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IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Estuda as propriedades antigênicas da célula transformada

O que é uma célula tumoral

É uma célula nossa que passou por um processo transformação e transformou


numa célula neoplasia.São muito parecidas com as nossas células.

E muito complicado esses antígenos dessas células transformadas porque são


antígenos específicos para assim fazer o tratamento.

Resposta imunológica

Quais são mecanismos que são bons contra células tumorais

Agente tem duas células principais que são boas contra NK E Linfócito
citotóxico TCD8. Fazem a vigilância contra essas células transformadas.

Conseqüência resposta imunológica para o hospedeiro do crescimento das


células malignas.

Tudo isso gera uma alteração para o nosso organismo

Meios de modulação sistema imunológico e reconhecimento e erradicação de


tumor .

Câncer

E uma doença genética caracterizada com acumulo progressivo de mutações


do genoma; ou seja uma célula normal pra ela passar a ser uma celula
neoplasa ela passa por autonomia replicativo.

Uma célula normal ela tem que entrar no ciclo celular depois parar;ela se divide
e para.Isso acontece devido a estímulos externos

O que acontece a célula neoplasa e que ela tem a capacidade de entrar no


ciclo celular sem precisar de estimulo nenhum ela replica ate a hora que ela
quiser.

As células alteradas possuem muitas semelhanças imunológicas com as


células normais apresentam vantagens contra proliferação ;elas conseguem se
proliferar sem ação de nenhum fator externo elas conseguem resistir aos
mecanismos de morte celular.

Existem um gene P53 ele esta relacionado com a indução da célula a apoptose
sempre que uma célula se divide demais ,sempre que uma célula acumula
muita mutação ,sempre que a célula ta velha ela ativa esse gene e entra em
apoptose.

Primeira coisa que a célula tumoral faz desliga esse gene ,pq ela se replica da
maneira que ela quer e desligando esse gene ela não morre,ela e imortal ,alem
disso invadir os tecidos adjacentes,modificar o ambiente que ela vive ,depois
ela consegue fazer metáfase ou seja ela cai na circulação e vai para o corpo
inteiro;essas são as características gerais do câncer.

Se a célula normal sofreu um evento mutagênico o primeiro evento mutagênico


dela vai ser fazer com que ela se adapte as nossas células conseguem passar
por um processo adaptativo para não morrer e não virar uma célula
cancerígena,elas sofrem eventos adaptativos . ex hiperplasia,displasia etc...

Só que acontecem em cima dessas células continuam sofrendo evento


mutagênicos,sol,fumando ,bebidas alcoólicas ,isso tudo age na célula ,ela
ganha autonomia replicativa e se transforma efetivamente numa célula
neoplásica .

Nossa célula tem vários mecanismos de tentar de evita uma célula neoplásica .

Ao ter um evento mutagênico na célula ele gera um dano no DNA a célula


consegue parar o seu circula celular tentar concentrar aquele DNA .Se
consertou ela segue seu caminho se alem disso o dano Dna tbm as ........... faz
a célula entrar em apoptose ,pode também ativar homogênese .

Proto homogênese são gene normais constitutivos que estão relacionados com
replicação celular,ou seja naquele tecido houve uma lesão ele precisa ser
estimulado para aquele tecido se divida e seja formada dinovo a constituição
tecidual ,então esse proto homogênese são ativados a célula se replica e
depois ele e inativado e a célula para de se replicar.

Esse proto homogênese eles podem sofrer mutações e se transformarem em


homogênese, ou seja, gene relacionada com formação de câncer ,oncogenese
são genes desregulados ,estão sempre ativados não se desliga.

Se os proto homogêneses foram ativados em agora virar em oncogenese


agente tem a parada do ciclo celular e o gene P53 ajuda a celula entre
selecencia(VELHICE) prematura e morre.

Em caso a célula se prolifere demais ela foi estimulada temos o telomero se ela
se replica demais ela perde os telomeros ela entra selencia proliferativa e
morre então temos esses mecanismos que fazem o controle de formação de
celula neoplásica o problema que elas falham se a celula sofrer muita mutação
todos esses organismos podem ser desligados se transformando numa celula
neoplásica .
O desenvolvimento do tumor podem acontecer de algumas maneiras.

Eventos transformadores podem ocorrer espontaneamente não tem muito o


que fazer esta ligado a predisposição genética gerando uma celula neoplásico
,isso pode acontecer com mutações ou quem rearranjo gênico dentro da celula
ou pode ser induzidos por agentes externos como castinoginicos químicos
físicos e virais ..HPV e um vírus de DNA ele modifica o material dentro da
celula ele ativa o oncogenese.

Alguns agentes químicos que causam câncer ..hidrocarboneto,aminas


aromáticas que tem em todos os corantens,benzeno,solvente politilenio.

Alem de raio x;ultra violeta.

Alguns vírus eles podem ativar oncogenese principalmente os virus de DNA


como herpes vírus e papiloma vírus HPV. Esses vírus conseguem integrar o
seu DNA no material genético da célula ativando o oncogenese agora eles
ativam genes que estão relacionados com replicação celular,e a célula continua
se replicando eternamente,tem alguns vírus de Rna que fazem isso HTLV,esse
vírus não mata linfócito TCD4 ele se integra ao linfócito TCD4 e linfócitos de
memória e ele faz com que a células ative oncogenese nos linfócitos ,e vc
começa ter linfoma.

Podem causar câncer hepatite B e C

Identificar antígenos específicos dos tumores para poder tratá-los temos


antígenos específicos e associados.

Uma célula normal pode modificar o pepitideo que esta apresentado na


molécula de MHC isso e bom ,tornando esse pepitideo e diferente então o
sistema imunológico vai conseguir reconhecer ,pode modificar peptídeo intra
celulares ocorre mutação da proteína gerando um peptídeo novo e ele tbm vai
ser apresentado ao sistema imunológico ,isso também e bom ,porque tudo que
e diferente na nossa célula agente reconhece pra poder destruir ,eles
reconhecem a MHC1 e o TCD8 vai destruir.uma vez que esses antígenos não
passaram por um processo de seleção agente não tolera esse antígenos .

Algumas células tumorais voltarem a expressarem antígenos embrionários,


agente reconhecer aquilo com anormal e consegue destruir aquela célula.

O mais comum de acontecer uma célula tumoral elas começam acumular


mutações fazendo que essas células super expressam um proteína ,existe uma
proteína HER2/NEU ela e super expressa em câncer de mama,por causa disso
não consegue reconhecer pq a célula tumoral tem muito na sua parede.

Então o que pode acontecer são


A célula tumoral modificar o peptídeo que esta sendo apresentado na molécula
de MHC.

A célula tumoral pode fazer uma mutação na proteína gerando uma proteína
nova

A célula tumoral pode voltar a expressar antígenos embrionários ou super


expressar proteínas.

O nosso sistema imunológico esta sempre vigilante contra essas células


neoplásicas

Vigilância Imunologica pode ser divido em 3 fase

Na primeira fase que é ELIMINAÇÃO a célula neoplasa ela acumula mutações


mais ela ainda tem as proteínas ,ela expressa proteínas estranhas mas o
sistema imunológico consegue reconhecer aquilo nos temos a célula
NK,TCD8,TGAMASIGMA na mucosa,TCD4. Nessa fase as células neoplasas
elas são destruídas pelas células sistema imunológico.Ela acumulou pouca
mutação e consegue ser reconhecida pelo sistema imunológico.

Na segunda fase que e IMUNO EDIÇAO ela vai acumulando mutações ,ela
começa a parar de expressar molécula de MHCI,bloqueando TCD4 mas com a
ausência do TCD4 ela estimula NK, só que a célula neoplásica expressa outro
receptor CD99, que inativa células NK, ela para de expressar MICA E MICB
que é a forma de reconhecimento do linfócito gama sigma.

Na terceira fase e de ESCAPE ela não tem nenhuma forma de reconhecimento


imunológico ela esta blindada,as nossas células não conseguem reconhecer
mais.

Câncer com infecções virais e mais fácil tratar porque aquela célula na sua
constituição vão ter algumas proteínas virais .

Se você tiver um tumor gerados por eventos espontâneos fica mais difícil tratar
porque você não produz linfócitos T contra aqueles tumores,porque são
basicamente uma célula sua.elas param de expressar moléculas estimuladores
dificultando o agir do TCD8,elas não causam inflamação.elas conseguem gerar
anergia de linfócitos T porque não tem coestimulo.

A célula neoplasa ela consegue um mecanismo distinto do grau que ela esta e
qual necessidade que ela esta naquele momento.

Ex. Uma célula neoplasa quer chegar num momento que eu quero ter tanta
mutação para escapar do sistema imunológico no inicio o que ela faz é liberar
citocinas inflamatórias para recrutar neutrofagos e macrófagos nesse momento
eles vão liberar reativo de oxigênio e nitrogênio que geram mais mutação na
célula.Esse e o sistema inicial ela recruta o sistema imunológico para ataca La
para que ela consiga acumular mutações ,ela também estimula de forma
secundaria o fibroblasto e macrófago M2 que estimula a angiogenese(vasos
pra nutrir o tumor)

No segundo momento ela faz ao contrario ela secreta IL10 E TGFB(inativa os


co-estimulos) ela não ta sendo reconhecida por ninguém ,então ta sendo
induzido a tolerância ,então sistema imunológico não reconhecer e começa a
tolerar essa célula.ela estimula TGFB que e um fator estimulador de vasos que
vai nutrir aquela massa tumoral .

Como ela acumula muita mutação ela e frágil,então se ela cai na corrente
sanguinea ela pode explodir então ela começa liberar fator plaquetario ,ela
forma uma camada de plaqueta para conseguir para qualquer outro tecido.

Se vc conseguir a todo custo produzir anticorpos contra a célula tumoral ela


consegue endocitar e destrui-lo,alem disso consegue produzir proteínas na
matrix celular produzindo colágeno fazendo uma camada evitando que as
células chegam perto delas.

Resumo

Forma de escape do sistema imunológico

A célula tumoral é pouco antigênica porque quase todos os seus antígenos são
iguais as nossas células, a célula consegue produzir um ambiente
antiflamátorio inibindo os linfócitos,mas se por ventura consiga que o linfócito T
ativado ,que vai ao linfócito B e solicita a produção de anticorpo, que produz
anticorpo para matar a célula tumoral,os anticorpos que se ligam nas células
tumorais eles são endocitados para destrui-lo ,além disso e que essas células
tumorais elas conseguem produzir proteínas na matriz extra celular produzindo
colágeno e fibrolectina fazendo uma camada ao seu redor evitando que ainda
mais que células do sistema imunológico consiga chegar onde ela esta.
IMUNOTERAPIA

Os mais clássicos mecanismos que temos e o seguinte ,temos células


dendriticas so que ela esta sendo inibida pela IL10 E TGFBETA ela não tem
como internalizar o antígeno e apresentar o antígeno,e feito da seguinte
maneira e colocado dentro da célula dendritrica o antígeno tumoral agora assim
ela apresenta para o linfócito ,que mata a célula tumoral.

Podemos também pegar um vírus e fazer com que ele inocule


dentro daquela massa tumoral o DNA que e transcrito e traduzido na molécula
B7 o linfócito TCD8 vai conseguir matar aquela célula.

Existe receptores que são inibidores B7 se liga CD289(ATIVA) e estimula o


linfócito o CTLA4 se liga CD28 inibe ,as células tumorais eles expressam esse
CTLA4 para inibir o linfócito.

Resumo

Transfectar a célula tumoral com moléculas co estimuladoras B7 OU colocar


dentro da célula dendritica o antígeno tumoral .

Terapia celular adotiva eles pegavam reconhecer que são reativos contra
aquela célula tumoral tirava do paciente colocava em placas e fazia a ativação
desses linfócitos T utilizando antígenos tumorais esses linfócitos T começavam
a proliferar depois de quantidade grande você faz a inoculação de volta no
paciente agora esses linfócitos T ativados eles destroe essas células ,mas nem
sempre dava certo.

Foi ai que eles resolveram fazer algo diferente que é chamado CART CEL
TERAPIA COM CELULA T utilizando o receptor

Eles pegaram linfocito t do paciente e coloca dentro um material genético


relacionado com expressão do receptor chamado CAR que e muito parecido
com TCR esse CAR consegue reconhecer os antígenos tumorais e ele não
precisa de apresentação de antígeno ele consegue reconhecer diretamente em
células tumorais ,agora esses linfócitos CAR eles são multiplicados em placas
e são introduzidos no paciente e destrói aquela célula tumoral ,esse paciente
precisa estar imuno suprimido ,porque tem linfócito novo e uma célula nova .

Tem outro forma que e utilizado em larga em escala hoje em dia que são os
anticorpos pro hormonais contra um câncer especifico.