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EMBALAGEM FARMACÊUTICA TIPO BLISTER:

ESCOLHA DE UM FILME ADEQUADO PARA FÁRMACOS SENSÍVEIS À UMIDADE

Resumo

A facilidade de manuseio e identificação de violação torna crescente o emprego da embalagem em blister para formas farmacêuticas sólidas em todo o mundo. O filme

moldável de PVC é um material transparente, de excelente termomoldabilidade e bai-

xo custo, oferecendo uma estabilidade adequada para um grande número de produtos

farmacêuticos. Contudo, os filmes de cloreto de polivinila oferecem mínima proprie- dade barreira à umidade, além de riscos ambientais. No caso de produtos em que a umidade é um aspecto importante, o uso de materiais com maior função barreira como laminados combinados PVC/PVDC, PVC/COC/PVC, Aclar ® e outras, ou ainda lamina- dos alumino/alumínio onde a proteção máxima é alcançada, se faz necessário.

Palavras-chave: filme termoformado, blister, umidade

summaRy

Letícia Norma Carpentieri Rodrigues 1 * e Humberto Gomes Ferraz 2

1 Setor de Ciências da Saúde, Departamento de Farmácia, Universidade Federal do Paraná

2 Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo.

*Autora para correspondência:

Av. Prefeito Lothario Meissner, 632 CEP: 80060-190. Curitiba. PR Fone: (41) 3360-4070 E-mail: lcarpen@ufpr.br

When considering the growing factors of easy usage and violation identification, it has been observed that the importance of blister packaging for solid pharmaceutical dosage forms is increasing worldwide. Moldable PVC film is a transparent material, presenting excellent thermal moldability and low cost, thus offering adequate stability for a large number of pharmaceutical products, however these same films also possess minimal moisture barrier properties, apart from enviromental risks. In the case of products where moisture is a great concern, the use of material with a greater barrier function such as combined laminates like PVC/PVDC, PVC/COC/PVC, Aclar ® and others, inclu- ding aluminum laminates where maximum protection is achieved, becomes necessary.

Keywords: thermoformed film, blister, moisture

IntRodução

Uma década atrás, a embalagem dos produtos era geral- mente considerada como a última prioridade para muitas

indevido por crianças - child proof -, resistem á violação do conteúdo - tamper proof -, ou identificam a probabilidade

empresas farmacêuticas, entretanto, o papel da embalagem

de terem sido violadas - tamper evident. A dose individu-

na

vida de uma preparação farmacêutica sofreu mudança.

alizada e rotulagem especial, que possa auxiliar o pacien-

O

elemento marketing, através do qual os fornecedores

te no uso adequado da medicação, são características de

podem diferenciar seus produtos daqueles comercializados por seus competidores, alia-se ao novo conceito para a em- balagem farmacêutica, representado pela tríade: segurança, conveniência e conformidade (1, 2). As embalagens classificadas com base nos critérios de segurança aos usuários envolvem dispositivos que impe- dem o furto do conteúdo - pilfer proof -, impedem o uso

conformidade; pequenas embalagens conferem conveni- ência favorecendo a adesão ao tratamento (3,4). Um medicamento é uma associação de um ou mais fár- macos, com um ou mais excipientes e/ou veículos, os quais apresentam energia interna e estão sujeitos a reagir entre si, mediados ou não por fatores intrínsecos, relativos à formulação (hidrólise, oxidação, fotólise, pH, tamanho da

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partícula e incompatibilidade) e extrínsecos, relativos a fatores ambientais (temperatura, umidade, gases atmosfé-

partícula e incompatibilidade) e extrínsecos, relativos a fatores ambientais (temperatura, umidade, gases atmosfé- ricos e radiações) (5,6,7). A estabilidade de um produto pode ser definida como sendo o período durante o qual uma preparação farmacêutica mantém certas caracterís- ticas inalteradas como identidade, potência, pureza, ino- cuidade e manutenção das características organolépticas (8). O sucesso de uma formulação depende do cuidado da

a estRutuRa

Há dois tipos básicos de embalagem em blister para produtos farmacêuticos. Em uma das variedades a cavida- de é construída em plástico termomoldável e o verso é formado por um plástico ou uma combinação de plástico, papel e/ou alumínio; a outra variedade de embalagem em

blister contém alumínio em ambos os lados e sua cavidade

seleção dos excipientes usados para facilitar a administra-

é

formada por alongamento a frio (1).

ção, promover consistente liberação e biodisponibilidade da droga e proteção da sua degradação (9).

Embalagem em blister termoformados

Dentro deste contexto, o uso de embalagens que ofe- reçam aos pacientes doses individualizadas, permitindo que eles se assegurem de que tenham tomado o medicamento

Os quatro principais componentes da embalagem em blister termoformado são: o filme termomoldável – que

prescrito, bem como os medicamentos administrados per-

representa 80% a 85% do blister -, o material do verso

maneçam na embalagem original e completamente protegidos

que representa 15% a 20% do peso total embalagem,

contra reações externas adversas; a facilidade de manuseio

o

revestimento para selagem a quente e a tinta para im-

e identificação de violação torna crescente o emprego da

embalagem em blister para formas sólidas em todo o mun- do. Oitenta e cinco por cento das formas sólidas na Europa são acondicionadas em blister. O “Healthcarre Compliance Packaging Council (HCPC, Washington, DC)” alerta sobre o

papel da embalagem em blister na obediência ao tratamento.

A “New Jersey Society of Hospital Pharmacists” citou rela-

tórios mostrando que acontece um número menor de erros de medicação com sistemas de dose unitária em blister (1). Quatro aspectos podem definir as vantagens do em- prego da embalagem em blister:

Integridade do produto – os medicamentos nela con-

tidos estão hermeticamente selados em sua própria bolha sendo protegidos contra reações adversas, o que garante a integridade do produto desde o produtor até a distribui- ção ao consumidor final;

Evidência de violação – as formas farmacêuticas são

seladas individualmente de forma que qualquer forma de violação em um blister torna-se imediatamente visível;

Possibilidade de mau uso acidental – a embalagem

em blister também pode ser resistente á crianças: o em- prego de cloreto de polivinila (PVC) com especificação 15 Mil (milésimo por polegada) oferece uma segurança extra, pois é pouco provável que uma criança possa perfurá-la com uma mordida; revestimentos amargos estão sendo experimentados para evitar que as crianças coloquem as embalagens na boca;

Obediência ao tratamento pelos pacientes – o pe-

queno tamanho da embalagem em blister facilita o trans- porte contribuindo para a adesão ao tratamento.

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pressão (Figura 1). O filme termomoldável corresponde ao componente da embalagem que recebe o produto em cavidades projetadas em baixo relevo.

A embalagem em blister termomoldável é formada por

amolecimento a quente de uma folha de resina termo- plástica e sucção a vácuo da folha plástica amolecida para um molde, e finalizando, selada com um material supor- te termosensível. Um fato importante para o sucesso da embalagem é a escolha do filme plástico correto para os blisters em termos de tipo de material, grau e espessura. O material mais freqüentemente usado para blisters termoformados é o cloreto de polivinila (PVC), podendo vir algumas vezes revestido com componentes adicionais que acentuem a barreira ao oxigênio e ao vapor de água:

cloreto de polivinilideno – PVDC (PVDC/PVC); clorotri- fluoretileno - CTFE (CTFE/PVC – Aclar ® ); copolímero de olefinas cíclicas (COCs) (PVC/COC/PVC); poliamida orientada (OPA/alumínio/PVC ou náilon/alumínio/PVC, entre outras.

Cloreto de polivinila – PVC

O filme moldável de PVC é conhecido como PVC rígido

porque é praticamente isento de agentes amolecedores. É um material bastante transparente, exibe excelente temo-

moldabilidade, elevada resistência física, alta resistência

à dobra, boa resistência química, baixa permeabilidade a

óleos, gorduras e substâncias aromáticas, baixo índice de permeabilidade ao vapor de água – IPVA - e baixo custo. Estas propriedades fazem do PVC rígido o material mais escolhido para embalagens em blister. A espessura do fil- me rígido de PVC usado pelas indústrias farmacêuticas va- ria de 7 a 10 mil. O grau de proteção contra a permeabili- dade ao vapor de água oferecido pela embalagem depende

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da variação e espessura da parede da cavidade do PVC, da integridade da selagem e da formulação do produto (13). O uso do PVC tem atraído muitas críticas devido à liberação de toxinas durante sua combustão (emissão de

hidrocloretos e dioxinas altamente tóxicas), fato que tem levado à sua substituição pelo PP – polipropileno - para embalagens em blister na Europa. Polietileno tereftalato (PET) e poliestireno (PS) podem substituir o PVC, entre- tanto a alta permeabilidade ao vapor de água comparada ao PVC restringe o uso (10,1).

O capítulo <671>, “Permeabilidade de Recipientes: Re-

cipientes de Dose Unitária para Cápsulas e Comprimidos” apresentam testes funcionais que determinam proteção contra a umidade (11).

A transmissão dos gases, vapores, ou líquidos através

de materiais de embalagem pode ter um efeito adverso sobre o prazo de validade do fármaco. A permeabilidade do vapor de água ou do oxigênio através do material de embalagem unitária para os fármacos pode constituir um problema se a forma farmacêutica for sensível à hidrólise ou oxidação. A temperatura e a umidade são fatores im- portantes que influenciam a permeabilidade da embalagem

ao oxigênio e a água. Um aumento da temperatura, por exemplo, traduz-se em um aumento da permeabilidade dos gases. Dependendo do gás e do material de embala- gem usado, podem-se verificar diferenças importantes na permeabilidade. Uma vez que as moléculas não atraves- sam as zonas cristalinas, um aumento da cristalinidade do material deve diminuir a permeabilidade, encontrando-se assim valores diferentes a diferentes temperaturas (12).

Polipropileno (PP)

Existe uma tendência crescente para o uso do polipropile- no (PP) como material de suporte para blisters dado a sua fácil reciclagem, não liberação de toxinas durante incineração e suas boas propriedades barreira à umidade, comparável à estrutura PVDC/PVC. A espessura dos filmes de PP usados em proces- sos de termomoldagem varia de 10 a 12 mil. Entretanto, o uso do PP tem suas resistências: a temperatura de termomoldagem e subseqüente processo de resfriamento do PP devem ser con- trolados com precisão; maior rigidez que o PVC; instabilidade térmica e suscetibilidade de contração após processo; além de difícil manuseio em emblistadoras padrão (1).

além de difícil manuseio em emblistadoras padrão (1). Figura 1. Componentes básicos da embalagem em blister

Figura 1. Componentes básicos da embalagem em blister

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Polietileno tereftalato (PET)

O PET é outro material que pode substituir o PVC,

entretanto, a elevada permeabilidade ao vapor de água comparada àquela do PVC, evitará seu uso universal. O PET revestido com PVDC pode oferecer a mesma barrei- ra ao vapor de água que o PVC.

Poliestireno (PS)

Compatível com a termomoldagem, o poliestireno

apresenta alta permeabilidade ao vapor de água, o que

o torna inadequado para uso em blisters com propósito farmacêutico.

Cloreto de polivinilideno (PVDC) revestido com PVC

O PVDC desempenha papel crítico nas embalagens em

blister como laminação ou revestimento sobre o PVC, reduzindo 5 a 10 vezes a permeabilidade do PVC ao oxi- gênio e à umidade. Os filmes de PVC revestidos têm uma

espessura de 8 a 10 mil; a espessura do revestimento de PVDC é de 1 a 2 mil. O revestimento é aplicado em um dos lados e geralmente fica em contato com o produto e

o material de verso (1).

Tabela 1. Propriedades barreira dos laminados (13,14)

PVC/Clorotrifluoretileno (CTFE)

Os filmes feitos com PVC e CTFE têm baixa permeabi- lidade ao vapor de água. Quando comparados à permeabi- lidade ao vapor de água do PVC 10 mil, a permeabilidade da estrutura PVC 8 mil/CTFE 0,76 mil é menor por um fator de 15. Entretanto, os cuidados ambientais ligados ao PVC também se aplicam a filmes PVC/CTFE.

Homopolímero CTFE (Aclar®, Morristown – NJ)

O homopolímero CTFE de 3 mil (Aclar ® UltRx 3000) é facilmente termomoldado e oferece a mais alta barreira á umidade dentre os filmes transparentes. Vários produtos Aclair ® permitem o uso abrangente das embalagens em blister moldadas em embalagens, transparentes ou escure- cidas, exibindo propriedades de barreira próximas àquelas – quase perfeitas - oferecidas pelo alumínio (13,1).

Copolímeros de Olefinas Cílcicas (COCs) (Penthapharm COC, Klöckner Pentaplast)

Parte da família das olefinas que incluem o polietileno (PE) e polipropileno (PP), os COCs oferecem excelente transparência, alta rigidez, boa termofomabilidade, com- patibilidade com ferramentas padrão de termoformação

Material

Transmissão de oxigênio*

Índice de Permeabilidade ao vapor de água**

0,002 PVDC/0,006 PVC

0,6

0,092

0,0015 Aclar ® /0,002 PE/0,0075 PVC

1,0

0,034

0,0015 Aclar ® /0,0075 PVC

1,1

0,035

0,002 PE/0,0075 PVC

1,3

0,170

0,0075 PVC

1,9

0,330

0,002 PE/0,005 PVC

2,6

0,200

0,005 PVC

2,7

0,520

0,001 náilon

25,0

19.000

PP/COC/PP

-

0,071

*IPVA - cm 3 /24 horas/25 cm 2 a 25ºC, 50% UR. **g/24 horas/25 cm 2 a 35ºC, 90% UR.

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e, revestimentos e coberturas tradicionais. Os COCs in- cluem ainda elevada barreira ao vapor de

e, revestimentos e coberturas tradicionais. Os COCs in- cluem ainda elevada barreira ao vapor de água (cerca de 10 vezes a do PVC e mais que o dobro do PVDC revestido de PVC), excelente biocompabtilidade, alta transmissão de luz (mesmo na faixa próxima ao UV), boa resistência quí- mica, entretanto são incompatíveis com hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos e certas gorduras e óleos. A baixa densidade (1,02 g/cm 3 versus 1,4 g/cm 3 do PVC) significa maior rendimento por metro e menor custo potencial. Laminados PVC-COC-PVC são disponíveis, bem como COC revestido com PVDC para aplicações que necessi- tam de alta barreira ao oxigênio e vapor de água. Estru- turas de olefinas como PP-COC-PP despertam interesse para empresas que procuram eliminar materiais com base em halogênios, como o PVC e PVDC – prejudiciais ao meio ambiente (14). A Tabela 1 apresenta alguns materiais comuns no fabri- co de blisters termoformados e compara a sua proteção. Um tipo menos comum de blister é composto por la- minados de alumínio, usados para os produtos que são particularmente sensíveis à umidade e/ou luz.

Embalagem em blister formados a frio

Poliamida orientada (OPA)/Alumínio/PVC ou náilon/alumínio/PVC

Com uma estrutura laminada formada por OPA -1 mil, alumínio-1,8 mil e PVC-2,4 mil é possível eliminar qua- se completamente a permeabilidade ao vapor de água. A grande proporção de alumínio nesta estrutura à reciclagem desse material tem se tornado viável. Grandes esforços têm sido feitos para substituir o PVC por PP nessas estru- turas visando atender os padrões ambientais, além de que seu custo por metro quadrado pode suportar qualquer comparação crítica com o laminado PVC/PVDC. Como as estruturas contendo alumínio, o laminado OPA/alumínio/ PVC é moldado a frio, o que implica num consumo maior de material que a termomoldagem para acondicionar a mesma quantidade de produto.

Alumínio/Alumínio (Alu/Alu®, cold form foil, CFC)

Laminados alumínio/alumínio são altamente emprega- dos para produtos particularmente sensíveis á umidade, oxigênio e/ou à luz, já que esta configuração é o único material que oferece 100% de barreira à umidade, oxigê- nio e à luz. Neste sistema tem-se uma laminação de filme plástico (PVC ou PE), adesivo, alumínio, adesivo e um fil- me plástico externo (PVC ou PET), que apóia uma fina

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camada de alumínio. Ao contrário dos blisters contendo

material plástico, estes não são moldados a quente, mas transformados no formato desejado por pressão a frio.

O processo é significativamente mais caro que a termo-

moldagem, além de que as cavidades devem ser maiores comparadas ao sistema de termomoldagem, aumentando assim a área total da embalagem e conseqüentemente o custo (1).

ConsIdeRações FInaIs

A escolha de uma embalagem adequada para os fár-

macos não constitui tarefa fácil, pois esta pode ter con- seqüências importantes. Um sistema de embalagem tem que proteger o fármaco sem alterar de qualquer forma a composição do produto até que a última dose seja admi-

nistrada. Assim, a seleção do sistema de embalagem para uso farmacêutico começa com a determinação das carac-

terísticas físicas e químicas do produto das suas necessida- des de proteção e dos requisitos de marketing. Nenhum sistema fechado é completamente inerte e garante o pra-

zo

Historicamente, os fabricantes farmacêuticos utilizam

um filme rígido de PVC 10 mil com uma estrutura lamina-

da para formar blisters. Estas embalagens oferecem uma

estabilidade adequada para um grande número de produ-

tos farmacêuticos armazenados em condições controladas

de temperatura ambiente. Entretanto, no caso de produ-

tos em que a umidade é um aspecto importante, estas embalagens podem não oferecer a proteção necessária. Nestes casos é fundamental o uso de materiais com maior função barreira como laminados combinados PVC/PVDC, PVC/COC/PVC, Aclar ® /estrutura laminada e outras ou ainda laminados alumino/alumínio onde a proteção máxi- ma é alcançada (13). Lusina et al. (2005) estudaram a estabilidade de com- primidos contendo losartan/hidroclorotiazida para esta- belecer uma ½ vida para o produto e recomendações de estocagem. Os estudos de estabilidade acelerada (50±2ºC/ 80±5%UR, 4 semanas) sugerem que o produto requeira embalagem com elevada proteção contra a umidade. Dois

sistemas de embalagem tipo blister foram escolhidos: PVC/ PE/PVDC//Al e OPA/Al/PVC//Al. As condições de estoca- gem recomendadas para zonas climáticas I e II (ICH Q1A (R2), 2003): 25±2ºC/60±5%UR para estudos de estabilida-

de

de longa duração (12 meses) e 40±2ºC/75±5%UR para

estudos de estabilidade acelerada (6 meses) foram empre- gados. Os resultados obtidos mostraram que a proteção contra a umidade oferecida pela embalagem tipo blister PVC/PE/PVDC//Al é insuficiente e que comprimidos de losartan/hidroclorotiazida acondicionados em embalagens

de validade da maioria dos medicamentos.

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tipo blister OPA/Al/PVC//Al são fisicamente, quimicamen-

te e microbiologicamente estáveis.

Allinson et al. (2001) investigaram o efeito da emba- lagem sobre a estabilidade (perda de menos de 10% da potência do composto) de um composto sensível à umi- dade (PGE-7762928, Procter & Gamble Pharmaceuticals)

na forma comprimidos, através de estudos de estabilidade

acelerada e estabilidade de longa duração segundo normas ICH (ICH Q1A (R2), 2003). Comprimidos não acondicio- nados em embalagem foram submetidos às mesmas con- dições. Os materiais de embalagem em blister utilizados foram: cloreto de polivinila (PVC) 10 mil, Aclar ® 12 mil, copolímero de olefina cíclica 13 mil, filmes laminados alu-

mínio-alumínio (Alu-Alu ® ) 6 mil e frascos de polietileno de alta densidade. O conteúdo de umidade para os compri- midos não acondicionados a 25ºC/60% UR, 30ºC/60% UR e 40ºC/75% UR foram 2.3, 2.4 e 2.9%, respectivamente.

O conteúdo de umidade para os comprimidos acondi-

cionados em embalagem tipo blister PVC, COC, Aclar e Alu-Alu foram 0.259, 0.040, 0.008 e 0.001 mg/blister/dia, respectivamente. Após 6 meses a 40±2ºC/75±5%UR, a porcentagem de substância ativa encontrada foi 84% para

R e f e r ê n c i a s

comprimidos em embalagem tipo blister PVC, 91% para embalagem tipo blister COC, 97% para embalagem tipo

blister Aclar ® , 100% para embalagem tipo blister Alu-Alu ®

e 99% para comprimidos acondicionados em frascos de

polietileno de lata densidade com selo em alumínio. Os resultados permitiram concluir que as embalagens tipo blister Alu-Alu ® e Aclar ® , e frascos de polietieleno de alta densidade ofereceram estabilidade aceitável para os com- primidos de PGE-7762928, sendo a ordem de estabilidade oferecida pelas embalagens tipo blister estudadas foi: Alu-

Alu ® , Aclar ® , copolímeros de olefinas cíclicas e cloreto de polivinila. O emprego de embalagens em blister laminado alumínio-alumínio (Alu-Alu ® ) é reservado para situações em que se faz necessária elevada proteção barreira à umi- dade, gases e luz, devido ao elevado custo do filme, equi- pamento e dificuldades do processo. Qualquer que seja a sensibilidade do produto é respon- sabilidade do fabricante protegê-lo (17). Todo e qualquer trabalho de desenvolvimento realizado em uma empresa,

e os respectivos custos, estarão perdidos se o produto não estiver no mercado adequadamente protegido por uma embalagem que chegue íntegra ao consumido (13).

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