 700 (radiometer Copenhagen) pelo
método íon eletrodo-seletivo, sendo comparado ao método padrão-ouro de KP
por potenciometria-ADVIA 1650 (Siemens). A análise estatística foi realizada
por descrição, correlação de Pearson e pelo coeficiente de correlação de
concordância de Lin. A média de pH foi de 7.11 (6.77-7.30) e a média de
glicemia plasmática de 463 (198-1253mg/dL). A média do KVG foi de 3.66 (1.6-
6.0 mmol/L) e do KP foi de 4.79 (3.0-7.10 mmol/L). A diferença entre as médias
foi de 1.13 mmol/L (p=0.0005). Não houve relação significativa entre o pH e as
glicemias com a diferença das médias do KVG e KP. O coeficiente de
concordância de Lin foi de rc=0.278 (IC95%, 0.104-0.447), demonstrando
concordância baixa entre os métodos (muito leve a leve). Portanto, apesar da
dosagem de potássio na gasometria venosa ser tecnicamente mais rápida e
fácil, não deve na prática substituir a dosagem plasmática (26).

Insulinoterapia

Para corrigir a hiperglicemia e a acidose metabólica inicia-se a terapia


com insulina. Os pontos de debate em relação a insulinoterapia são, se insulina
regular ou análogos de insulina ultra-rápidos, as doses, se altas ou baixas e as
vias de administração, se subcutânea (SC), intramuscular (IM) ou infusão
intravenosa contínua. A insulina somente deve ser iniciada se o potássio
estiver maior que 3,3 mEq/L, devido a risco de arritimias associado a
hipocalemia.

É bastante claro que as principais desvantagens do uso de altas doses


de insulina quando comparadas à baixas doses são os episódios
hipoglicêmicos e a hipopotassemia. Atualmente, o uso de baixas doses de
insulina é consenso nos casos de CAD e EHH. A via de escolha e a dose nos
episódios mais graves é a infusão intravenosa contínua de insulina regular com
média de 0,1U/kg/hora. Apesar de muitos estudos desde a década de 1970
demonstrarem a mesma eficácia e segurança das vias SC e IM, estas são
recomendadas apenas em casos mais leves ou moderados(7,24-30)

Em estudos prospectivos e randomizados onde se compararam a


eficácia e a segurança dos análogos lispro, asparte via SC a cada hora ou a
cada duas horas e glulisina por infusão intravenosa contínua com insulina
regular também por infusão intravenosa não houve diferenças significativas
entre os grupos, inclusive em relação à doses totais de insulina ou análogos
utilizadas, tempo de internação e de episódios de hipoglicemias(31-33).
Outro aspecto importante e a favor do uso de baixas doses de insulina é
que com a correção gradual da glicemia e, portanto da osmolalidade pode-se
prevenir o edema cerebral clínico, principalmente em jovens. De acordo com a
American Diabetes Association (ADA) o uso de bolus intravenoso de insulina
regular no início do tratamento é desnecessário e não recomendado em
crianças, devido ao aumento de risco de edema cerebral. Em adultos, há
necessidade de mais estudos controlados e randomizados para que este
procedimento possa ser implementado de rotina (34,35).

Com a evolução do tratamento, quando a concentração de glicose na


CAD atingir 250mg/dL e no EHH 300mg/dL e se o paciente ainda não tiver
condições de se alimentar deve-se iniciar o soro glicosado 5% associado à
insulina regular intravenosa contínua ou SC até a resolução da CAD ou EHH.
Na prática, os critérios utilizados para definir o controle laboratorial da CAD
incluem glicemias ≤ 200mg/dL, bicarbonato sérico ≥ 18mEq/L e pH ≥ 7,3.Para o
EHH os critérios para controle laboratorial e clínico, são osmalalidade < 315
mOsm/kg com o paciente alerta. Assim que o paciente conseguir se alimentar
e bem controlado do ponto de vista clínico e laboratorial inicia-se a
insulinoterapia basal com insulina humana de ação intermediária ou com
análogos de insulina de longa ação associada à múltiplas injeções de insulina
regular ou análogos de insulina ultra-rápidos antes das refeições.

Bicarbonato

A indicação de bicarbonato de sódio na CAD é controversa, mas é


prudente o uso em baixas doses quando o pH estiver ≤ 7,0 ( recomenda-se 50
mEq de bicarbonato EV, se pH entre 6,9 e 7,0; e 100 mEq de bicarbonato EV,
se pH menor que 6,9. Os riscos do uso inapropriado de bicarbonato de sódio
são a alcalose metabólica, acidose liquórica paradoxal, edema cerebral,
hipopotassemia e anóxia tecidual (7,36).

Fosfato

A hipofosfatemia leve é um achado comum e geralmente assintomático


durante a terapia da CAD, não está indicada a reposição de sais de fosfato de
rotina, em parte devido ao risco de hipocalcemia e ao mesmo tempo, não há
evidências suficientes que demonstrem a melhora do prognóstico quando
comparado ao não uso. Em raras situações de extrema depleção de fosfato
que podem evoluir com manifestações clínicas graves tais como, insuficiência
cardíaca congestiva (ICC), insuficiência respiratória aguda e outras condições
associadas à hipóxia, a reposição adequada de fosfato torna-se necessária e
geralmente evolui com bom prognóstico(37,38).

Grau de Recomendação e Nível de Evidência


Nível de
Grau
evidência
CAD/EHH grave: o uso de insulina regular intravenosa
A 1A
contínua (bomba de infusão) é o tratamento de escolha
CAD/EHH leve ou moderado: o uso de insulina regular
IM 1/1h ou análogos ultra-rápidos SC 1/1h ou 2/2h A 1A
podem ser utilizados
CAD: o uso de bicarbonato de sódio com pH > 7,0 não
A 1A
melhora o prognóstico
CAD: o uso de fosfato é indicado apenas com
hipofosfatemia grave ou em pacientes com anemia, ICC A 1A
ou em condições clínicas associadas à hipóxia
CAD: o edema cerebral deve ser tratado prontamente
A 1A
com infusão intravascular de manitol 20%
CAD: o uso de solução salina isotônica (NaCl 0.9%) é
A 1A
indicado no tratamento da desidratação
CAD: o uso de insulina regular intravenoso em bolus no
A 1A
início do tratamento não é recomendado em crianças

Tabela1: Grau de recomendação e nível de evidência no tratamento da CAD.


Figura 2: Tratamento da Cetoacidose Diabética [adaptada de Kitabchi (23)].
Figura 3: Tratamento do Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar [adaptada de
Kitabchi (23)].
Complicações

As complicações mais comuns da CAD e do EHH são a


hipoglicemia secundária ao uso inapropriado de insulina, hipopotassemia
devido à administração de doses inadequadas de insulina e/ou de bicarbonato
de sódio, hiperglicemia secundária à interrupção de infusão de insulina sem
cobertura correta de insulina subcutânea, hipoxemia, edema agudo de pulmão
e hipercloremia devido à infusão excessiva de fluídos. O edema cerebral é uma
complicação rara no adulto, mas pode evoluir com herniação de tronco cerebral
e parada cárdio-respiratória. As doenças agudas rino-cerebrais, denominadas
de mucormicoses também podem ocorrer principalmente, em indivíduos
imunosuprimidos. A insuficiência renal aguda, a rabdomiólise e os fenômenos
tromboembólicos são incomuns, e quando presentes, são secundários à
desidratação grave (1,39-42).

Conclusões

O diagnóstico correto e o tratamento rápido e eficaz da CAD e do EHH são


essenciais para diminuir a morbidade e a mortalidade. Muitos destes episódios
podem ser prevenidos com o bom controle metabólico do diabetes melito por
meio de tratamento adequado com insulinas, orientação educacional aos
familiares e ao próprio paciente, facilidade de comunicação com especialista ou
com o grupo multidisciplinar que acompanha o indivíduo para orientação
precoce e adequada no início de qualquer evento precipitante.

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