Oxidação de Ácidos

Graxos e Metabolismo
de Corpos Cetônicos
Fontes de Ácidos Graxos para a Oxidação

Biossíntese a partir
de Glicose e
Aminoácidos

Triacilgliceróis dos
Adipócitos

Lipídios da Dieta
Alimentar
Absorção dos Ácidos Graxos da Dieta
 Fontes de Ácidos Graxos para a Oxidação

• Ácidos Graxo saturados: Gordura animal

• Ácidos Graxos monoinsaturados: Gorduras animal e vegetal
• Ácidos Graxos poliinsaturados : Gordura vegetal
• Ácidos Graxos de cadeia média: Gordura animal (Leite, manteiga etc.) e
gordura vegetal
 Tipos de Ácidos Graxos
Classificação quanto ao tamanho da cadeia

Classe Nº de Carbonos

Cadeia Curta 2-3

Cadeia Média 4-12

Cadeia Longa 13-20

Cadeia Muito Longa >20

 Tipos de Oxidação Sofridas
Pelos Ácidos Graxos

α−oxidação ω−oxidação
Cα Cω

HOOC - CH2 - CH2 - (CH2)n - CH3

C1 Cβ
β−oxidação
Função da β-Oxidação de Ácidos Graxos

Os carbonos dos ácidos

graxos são convertidos
em acetil-CoA e durante
este processo ocorre a
formação de NAD e
FAD reduzidos para a
produção de ATP.
 Função da α-Oxidação
A α-oxidação está envolvida na
oxidação de ácidos graxos de
cadeia ramificada, como o ácido
fitânico (20C), produto metabólico
do fitol, um constituinte da
clorofila. O ácido fitânico está
presente nos vegetais da dieta, em
derivados do leite e em gorduras de
Clorofila animais ruminantes.

Fitol Ácido
Fitânico
 carbono ω ω-Oxidação

CH3 - (CH2)10 - COO- Hidroxilases HO - CH2 - (CH2)10 - COO-

Acidúria Dicarboxílica
Álcool
DH

OHC - (CH2)10 - COO-

-
OOC - (CH2)4 - COO- Aldeído
DH
Ácido adípico
β-Oxidação
- Peroxissomal
OOC - (CH2)6 - COO-
-
Ácido subérico OOC - (CH2)10 - COO-
 Local da Oxidação
A β−oxidação de ácidos graxos de cadeia curta, média e longa ocorre na
matriz mitocondrial
 Local da Oxidação
A β− oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa e a α−oxidação de
ácidos graxos de cadeia ramificada ocorrem no peroxissomo
 Local da Oxidação
A ω−oxidação de ácidos graxos ocorrem no retículo endoplasmático
Momento Metabólico da Oxidação de
Ácidos Graxos

Os ácidos graxos são oxidados durante:

• O estado alimentado
• O jejum alimentar
• A inanição
• O exercício físico
• O diabete não tratado
β−Oxidação Mitocondrial
 β−Oxidação
Ativação dos Ácidos Graxos
CH3 - (CH2)14 - COO- + ATP
Ácido graxo

Sintetase
dos Acil-CoA
PPi 2 Pi Para seguir a rota
Pirofosfatase
Graxos oxidativa, os ácidos
CH3 - (CH2)14 - C=O- graxos precisam ser
ativados, formando os
AMP acil-CoA graxos. Neste
Acil-graxo-AMP
processo há o
Sintetase
dos Acil-CoA CoASH
acoplamento de duas
Graxos reações e o consumo de
duas ligações ricas em
CH3 - (CH2)14 - C=O- + AMP
energia.
SCoA
Acil-CoA graxo
 β−Oxidação
Ativação dos Ácidos Graxos
Local de ativação dos ácidos graxos

Tipo de Ácido Graxo Local de Ativação

Cadeia Curta • Citosol

• Matriz mitocondrial
Cadeia Média Matriz mitocondrial

Cadeia Longa • Membrana Mitoc. Ext.

• REL
• Peroxissomo
Cadeia Muito Longa Peroxissomo
 β−Oxidação
Transporte para Matriz Mitocondrial

Tipo de Ácido Graxo Tipo de Transporte

de Membrana
Cadeia Curta Transportador para
ácidos monocarboxílicos
Cadeia Média • Transportador para
ácidos monocarboxílicos
• Ciclo da carnitina
Cadeia Longa Ciclo da carnitina

Cadeia Muito Longa Desconhecido

 β−Oxidação
Transporte para a Matriz Mitocondrial
Os acil-CoA graxos de ácidos graxos de cadeia longa precisam
ligar-se a um derivado dos aminoácidos Lys e Met chamado
carnitina, para poderem atravessar a membrana mitocondrial
interna
 β−Oxidação
Transporte para a Matriz Mitocondrial
Formação da acil-carnitina, pela enzima carnitina acil-transferase I
(CAT I)
CH3

CH3 - N+ - CH3

O CH2

CH3 - (CH2)n - C - SCoA + OH - CH - CH2 - COOH

Acil-CoA graxo Carnitina
CAT I
CH3

CH3 - N+ - CH3

O CH2

CH3 - (CH2)n - C - O - CH - CH - COOH + CoASH

2
Acil-carnitina graxo
 β−Oxidação
Transporte para a Matriz Mitocondrial

A acil-carnitina é
transportada do
espaço
intermembrana para
o interior da
mitocôndria, por uma
translocase presente
na membrana
mitocondrial interna.
Na matriz, a
acil-carnitina é
convertida em
carnitina e acil-CoA
graxo pela CPT II ou
CAT II
 β−Oxidação
Transporte para a Matriz Mitocondrial
β-Oxidação de Ácidos Graxos de Número
Par de Carbonos

Uma visão geral da

β−oxidação:
Os carbonos dos ácidos
graxos são convertidos
em acetil-CoA e durante
este processo ocorre a
formação de NAD e
FAD reduzidos
β-Oxidação de Ácidos Graxos de Número
Par de Carbonos

As 4 reações são catalizadas por um conjunto de

enzimas específicas para cada tipo de ácido graxo,
de acordo com o número de carbonos.

Ex:
VLCD (very long-chain acyl-CoA dehydrogenase)
LCAD (long-chain acyl-CoA dehydrogenase)
MCAD (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase)
SCAD (short-chain acyl-CoA dehydrogenase)
β-Oxidação de Ácidos Graxos de Número
Par de Carbonos
A espiral da β−oxidação
 β-Oxidação
Tecidos que Não Utilizam a β-Oxidação
Os eritrócitos não possuem mitocôndria,
logo não podem oxidar ácidos graxos via
β−oxidação

O cérebro não utiliza os ácidos graxos

como combustível energético, pois estes
não passam com eficiência a barreira
hemato-encefálica

Os adipócitos não oxidam ácidos graxos

para obtenção de energia
 β-Oxidação
Destinos da Acetil-CoA
O destino metabólico da acetil-CoA originada da
oxidação de ácidos graxos depende do momento
metabólico e do tecido.

Acetil-CoA

Outras Rotas Ciclo de Krebs Corpos Cetônicos

 β−Oxidação
Destino dos Elétrons
 β−Oxidação
Balanço Energético

Quantas voltas na β−oxidação

são necessárias para oxidar o
ácido palmítico?

Quantas acetil-CoAs são

formadas no total?

Quantos ATPs são

produzidos?
β-Oxidação Ácidos Graxos
Monoinsaturados
 β-Oxidação
Ácidos Graxos
Poliinsaturados
 β-Oxidação Ácidos Graxos de
Número Ímpar de Carbonos

Ácido graxos
de número Várias
voltas na Ácido graxo
ímpar de β-oxidação com 5 carbonos
carbonos

β-oxidação

Ciclo de Krebs Acetil-CoA Propionil-CoA

(2C) (3C)
 β-Oxidação Ácidos Graxos de Número Ímpar de Carbonos

Destino dos Carbonos do Propionato

A gliconeogênese pode ocorrer a partir de propionil-CoA e
metilmalonil-CoA

AG no Ímpar Thr Ile Met Val

de C AG ramificados

Propionil-CoA Metilmalonil-CoA

Gliconeogênese
Succinil-CoA
β-Oxidação Ácidos Graxos de Número Ímpar de Carbonos

Destino dos Elétrons do Propionato

β-Oxidação nos Peroxissomos
 Acidemias
Acidemia Propiônica
Propionil-CoA Mutase
Carboxilase Vitamina B12
Propionil-CoA Metilmalonil-CoA Succinil-CoA

Acidemia Metil-Malônica
Propionil-CoA Mutase
Carboxilase Vitamina B12
Propionil-CoA Metilmalonil-CoA Succinil-CoA

Acidúria Metabólica
Propionil-CoA
Comprometimento
Metilmalonil-CoA Neurológico
 Regulação da
β-oxidação
No adipócito, a adrenalina
(exercício) e o glucagon (jejum,
inanição, diabete não tratado)
ativam, via AMPc, uma lipase
hormônio-sensível, que catalisa a
hidrólise de triacilgliceróis.

Os ácidos graxos são transportados

pela albumina sérica aos tecidos,
onde são oxidados. O glicerol fará
gliconeogênese no hepatócito.
 Regulação da β-oxidação
O malonil-CoA é um intermediário metabólico da biossíntese
citosólica de ácidos graxos de cadeia longa a partir da acetil-CoA.
Sua concentração aumenta após a ingestão de uma dieta rica em
glicídios
O

CH3 - C - S - CoA
Acetil-CoA carboxilase
O

-
OOC - CH2 - C - S - CoA

Palmitato
 Regulação da β-oxidação
CH3

CH3 - N+ - CH3

O CH2

CH3 - (CH2)n - C - SCoA + OH - CH - CH2 - COOH

Acil-CoA graxo
Carnitina
CAT I
CH3 Malonil CoA ou
CPT I
CH3 - N+ - CH3

O CH2

CH3 - (CH2)n - C - O - CH - CH2 - COOH + CoASH

Acil-carnitina graxo
 Regulação da β-oxidação
Jejum, Inanição e no Diabete Não Tratado
[glucagon]
[insulina]

AMPc/PKA

Palmitato

Malonil-CoA

Oxidação de
AG
Regulação da β-oxidação
Diabete Não Tratado

Insulina

Utilização de glicose nos

tecidos insulino-dependentes

Síntese de ácidos graxos

( Malonil-CoA)

Oxidação de
AG
 Acil-CoA graxo
Regulação da β-oxidação
Trans
Δ2−enoil-CoA

L-β−hidroxiacil-CoA

Consumo NADH β-hidroxi-acil-CoA

de NAD desidrogenase
Energia β-cetoacil-CoA
Acetil-CoA
Tiolase
CoASH

Acil-CoA graxo Acetil-CoA

Metabolismo de Corpos Cetônicos
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Os Corpos Cetônicos

OH O

CH3 - C - CH2 - C - O-

O O H β−hidroxibutirato

CH3 - C - CH2 - C - O-

Acetoacetato
O
Acetona
CH3 - C - CH3
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
A síntese de corpos cetônicos ocorre na matriz mitocondrial
do hepatócito
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
• Jejum e inanição
• Dieta rica em lipídios e pobre em carboidratos
• Exercício longa duração, baixa a média intensidade
• Diabete não-tratado

Corpos
Glucagon Ácidos graxos Cetônicos Glicose
Insulina
Sangue

Alanina Ácidos graxos

Piruvato
Lactato
Mitocôndria
Ácidos graxos

Piruvato β−oxidação
NADH
Acetil-CoA CoASH
NADH
Oxaloacetato Corpos Cetônicos
Citrato
Corpos
NADH Cetônicos
Malato
Glicose
Fígado
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Cetogênese no tecido hepático: Síntese de HMG-CoA

Acetil-CoA
β−cetotiolase

Acetoacetil-CoA

HMG-CoA sintase
Acetil-CoA (síntese aumentada no jejum e atividade
inibida pelo excesso de CoASH)

HMG-CoA
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Cetogênese no tecido hepático: Síntese de Acetoacetato

HMG-CoA
HMG-CoA liase
(atividade aumentada no jejum)

Acetoacetato Acetil-CoA
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Cetogênese no tecido hepático: O acetoacetato irá para os tecidos
extrahepáticos, será reduzido a β-hidroxibutirato ou, ...

β-hidroxibutirato desidrogenase
Acetoacetato (regulada pela disponibilidade de NADH)

β-hidroxibutirato
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Cetogênese no tecido hepático: Ou será
descarboxilado formando acetona
Expiração:
O O hálito cetônico

CH3 - C - CH2 - C - O-
Reação
não-enzimática CO2
ou catalisada pela
acetoacetato
descarboxilase

CH3 - C - CH3
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos extra-hepáticos
OH O NAD+ NADH +H+ O O

CH3 - C - CH2 - C - O- CH3 - C - CH2 - C - O-

Acetoacetato
β−hidroxibutirato β-hidroxibutirato
H desidrogenase
Succinil-CoA:
acetoacetato-CoA
Succinil-CoA transferase
Ciclo de (β-cetoacil-CoA
Krebs transferase)
O Succinato

CH3 - C -SCoA
2 Acetil-CoA
O O
O CoASH
CH3 - C - CH2 - C -SCoA
CH3 - C -SCoA Tiolase Acetoacetil-CoA
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Níveis de corpos cetônicos e de glicose sangüíneos,
vários tempos durante o jejum
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Após 2 a 3 dias de jejum, o cérebro pode utilizar os
corpos cetônicos como combustível energético.
 Metabolismo de Corpos Cetônicos

O adipócito, não utiliza os ácidos graxos como fonte de

energia. Utiliza glicose e corpos cetônicos.
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Visão geral
Tecido Extra Hepático

CK e CR
Fígado CO2
ATP
H2O

Ácidos graxos Acetil-CoA

CO2
β−oxidação ATP
H2O
Acetil-CoA Acetoacetil-CoA
Succinato
CK e CR Succinil-CoA
CoA transferase
Acetoacetato
Acetoacetato

β−hidroxibutirato Acetoacetato β−hidroxibutirato

β−hidroxibutirato
 Metabolismo de Corpos Cetônicos
Quase todos os tecidos e células, com exceção do
fígado e dos eritrócitos, utilizam corpos cetônicos
com fonte de energia

Falta a CoA-Transferase Não possui mitocôndria

 Cetose Diabética
Hipercetonemia
[corpos cetônicos]
no sangue

Cetoacidose Hipercetonúria
pH sangüíneo [corpos cetônicos]
na urina
Extrema acidose pode levar
ao coma e à morte

Cetonemia + Cetonúria = Cetose

 Cetose Diabética
Condição Excreção Concentração
Urinária Sangüínea
(mg/24h) (mg%)

Normal < 125 <3

Cetose Extrema 5000 90

Nelson, DL & Cox, MM. Lehninger Principle of Biochemistry, 2000

 Cetoacidose Diabética

Graw, A., Cowan, RA, O´Reilly, DStJ, Stewart, MJ, Shepherd, J. Bioquímica Clínica: Um Texto Ilustrado em Cores, 2001.
 Cetose em Crianças
As crianças são mais suscetíveis a desenvolver um quadro de
cetose do que os adultos, pois seu organismo utiliza mais
energia por unidade de massa (a relação músculo/tecido
adiposo é maior). Deve-se ficar atento para infecções que
causem anorexia e vômitos e para a prática de exercício físico.
 Etapas da Regulação da Cetogênese
Triacilglicerol Tecido Adiposo

Controle
hormonal sobre
a lipólise

Ácidos graxos

Sangue
Ácidos graxos

Esterificação Fígado
Ácidos graxos
Aumento da Triacilglicerol
dispinibilidade de Inibição pelo
acetil-CoA devido à malonil-coa
redução da
velocidade do ciclo Acetil-CoA
de krebs bs • HMG-CoA sintase e HMG-CoA liase têm
Kre atividade elevada no jejum;
o • β-hidroxibutirato DH regulada por NADH
cl
Ci
CO2 Corpos cetônicos
 Deficiências Associadas à Oxidação
de Ácidos Graxos e à Cetogênese
Deficiências Associadas com Hipoglicemia

• Deficiência de carnitina
• Deficiência de CPT I ou CAT I
• Deficiência de CPT II ou CAT II
• Deficiência de β−hidroxi-acil-CoA-desidrogenase
• Deficiência de MCAD (Acidúria Dicarboxílica)
• Deficiência de HMG-CoA liase