INMUNOLOGÍA 17

Inmunología Tumoral
La neoplasia es nuevo crecimiento anormal de las células, tiene características exageradas, sin
detención y sin sentido biológico, Tiene un carácter no adaptativo, es decir que no se adapta a las
señales del ambiente (no detiene su proliferación por señales externas), crecimiento totalmente
autónomo, independiente del organismo hospedero (se autoretralimenta constantemente,
proliferando descontroladamente). Se pueden clasificar en benignas y malignas (cáncer). Las
características de ambas están en la tabla.

● Neoplasia: “nuevo crecimiento” (indica autonomía, con una pérdida de respuesta a los
mecanismos normales de control del crecimiento celular). Las neoplasias pueden ser divididas
en dos categorías: benignas y malignas.
● Cáncer: término utilizado para referirse globalmente a los tumores neoplásicos malignos.
● Tumor: tumefacción. Agrandamiento o aumento de volumen. Frecuentemente, el término
tumor es usado en forma intercambiable con neoplasia. Sin embargo, el término tumor sin
otro agregado es ambiguo, porque no dice nada acerca de la naturaleza de la lesión.
Tipos de neoplasia

Benignas: características micro y macroscópicas consideradas de buen pronóstico. Son localizadas

y bien delimitadas. En general, compuestas de células bien diferenciadas y de crecimiento lento.

Malignas (cáncer): neoplasias que invaden y destruyen tejidos adyacentes y se diseminan a sitios
distantes (metástasis). En general, compuestas de células poco diferenciadas (anaplasia) y de
crecimiento rápido. Si no son tratadas oportunamente tienen mal pronóstico.

Etapas del desarrollo tumoral: carcinogénesis y oncogénesis

● Transformación (aparición de mutaciones y cambios malignos en las células): acción de

agentes carcinógenos u oncogénicos, dado principalmente por cambios en el DNA
● Crecimiento de células transformadas:​ acción de promotores
● Invasión del tumor al tejido vecino
● Metástasis de las células tumorales a sitios distantes

Metástasis

La metástasis es la propagación a distancia, por vía fundamentalmente linfática o sanguínea, de las

células originarias del cáncer, y el crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino de
dicha metástasis. Este proceso es sumamente controlado, esa célula para que salga del nicho, se
abra paso a través del tejido, llegue al endotelio y salga finalmente, tiene una maquinaria
molecular de adaptación, por ejemplo, secreta proteasas que le ayudan a cortar la matriz
extracelular para salir, también sacar sus lamelipodios (le ayudan a moverse).
Características de las células tumorales, malignas o neoplásicas

● Incapacidad para responder a señales regulatorias

responsables de mantener el crecimiento normal Y
controlar la reparación tisular.
● Crecimiento autónomo sin un requerimiento absoluto de
señales exógenas de crecimiento.
● Crecimiento invasor a través de los límites del tejido
normal.
● Crecimiento metastásico en órganos distantes después
de la entrada a la sangre y a los conductos biliares.
● Origen monoclonal (vasta con una célula para que
infecte las demás), aunque se puede desarrollar cierta
heterogeneidad genotípica y fenotípica al incrementarse
la masa tumoral.
● Diferencias en la apariencia y el despliegue antigénico,
de la membrana de las células no transformadas del
mismo origen tisular.
● En la imagen se muestran los genes que normalmente se
alteran para generar cáncer.

Criterios de la malignidad

● Perdida de la polaridad, cuando las células crecen desordenadamente.

● Hipercromasia, cuando los núcleos presentan una gran cantidad de ADN.
● Pleomorfismo, cuando hay un desorden en la forma y el tamaño del citoplasma y el núcleo
celular (células bizarras).
● Mitosis, son atípicas (diferentes formas) y bipolares.
● Nucléolo, prominente
● Bordes infiltrantes, cuando el borde no se respeta.
● Desmoplasia, cuando la célula maligna elabora colágeno alrededor (le da protección)
● Metástasis, neoplasia a distancia.
● Afectación linfática
● Invasión perineural
● Afectación de vasos sanguíneos
● Diferenciación celular, cuando las células neoplásicas son parecidas al tejido que les dio
origen. Estas pueden ser:
o Bien diferenciado
o Medianamente diferenciado
o Mal diferenciado
Etiología

Es bastante diversa, sin contar que cada uno de nosotros tenemos o menor posibilidad de tener
cáncer, por ejemplo, algunos de nuestros padres hayan tenido cáncer, es probable que nosotros
podamos tener esa enfermedad. En el caso de las mujeres que su madre haya tenida cáncer es
muy probable que ellas tengan cáncer también.

Las células pueden adquirir mutaciones por exposición a radiación, químicos, virus (ejemplo virus
papiloma), alteración genética que puede ser hereditaria, procesos inmunológicos (inflamaciones
crónicas) y otras enfermedades que pueden inducir el cáncer.

Alteraciones genéticas del cáncer

Una célula se vuelve tumoral cuando al menos 20 de sus genes están mutados.

Los tipos de genes que participan en la transformación neoplásica son:

● Oncogenes
● Genes supresores de tumores (GST)
● Genes encargados de la reparación del ADN

Dentro de la alteración genética tenemos mutaciones y deleciones (perdida de un gen), cambios

epigenéticos como la metilación y desmetilación del DNA, ocurren principalmente en oncogenes,
genes supresores de tumores y genes encargados de la reparación del DNA.

Oncogenes

● Son genes involucrados positivamente en la regulación del ciclo celular.

● Al activarse normalmente inducen la entrada al ciclo celular.
● Se activan por mutaciones, amplificación génica (esta muchas veces en el DNA) y
reordenamiento de cromosomas (el gen esta en un cromosoma que esta en constante
transcripción).
● Ganancia de función transformación neoplásica
● Se pueden clasificar de acuerdo a la función celular en:
o Receptores de factores de crecimiento (EGFR, RET y NEU)
o Proteínas G asociadas a membranas (H-RAS, K-RAS, N-RAS)
o Factores de transcripción (v-myc, N-MYC, v-fos, v-jun)
o Reguladores (negativos) de la muerte celular (bcl-2)

Genes supresores de tumores

● TSG: Genes involucrados negativamente en la regulación del ciclo celular.

● Normalmente actúan produciendo un arresto del ciclo celular.
● Para su inactivación se necesita perdida de función ambos alelos del gen, perdida de
función (Teoría de los dos eventos, Knudson, se ocupa el otro gen en el otro cromosoma).
● Se clasifican en:
o Proteínas que controlan el ciclo celular (Rb, p53, p21, p16)
o Factores de la transcripción (WT-1, WARG, VHL)
 o Proteínas relacionadas con la Apoptosis (Bcl-2, Bax, p53)

Genes encargados de la reparación del DNA

● Participan activamente durante el ciclo celular en conjunto con otras proteínas, reparando
DNA dañado producto de mutaciones.
● Su inactivación por mutación o cambios epigenéticos alteran su función lo que favorecen
la mutagénesis.
● Su inactivación produce un fenómeno de Inestabilidad Genética (cáncer de colon).

Cambios epigenéticos

● Alteraciones
genéticas que no
alteran la
secuencia del DNA,
sino más bien los
niveles de
expresión génica.
● Metilación del DNA
y Deacetilación de
Histonas
● Metilación del
DNA, es un proceso mediante el cual el ADN sufre la adición covalente de un grupo metilo
(-CH3), catalizado por DNA Metiltransferasas (DNMTs)
● Es un proceso común de genomas eucariontes
● Afecta a Citosina ubicadas en CpG
● La metilación del DNA afecta a la región promotora de genes y se asocia a silenciamiento
génico

Sistema Inmune y Cáncer

Hay células especializadas en el reconocimiento de células cancerígenas, entre las cuales están las
NK (Natural Killer) y los Linfocitos CD8 citotóxicos. Las primeras evidencias de la relación entre las
células tumorales y el SI, lo primero que se encontró fue regresiones espontaneas muchas veces
una persona tenia un melanoma (tumor de piel) y de pronto esa mancha desaparecía o
comenzaba a transformarse con un centro de halo blanco y luego terminaba por desaparecer. Lo
segundo fue la regresión de la metástasis tras remover un tumor primario, cuando alguien es
diagnosticado con cáncer el primer procedimiento que ocurre es la extirpación, porque muchas
veces el sistema inmune está allí pero no puede con un tumor grande, pero si esa masa se reduce
casi al 0 y hay una célula metastásica muy parecida a la original, será eliminada.

Infiltración del tumor por linfocitos y macrófagos, ya sabemos que los nódulos linfáticos que están
cercanos al tumor son extirpados porque se ha evidenciado que allí es donde se presentan
antígenos tumorales.
La proliferación de linfocitos en ganglio linfático de drenaje, muchas veces los tumores no se
detectan al palpar por lo que se revisan los nódulos linfáticos, si una cadena de ellos está
inflamada es sospechoso y existe la posibilidad que haya neoplasia.

Alta incidencia de cáncer en inmunodepresión, como en las personas que padecen SIDA, neonatos
y personas mayores.

El reconocimiento y destrucción de las células tumorales esta dado principalmente por los
linfocitos T citotóxicos, esto se considera principal porque es un reconocimiento especifico, no así
por ejemplo el de los NK ya que ellos reconocen de manera global a una célula tumoral. En el
proceso de eliminación el SI actúa de una manera muy similar a como lo hiciera en presencia de un
virus o una bacteria, cuando se reconoce un antígeno tumoral se activa en sistema inmune innato,
LFT CD4, CD8 y macrófagos, todos viajan hacia el tumor y comienzan su eliminación.

Eliminación por parte de los NK

Los NK tienen receptores en su membrana que lo primero que buscaran reconocer es el MHC I, en
el caso de que no lo tenga es el primero gatillante del actuar del NK. En el caso de que si lo
presente, pero hay proteínas que no deberían estar ahí, el NK se activa y comienza a secretar
perforina y granzima, una vez que ocurre eso comienza a morir por apoptosis y los macrófagos
vienen a fagocitar, para finalmente presentar antígenos en el MHC II.

Antígenos tumorales

● Antígenos específicos tumores (TSA):​ son antígenos exclusivamente presentes en células

tumorales y no en células normales.
● Antígenos asociados a tumores (TAA):​ son antígenos que pueden estar presentes en
células tumorales y normales.
● Antígenos virales:​ proteínas virales o nuevos antígenos producidos por las células huésped
infectadas, bajo el control de los ácidos nucleicos virales.
Vean diapo 31 hay como una Animación

Primero se tiene una masa tumoral que comienza a secretar DAMPS (Daño), luego una Célula
dendrítica en un estado inmaduro reconoce estos DAMPS en el sector donde está el tumor, esta
viaja al nódulo linfático y en el camino comienza a madurar expresando en ambos MHC (clase I y
clase II) los antígenos tumorales. Tras la presencia de coestimuladores tanto LFT CD8 como CD4 se
exponen a estos MHC y ocurre su maduración para dar paso a la expansión clonal y diferenciación,
para luego viajar hacia el sitio del tumor. Al momento de llegar el LFT CD8 reconoce en el MHC I la
presencia del antígeno tumoral en el tumor o directamente expresado en su superficie celular, el
CD4 libera citoquinas que activan aun mas a los CD8 causando la eliminación de las células
tumorales.

Sim embargo el tumor tiene la capacidad de evadir este reconocimiento de las C. dendríticas
inmaduras y así como el ataque de los LFT CD8 .

Mecanismos de evasión tumoral

● Ignorancia de los antígenos tumorales. Disminuyen la expresión de antígenos o el tumor se

ubica en lugares donde no llega el SI (cerebro).
 ● Baja inmunogenicidad. Disminución de la expresión de MHC (HLA).
● Supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor. Producción de PGE-2, TGF-β e
IL-10.
● Inducción de la tolerancia por parte del tumor. Inducción de célulassupresoras.
● Sobreexpresión de FasL por el tumor. Muerte de células del SI.

A. Apoptosis de LT.
B. Reclutamiento de Treg.
C. Pérdida de actividad en
los LT.
D. Conversión de LT en
Treg.
E. Aumento de células Th2.
F. Inducción de apoptosis
en DC.
G. Pérdida de la
actividad de NK.

Terapias contra el cáncer

Las terapias clásicas ocupadas hoy en día son la cirugía de extirpación del tumor primario (siempre
y cuando se tenga acceso al tumor y no haya riesgo al sacarlo), quimioterapias proceso por el cual
las personas son sometidas a la inyección intravenosa de compuestos químicos que inhiben el ciclo
celular de todos los tipos celulares que tienen nuestro organismo (células mas afectadas las que
están en constante proliferación, aparato digestivo y células del folículo piloso). Radioterapia, son
rayos en la zona del tumor, es menos invasiva y tiene menos daños secundarios, sin embargo, es la
menos efectiva. Terapia hormonal, depende del tumor primario que teníamos anteriormente por
ejemplo en la zona testicular, esta se ocupa para regenerar el tejido dañado de ese órgano.

Efectos colaterales

● Caída del pelo

● Vómitos (muerte de la células epiteliales del intestino)
● Diarrea
● Nauseas
● Insensibilidad en manos
● Ganancia de peso (en ciertas regiones)
● Somnolencia
● Anemia
 ● Ulceras en la boca
● Alteración en pulmones vejiga e hígado
● Riesgo de infección
● Fatiga

¿Qué es la inmunoterapia?

Inmunoterapia, bioterapia, terapia biológica, terapia modificadora de la respuesta biológica, se

refiere al conjunto de estrategias de tratamiento para estimular o reponer el sistema inmunitario
frente al cáncer, infecciones u otras enfermedades. El objetivo puede ser profiláctico (preventivo)
o terapéutico (curativo o de mantenimiento). Dentro de los tratamientos biológicos están los
anticuerpos monoclonales, los denominados factores de crecimiento. Existen vacunas para
factores tumorales y los denominados factores de crecimiento.

Dos tipos:

● Pasivo: activan de manera indirecta a estas células del SI, no generan memoria, no duran
mucho, utilizan anticuerpos monoclonales, citoquinas proinflamatorias.
● Activo: estimulan a las células del SI a que reconozcan a las células tumorales, generan
memoria inmunológica, duran a través del tiempo. Activan células.

bloqueo de señal inhibitoria por parte de los

anticuerpos monoclonales. En la imagen se
muestran dos tipos de anticuerpos (anti-PD1
y el anti-CTLA-4) que interfieren entre la
unión de PD-L1 (LFT) y PD-1 (APC) que
normalmente inducen la inhibición del LFT
CD8. Lo mismo paso para CTLA-4 y CD80/86.

Actualmente se usan ambas para combatir

el cáncer y otras enfermedades (por
ejemplo, autoinmunes) porque se demostró
que funcionan mejor juntas.