o

METABOLOGIA E ENDOCRINOLOGIA

APOSTILA
2019.1
1
 hormônio importante para o metabolismo do
Capítulo 1 cálcio.
Anatomia da Glândula Tireoide
A TIREOIDE A glândula tireoide localiza-se
anteriormente no pescoço e inferior e
lateralmente à cartilagem tireoidea. Consiste em
dois lobos laterais (que cobrem as superfícies
ântero-lateral da traqueia, a cartilagem cricoidea
e a parte inferior da cartilagem tireoidea) com
um istmo que conecta os lobos e atravessa as
superfícies anteriores da segunda e terceira
cartilagens traqueais.
A tireoide, localizada imediatamente Tiroxina e Tri-iodotironina
abaixo da laringe e ocupando as regiões A tiroxina (também conhecida como
laterais e anterior da traqueia, é uma das tetraiodotironina) e a T3 são moléculas
maiores glândulas endócrinas, pesando estruturalmente simples, sendo tironinas
normalmente de 15 a 20 gramas em adultos. iodinadas produzidas pelo acoplamento de um
Essa glândula secreta dois hormônios grupo fenila obtido a partir de uma tirosina ao
principais, a tiroxina e a tri-iodotironina, grupo fenila de outra tirosina intacta. A
usualmente chamados de T4 e T3, biossíntese de T4 e T3 ocorre na superfície da
respectivamente. Ambos aumentam tireoglobulina, uma glicoproteína grande rica
intensamente o metabolismo do organismo. em tirosina e responsável por cerca de 75% do
Enquanto o T4 é mais abundante na circulação, conteúdo proteico da glândula tireoide. A
o T3 é mais potente. iodinação (ou iodetação) da tireoglobulina
A ausência completa de secreção ocorre após ela ter sido secretada para o lúmen
tireoidiana, em geral, faz com que o folicular, e a secreção de T4 e T3 requer a
metabolismo basal caia para 40% a 50% do hidrólise enzimática da tireoglobulina, que está
normal, e o excesso extremo de secreção pode localizada no coloide folicular. Durante a
aumentá-la por 60% a 100%. A secreção hidrólise e a subsequente deiodinação, o iodeto
tireoidiana é controlada, principalmente, pelo liberado é conservado e reutilizado.
hormônio estimulante da tireoide (TSH), A bioatividade do hormônio tireoidiano é
secretado pela hipófise anterior. Além da regulada pelo controle da conversão de T4 em
secreção de T3 e T4, a tireoide também é
responsável por secretar a calcitonina,
2
 T3 pela deiodinação, a qual é mediada pelos quais o hormônio tireoidiano aumenta o
por três enzimas deiodinases. metabolismo corporal.
3) Efeitos sobre o Crescimento
Efeitos Fisiológicos dos É mais importante na infância, sendo que

Hormônios Tireoidianos: crianças com hipotireoidismo apresentam um

crescimento retardado e aquelas com
hipertireoidismo têm um crescimento
1) Aumento da Transcrição de Genes
esquelético excessivo.
O efeito geral dos hormônios
Além disso, durante a vida fetal e os
tireoidianos consiste em ativar a transcrição
primeiros anos pós-natal, os hormônios
nuclear de grande número de genes. Portanto,
tireoidianos são importantes para a promoção do
em praticamente todas as células do organismo
crescimento e desenvolvimento do cérebro.
é sintetizado grande número de enzimas,
4) Efeitos do Hormônio Tireoidiano
proteínas estruturais, transporte de proteínas e
sobre Mecanismos Corporais Específicos
outras substâncias. O resultado final é o
aumento generalizado da atividade funcional
Estímulo do Metabolismo de Carboidratos
de todo o organismo.
Estimula a captação rápida de glicose
2) Aumento da Atividade Metabólica
pelas células, o aumento da glicólise, da
Celular
gliconeogênese, da absorção pelo trato
Percebe-se um aumento do número e do
gastrointestinal e, até mesmo, a secreção de
tamanho das mitocôndrias em animais que
insulina, com seus efeitos secundários
recebem tiroxina ou tri-iodotironina, o que, por
resultantes sobre o metabolismo de
sua vez, aumenta a formação de trifosfato de
carboidratos.
adenosina (ATP) para fornecer energia para as
Estímulo do Metabolismo de Lipídios
funções celulares.
Praticamente, todos os aspectos do
Em resposta ao hormônio tireoidiano, a
metabolismo de lipídios são estimulados sob
atividade da enzima Na+-IC-ATPase é
influência do hormônio tireoidiano. De forma
aumentada, o que eleva a velocidade de
particular, os lipídios são rapidamente
transporte de íons sódio e potássio através das
mobilizados do tecido adiposo, o que reduz os
membranas celulares de alguns tecidos. Como
acúmulos de gordura do organismo, de modo
esse processo utiliza energia e aumenta a
mais acentuado que os de qualquer outro
quantidade de calor produzido pelo organismo,
elemento tecidual. Isso também aumenta a
foi sugerido que esse seria um dos mecanismos
concentração de ácidos graxos livres no plasma

3
e acelera, de modo acentuado, sua oxidação
pelas células.
Redução do Peso Corporal
Quantidade muito elevada de hormônio
tireoidiano quase sempre reduz o peso corporal
e quantidade muito reduzida, quase sempre, o
aumenta; esses efeitos não ocorrem sempre
porque o hormônio tireoidiano também
aumenta o apetite, o que pode compensar a
variação do metabolismo.
5) Efeito dos Hormônios Tireoidianos
sobre o Sistema Cardiovascular
A utilização mais rápida de oxigênio e a
liberação de quantidade aumentada de
produtos metabólicos – relacionados ao
aumento do metabolismo – provocam
vasodilatação na maioria dos tecidos, o que
aumenta o fluxo sanguíneo e, em consequência
disso, o débito cardíaco.
A frequência cardíaca aumenta mais do
que o esperado pelo aumento do débito
cardíaco. Por isso, acredita-se que o hormônio
tireoidiano apresenta efeito direto sobre a
excitabilidade do coração.
Aparentemente, a elevação da atividade
enzimática provocada por apenas ligeiro
aumento da secreção do hormônio tireoidiano
já é capaz de aumentar a força de contração
cardíaca. Contudo, quando a secreção de
hormônio tireoidiano é acentuadamente
elevada, a força do músculo cardíaco fica
deprimida devido ao catabolismo proteico
excessivo, por longos períodos.
A pressão arterial média não sofre
alteração, mas observa-se se elevação da pressão
sistólica por 10 a 15 mmHg no hipertireoidismo,
enquanto a pressão diastólica se reduz na mesma
intensidade.
6) Outros Efeitos
Aumento da Respiração
O maior metabolismo aumenta a
utilização de oxigênio e a formação de dióxido
de carbono; esses efeitos ativam todos os
mecanismos que aumentam a frequência e a
profundidade da respiração.
Aumento da Motilidade Gastrointestinal
Além do maior apetite e da ingestão
alimentar, o hormônio tireoidiano aumenta tanto
a produção de secreções digestivas como a
motilidade do trato gastrointestinal.
Efeitos Excitatórios sobre o Sistema Nervoso
Central
Em geral, o hormônio tireoidiano aumenta
a velocidade do pensamento, mas também,
frequentemente, o dissocia; por outro lado, sua
falta reduz essa função.
Efeito sobre a Função Muscular
Leve aumento do hormônio tireoidiano
faz com que os músculos reajam com vigor, mas
quando a quantidade de hormônio fica
excessiva, os músculos são enfraquecidos
devido ao excesso do catabolismo proteico. Ao
contrário, a falta de hormônio tireoidiano torna
os músculos vagarosos, relaxando lentamente,
após contração.
4
 Um dos sinais mais característicos do
hipertireoidismo é o tremor muscular leve.
Acredita-se que seja causado pela atividade
aumentada das sinapses neuronais nas áreas da
medula espinhal que controlam o tônus
muscular.
Regulação da Secreção
O eixo hipotálamo-hipófise-tireóide,
através do mecanismo de feedback, controla a
secreção adequada dos hormônios
tireoidianos. Primeiro, o hormônio liberador
de tireotropina (TRH) é secretado por
terminações nervosas na eminência mediana
do hipotálamo e, na membrana das células
hipofisárias, liga-se a receptores de TRH, o
que provoca a liberação de TSH.
A tireotropina, ou TSH, aumenta todas
as atividades secretórias conhecidas das
células glandulares tireoidianas. Seu efeito
precoce mais importante é o início da
proteólise da tireoglobulina que provoca a
liberação de tiroxina e tri-iodotironina no
sangue, após 30 minutos.
Dessa forma, quando há elevação do
hormônio tireoidiano nos líquidos corporais, o
hipotálamo e a hipófise (principalmente)
reduzem a secreção de seus respectivos
hormônios, a fim de manter os níveis
adequados de T3 e T4.
HIPOTIROIDISMO
O hipotireoidismo é uma afecção em que
a glândula tireoide tem um funcionamento
anômalo no qual produz pouca quantidade de
hormônios tireoidianos. O hipotireoidismo
muito grave denomina-se mixedema. Além
disso, é a doença mais comum da tireoide com
prevalência de 2% na população geral e 15% em
pessoas com mais de 60 anos, sendo oito vezes
mais frequente em mulheres que homens. A
principal forma de apresentação (95% dos
casos) é decorrente de alterações na glândula
tireoide (hipotireoidismo primário), podendo
também ocorrer secundário a medicamentos
(antitireoidianos, amiodarona, lítio, interferon,
talidomida e rifampicina) e a disfunções
hipofisárias ou hipotalâmicas (hipotireoidismo
central).
O hipotireoidismo primário (HOP) é o
estado de baixa produção dos hormônios
tireoidianos (HT), resultante de condições que
interfiram diretamente sobre a tireoide. No
nosso meio, a primeira e a segunda causas mais
comuns são, respectivamente, a tireoidite de
Hashimoto (doença autoimune) e o tratamento
do hipertireoidismo com cirurgia ou, sobretudo,
radioiodo. No HOP caracteristicamente há falta
do feedback dos hormônios tireoidianos sobre
os tirotrofos e, assim, sempre se acompanha de
elevação do TSH, associada à redução dos
5
níveis de T4 livre. O T3 pode estar baixo ou
normal. Níveis altos de TSH, sem alteração
dos HT, caracterizam o hipotireoidismo
subclínico (HOSC). Esses pacientes
tendem a evoluir para HOP franco, sobretudo
se o TSH for menor que 10mUI/L.
O hipotireoidismo central (HC)
caracteriza-se por deficiente produção de TSH
e pode resultar de qualquer patologia da região
hipotalâmico-hipofisária, bem como de seu
tratamento com cirurgia ou radioterapia.
Laboratorialmente, manifesta-se por níveis
séricos baixos de T4 livre, enquanto o TSH
usualmente estão baixos ou normais. Nessa
situação, o TSH tem atividade biológica
diminuída, não tem ritmo circadiano, mas
mantém sua imunoatividade.
Fisiopatologia e Etiologia
Os efeitos do hipotireoidismo, em geral,
são opostos aos do hipertireoidismo, mas
alguns mecanismos fisiológicos são
específicos dessa patologia. O
hipotireoidismo, assim como o
hipertireoidismo, é provavelmente iniciado por
autoi-munidade contra a tireoide (doença de
Hashimoto), mas imunidade que destrói a
glândula em vez de estimulá-la. A tireoide da
maioria desses pacientes apresenta “tireoidite”
autoimune, que significa inflamação da
tireoide. Isso causa deterioração progressiva e,
por fim, fibrose da glândula, resultando em
diminuição ou ausência da secreção do
hormônio tireoidiano. Muitos outros tipos de
hipotireoidismo podem ocorrer,
frequentemente, associados ao aumento da
glândula, chamado de bócio. O termo “bócio”
significa o grande aumento da tireoide. Existem
tipos de bócio:
1. Bócio Endêmico causador por
deficiência Dietética de Iodeto
Em certas regiões do mundo, como nos
Alpes Suíços, nos Andes e na região dos
Grandes Lagos nos Estados Unidos, existe
quantidade insuficiente de iodo no solo, de
modo que os alimentos não possuem sequer essa
mínima quantidade diária necessária. Portanto,
nos tempos anteriores ao sal de cozinha iodado,
muitas pessoas que viviam nessas áreas
desenvolviam tireoides extremamente
aumentadas, chamadas de bócios endêmicos.O
mecanismo de desenvolvimento de grandes
bócios endêmicos é o seguinte: a falta de iodo
impede a produção tanto de tiroxina quanto de
tri-iodotironina. Como resultado, não há
hormônios disponíveis para inibir a produção de
TSH pela hipófise anterior, que passa a secretar
quantidade excessiva desse hormônio. O TSH,
então, estimula as células tireoidianas a secretar
grande quantidade de coloide de tireoglobulina
nos folículos e a glândula torna-se cada vez
maior. Entretanto, devido à falta de iodo, a
produção de tiroxina e tri-iodotironina não
ocorre na molécula de tireoglobulina e, portanto,
não causa a supressão normal da produção de
TSH pela hipófise anterior. Os folículos
6
adquirem um enorme tamanho e a tireoide algumas porções da glândula, enquanto outras
pode aumentar até 10 a 20 vezes. são destruídas pela tireoidite. Em algumas
pessoas com bócio coloide, a tireoide apresenta
anormalidade no sistema enzimático necessário
para a formação dos hormônios tireoidianos.
Entre as anormalidades encontradas
frequentemente podem ser citadas:
● Deficiência do mecanismo de
captação de iodeto,na qual o iodeto
não é bombeado adequadamente
para as células tireoidianas
● Deficiência do sistema da
peroxidase, na qual os iodetos não
são oxidados para o estado de iodo
2. Bócio Coloide Atóxico Idiopático ● Deficiência da conjugação de
tirosinas iodadas na molécula de
O aumento da tireoide, semelhante ao que tireoglobulina, de modo que os
ocorre no bócio coloide endêmico, pode hormônios tireoidianos finais não
também ocorrer em pessoas que não podem ser formados
apresentam deficiência de iodo. Essas ● Deficiência da enzima deiodinase,
glândulas aumentadas podem secretar que impede a recuperação do iodo
quantidade normal de hormônios tireoidianos; das tirosinas iodadas que não são
entretanto, cada vez mais a sua secreção é conjugadas para formar os
reduzida, como no bócio coloide endêmico. A hormônios tireoidianos (que
causa exata do aumento da tireoide em representam cerca de dois terços do
pacientes com bócio coloide idiopático não é iodo), levando à deficiência de iodo
conhecida, mas a maioria desses pacientes
apresenta sinais de tireoidite leve; portanto, 3. Bócio Induzido por substancias Bocio-
sugeriu-se que a tireoidite provoca ligeiro gências
hipotireoidismo que leva então ao aumento da
secreção de TSH e ao crescimento progressivo Alguns alimentos contêm substâncias
das porções não inflamadas da glândula. Isso bocio-gênicas com atividade antitireoidiana,
poderia explicar por que essas glândulas são semelhante ao propil-tiouracil, levando ao
em geral nodulares, com o crescimento de aumento da tireoide estimulado pelo TSH. Tais

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substâncias bociogênicas são encontradas e por sua vez resulta em doença vascular
especialmente em algumas variedades do nabo periférica.
e do repolho.

Características Fisiológicas
O hipotireoidismo causado por
tireoidite, bócio coloide endêmico, bócio
coloide idiopático, destruição da tireoide por
radiação ou remoção cirúrgica da glândula,
Fáceis mixematosa: presente no hipotiroidismo
provoca os mesmos efeitos fisiológicos.
Incluem fadiga e sonolência extrema, QUADRO CLÍNICO
provocando 12 a 14 horas de sono por dia,
extrema lentidão muscular, redução da As manifestações clínicas do
frequência cardíaca, do débito cardíaco e do hipotireoidismo estarão diretamente
volume sanguíneo, ocasionalmente aumento relacionadas à redução do metabolismo do
de peso, constipação, lentidão mental, indivíduo em consequência dos níveis
insuficiência de muitas funções tróficas do diminuídos dos hormônios tireoidianos. Dentre
organismo, evidenciada por redução do os sintomas da doença estão: fadiga, letargia,
crescimento do cabelo e descamação da pele, ganho ponderal, inapetência, constipação,
desenvolvimento de rouquidão e, em casos intolerância ao frio, alopecia, madarose, pele
graves, de aparência edematosa em todo o seca, dores articulares e musculares.
corpo, chamada de mixedema. Os pacientes também podem manifestar
É importante lembrar que a falta de sintomas psiquiátricos, como a depressão, além
hormônio tireoidiano aumenta a concentração de déficits cognitivos, delírio, demência,
sanguínea de colesterol, devido à alteração do convulsões e coma. As mulheres podem
metabolismo dos lipídios e do colesterol e à apresentar história de puberdade precoce,
redução de sua excreção hepática na bile. A menorragia, amenorreia e galactorreia.
elevação do colesterol sanguíneo está A apresentação do doente no exame
geralmente associada ao aumento da físico será diferente a depender a faixa etária de
aterosclerose. Portanto, muitos pacientes com instauração da doença, do tempo de
hipotireoidismo, particularmente os com acometimento e gravidade do quadro. As
mixedema, desenvolvem aterosclerose, qu crianças podem ter seu crescimento
comprometido em decorrência do atraso da

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maturação óssea, puberdade precoce, triglicerídeos, níveis de colesterol total e LDL
infantilismo sexual e pseudo-hipertrofia colesterol. No eletrocardiograma, a bradicardia
muscular. Na fase adulta, o paciente pode pode ser verificada. Na radiografia de tórax, a
encontrar-se em bradicardia, hipertensão silhueta cardíaca pode encontrar-se aumentada.
diastólica e hipotermia moderadas, além de
DIAGNÓSTICO
poder apresentar pele seca, amarelada, unhas
Devido à inespecificidade da gama de
quebradiças, mixedema, hiporreflexia, bócio e
sintomas que pode caracterizar o quadro de
rouquidão.
hipotireoidismo, uma vez que eles podem ser
Durante a avaliação física, o exame do
comuns a outras condições de saúde, torna-se
pescoço é de grande importância. Cicatrizes
difícil realizar o diagnóstico baseando-se
incisionais na região cervical podem sugerir
estritamente às manifestações clínicas. Além
cirurgia pregressa de tireoide; a inspeção e
disso, na grande maioria dos casos, o início da
palpação da tireoide podem revelar tamanhos
doença é insidioso, o que também dificulta a sua
aumentados ou diminuídos da glândula; e
suspeição. Por isso, embora a hipótese
averiguar sua consistência e textura pode
diagnóstica do hipotireoidismo possa ser
fornecer informações pertinentes ao
levantada durante a anamnese e exame físico,
diagnóstico e conduta médica.
ela só será confirmada com exames
laboratoriais.
Na suspeita de hipotireoidismo,
solicitam-se as provas de função tireoidiana, as
quais são as dosagens de TSH e T4 livre. Níveis
elevados de TSH e diminuídos de T4 livre
confirmam o diagnóstico de hipotireoidismo
Diante da facilidade de realização dos primário; níveis de TSH aumentados e de T 4
exames complementares e do considerável livre normais indicam hipotireoidismo leve ou
aumento de sua prescrição à título de subclínico; níveis de TSH normais, ou
confirmação ou investigação diagnóstica, vale diminuídos, associados a níveis diminuídos de
ressaltar que algumas anomalias encontradas T4 livre, podem ser reflexo de um quadro de
nesses testes podem estar vinculadas ao hipotireoidismo central ou secundário, de uma
hipotireoidismo. Nos exames de sangue, pode doença não tireoidiana ou de efeito de fármacos.
ser encontrado: anemia; hiponatremia; É importante lembrar que o aumento
hipoglicemia; elevação de creatinina isolado do TSH pode acontecer na recuperação
fosfocinase, homocisteína, prolactina,

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de uma doença sistêmica grave e nas
TRATAMENTO
insuficiências renal e suprarrenal.
O objetivo do tratamento do paciente
Embora não seja muito comum na
com hipotireoidismo é a reposição hormonal,
prática ambulatorial, a dosagem de alguns
evitando a tireotoxicose iatrogênica, exceto no
anticorpos pode ser solicitada quando se deseja
hipotireoidismo por efeito de fármacos, como a
ter certeza da causa do hipotireoidismo. O
amiodarona, talidomida e estavudina. Nesse
anticorpo antiperoxidase tireoidiana é a melhor
último caso, a conduta consiste na suspensão
escolha, uma vez que o anticorpo
dos medicamentos, seguida pela reversão do
tireoglobulina é menos sensível. Entretanto,
quadro.
estima-se que 10% dos pacientes com
A terapia de reposição hormonal
hipotireoidismo autoimune não portarão
geralmente é necessária por toda a vida. Ela
quaisquer anticorpos antitireoidianos.
baseia-se na administração de levotiroxina

Hipotireoidismo subclínico: é uma condição

sódica (tiroxina) sintética por via oral em jejum,
em que o paciente apresenta níveis elevados e
pois a sua absorção pode ser comprometida em
isolados de TSH na ausência de quaisquer
40% caso seja administrada em simultaneidade
manifestações clínicas de hipotireoidismo.
com a alimentação. Sua meia-vida de 7 dias
Consiste em um diagnóstico estritamente
permite uma posologia diária, que se relaciona
laboratorial e tem alta prevalência entre
com o peso corporal. Para adultos magros, a
mulheres e idosos no Brasil.
dosagem diária é de 1,8 µg⁄kg. Para adultos mais
velhos e idosos, a dose costuma ser mais baixa,

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devido ao metabolismo mais lento, sendo de
1,0 µg⁄kg⁄dia.
Nos pacientes com hipotireoidismo
primário, o início da terapia deve ser avaliada
em 4 a 6 semanas, avaliando-se a necessidade
de manutenção, aumento ou diminuição da
dose medicamentosa. Após a adequação da
dose, o paciente necessita ter seu nível de TSH
monitorado anualmente. Em pacientes com
hipotireoidismo central, o monitoramento deve
ser feito a cada 2 a 4 semanas depois do início
ou ajuste da dose.
São muitas representações comercias
da levotiroxina, mas o paciente deve ser
orientado a manter a mesma marca escolhida
pelo seu médico, pois existem diferenças
farmacocinéticas de uma para outra.
- Tratamento do hipotireoidismo em situações
especiais:
 Coronariopatias e idosos
Doses menores de hormônio devem ser
administradas, pois o hormônio tireoidiano
aumenta o consumo de O2 pelo miocárdio,
fator que predispõe um maior risco de
arritmias cardíacas, angina ou infarto agudo do
miocárdio em idosos.
 Gestação
Devido ao aumento da concentração das
tireoglobulinas pela ação do estrógeno e da
passagem de iodo e T4 para o bebê, a demanda
pelos hormônios tireoidianos aumenta. Por isso,
geralmente há a necessidade de aumento da dose
da levotiroxina em 30-50 % durante a gestação.
Após a gravidez, retorna-se às doses usuais
anteriores à gestação.
 Hipotiroidismo subclínico
O tratamento do hipotireoidismo subclínico
pode ser indicado para prevenir a progressão da
doença em indivíduos com concentrações
séricas de TSH acima de 10mUI⁄L e elevadas
concentrações de anticorpos antitireoidianos.
Essa mesma conduta também pode ser
recomendada a pacientes que apresentem
sintomas altamente sugestivos da doença,
mulheres inférteis e aquelas que almejam
engravidar.
 Câncer de tireoide
A terapia com levotiroxina aplicada a pacientes
pós-tireoidectomia total deve visar à
compensação do hipotireoidismo e a supressão
11
dos valores de TSH abaixo dos níveis de Estimulação do tecido tireoidiano mediada por
referência. Um cuidado especial necessita ser anticorpos
dedicado à monitorização desses pacientes,
Doença de Graves
tendo em vista que o TSH estimula a
Tecido tireoidiano autonomamente funcionante
proliferação celular, podendo provocar
recidivas. Bócio multinodular tóxico

Adenoma tóxico

Exposição ao iodo
TIREOTOXICOS E Tecido tireoidiano heterotópico autonomamente

HIPERTIREOIDISMO funcionante

Estruma ovariano

Câncer tireoidiano diferenciado metastático

O termo tireotoxicose refere-se as
Secreção excessiva de TSH
manifestações fisiológicas clássicas de
Adenoma hipofisário secretor de TSH
quantidade excessivas de hormônios
tireoidianos que são tão características dessa Tireotoxicose não hipertireoidiana

condição. Deveria ser empregado o termo Ingestão de hormônio tireoidiano exógeno

tireotoxicose, em vez de hipertireoidismo, para Farmacol69ica
este distúrbio, uma vez que ele não precisa
Levotiroxina
estar associado a hiperfunção da glândula
tireoide. Liotironina

O termo hipertireoidismo está reservado Preparações combinadas

para os distúrbios que resultam da Não farmacológica
superprodução sustentada de hormônios pela
Suplementos dietéticos
própria tireoide, sendo a Doença de Graves o
Produtos alimentícios inadequadamente
mais comum.
processados

Inflamação provocando a liberação de

ETIOLOGIA
hormônio

ETIOLOGIAS DA TIREOTOXICOSE
FISIOPATOLOGIA
Hipertireoidismo

12
 O hipertireoidismo se desenvolve
quando existem síntese e a secreção excessivas
de hormônio tireoidiano provocadas pelo
estímulo tireotrópico ou pela função autônoma
do tecido tireoidiano. A rigor, hipertireoidismo
se refere àquelas formas de tireotoxicose que
são provocadas pela produção excessiva de
hormônio tireoidiano pela glândula tireoide.
Os dois termos frequentemente são
empregados de modo intercambiável. Na
doença de Graves, a causa mais comum de
hipertireoidismo, a glândula tireoide
estimulada por auto anticorpos que se ligam ao
receptor do TSH, ativando-o. A secreção
excessiva de TSH provoca o hipertireoidismo
em pacientes com os raros adenomas
hipofisários secretores de TSH.
gonadotrofina coriônica humana (hCG), uma
glicoproteína com elevada homologia com o
TSH pode, durante a gravidez, provocar um
hipertireoidismo gestacional transitório. Este
tipo de hipertireoidismo também pode ocorrer
quando coriocarcinomas, gravidez molar, ou
tumores de células germinativas produzem
formas variantes de hCG que são mais ativas
ou quando receptoras mutantes de TSH se
Ligam mais avidamente à hCG, conforme
ocorre na tireotoxicose gestacional familiar.
A produção autônoma de hormônio
tireoidiano ocorre quando os tireócitos
funcionam independentemente da ativação do
receptor do TSH. Isso pode ocorrer como
resultado do crescimento de um adenoma
funcionante tireoidiano benigno, como
resultado do crescimento de múltiplos nódulos
autonomamente funcionantes formando um
bócio tóxico multinodular, ou cm casos raros,
quando pacientes com câncer tireoidiano bem
diferenciado se apresentam com metástases
funcionantes. Em alguns adenomas tóxicos, as
mutações somáticas do gene receptor do TSH
levam à ativação constitutiva. Nos pacientes
cujas glândulas tireoides apresentam o potencial
para a função autônoma, a exposição a
quantidades excessivas de iodo sob a forma de
é amiodarona ou de agentes de contraste iodado
pode, por vezes, provocar hipertireoidismo.
A tireotoxicose transitória também pode
ser provocada por condições infamatórias que
liberam quantidades excessivas de hormônio
A tireoidiano armazenado na glândula. Estas
incluem a tireoidite subaguda, que se acredita
seja causada por uma infecção viral, tireoidite
aguda ou supurativa provocada por infecção
bacteriana, tireoidite induzida por radiação e
tireoidite farmacológica, precipitada pela
exposição à amiodarona. A autoimunidade
também pode provocar uma tireoidite
inflamatória que leva a uma tireotoxicose
inflamatórias fata comumente ocorre no
contexto de uma tireoidite linfocitica (também
conhecida como tireoidite silenciosa, indolor ou
pós-parto). Ela raramente ocorre no cenário de
uma tireoidite autoimune (também conhecida
como tireoidite de Hashimoto). Raramente o
excesso de hormônio tireoidiano é secretado por
tecido tireoidiano ectópico localizado cm
qualquer lugar desde a base da língua até o
13
mediastino, ou por tecido tireoidiano diretamente relacionadas com valores baixos de
hetetrotópico que se desenvolve como parte de TSH, principalmente cm idosos.
um teratoma ovariano (uma condição Pacientes com hipertireoidismo grave e
conhecida como estruma ovariano). de longa duração podem apresentar hipertrofia
A tireotoxicose também pode se miocárdica inicial, diminuição da resistência
desenvolver pela ingestão de quantidades de periférica por vasodilatação, hipertensão
hormônio tireoidiano. Isso frequentemente sistólica por aumento da contratilidade até a
resulta da prescrição de doses excessivas de insuficiência cardíaca. Pacientes com arritmia
preparados farmacológicos de hormônio atrial estão mais associados a fenómenos
tireoidiano, raramente pode se dever à ingestão tromboembólicos, aumentando o risco de
sub-reptícia ou acidental. mortalidade, principalmente cm idosos e
cardiopatas. A necessidade de anticoagulação
durante o hipertireoidismo é bastante
QUADRO CLÍNICO
questionável, pois o estado de
A intensidade, a duração do
hipercoagulabilidade é duvidoso. Já os pacientes
hipertireoidismo e a idade do paciente
com fibrilação atrial e cardiopatia devem
determinam a apresentação clínica, a qual está
receber anticoagulação pelo menos até a
associada a manifestações adrenérgicas, como
resolução do hipertireoidismo. Dispneia aos
nervosismo, palpitações e tremores de
exercícios é observada pelo aumento do "drive"
extremidades. Com os hormônios tireoidianos
respiratório, associada à diminuição da
aumentados na circulação, consequentemente
complacência pulmonar e até mesmo à
a ação nos órgãos-alvo também fica
manifestação de comprometimento
exacerbada. A intolerância ao calor, sudorese e
cardiovascular. Pacientes frequentemente
perda de peso refletem o aumento da
aumentam o número de evacuações
termogênese e o aumento do metabolismo.
(hiperdefecação) por aumento do peristaltismo.
Ocorre aumento da fome e em cerca de
Alterações hepáticas frequentemente são
20% dos pacientes observa-se aumento do
observadas pelo excesso de hormônio
peso devido a ingestão calórica ser muito alta.
tireoidiano, com elevações discretas de alanina
No sistema cardiovascular, o excesso de
e aspartato aminotransferase. A disfunção
hormônios tireoidianos leva a taquicardia,
hepática grave e a icterícia ocorrem na vigência
aumento da contração miocárdica e da
de crise tireotóxica.
condução atrial, aumento da demanda cardíaca
A hepatite autoimune concomitante
por oxigênio e risco de isquemia. A incidência
raramente coexiste com a doença de Graves. A
de arritmia atrial e fibrilação atrial estão
paralisia periódica hipocalcemica é uma

14
situação extremamente rara, descrita
principalmente em orientais. Ela é revertida
com o tratamento da doença de Graves como
fator precipitante. Quando acomete crianças e
adolescentes, existe um crescimento linear
rápido com aceleração da maturação óssea. No
indivíduo idoso, exacerba a perda óssea, com
aumento dos marcadores de remodelação
anos. A prevalência é semelhante entre
óssea, hipercalciúria e, ocasionalmente,
caucasianos e asiáticos e é menor na raça negra
hipercalcemia. As alterações menstruais
ocorrem raramente e amenorreia está DIAGNÓSTICO
associada ao hipertireoidismo mais grave..
LABORATORIAL
O hipertireoidismo pode piorar a
O diagnóstico da doença de Graves é
intolerância à glicose em paciente diabético
clinico, ou seja, na presença de bócio com
insulino-dependente, por aumentar a
hipertireoidismo e oftalmopatia de Graves não
necessidade de insulina e, raramente, pode
existe outra possibilidade diagnóstica. Todos os
provocar hipoglicemia. Cerca de 90% dos
pacientes apresentam níveis de TSH diminuídos
pacientes com doença de Graves exibem bócio
ou suprimidos associados a níveis elevados de
difuso, de consistência fume e elástica, com
T4. A medida do TSH é um excelente parâmetro
tamanho variável. Com o aumento da
de triagem do hipertireoidismo, pois pequenos
vascularização, pode se sentir um frêmito na
incrementos na produção de hormônio
superfície da tireoide.
tireoidiano suprem os níveis circulantes de TSH.
A doença tiroideia descrita por Robert
Se o TSH é baixo e o T4 encontra-se normal,
Graves em 1835, hoje conhecida como Doença
recomenda-se medir o T3, pois 10% dos
de Graves, é uma doença auto-imune que se
pacientes podem apresentar somente elevação
caracteriza pela presença de hipertiroidismo,
dos níveis de T3, especialmente no início da
bócio, oftalmopatia e, ocasionalmente,
doença.
dermopatia infiltrativa ou mixedema pré-tibial.
A dosagem de T4 livre é mais
A DG é responsável por 60-80% dos
recomendável, pois sua medição sofre menor
casos de hipertiroidismo. Relativamente à
interferência que o do T4 total. A detecção de
incidência por género, surge numa relação
TRAb com pacientes com doença de Graves
feminino/masculino de 5-10:1.
.Pode surgir em qualquer idade, chega a 99%, porém sua aplicação diagnóstica
deve ser limitada apenas quando há dúvida no
contudo a idade típica situa-se entre os 20 e 40

15
diagnóstico etiológico. A realização da medida
para TRAb no terceiro trimestre também tem
importância cm mulheres grávidas com
história passada ou presente de doença de
Graves, para avaliar o risco de disfunção
tireóidea fetal ou neonatal, pois o TRAb
atravessa a barreira placentária, podendo
estimular ou até mesmo inibir a tireoide fetal,
causando hiper ou hipotireoidismo transitório,
Fácies basedowiana: presente no hipertiroidismo
respectivarnente.
A avaliação de TRAb pode ser útil
durante o tratamento medicamentoso, pois a TRATAMENTO
diminuição ou desaparecimento deste As modalidades terapêuticas para
anticorpo, indica maior chance de remissão da diminuir a produção excessiva de hormônio
doença. O mapeamento e a captação da tireoidiano são as drogas antitireoidicas, iodo
tireoide também devem ser solicitados quando radioativo e a cirurgia
há dúvida no diagnóstico etiológico. • Drogas antitireóideas :
Classicamente, o mapeamento da Tionamidas, mctimazol e propiltiouracil
tireoide, tanto com tecnécio quanto com iodo são as drogas de escolha para o tratamento da
revela uma glândula aumentada e doença de Graves no Brasil'. As tionamidas
hiperfuncionante. A captação com iodo agem inibindo a tireoperoxidase, diminuindo a
mostra-se bastante aumentada, refletindo organificação do iodeto na glândula tireoide e,
maior capacidade da tireoide na produção dos consequentemente, a produção dos hormônios.
hormônios tireoidianos. A ultrassonografia da Somente o propiltiouracil, em
tireoide também deve ser solicitada somente se concentrações elevadas, bloqueia a enzima 5' -
há dúvida quanto a presença de nódulos. O desiodase, que converte T4 a T3
exame de ultrassom irá determinar o tamanho perifericamente. Esse efeito pode ser vantajoso
e as características do(s) nódulo(s), sendo útil somente em pacientes com crise tireotóxica. As
durante o tratamento medicamentoso, para drogas antitireoidicas têm efeitos
avaliar boa resposta com diminuição do imunossuprcssivos desejáveis no tratamento da
volume e da vascularização. doença de Graves, promovendo diminuição dos
títulos de TRAb, bem como diminuição da
infiltração linfocltica tireoidiana 17

16
 • Somente 30 a 40% dos pacientes
tratados com droga aotitireoidiana apresentam
remissão do hipertireoidisrno, considerando
TSH e hormônios tireoidianos normais após
suspensão da medicação por pelo menos 12
mcses18
• Os aspectos considerados favoráveis
ao uso de droga antitireoidiana como
tratamento definitivo da doença de Graves são:
sexo feminino, idade (adul10 jovem), bócio
pequeno, hipertireoidismo leve e valores
baixos de TRAb.
Metimazol é usualmente iniciado com
15 a 40 mg, uma única vez ao dia na quase
totalidade dos casos, dose de 60 mg em
ocasiões de tirotoxicose muito acentuada,
diminuindo-se progressivamente até manter-se
entre 5 mg a 10 mg/dia. Para o paciente que
necessita de doses altas de medicação, com
bócio volumoso (>4Sg), sem diminuição dos
valores de TRAb, manutenção da
vascularização da tireoide ao longo do
tratamento e tabagista, a remissão com
tratamento medicamentoso é pouco provável,
podendo logo ser indicado o tratamento
definitivo (radioiodo ou cirurgia). Em até 13%
dos usuários, a droga antitireoidiana pode
provocar efeitos colaterais leves, e.orno
prurido, rash e reações urticariformes,
principalmente nos primeiros dias de uso de
medicação". Não há necessidade de suspensão,
podendo associar-se anti-histamínicos, pois as
manifestações são autolimitadas. Artralgias e
desconforto abdominal também ocorrem e
desaparecem após alguns dias de tratamento.
Propiltiouracil (PTU) tem sido usado
cada vez menos na prática clinica, restringindo
seu uso apenas no primeiro trimestre da
gestação, nos casos de crise ti.reotóxica (por
inibir a 5' -deiodinase em doses altas) e em
pacientes com efeitos colaterais relacionados ao
metima1.01'7. Entretanto, cerca de 50% dos
pacientes que apresentam efeitos colaterais ao
metimazol também podem apresentar ao PTU.
• Radioiodoterapia :
O tratamento da doença de Graves com
radioiodo é considerado um recurso seguro,
eficiente e com excelete relação custo-
beneficio. A radioiodoterapia pode ser oferecida
como tratamento inicial da doença de Graves ou
como tratamento definitivo, após recidiva ou
falha do tratamento medicamentoso.
É prudente evitar o tratamento em
crianças menores de 7 anos, e não deve ser usado
em grávidas ou em mulheres que estão
amamentando. As pacientes devem ser
advertidas para evitar a concepção por 3-6
meses após o tratamento. Não existe risco
teratogênico estabelecido para o radioiodo, mas
o uso inadvertido após a 10-- 12• semana de
gestação, quando a tireoide fetal já se
desenvolveu, pode levar ao hipotireoidismo
congênito.
• Cirurgia:
A opção cirúrgica para doença de Graves
está indicada cm indivíduos com
contraindicações para o tratamento
17
medicamentoso (reações adversas graves) e
com a impossibilidade de submeter-se à
Capítulo 2
radioiodoterapia, como na gravidez,
coexistência de nódulo tireoidiano de natureza
DIABETES
indeterminada, bócio muito volumoso ou com
sintomas compressivos, presença de
Conceito
exoftalmopatia grave e pacientes que desejam
engravidar nos próximos 6 meses. O termo “diabetes mellitus” (DM)
refere-se a um transtorno metabólico de
etiologias heterogêneas, caracterizado por
hiperglicemia e distúrbios no metabolismo de
carboidratos, proteínas e gorduras, resultantes
de defeitos da secreção e/ou da ação da insulina
(WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1999).
O DM vem aumentando sua importância pela
sua crescente prevalência e habitualmente está
associado à dislipidemia, à hipertensão arterial e
à disfunção endotelial. É um problema de saúde
considerado Condição Sensível à Atenção
Primária, ou seja, evidências demonstram que o
bom manejo deste problema ainda na Atenção
Básica evita hospitalizações e mortes por
complicações cardiovasculares e
cerebrovasculares (ALFRADIQUE, 2009).

Epidemiologia

A prevalência de DM está aumentando

rápido; a frequência em especial do DM tipo 2
está aumentando paralelamente à epidemia de
obesidade . Entre 1985 e 2010, a prevalência
mundial de DM aumentou quase 10 vezes, de 30
milhões para 285 milhões de casos. Nos EUA, a
prevalência de DM em 2010 foi estimada em 26
milhões, ou 8,4% da população. Uma porção

18
significativa das pessoas com DM são
subdiagnosticadas.
O DM está associado a morbidade
grave e mortalidade significativa; é a quinta
principal causa de morte no mundo todo.
(DAN et al. 2013)
Estudos epidemiológicos demonstram
uma relação direta e independente entre os
níveis sanguíneos de glicose e a doença
cardiovascular (MOLITCH et al., 2003)
fazendo com que a estratégia clínica de
prevenção cardiovascular requeira o peptídeo-C plasmático. Anticorpos positivos e
conhecimento do estado diabético. No entanto,
o diabetes mellitus (DM) pode permanecer
assintomático por longo tempo e sua detecção
clínica é frequentemente feita, não pelos
sintomas, mas pelos seus fatores de risco. Por
essa razão, é importante que as equipes de
Atenção Básica estejam atentas, não apenas
para os sintomas de diabetes, mas também para
seus fatores de risco (hábitos alimentares não
saudáveis, sedentarismo e obesidade). A
abordagem terapêutica dos casos detectados, o
monitoramento e o controle da glicemia, bem
como o início do processo de educação em
saúde são fundamentais para a prevenção de
complicações e para a manutenção de sua
qualidade de vida (prevenção terciária).
Classificação
O DM tipo 2 abrange cerca de 90% dos
casos de diabetes na população, sendo seguido
em frequência pelo DM tipo 1, que responde
por aproximadamente 8% (AMERICAN
DIABETES ASSOCIATION, 2010). Além
desses tipos, o diabetes gestacional também
merece destaque, devido a seu impacto na saúde
da gestante e do feto (AMERICAN DIABETES
ASSOCIATION, 2010). Em algumas
circunstâncias, a diferenciação entre o diabetes
tipo 1 e o tipo 2 pode não ser simples. Em alguns
casos de dúvida, podem ser solicitados níveis de
anticorpos anti-GAD e avaliação da reserva de
insulina pancreática por meio da medida de
peptídeo C abaixo de 0,9 ng/ml sugerem o
diagnóstico de diabetes tipo 1, enquanto que
anticorpos negativos e peptídeo C elevado
sugerem diabetes tipo 2 (MARASCHIN et al.,
2010). Outros tipos específicos de diabetes são
mais raros e podem resultar de defeitos
genéticos da função das células beta, defeitos
genéticos da ação da insulina, doenças do
pâncreas exócrino, endocrinopatias, efeito
colateral de medicamentos, infecções e outras
síndromes genéticas associadas ao DM.
DIABETES MELLITUS
TIPO 1
O diabetes melito é o resultado de uma
secreção inapropriada de insulina pelas células
Beta pancreáticas, de defeitos na ação da
19
insulina ou associação desses dois distúrbios.
Não é uma única doença, mais um grupo
heterogêneo de distúrbios metabólicos, com
tecnologias diversas, que apresentam em
comum a hiperglicemia crônica acompanhada
de alterações no metabolismo de carboidratos,
lipídios e proteínas. a hiperglicemia a longo
prazo está associada a alterações teciduais,
denominadas complicações crônicas do
diabetes. afecção dos pequenos vasos é
denominada microangiopatia e compreende a
retinopatia e a nefropatia. a doença dos grandes
vasos é denominada macroangiopatia e
manifesta-se clinicamente como doença
arterial coronariana, doença cérebrovascular
ou doença vascular periférica. A neuropatia
diabética compromete os sistemas nervosos
periférico e autônomo.
ETIOPATOGENIA E
FISIOPATOLOGIA
Na classificação atual do diabetes
melito, o diabetes melito tipo 1 corresponde ao
diabetes associado a destruição das células
Beta pancreáticas, resultando em deficiência
absoluta de insulina. Do ponto de vista
ecológico, o diabetes melito tipo 1 é
subdividido em tipo 1A (em decorrência de
uma agressão auto-imune pancreática) e tipo
1B (idiopático). No diabetes melito tipo 1A,
ocorre destruição das células Beta pancreáticas
por um processo auto-imune, desencadeado
por um fator ambiental em indivíduos com
suscetibilidade genética. Uma infiltração das
ilhotas pancreáticas por linfócitos T CD4 e CD8,
linfócitos B e macrófagos, com predominância
dos linfócitos T CD8, caracteriza a insulite e
posterior redução da massa das células beta.
observam-se diminuição da secreção de insulina
e presença de anticorpos contra antígenos da
ilhota pancreática meses a anos antes da
apresentação clínica da doença. Quando a
reserva de secreção de insulina está reduzida em
20% ou menos, observam-se os sintomas
clássicos de polidipsia, poliúria, polifagia e
emagrecimento.
Durante um período variável de meses a
anos antes da apresentação clínica da doença,
auto-anticorpos contra células Beta podem estar
presentes nos pacientes com diabetes melito tipo
1A. Os anticorpos antiilhotas, antiinsulina, anti-
IA2 e antidescarboxilase do ácido glutâmico-65
(GAD 65) são os mais frequentemente
pesquisados nos estudos clínicos de rotina.
Componente Genético
o diabetes melito tipo 1A é uma doença
poligênica e até o momento 21 genes candidatos
foram descritos e denominados IDDM 1 a
IDDM 21 em diferentes localizações. O gene
IDDM 1, localizado no complexo HLA (human
leucocyte antígen), no cromossomo 6p, é o
principal determinante da suscetibilidade
genética. O HLA DR4 e DR3 estão fortemente
associados ao diabetes mellitus tipo 1A e o HLA
20
DR2 confere proteção. Nos Estados unidos,
35% dos indivíduos com diabetes melito tipo
1A são heterozigotos DR3/DR4, comparados a
2,4% da população em geral.
Aproximadamente 20% dos americanos e
europeus têm o HLA DR2, sendo encontrado
em menos de 1% das crianças com diabetes.
No Brasil, HLA DR3 e DR4 também estão
associados a maior risco de diabetes melito
tipo 1A, não tendo sido encontrado o papel
protetor do HLA DR2.
Aproximadamente 20 genes não
relacionados ao HLA, que também contribuem
para a suscetibilidade genética da doença, já
foram identificados, mas somente dois tem
função conhecida: IDDM2 e IDDM12. O
segundo maior locus de suscetibilidade para o
diabetes melito tipo 1, o locus IDDM2,
localiza-se no cromossomo 11p5-5. Localiza-
se na região 5' do gene da insulina, em região
minissatélite não transcrita, e é uma região
polimórfica composta de 14 a 15 pares de base
de oligonucleotídeos que se repetem (VTNR,
variable number of tandem repeats). Comprei
ele em três classes de alelos de acordo com o
seu tamanho, determinado pelo número de
unidades repetidas. Polimorfismos nessa
região estão associados a maior risco ou a
proteção contra o diabetes melito tipo 1. O
gene CRLA-4 (cytotoxicT-lymphocyte-
associated antigen-4) do cromossomo 2q33,
denominado IDDM 12, codifica um receptor
expresso nas células T ativadas e os
polimorfismos nesse gene estão associados à
sindrome poliglandular auto-imune, doença de
Addison, doença celíaca, doença de Graves e
diabetes melito tipo 1A.
Fatores Ambientais
A concordância de apenas 50%, entre
gêmeos monozigóticos no desenvolvimento do
diabetes melito tipo 1A, sugere a presença de
fatores ambientais na etiologia da doença. Os
fatores de risco ambientais para a eclosão do
diabetes tipo 1A são classificados em três
grupos: infecções virais (por exemplo: rubéola,
coxsaxkie e citomegalovírus); alimentares
(introdução precoce do leite de vaca e a
deficiência de vitamina D) e toxinas
(nitrosaminas). O impacto de determinado fator
ambiental pode ser direto diferente segundo a
suscetibilidade genética.
A observação de um padrão sazonal na
incidência do diabetes melito tipo 1A, com pico
no outono, levou a suspeita do envolvimento de
vírus na gênese da doença. Os vírus podem estar
envolvidos na patogênese da doença por ação
direta na célula Beta levando à sua destruição ou
pela indução de resposta imune contra a célula.
A introdução precoce de leite de vaca
(antes dos 3 meses de idade) tem sido estudada
como fator de risco para o diabetes melito tipo
1A, entretanto, essa associação não tem sido
observada em todos os estudos realizados.
Em camundongos non-obese diabetic (NOD),
modelo animal clássico para estudo do diabetes
auto-imune, a administração de 1,25-
diidroxivitamina D previnil desenvolvimento do
21
diabetes e da insulite auto-imune. A apresentadoras de antígenos aos linfócitos T
suplementação de vitamina D no primeiro ano
de vida, para a prevenção do raquitismo, está
associada a menor risco de desenvolvimento
de diabetes mellitus tipo 1 em países nórdicos.
É difícil estimar se doses elevadas de vitamina
D ou de seus análogos poderiam ser efetivas na
prevenção do diabetes melito tipo 1A na
população em geral.
Os nitratos são encontrados em
vegetais e os nitritos em produtos derivados de
carnes ponto final os nitratos são reduzidos a
nitritos no intestino e depois podem ser
transformados em compostos n-nitrosos.
Estudos em animais têm demonstrado que
esses compostos são tóxicos para as células
Beta. Na Suécia, em um estado de caso-
controle, foi observada uma associação entre o
alto consumo de nitrosaminas e o aumento de
risco no desenvolvimento de diabetes melito
tipo 1A
Auto-imunidade
Acredita-se que nos indivíduos com
suscetibilidade genética, a presença de um
determinado fator ambiental associado a uma
falta de regulação do sistema imunológico
(alteração no equilíbrio entre as atuações dos
linfócitos T helper tipos 1 e 2)leva ao
desenvolvimento de graus variáveis de insulite
e de diabetes.
Apresentação de auto-antígenos
específicos das células Beta por células
helper CD4 auto-reativos, em associação com
moléculas do HLA de classe II é o primeiro
passo para o início da doença. Os macrófagos
secretam interleucina-12, que estimula os
linfócitos T helper 1 (Th1) a secretar interferon-
gama (IFN-gama) e interleucina-2 (IL-2). O
IFN-gama estimula a secreção por macrófagos
de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), IL-
1-beta e radicais livres, que são tóxicos para
células Beta. as citocinas também promovem a
apoptose das células Beta diretamente ou por
aumento da expressão do receptor Fas na
superfície dessas células, tornando-as mais
sensíveis à apoptose mediada por células T.
As citocinas envolvidas na resposta Th1
(IL-2 e IFN-gama) também induzem a ativação
e migração de células T citotóxico CD8+,
aumentando infiltrado dessas células nas ilhotas.
As células CD8+ ao reconhecer auto-antígenos
específicos, juntamente com as moléculas HLA
classe I, causam danos celular mediante
liberação de perfurina e granzina B, além de
favorecer a apoptose Fas-mediada.
Recentemente tem sido verificado que as
citocinas da resposta Th2 também podem causar
danos às células Beta. A expressão pancreática
de citocinas Th2, particularmente IL-10, pode
induzir imunidade humoral contra constituintes
das células Beta e, em associação com as
citocinas Th1, exacerbar o diabetes melito tipo
1A.
o processo auto-imune que leva ao diabetes
melito tipo 1A é acompanhado pela produção de
22
auto-anticorpos antiilhotas, anti-insulina, anti- doença clínica é mais lenta, possibilitando uma
GAD e anti-IA2. Raramente, auto-imunidade fase assintomática mais pronunciada. Com a
contra a célula Beta pode estar presente antes metodologia atualmente disponível, o
dos 6 meses de idade cronológica, sendo diagnóstico do diabetes melito tipo 1A pode ser
anticorpo antiinsulina o primeiro a ser feito em uma fase pré-clínica.
observado. Nos adultos, observa-se com maior
frequência os anticorpos anti-GAD. a
QUADRO CLÍNICO
positividade para dois auto-anticorpos está
A manifestação clínica do diabetes
associada a alto risco de desenvolver diabetes
melito tipo 1 ocorre quando já existe perda
mellitus tipo 1.
substancial de massa das células Beta (80 a
Essas alterações evoluem com
90%) e qualquer condição que aumente a
velocidades diferentes em cada indivíduo e,
demanda de insulina, como é o caso de
durante a sua progressão, se acompanham de
puberdade, quadro infeccioso ou trauma, pode
diminuição da primeira fase de secreção de
precipitar seu início clínico. O fenótipo clássico
insulina, alteração na tolerância à glicose e
do diabetes melito tipo 1 é aquele de uma
finalmente pelo diabetes manifesto. nos
criança ou adolescente com peso adequado ou
primeiros anos de diagnóstico clínico, pode
magro; porém, com aumento da prevalência de
haver ainda uma certa reserva de secreção de
obesidade na infância, cerca de 25% dos
insulina que se esgota com o decorrer do
pacientes com diabetes mellitus tipo 1 recém-
tempo.
diagnosticados são obesos.
Classicamente, o desenvolvimento do diabetes
Inicialmente, ocorre hiperglicemia pós-
melito tipo 1A é dividido em seis estágios: (1)
prandial e, à medida que a secreção de insulina
predisposição genética; (2) fatores ambientais
se deteriora, ocorre a hiperglicemia de jejum.
desencadeantes; (3) auto-imunidade ativa; (4)
Quando as concentrações plasmáticas de glicose
Pedro da primeira fase de secreção de insulina;
é sério limiar renal de reabsorção (cerca de 180
(5) diabetes manifesto e (6) Pedro da secreção
mg/dL) ocorre a glicosúria, resultando em
residual de peptídeo C.estudos de seguimento
diurese osmótica e aparecimento dos sintomas
de indivíduos de risco e a observação clínica
clássicos de poliúria e polidipsia compensatória.
diária tem mostrado que a duração desses
Esses sintomas associam-se a enurese em
estádios é inversamente proporcional a faixa
crianças de menos idade. Se o diagnóstico não
etária do indivíduo.
for feito o tratamento instituído, há progressão
Os estudos de acompanhamento de
dos sintomas e desenvolvimento de perda
indivíduos de risco mostram que, nos adultos,
ponderal. a hiperglicemia crônica geralmente
a evolução do processo auto-imune até a

23
também causa candidíase perineal em ambos
DIAGNÓSTICO
os sexos. Apresentação em centro acidose
Na história natural do DM, alterações
varia de 26 a 67% dos casos, entre os diferentes
fisiopatológicas estão presentes antes que os
entre os estudados, sendo mais elevada em
valores glicêmicos atinjam níveis supranormais.
crianças com idade inferior a 5 anos. A duração
A condição na qual os valores glicêmicos estão
do período sintomático até o diagnóstico é, em
acima dos valores de referência, mas ainda
geral, inferior a 4 semanas, sendo menor que
abaixo dos valores diagnósticos de DM,
duas semanas em apenas 25% dos casos. Após
denomina-se pré-diabetes. A resistência à
a correção da hiperglicemia, acidose
insulina já está presente e, na ausência de
metabólica e cetose, pode haver redução
medidas de combate aos fatores de risco
importante das necessidades de insulina
modificáveis, ela evolui frequentemente para a
exógena e um bom controle metabólico é
doença clinicamente manifesta. A ADA
facilmente atingido. É a fase de remissão do
previamente havia atribuído os termos “glicemia
diabetes o período de lua-de- mel, que pode ter
de jejum alterada” e “tolerância à glicose
a duração de semanas, meses ou mais
diminuída” a essas condições de risco
raramente 1 a 2 anos. Entretanto, essa fase é
aumentado de doença cardiovascular e
sempre temporária e inevitavelmente haverá
complicações em longo prazo. Na maioria dos
aumento das necessidades de insulina após
casos de pré-diabetes, a “doença” é
esse período.
assintomática e o diagnóstico deve ser feito com
O LADA, ou diabetes melito tipo 1
base em exames laboratoriais. Mesmo o DM
lentamente progressivo, ocorre geralmente
estando presente do ponto de vista laboratorial,
entre 30 e 50 anos de idade (em média aos 35
seu diagnóstico clínico pode tardar até anos pelo
anos) e os indivíduos não são obesos. o
fato de a doença ser oligossintomática em
diabetes é inicialmente controlado com dieta,
grande parte dos casos, por isso a importância
mas depois de um período de meses ou anos,
do rastreamento na presença dos fatores de
há necessidade de utilização de agentes orais e
risco.
progressão para dependência de insulina. Em
As categorias de tolerância à glicose têm
alguns pacientes, ocorre tendência à cetose.
sido definidas com base nos seguintes exames:3
Seu reconhecimento clínico nem sempre é fácil
• Glicemia em jejum: deve ser coletada em
e estima-se que cerca de 50% dos pacientes
sangue periférico após jejum calórico de no
classificados como diabetes mellitus tipo 2 não
mínimo 8 horas;
obesos são, na verdade, portadores de LADA.
• TOTG: previamente à ingestão de 75 g de
glicose dissolvida em água, coleta-se uma

24
amostra de sangue em jejum para segunda amostra de sangue, na ausência de
determinação da glicemia; coleta-se outra, sintomas inequívocos de hiperglicemia.
então, após 2 horas da sobrecarga oral. Pacientes com sintomas clássicos de
Importante reforçar que a dieta deve ser a hiperglicemia, tais como poliúria, polidipsia,
habitual e sem restrição de carboidratos pelo polifagia e emagrecimento, devem ser
menos nos 3 dias anteriores à realização do submetidos à dosagem de glicemia ao acaso e
teste. Permite avaliação da glicemia após independente do jejum, não havendo
sobrecarga, que pode ser a única alteração necessidade de confirmação por meio de
detectável no início do DM, refletindo a perda segunda dosagem caso se verifique glicemia
de primeira fase da secreção de insulina; aleatória ≥ 200 mg/dL. Os valores de
• Hemoglobina glicada (HbA1c): oferece normalidade para os respectivos exames, bem
vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos como os critérios diagnósticos para pré-diabetes
últimos 3 a 4 meses e ao sofrer menor e DM mais aceitos e adotados pela Sociedade
variabilidade dia a dia e independer do estado Brasileira de Diabetes (SBD), encontram-se
de jejumpara sua determinação. Vale reforçar descritos no quadro a seguir.
que se trata de medida indireta da glicemia, que As categorias de pré-diabetes, além de
sofre interferência de algumas situações, como conferirem risco aumentado para
anemias, hemoglobinopatias e uremia, nas desenvolvimento de DM, também estão
quais é preferível diagnosticar o estado de associadas a maior risco de doença
tolerância à glicose com base na dosagem cardiovascular e complicações crônicas.
glicêmica direta. Os critérios diagnósticos para DM1 são
Outros fatores, como idade e etnia, semelhantes aos utilizados no DM2. No
também podem interferir no resultado da primeiro caso, porém, comumente a
HbA1c. Por fim, para que possa ser utilizada sintomatologia já chama muito mais a atenção
no diagnóstico de DM, a determinação da do clínico do que no segundo caso.
HbA1c deve ocorrer pelo método padronizado
no Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT) e certificado pelo National
Glycohemoglobin Standardization Program
(NGSP).
A confirmação do diagnóstico de DM
requer repetição dos exames alterados,
idealmente o mesmo exame alterado em

25

TRATAMENTO
A insulinoterapia é a base para o
tratamento do diabetes melito tipo 1 (DM1),
enquanto a orientação alimentar, a atividade
física e o monitoramento glicêmico são
procedimentos complementares na terapia
dessa enfermidade. Antes da descoberta da
insulina, quase 100% dos pacientes com DM1
morriam precocemente. O objetivo do
tratamento do DM1 é manter a glicemia e a
hemoglobina glicada o mais próximo
possível da normalidade, com o intuito de
controlar a sintomatologia dos pacientes e
prevenir as complicações agudas (cetoacidose
diabética) e crônicas (retinopatia, nefropatia,
neuropatia e doença cardiovascular).
Quanto à sua origem, a insulina pode ser
classificada em insulina animal, insulina
humana e análogos de insulina.
Insulina animal
Atualmente, as insulinas de origem
animal têm apenas interesse histórico. tinham
a desvantagem de ser absorvidas mais
lentamente pelo tecido subcutâneo, com início e
pico de ação mais lentos, além de apresentarem
maior antigenicidade, o que causava processos
alérgicos e lipodistróficos, potencialmente
capazes de inviabilizar seu uso.
Insulina humana
26
 Hoje em dia, duas técnicas são usadas
para se obterem insulinas com estrutura Farmacocinética das Insulinas
química idêntica à insulina humana. A
Insulinas de ação rápida
primeira utiliza a engenharia genética (técnica
O único representante deste grupo é a
do DNA recombinante) e a segunda consiste
insulina Regular (IR). Após aplicação
na “humanização” da insulina suína quando,
subcutânea, tem seu início de ação entre 30 e 60
pelo processo de transpeptidação, o
minutos, efeito máximo de 2 a 3 horas e duração
aminoácido alanina da cadeia B é substituído
efetiva de 8 a 10 horas.
pela treonina.
As duas principais indicações são
Análogos de insulina
controle da glicemia pós-prandial e correção
São compostos sintéticos obtidos por
de episódios ou períodos hiperglicêmicos
alterações na estrutura química da molécula de
(insulina pré-prandial/bolus). Além disso, é a
insulina (troca de aminoácidos ou de suas
insulina mais empregada no tratamento da
posições, ou adição de novas moléculas), por
cetoacidose diabética.
meio da técnica de DNA recombinante. Essas
Insulinas de ação ultrarrápida
mudanças mantêm o poder biológico da
São representadas pelos análogos Lispro, Aspart
insulina, mas alteram suas características
e Glulisina. Têm início de ação mais rápido e
físico-químicas, com consequentes maior
duração mais curta, em comparação à insulina
rapidez na absorção e maior ou menor tempo
Regular (IR), com a qual compartilham as
de ação.
mesmas indicações. aplicadas um pouco antes

27
ou logo depois das refeições, enquanto a IR
requer administração 30 minutos antes. Têm o
perfil farmacocinético que mais se aproxima
da secreção fisiológica de insulina pelas
células beta em resposta à alimentação rica em
carboidratos em indivíduos não diabéticos.
Dessa maneira, propiciam melhor controle da
glicemia pós-prandial.
Pré-misturas
Existem pré-misturas de insulinas NPH
e Regular nas proporções de 90/10, 80/20 e
70/30 (a única disponível no Brasil), na
apresentação de Penfill® ou frascos. As pré-
misturas têm como inconveniente maior o fato
de as proporções entre as duas insulinas serem
fixas e não se adequarem a muitos pacientes.
Além disso, aumentam o risco de hipoglicemia
e se associam a maior ganho de peso. Na
prática, são mais utilizadas no tratamento do
DM2.
Esquemas de insulinoterapia
Uma aplicação diária
Recomenda-se injeção única de insulina de
ação intermediária (NPH) ou lenta (Glargina)
pela manhã. É desaconselhada pela maioria
dos autores; pode, entretanto, ser utilizada
no período de remissão, conhecido como “fase
de lua de mel” (quando o pâncreas ainda
possui alguma reserva de insulina endógena).
Duas aplicações diárias
É o esquema mais frequentemente utilizado
no Brasil. Entre os vários esquemas existentes,
o mais popular, devido ao menor custo, é a
associação de insulina de ação intermediária
(NPH) à de ação rápida (Regular) ou
ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina),
aplicadas antes do café da manhã e do jantar.
Preconiza-se que, aproximadamente, 70% da
dose sejam aplicados pela manhã e os 30%
restantes à noite. Do total da insulina matutina,
70% devem ser NPH e 30%, Regular (ou Lispro,
Aspart ou Glulisina), enquanto a dose noturna
será repartida de maneira igual (50% e 50%)
entre os dois tipos de insulina. Como alternativa,
pode-se substituir a NPH pela Detemir, a qual
provoca menos hipoglicemias e menor ganho de
peso. O esquema de duas aplicações diárias,
na maioria das vezes, consegue o controle
glicêmico apenas nos primeiros meses ou
anos da doença; posteriormente, na maioria das
vezes, há a necessidade de intensificação do
tratamento insulínico.
Regiões recomendadas para aplicação
Insulinoterapia intensificada
Há duas modalidades básicas: infusão contínua
subcutânea (bomba de insulina, elevado custo,
28
pouco) e múltiplas aplicações diárias. Nesta
última, por exemplo, utiliza-se o esquema com
insulina Regular (ou, de preferência, Aspart,
Glulisina ou Lispro) antes das refeições + NPH
(ou Detemir) 2 vezes/dia (antes do café da
manhã e do jantar ou à hora de deitar) ou
Glargina ou Degludeca (antes do café da
manhã ou do jantar).
Efeitos colaterais da insulina
endurecimento, prurido ou sensação de ardor)
ou, mais raramente, como manifestações
sistêmicas variadas (de urticária a edema de
glote ou choque anafilático). Com o advento das
insulinas humanas, reações alérgicas têm sido
observadas em menos de 1% dos pacientes
tratados. O tratamento mais simples consiste em
trocar a insulina por análogos de insulina.
Outras reações cutâneas
Neste item, incluem-se a lipoatrofia e a

Hipoglicemia lipo-hipertrofia. A última resulta da aplicação

repetida da insulina em um mesmo sítio e pode
É a principal e mais temida
ser prevenida pelo rodízio adequado dos locais
complicação, sendo mais comum com a
das injeções. A lipoatrofia parece ser um
insulinoterapia intensiva do que com a
fenômeno imunológico e tornou-se bastante rara
convencional. Ausência de refeição e erro na
após a introdução da insulina humana.
dose de insulina, bem como excessivas
atividades física e ingestão de bebidas
alcoólicas, são os fatores precipitantes mais
comuns. No entanto, muitas vezes, não há uma
causa aparente.
Ganho de peso
Insulinoterapia implica ganho de peso Figura 1. Lipoatrofia na região glútea (A) e no
médio de 3 a 9%. Isso pode ser importante abdome (B) em pacientes em uso de insulina de
quando há sobrepeso ou obesidade. Um origem animal.
excessivo ganho ponderal pode ser
minimizado pelo uso da menor dose possível,
a fim de se alcançarem as metas do controle
glicêmico. Além disso, dieta e atividade física
devem ser
incentivadas.
Reações alérgicas
Pode surgir alergia à insulina como
reação no local da injeção (eritema, Figura 2 Lipo-hipertrofia em abdome e coxas

29
em paciente tratada com insulina de origem
animal.
O monitoramento glicêmico é Um dos dilemas terapêuticos mais difíceis no
realizado com o intuito de avaliar o controle
glicêmico em tempo real (glicemia capilar) ou
retrospectivamente (glicemias
laboratoriais, HbA1c, frutosamina e sistema
de monitoramento glicêmico contínuo cego ou
leitura fechada). A partir dos dados obtidos,
são feitas mudanças na terapia, as quais podem
ser apenas para aquele exato momento
(correção de hipoglicemia ou hiperglicemia
transitória) ou mais definitivas e complexas
(envolvendo insulina, alimentação e atividade
física).
Hemoglobina glicada
A HbA1c constitui 4 a 6% da hemoglobina
total, e seus valores refletem a média das
glicemias durante os últimos 2 a 3 meses, que
é o tempo de sobrevida das hemácias. A
HbA1c é considerada o padrão-ouro na
avaliação do controle glicêmico, devendo ser
realizada a cada 3 a 4 meses. A ADA tem
recomendado como meta níveis de HbA1c <
7%.
Condições que falsamente aumentam a
HbA1c (uremia, hipertrigliceridemia,
alcoolismo crônico, uso crônico de salicilato e
opiáceos, anemias por carência de ferro,
vitamina B12 ou folato etc.) ou diminuem
(anemia hemolítica, estados hemorrágicos,
hemoglobinopatias, gravidez) seus valores.
especiais
SITUAÇÕES ESPECIAIS: Hiperglicemia
matinal
controle do DM é determinar o ajuste adequado
da dose de insulina quando a glicemia se mostra
elevada antes do café da manhã. Duas
principais causas devem ser consideradas:
Efeito Somogyi: consiste no aparecimento de
hiperglicemia de rebote, consequente à
liberação de hormônios contrarreguladores
(catecolaminas, glucagon, cortisol e hormônio
de crescimento), em resposta à hipoglicemia no
meio da madrugada. Deve ser cogitado em
pacientes que, apesar da hiperglicemia matinal,
clinicamente estão bem (p.ex., ganhando peso,
sem sintomas de descompensação, como
poliúria e polidipsia), ou, ainda, naqueles
queixando-se de distúrbios do sono (insônia,
pesadelos etc.) ou cefaleia ao acordar. O
tratamento consiste em diminuir a dose da
insulina NPH ou lenta aplicada à noite e/ou
fornecer mais alimentos na hora de deitar.
Fenômeno do alvorecer: tem sido observado
em até 75% dos diabéticos tipo 1, na maioria
daqueles com DM2 e também em indivíduos
normais. Caracteriza-se por redução da
sensibilidade tissular à insulina, entre 5 e 8
horas. Aparentemente, é desencadeado pelos
picos de hormônio de crescimento, liberado
horas antes, no início do sono. Mais
recentemente, a queda nos níveis do IGF-1
passou, também, a ser implicada no
aparecimento do FA. Tentativas de corrigir essa
hiperglicemia com o aumento da dose da NPH
30
noturna frequentemente resultam em um pico
de insulina que não coincide
hiperglicemia do alvorecer, provocando,
paradoxalmente, hipoglicemia entre 3h e 5h da
manhã, piorando ainda mais o controle
glicêmico. A aplicação da NPH ao deitar tem,
em alguns pacientes, atenuado ou resolvido o
problema. Entretanto, ocasionalmente, apenas
o uso da bomba com aumento da insulina basal
entre 5h e 8h da manhã consegue controlar a
glicemia.
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
Enquanto no DM tipo 1 o problema é a
destruição das células beta (autoimune ou
idiopática), levando ao hipoinsulinismo
absoluto, no DM tipo 2 os fatores que
justificam a hiperglicemia são: (1) resistência
à insulina; e (2) deficit secretório das células
beta. Acredita-se que ambos sejam necessários
para a expressão clínica da doença, e parece
que a resistência à insulina surge primeiro,
fazendo com que a célula beta trabalhe em
excesso até atingir uma “exaustão” secretória
(ver Gráfico 1). O resultado
hipoinsulinismo “relativo”, isto é, a insulina
pode estar “normal” ou mesmo alta, mas é
sempre insuficiente para manter a homeostase
da glicose.
Assim como no DM tipo 1, aqui também
com a temos uma interação entre fatores genéticos e
ambientais. Indivíduos geneticamente
propensos têm maior chance de desenvolver
DM tipo 2 quando expostos a ganho de peso e
inatividade física, eventos que acarretam
resistência à insulina. A hiperglicemia crônica,
juntamente com a hiperlipemia, agrava a
resistência insulínica e o deficit secretório
(efeitos “glicotóxico” e “lipotóxico”), gerando
um ciclo vicioso que evolui com
descompensação metabólica progressiva.
Curiosamente, a influência genética no
DM tipo 2 é maior do que no DM tipo 1. A
concordância entre gêmeos univitelinos, por
exemplo, beira os 100%!!! Todavia, vale
ressaltar que, mesmo nesses casos, a história
natural da doença tende a ser modulada em
função do estilo de vida (ex.: quanto mais obeso
e sedentário for o paciente, mais rapidamente o
DM tipo 2 se instala e evolui)... Sabemos que a
maioria dos casos tem herança poligênica.
A gênese da “exaustão” secretória das
células beta também vem sendo elucidada... Nas
fases iniciais, ocorreria uma hipossensibilidade
da célula beta à glicose, devido à menor
expressão do canal de glicose GLUT 2 na
membrana. A causa desse fenômeno é
desconhecida. O fato é que haveria, como
é o consequência, uma resposta subnormal na
secreção de insulina pós-prandial, justificando a
hiperglicemia neste período. Outro fator que
contribuiria para uma menor resposta
pancreática ao pico de glicose pós-prandial é a
31
deficiência de incretinas (cuja causa é
igualmente desconhecida)... Nas fases mais
avançadas, ocorre algum grau de destruição
das células beta, momento em que costuma ser
necessário insulinizar o paciente. A explicação
é a seguinte: à medida que a resistência à
insulina progride, forçando a célula beta a
sintetizar mais insulina, ocorre acúmulo
intracelular de uma substância cossintetizada:
a amilina. Esta se precipita dentro da célula
beta, formando depósitos amiloides
patogênicos...
estado hiperosmolar não cetótico, principal
complicação aguda do DM tipo 2. Um
importante sinal clínico é a acantose nigricans
(ou nigricante) – ver adiante. Toda vez que você
encontrar esta lesão na prática, pense em duas
possibilidades diagnósticas principais: (1)
resistência à insulina (ex.: DM ou pré-diabetes);
(2) neoplasia maligna (ex.: Ca de pulmão ou do
trato gastrointestinal – principalmente se o
acometimento for extenso, rápido e envolver
palmas e solas).

QUADRO CLÍNICO
O diagnóstico de DM tipo 2 costuma
ser tardio, uma vez que muitos pacientes
passam anos ou mesmo décadas
completamente assintomáticos! Não raro (em
cerca de 50% dos casos), o reconhecimento da
doença só é feito quando lesões de órgão-alvo
já estão presentes e são irreversíveis... O
paciente típico é adulto (> 40-45 anos), obeso,
sedentário e possui outros fatores de risco
cardiovascular, mas vale lembrar que a
incidência em crianças e adolescentes está
aumentando (em função da pandemia de
obesidade). Com menos frequência, sintomas
de franca hiperglicemia podem ser referidos
Acantose nigricans é uma lesão cutânea
(poliúria, polidipsia) sendo raríssimo o
hiperpigmentada e de aspecto aveludado que
surgimento de cetoacidose diabética (a
predomina em áreas de dobra cutânea (ex.:
produção endógena de insulina é suficiente
axilas, virilhas, pescoço). Sua gênese provém da
para evitar a cetogênese hepática). Às vezes, o
estimulação de queratinócitos e fibroblastos da
diagnóstico é firmado na vigência de um

32
pele (pela hiperinsulinemia, nos casos de geralmente hipocalórica, pois cerca de 80 % da
resistência à insulina, ou pela secreção população diabética é obesa.
ectópica de fatores de crescimento, no caso A redução da ingestão calórica diminui
das neoplasias). rapidamente a glicemia de jejum e melhora a GJ,
antes mesmo da redução do peso. Nas
obesidades refratárias {lMC >27 kg/m 2),
TRATAMENTO
podem ser utilizados agent es supressores do
MUDANÇAS NO ESTILO DE VIDA
apetite, indutores da saciedade ou redutores da
1)Educação
absorção de gorduras. A cirurgia bariátrica,
2)Dieta
indicada na obesidade mórbida {IMC > 35
3)Exercícios
kg/m1), melhora ou normaliza a glicemia em
77% dos pacientes.
Educação e cuidados gerais
A ingestão de colesterol deve ser inferior
a 200 mg/dia. Esteróis de plantas e ésteres de
Instruir detalhadamente o paciente
estanol podem ser vantajosos, assim como os
sobre a doença e suas consequências e
ácidos graxos Ômega 3, presentes em peixes,
estabelecer metas quanto a mudanças no estilo
óleos decano-la, de soja e de nozes. Sugere-se a
de vida e controle metabólico. Cuidar da
ingestão diária de carboidratos ( 45 a 60% da
higiene, tratar lesões de pele e evitar o fumo.
energia total), particularmente os ricos em
Orientar sobre o uso de sapatos especiais ( na
fibras, com baixo índice glicêmico.Os adoçantes
presença de calosidades ou deformidades) e
não calóricos são úteis.
cremes hidratantes. Atuar nos problemas
A adição de frutose,que agrava a
psicossociais e prover suporte psicológico,
resistência à ação da insulina e a
quando indicado.
trigliceridemia,não é recomendada. A sacarose
não deve ultrapassar10% da energia total da
Dieta
dieta.As proteínas contribuem com 15 a 20% da
Fundamental no controle do diabete. O
energia total da dieta.
acesso a uma lista de equivalentes alimentares
quanto à composição e ao valor calórico dos
Exercícios físicos
alimentos confere flexibilidade à dieta e maior
A atividade física é tópico importante no
adesão ao tratamento. A dieta pode ser
tratamento dos pacientes com diabetes. A
fracionada em 3 refeições principais e, se
diminuição das concentrações plasmáticas de
necessário. 3 intermediárias,e o plano
glicose e a melhora da sensibilidade á insulina
alimentar deve ser individualizado. A dieta é

33
se mantém por até 48 horas após uma sessão
de exercícios já o treinamento físico potenciali za os
efeitos agudos do exercício, reduz o risco de doença
cardiovascular e melhora a qualidade de vida.
Durante o exercício físico, a energia
necessária para a contração muscular provém
inicialmente do metabolismo dos carboidratos e
gorduras. Ocorre aumento dos hormônios de
crescimento, do glucagon, da norepinefrina e do
cortisol, além da queda fisiológica da insulinemia,
favorecendo a quebra rápida dos estoques de
glicogênio (glicogenólise) muscular e hepático e a
gliconeogênese (síntese hepática de glicose a
partir de lactato e aminoácidos), fornecendo
glicose para o músculo executar os movimentos.
TRATAMENTO
MEDICAMENTOSO
1) Medicamentos que aumentam a secreção de
insulina
(secretagogos de insulina): sulfonilureias e
glinidas.
2) Medicamentos sensibilizadores da ação da
insulina:
biguanidas e glitazonas.
Para o tratamento medicamentoso do
DM2, estão disponíveis vários tipos de drogas,
com mecanismo de ação variável, que devem ser
empregadas isoladamente ou em combinação, de
acordo com a apresentação clínica e comas metas
glicêmicas objetivadas para cada paciente. As
drogas,antigamente chamadas hipoglicemiantes,
não têm necessariamente o efeito de causar
hipoglicemias, sendo chamadas,mais
apropriadamente, antidiabéticas.
Os antidiabéticos podem ser classificados
conforme sua ação em 5 grandes grupos, além da
insulina. (Por motivos didáticos aqui só serão
exemplificados os dois grupos mais usados:
secretagogos de insulina e os sensibilizadores
de insulina).
Medicamentos que aumentam a
secreção de insulina
1) Sulfonilureias (Glibenclamida, Glipizida
e Glicazida, Glimepirida)
As sulfonilureias são as mais antigas
drogas utilizadas no tratamento do DM2, e estão
disponíveis desde 1954. Atuam na célula-beta
aumentando a secreção da insulina basal e é
estimulada após as refeições. O mecanismo de
ação das sulfonilureias é dependente do
pâncreas funcionante, estimulando a secreção
da insulina endógena pelo fechamento dos
canais de potássio das células-beta.
34
Tipos de sulfonilureias

A ***glibenclamida*** é a sulfonilureia mais comercializada no Brasil, apresentada por com

primidos de 5 mg (dose usual de 2,5 a 20 mg/dia) e metabolizada pelo fígado. Os efeitos duram de 16
a 24 horas, e pode ser administrada de 1 a 3 vezes/dia. O principal efeito colateral é a hipoglicemia,
e alguns pacientes também podem apresentar ganho de peso.

A glipizida está disponível em comprimidos de 5 mg. Ela é metabolizada no fígado em

produtos inativos - o que reduz o risco de hipoglicemia - e a excreção é predominantemente renal
(80%). A meia-vida é de 2 a 4 horas. A dose usual é de 2,5 a 20 mg/dia. Ela é uma boa opção para
idosos, bem como para pacientes com doença hepática ou renal leves.

A glicazida <3 é também metabolizada por via hepática em produtos inativos, com excreção
predominantemente renal (80%). Ela está disponível em comprimidos de 30 mg e 6-0 mg, que podem
ser administrados em uma única tomada diária (30 a 120 mg). Pacientes Cardiopatas <3

A $$$glimepirida$$$ tem meia-vida ao redor de 5 horas e tempo de ação aproximado de 24

horas. Está disponível em comprimidos de 1, 2, 4 e 8 mg. A dose diária é de 1 a 8 mg e a administração
é feita geralmente 1 vez/dia. Os metabólitos são, em maioria, inativos (60% de excreção renal). Muito
Boa no grupo, porém cara!!!

Efeitos adversos quando ocorre associação com outras drogas,

O efeito adverso mais comum é a como acarbose ou metformina, podendo chegar

hipoglicemia. O risco do paciente apresentar próximo a 5 a 7% do peso corporal basal.

um quadro de hipoglicemia depende não só do Contraindicações

tipo e da dosagem de sulfonilureia ingerida,
como também da alimentação, excesso de
atividade física, ingestão excessiva de
bebidas alcoólicas, idade do paciente ou de
outras doenças associadas (p. ex.,
insuficiência hepática, insuficiência renal).
Outro efeito adverso importante é o
ganho de peso, relacionado principalmente ao
aumento de insulina sérica, sendo menor
O uso de sulfonilureias está
contraindicado em pacientes com insuficiência
renal ou hepática graves, durante a gravidez
ou a amamentação. em pacientes portadores de
DM1, após cirurgias de grande porte,
complicações hiperglicêmicas agudas
(cetoacidose diabética e síndrome hiperosmolar
não cetótica) e história de reação adversa à
sulfonilureia e/ou ao composto similar.

2
Glinidas A única biguanida disponível no

As glinidas pertencem a uma família de mercado brasileiro é a metformina. O outro

medicamentos secretagogos de insulina não representante do grupo, a fenformina, não é mais

sulfonilureias. São fármacos desse grupo a utilizada por predispor à acidose lática.

repaglinida, derivada do ácido benzoico, e a A metformina reduz a glicemia por meio

nateglinida, derivada do aminoácido 0 - do aumento da sensibilidade periférica à

fenilalanina. Apesar de pertencerem ao mesmo insulina, inibição da gliconeogênese hepática,

grupo farmacológico, a repaglinida e a retardo na absorção intestinal da glicose e

nateglinida possuem características aumento dos níveis endógenos de GLP-1.

farmacológicas diferentes. O principal mecanismo de ação da

A repaglinida tem início de ação após 10 metformina é a inibição da produção hepática de

minutos e ação dura entre 3 e 5 horas. Ela tem glicose sendo a via preponderante a

metabolização hepática e excreção gliconeogênese. No adipócito, a metformina

predominantemente por via fecal (90%). A inibe a lipólise e a disponibilidade de AGL. No

nateglinida tem início de ação após 4 minutos nível celular, foi demonstrado que a metformina

e a duração de ação é de 2 horas em média. Sua aumenta a atividade da tirosinoquinase do

excreção ocorre quase totalmente por via renal. receptor da insulina, estimulando a translocação

O mecanismo de ação das glinidas é do GLUT4 e a atividade da glicogênio-sintetase.

semelhante ao das sulfonilureias. Elas A metformina é absorvida

aumentam a secreção insulínica pelas células- principalmente no intestino delgado, meia -vida

beta do pâncreas, atuando nos canais de é ao redor de 2 a 5 horas e concentração sérica

potássio ATP-dependentes, porém em sítios d maior é atingida após 1,5 a 2 horas. Não sofre

e ligação diferentes daqueles das metabolização hepática, sendo excretada pelos

sulfonilureias. rins por meio da filtração glomerular e da

excreção tubular,sem sofrer alterações .
Pode ser encontrada em comprimidos de

Medicamentos sensibilizadores do 500 mg, 850 mg e 1 g e, para evitar os efeitos

adversos gastrointestinais e retardar a absorção
ação da insulina: Biguanidas
da droga, deve ser administrada junto ou
(Metformina) e Glitazonas (estas não
imediatamente após a alimentação.
serão abordadas) A dose inicial é de 500 mg após o
jantar, sendo aumentada para 850 mg, ou duas
Biguanidas (METFORMINA) tomadas ao dia (geralmente após o café da

2
manhã e o jantar) de 500 mg após uma semana. em associação com modificações do estilo de
Após isso. o reajuste das doses deve ser vida.
gradual, de preferência a cada 10 a 15 dias,
evitando, assim,que ocorram os efeitos Efeitos adversos
adversos e até que se tenha um bom controle Entre os efeitos adversos, a hipoglicemia
glicêmico, ou a dose máxima seja atingida (2,5 é rara e está associada geralmente ao uso
g/dia ). concomitante de sulfonilureia ou insulina, ou
No mercado brasileiro, está disponível nos pacientes que fazem uso excessivo de
também a metformina de liberação prolongada álcool. Podem ocorrer sintomas
(500mg, 750mg o u 1 g), indicada em uma gastrointestinais em cerca de 20% dos pacientes
única tomada diária, juntamente com a (como náuseas, diarreia, dor abdominal,
refeição noturna, melhorando dispepsia).
significativamente a incidência de efeitos Os sintomas geralmente são transitórios,
adversos gastrointestinais. e são raros os casos ( < 5%) que exigem o
Indicações abandono do tratamento por conta desses
A metformina está indicada em sintomas. O efeito adverso mais temido,
associação ao plano alimentar para o principalmente pela elevada taxa de
tratamento do DM2 (isoladamente ou morbimortalidade, é a acidose lática. Ela ocorre
associada a outros hipoglicemiantes orais e/ou raramente (3 a 5 casos/100.000 pacientes/ano
insulina), eventualmente para a intolerância à de tratamento), e geralmente está associada a
glicose, DM2 em crianças e adolescentes e alguma disfunção renal, insuficiência cardíaca
síndrome dos ovários policísticos. Estas congestiva e hipóxia, levando ao acúmulo da
últimas indicações estão frequentemente droga. Também pode ser observada, em alguns
associadas à síndrome metabólica. Trabalhos casos, menor absorção de vitamina B12, pelas
têm demonstrado seu efeito benéfico para o alterações causadas na membrana do íleo distal.
sistema cardiovascular.
Atualmente, como recomendação por Contraindicações
praticamente todas as sociedades médicas, a O uso da metformina está contra
metformina é considerada a droga de indicado nos portadores de doenças hepáticas
primeira escolha no tratamento dos crônicas ( transaminases maiores do que 3 vezes
portadores de DM2 recém-diagnosticados, o limite superior do método), doença pulmonar
sendo indicada a utilização já ao diagnóstico, obstrutiva crônica descompensada, fase
aguda do infarto do miocárdio, alcoolismo,

3
descompensação cetoacidótica, estados Entretanto, existem situações em que outras
hiperosmolares e em crianças com menos de opções precisam ser utilizadas.
10 anos de idade. Alguns pacientes têm efeitos colaterais
Sua principal contraindicação é importantes, a maioria relacionados ao sistema
insuficiência renal: recomenda-se que a dose digestivo. Nesta situação, outra opção deve ser
seja corrigida de acordo com a taxa de filtração utilizada. Peso, idade do paciente,
glomerular. comorbidades associadas e até o custo devem
Nos casos de: ser considerados. Uma situação em que pode
- Cirurgia, ser preciso outra opção é quando o grau de
Exames radiológicos com contraste descompensação ao diagnóstico é tão intenso
- Admissão hospitalar por doença que a única possibilidade de tratamento é a
grave, administração de insulina em 1, 2 ou múltiplas
a droga pode ser suspensa no dia ou na véspera doses.
do procedimento, devendo reiniciar o uso após Uma vez iniciado o tratamento,
48 horas. No caso de estabelece-se um prazo para se avaliar a
doença grave, a droga deve ser evolução em relação às metas estabelecidas.
retirada imediatamente. Conforme a necessidade, prescreve-se um
segundo agente, conforme as características do
ESTRATÉGIAS PARA paciente.

IMPLEMENTAÇÃO DO Havendo tolerabilidade, aguarda-se mais

um período para reavaliação; não se atingindo o
TRATAMENTO
alvo, alguns estudos indicam a possibilidade da
MEDICAMENTOSO
adição de uma terceira droga.
Em qualquer momento do tratamento,
O objetivo do tratamento
a adição da insulina pode ser necessária.
medicamentoso é atingir o alvo glicêmico
estabelecido para cada paciente baseado no
risco, benefício e recursos disponíveis, dentro
USO DA INSULINA NO DIABETES
da melhor evidência científica.
TIPO 2
A metformina permanece sendo a
droga de primeira escolha para início do
A insulinização do paciente portador do
tratamento, logo no diagnóstico do DM2,
DM2 pode ser necessária em qualquer momento
beneficiando a maior parte dos pacientes.
do tratamento: ao diagnóstico, se o paciente

4
estiver gravemente descompensado, em alto risco de desenvolvimento de complicações
situações agudas e quando, apesar do uso de micro e macrovasculares, bem como de
vários outros agentes, o paciente deixa de neuropatias. Desta forma, o DM é considerado
responder à terapêutica anti- causa de cegueira, insuficiência renal e
hiperglicemiante (medicamentos orais). amputações de membros, sendo responsável por
A insulinização pode ser temporária, gastos expressivos em saúde, além de
em uma situação aguda ou quando houver um substancial redução da capacidade de trabalho e
fenômeno de glicotoxicidade para as células- da expectativa de vida (SCHMIDT et al., 2010).
beta, ou definitiva, quando a reserva insulínica Por isso, a detecção de retinopatia,
se encontrar definitivamente comprometida. nefropatia, neuropatia e pé diabético deve ser
Em condições normais, opta-se realizada em tempo oportuno, com definição de
inicialmente por uma dose de insulina basal, responsabilidades compartilhadas entre a
mantendo-se a medicação prévia. Atenção Básica e os demais níveis de atenção,
Finalmente, em caso de falência de para acompanhamento e seguimento do caso.
todos os esquemas,opta-se pelo esquema As complicações do DM podem ser
basal-bolus, utilizado no tratamento do DM1, classificadas em complicações agudas
em que se administra insulina basal e insulina (hipoglicemia, cetoacidose e coma
ultrarrápida pré-prandial para corrigir a hiperosmolar) e crônicas, como a retinopatia, a
glicemia e metabolizar os carboidratos nefropatia, e a neuropatia diabéticas.
ingeridos. Complicações agudas do diabetes
As complicações agudas do DM incluem

COMPLICAÇÕES a descompensação hiperglicêmica aguda, com

glicemia casual superior a 250 mg/dl, que pode
AGUDAS evoluir para complicações mais graves como

O diabetes mellitus (DM) não cetoacidose diabética e síndrome hiperosmolar

controlado pode provocar, a longo prazo, hiperglicêmica não cetótica, e a hipoglicemia,

disfunção e falência de vários órgãos, com glicemia casual inferior a 60 mg/dL.

especialmente rins, olhos, nervos, coração e As complicações agudas do DM incluem

vasos sanguíneos. Estudos epidemiológicos a descompensação hiperglicêmica aguda,

sustentam a hipótese de uma relação direta e representadas pela cetoacidose diabética e

independente entre os níveis sanguíneos de síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não

glicose e a doença cardiovascular. Também cetótica, e a descompensação hipoglicêmica.

está associado ao aumento da mortalidade e ao

5
Essas complicações costumam requerer ação Fundamentalmente, o que ocorre na
imediata dos indivíduos que entornam o CAD é a redução na concentração efetiva de
paciente, pois podem se agravar de maneira insulina circulante associada à liberação
acelerada levando a prejuízos permanentes, excessiva de hormônios contra-reguladores,
possivelmente fatais. A orientação adequada entre eles, o glucagon, as catecolaminas, o
ao paciente e à família e a disponibilidade de cortisol e o hormônio de crescimento. Ainda, a
um serviço de pronto atendimento são combinação de deficiência de insulina com o
fundamentais para auxiliar a pessoa a impedir aumento de hormônios contra-reguladores
que o quadro evolua para quadros clínicos provoca a liberação excessiva de ácidos graxos
mais graves. livres do tecido adiposo (lipólise), que no fígado
serão oxidados em corpos cetônicos, (ácidos β-
Descompensação hiperglicêmica hidroxibutírico e acetoacético) resultando em
aguda cetonemia e acidose metabólica.
Por outro lado, no EHH a concentração
Tanto a cetoacidose diabética(CAD)
de insulina que é inadequada para promover a
quanto a síndrome hiperosmolar
utilização de glicose nos tecidos periféricos é ao
hiperglicêmica não cetótica(EHH) tem como
mesmo tempo suficiente para sustar a lipólise
característica base um aumento exacerbado
das taxas glicêmicas, diferenciando-se entre sí
pelo mecanismo de progressão que depende
diretamente de características metabólicas
especificas e inerentes ao indivíduo.
É importante notar que tal quadro
hiperglicêmico pode ter como origem a tanto a
própria DM de maneira isolada, através de
desconhecimento da doença por parte do
paciente ou má adesão ao tratamento, quanto
ser precipitado/potencializado por outros
fatores, como infecções, patologias
pancreáticas, hepáticas, renais, ou interações
medicamentosas. Em suma, a hiperglicemia é
resultante de três mecanismos, ou seja,
ativação da gliconeogênese, da glicogenólise e
redução da utilização periférica de glicose.

6
acentuada e a cetogênese, como normalmente variáveis, diurese osmótica e perda de fluidos e
ocorre de forma intensa na CAD. eletrólitos.
Em resumo, essas alterações Através do entendimento da
hormonais na CAD e no EHH desencadeiam o fisiopatologia de ambos os quadros podemos
aumento da produção hepática e renal de tirar uma conclusão importante o fator
glicose e redução de sua captação nos tecidos determinante se a Hiperglicemia vai cursar com
periféricos sensíveis à insulina, resultando CAD ou EHH é a presença ou não de insulina.
assim, em hiperglicemia e consequente Para o surgimento da CAD é necessário a

hiperosmolalidade no espaço extracelular. Em ausência absoluta ou parcial da insulina, sendo

ambas as situações, na CAD e no EHH apresentação mais comum em pacientes com
observam-se desidratação e glicosúria de graus DM1 e pacientes com DM2 cursando

7
tipicamente com EHH. Vale lembrar que por
mais que CAD e EHH sejam mais comum em
DM1 e DM2 respectivamente, eles não são
exclusivos e uma série de fatores associados
pode mudar essa associação. Um bom exemplo
seria o paciente de DM2 que, com histórico
antigo de doença, cursa com falência
pancreática e consequente redução da
disponibilidade endógena de insulina, levando
a um quadro de CAD.
Figura 1: Fisiopatologia da cetoacidose
diabética e do estado hiperglicêmico
hiperosmolar (adaptada de Kitabchi e col)
História e exame físico
O quadro clínico da CAD e do EHH
representa evolução lenta e progressiva dos
sinais e sintomas de diabetes mellitus
descompensada. Entre eles, poliúria,
polidipsia, perda de peso, náuseas, vômitos,
sonolência, torpor e finalmente, o coma, uma
ocorrência mais comum no EHH. Ao exame
físico, na presença de acidose, pode-se
observar a hiperpneia, e em situações mais
graves a respiração de Kussmaul. A entre 7,0 e 7,25 e leve entre 7,25 e 7,3. Para o
desidratação com pele seca e fria, língua seca,
hipotonia dos globos oculares, extremidades
frias, agitação, fácies hiperemiada, hipotonia
muscular, pulso rápido e pressão arterial
variando do normal até o choque. A
intensificação da desidratação dificulta e torna
doloroso o deslizamento dos folhetos da pleura
e do peritônio, podendo se observar defesa
muscular abdominal localizada ou
generalizada, sugerindo o quadro de abdômen
agudo. Em alguns casos ocorre dilatação, atonia
e estase gástrica agravando o quadro de vômitos.
O atraso no início do tratamento da acidose e da
desidratação pode evoluir com choque e morte.
Achados laboratoriais
A avaliação laboratorial inicial de
pacientes com CAD e com EHH deve incluir a
determinação de glicose plasmática, fósforo,
ureia, creatinina, cetonemia, eletrólitos
inclusive com o cálculo de anion gap, análise
urinária, cetonúria, gasometria, hemograma e
eletrocardiograma. Quando necessário, solicitar
radiografia de tórax e culturas de sangue e urina.
Os critérios diagnósticos para CAD são
glicemia ≥ 250 mg/ dL, pH arterial ≤ 7,3,
bicarbonato sérico ≤ 15 mEq/L e graus variáveis
de cetonemia. Em alguns casos a glicemia pode-
se encontrar normal ou levemente alta devido ao
uso prévio e inadequado de insulina ou história
de alcoolismo. A CAD é definida como grave
quando evoluir com pH venoso < 7,0, moderada
diagnóstico de EHH: glicemia > 600 mg/dL,
osmolalidade sérica > 320 mOsm/kg. Além
disso, bicarbonato ≥ 15 mEq/L e discreta
cetonemia.
A maioria dos pacientes com crises
hiperglicêmicas agudas se apresenta com
leucocitose que pode traduzir em apenas intensa
atividade adrenocortical. O sódio sérico
geralmente é baixo na CAD, pela transferência
osmótica de líquidos do espaço intra para o
8
extracelular, vômitos e também, pela perda
renal associada aos corpos cetônicos. No
diagnóstico da CAD o potássio sérico pode ser
elevado, secundário à acidose, normal ou
baixo, dependendo das reservas prévias nos
espaços intra e extracelulares e exige muito
cuidado durante o tratamento pelo risco de
arritmias ou até parada cardíaca. Os valores de
fosfato plasmático podem se encontrar
normais ou aumentados no diagnóstico e
tendem a diminuir com a terapia insulínica. A
elevação da ureia e da creatinina reflete a
depleção de volume intravascular. Outros
achados são a hipertrigliceridemia e a
hiperamilasemia que quando acompanhada de
dor abdominal podem sugerir o diagnóstico de
pancreatite aguda.
Hipoglicemia
Hipoglicemia é a diminuição dos níveis
glicêmicos – com ou sem sintomas – para
valores abaixo de 70 mg/dL (AMERICAN
DIABETES ASSOCIATION, 2013).
Geralmente, a queda da glicemia leva a
sintomas neuroglicopênicos (fome, tontura,
fraqueza, dor de cabeça, confusão, coma,
convulsão) e a manifestações de liberação do
sistema simpático (sudorese, taquicardia,
apreensão, tremor) (CRYER, 2008). Os
sintomas Autonômicos costumam surgir com
glicemias abaixo de 60 e os neuroglicopênicos
abaixo dos 50, com certa variação de valores
de individuo a indivíduo. Vale lembrar
também que pacientes com episódios crônicos
de hipoglicemia podem não apresentar ou ter os
sintomas autonômicos de forma atenuada, o que
de forma alguma representa uma ausência de
dano neurológico a cada novo episódio.
Fatores de risco para hipoglicemia
incluem idade avançada, abuso de álcool,
desnutrição, insuficiência renal, atraso ou
omissão de refeições, exercício vigoroso,
consumo excessivo de álcool e erro na
administração de insulina ou de hipoglicemiante
oral.
A grande maioria das hipoglicemias é
leve e facilmente tratável pelo próprio paciente.
A hipoglicemia pode ser grave quando a pessoa
ignora ou trata inadequadamente suas
manifestações precoces, quando não reconhece
ou não apresenta essas manifestações, ou
quando a secreção de hormônios
contrarreguladores é deficiente, o que pode
ocorrer com a evolução da doença. Todo esforço
deve ser feito para prevenir tais hipoglicemias
graves ou tratá-las prontamente.
É importante também lembrar que por
mais que hipoglicemia em pacientes portadores
de DM costuma provir do manejo inadequado
do tratamento, o quadro pode ser devido não ao
fato da medicação estar inadequada, mas a
mudança do contexto do paciente. Fatores como
comorbidades agudas, mudanças alimentares e
interação com outros medicamentos podem
pontualmente potencializar a medicação já em
uso e gerar quadros que, caso não corretamente
balanceados, tem potencial de causar eventos
9
hipoglicemigos a curto prazo e posteriormente, gorduras, por exemplo, um copo de leite (300
com a retirada do fator potencializador, causar mL).
eventos hiperglicemicos graves.
A detecção precoce da hipoglicemia
COMPLICAÇÕES
evita seu agravamento. Para tanto é necessário
identificar os sinais precoces como sudorese, CRÔNICAS
cefaleia, palpitação, tremores ou uma sensação
As complicações crônicas do DM afetam
desagradável de apreensão. Quando isso não
muitos sistemas orgânicos e são responsáveis
ocorre, a cooperação da família, amigos e
pela maior parte de morbidade e mortalidade
colegas é fundamental; eles podem alertar para
relacionada a doença. As complicações crônicas
um sinal de hipoglicemia quando esta ainda
do DM podem ser dividas entre vasculares e não
não foi percebida pelo paciente. O tratamento
vasculares, este primeiro grupo subdividido
precisa ser imediato, com pequena dose de
entre, microvasculares (nefropatia, retinopatia)
carboidrato simples (10 g a 20g), repetindo-a
e macrovasculares (doença cardiovascular) e
em 15 minutos, se necessário. Em geral, 10 g
neuropáticas. O segundo grupo é representado
de carboidrato simples estão presentes em duas
por problemas como gastroparesia, infecções e
colheres de chá de açúcar, 100 ml de suco de
alterações cutâneas. Nesta seção vamos nos ater
fruta ou duas balas.
as complicações vasculares, mais comuns e mais
A hiperglicemia matinal persistente
nocivas ao prognóstico dos pacientes.
precisa ser investigada como consequência de
Patogênese
hipoglicemia noturna (efeito Somogyi). O
Durante o estado hiperglicêmico de
diagnóstico diferencial com o efeito do
longa duração no DM, a glicose forma pontes
alvorecer (hiperglicemia matinal por
covalentes com as proteínas plasmáticas através
deficiência de insulina, agravada pela secreção
de um processo não enzimático, conhecido
de hormônios contrarreguladores de
como glicação. A glicação proteica e a formação
madrugada) é necessário para definir a conduta
de produtos finais de glicação avançada (AGEs)
adequada. O efeito Somogyi requer redução da
desempenham um papel importante na
dose ou revisão do horário de aplicação da
patogênese das complicações diabéticas
insulina noturna; o efeito do alvorecer requer
(retinopatia, nefropatia e neuropatia). A glicação
aumento da dose de medicação em uso e com
das proteínas interfere nas funções normais pela
frequência ajuste de horário da insulina
modificação das conformações moleculares,
noturna. Para prevenção da hipoglicemia
alterando a atividade enzimática e interferindo
noturna, pode-se orientar um lanche antes de
no funcionamento dos receptores. Os AGEs
dormir que contenha carboidratos, proteínas e

10
ligam-se não apenas às proteínas, mas também
aos lipídios e ácidos nucleicos, favorecendo as
complicações diabéticas. Estudos recentes
também sugerem que os AGEs interagem com
receptores localizados na membrana
plasmática (RAGE), para alterar a sinalização
intracelular, a expressão gênica e a liberação
de citocinas pró-inflamatórias, citocinas pró-
escleróticas e radicais livres, o que contribui
ainda mais para o desenvolvimento e a
progressão das complicações diabéticas.
A presença de pequenas quantidades de
albumina na urina representa o estágio inicial
da nefropatia diabética (microalbuminúria ou
nefropatia incipiente). O estágio avançado
caracteriza a nefropatia clínica
(macroalbuminúria ou proteinúria) e a fase
1. Complicações microvasculares
2. Nefropatia diabética.
A nefropatia diabética (ND) é uma
complicação crônica do diabetes que afeta 20%
a 30% das pessoas com diabetes mellitus tipo 1
ou DM2, sendo responsável por
aproximadamente metade dos novos casos de
insuficiência renal nos indivíduos em diálise e
tendo sido associada a aumento significativo da
mortalidade, principalmente cardiovascular.
terminal é a insuficiência renal. Indivíduos com
ND apresentam outras condições crônicas
associadas, como retinopatia diabética, doença
macrovascular e hipertensão arterial sistêmica.
A ND classifica-se em estágios baseados
na excreção urinária de albumina (EUA):
11
microalbuminúria ou fase de nefropatia
incipiente com EUA entre 30-300mg/24h ou
20-200mg/min; macroalbuminúria ou fase de
nefropatia clínica, caracterizada por EUA
superior a 300mg/24h ou 200mg/min; e fase de
insuficiência renal terminal.
A microalbuminúria, apesar de ser
considerada um fator de risco
macroalbuminúria, não ocorre em todos os
casos, podendo inclusive regredir
normoalbuminúria. Alguns indivíduos, apesar
do controle glicêmico inadequado,
desenvolvem nefropatia diabética
primeiros 10 a 15 anos da doença, estando
aparentemente protegidos dessa complicação.
Por isso, acredita-se que haja um fator genético
predisponente, além dos fatores de risco
habituais, como hiperglicemia, hipertensão
arterial, dislipidemia e tabagismo,
contribuem para a ND.
Inicialmente, o paciente apresenta
hiperfiltração, com valores elevados na taxa de
filtração glomerular (TFG), e eventualmente já
pode apresentar microalbuminúria. Essas
alterações duram em torno de cinco anos.
Durante 20 anos de evolução do
diabetes, o indivíduo pode exibir declínio
gradual da TFG e microabuminúria
persistente, que evolui para proteinúria. A
etapa final da história natural da doença
caracteriza-se por proteinúria grave, com ou
sem síndrome nefrótica e insuficiência renal
crônica, levando à fase renal terminal (end
stage renal disease — ESRD).
O rastreamento para ND deve ser
iniciado ao diagnóstico em pessoas com DM2,
uma vez que 7% delas já têm microalbuminúria
nesse momento. Nos indivíduos com DM1, a
primeira triagem tem sido recomendada cinco
anos após o diagnóstico. No entanto, a
prevalência de microalbuminúria antes dos
para cinco anos de diagnóstico nesse grupo pode
chegar a 18%, principalmente em pessoas com
para controle glicêmico inadequado, dislipidemia e
hipertensão arterial sistêmica.
não O tratamento da ND deve ser realizado
nos precocemente, a fim de se evitar a progressão da
doença e, também, porque a redução da
albuminúria diminui o risco de eventos
cardiovasculares. O objetivo do tratamento é
impedir a progressão de micro para
macroalbuminúria, o declínio da função renal
que em indivíduos com macroalbuminúria e a
ocorrência de eventos cardiovasculares.
Quando a microalbuminúria se
estabelece, deve-se iniciar o bloqueio do sistema
renina- -angiotensina com inibidor da enzima de
conversão da angiotensina (iECA). Este
medicamento deve ser prescrito inclusive para
pessoas normotensas, a partir da puberdade. Ao
mesmo tempo, o tratamento da hipertensão
arterial reduz drasticamente o risco de eventos
cardio e microvasculares em pacientes com
diabetes.
3. Retinopia Diabética
2
 A retinopatia diabética (RD) é a
principal causa de novos casos de cegueira
entre 20 e 74 anos. No DM2 a RD já está
presente em 21% dos indivíduos recém-
diagnosticados e pode atingir 60% dos
pacientes após 20 anos de doença. O controle
glicêmico intensivo pode postergar a RD, tanto
naqueles com DM1 como com DM2. No
entanto, é importante salientar que alguns
podem desenvolver RD mesmo com bom
controle glicêmico, e outros com controle
glicêmico inadequado estão protegidos dessa
complicação.
Pode-se classificar a RD em retinopatia
não proliferativa (RDNP) e proliferativa (RDP).
A Tabela 2 mostra essa classificação com mais
detalhes.
O controle glicêmico tem um papel
importante na atenuação do aparecimento e da
progressão da retinopatia diabética. De modo
geral, a cada 1% de redução na hemoglobina
glicada (A1c) ocorre uma diminuição do risco
de retinopatia em 35%, e de progressão em 39%
nos indivíduos com DM1. No DM2 também foi
observado que para cada redução de 1% dos
níveis de A1c e de 10mmHg da pressão arterial
3
ocorre uma diminuição de 37% e 13%,
respectivamente, do risco de evolução para
qualquer complicação microvascular.
Adultos e adolescentes com DM1
devem ter o primeiro exame de fundoscopia
com dilatação de pupila entre três e cinco anos
do diagnóstico de diabetes. Já os pacientes com
DM2 devem realizar o exame ao diagnóstico
de diabetes, haja vista que esse diagnóstico
muitas vezes é feito tardiamente.
A principal forma de tratamento da RD
é a fotocoagulação a laser, que pode ser
realizada em vários padrões, dependendo das
alterações encontradas na retina. O fator de
crescimento do endotélio vascular (VEGF)
tem sido implicado na gênese da RD. Por isso,
os antagonistas do VEGF vêm sendo utilizados
para inibir o extravasamento vascular do
edema macular diabético.
4. Neuropatia Diabética
presença de sintomas e/ou sinais de disfunção
dos nervos periféricos em diabéticos, após a
exclusão de outras causas.
A neuropatia diabética abrange um
grupo de alterações relacionadas ao
envolvimento estrutural e funcional de fibras
nervosas sensitivas, motoras e autonômicas, que
podem ser reversíveis ou permanentes.
Clinicamente, manifestam-se de formas muito
variáveis, desde síndromes dolorosas graves,
agudas, secundárias a oscilações glicêmicas, até
formas assintomáticas.
Os sinais e sintomas são parestesia, dor
(queimação, pontada, choque ou agulhada) em
pernas e pés, hiperestesia (dor ao toque de
lençóis e cobertores), diminuição ou perda da
sensibilidade tátil (fibras grossas), térmica ou
dolorosa (fibras finas), perda dos reflexos
tendinosos profundos, fraqueza e perda da
motricidade distal, úlceras nos pés.
O exame clínico é suficiente para definir

A neuropatia a

diabética (NeD) é a presença

complicação tardia mais

frequente do diabetes e
pode ser evidenciada no
DM2, muitas vezes no
momento do diagnóstico,
enquanto no DM1
geralmente aparece cinco
anos ou mais após o
diagnóstico. Uma
definição simples é a

4
de Polineuropatia Diabética (PNP),
modalidade mais comum de ND, na maioria
das vezes. Em pacientes com dor de origem
neuropática, decorrente de ND, quando o
exame clínico não for positivo, será necessário
realizar exames subsidiários para determinar
se a dor de etiologia não definida é ou não
resultado da presença de ND.
As NDs não podem ser diagnosticadas
com base em um único sintoma, sinal ou teste.
São necessárias, no mínimo,
anormalidades, entre sintomas, sinais e, por
exemplo, alteração de condução nervosa, bem
como testes quantitativos de sensibilidade ou
testes autonômicos quantitativos específicos,
juntos, para que se possa estabelecer o
diagnóstico de ND.
A polineuropatia diabética em geral é
diagnosticada tardiamente, e por isso daremos
destaque ao tratamento da dor neuropática.
Usa-se para o manejo da dor ligantes da
subunidade α2-δ dos canais de cálcio, como
Pregabalina e Gabapentina, inibidores da
recaptação de serotonina e de norepinefrina,
como a Duloxetina e Venlafaxina
Antidepressivos tricíclicos,
Amitriptilina.
5. ComplicaçõesMacrovasculares
As complicações crônicas
macrovasculares do DM, também chamadas de
doenças cardiovasculares, atingem o coração
(infarto agudo do miocárdio), o cérebro
a (acidente vascular cerebral) e os membros
inferiores (doença vascular periférica), e
acometem tanto o paciente com DM2 como
aquele com DM1. A maior causa de óbito nesses
casos é a doença cardiovascular (DCV). Existem
diversos mecanismos que participam do
aumento do risco de doença macrovascular no
diabético. A hiperglicemia é apenas um deles,
como também estão envolvidos a hipertensão
arterial, a dislipidemia e o fumo. Há uma
duas importante sobreposição entre diabetes,
hipertensão, refletindo aspectos etiológicos e
fisiopatológicos comuns.
Na avaliação da DCV em pacientes
assintomáticos com diabetes, o rastreamento de
rotina para doença arterial coronariana não está
recomendado, porque não melhora o desfecho à
medida que os fatores de risco de DCV são
tratados.
Em relação ao tratamento, em pacientes
com DCV conhecida deve-se considerar o uso
de inibidores da enzima de conversão da
angiotensina (iECAs) e a terapia com aspirina e
estatina (se não contraindicadas), para reduzir o
e risco de eventos cardiovasculares. Em pacientes
como com infarto do miocárdio prévio, deve-se
utilizar betabloqueadores por pelo menos dois
anos após o evento. Em pacientes com
insuficiência cardíaca sintomática deve-se evitar
o tratamento com tiazolidinediona. Em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
estável, a metformina pode ser empregada se a
função renal estiver normal, mas deve ser
5
evitada em pacientes instáveis ou
hospitalizados com essa condição.
O pé diabético aparece como
consequência de alterações vasculares nos
membros inferiores (doença vascular
periférica) e/ou complicações neuropáticas
(polineuropatia periférica sensitivo-motora). O
Grupo de Trabalho Internacional sobre Pé
Diabético (IWGDF) relata que 40% a 60% de
todas as amputações não traumáticas de
membros inferiores são realizadas em
pacientes com diabetes e que, destas, 85% são Pé diabético com tecido de granulação exposto
precedidas por úlceras nos pés.

Pé diabético com úlcera

6
REFERÊNCIAS
HORMÔNIOS Metabólicos da Tireoide. In:
HALL, John Edward. Guyton & Hall -
GUYTON: HALL, John Edward; GUYTON,
Tratado de Fisiologia Médica. Rio de Janeiro:
Arthur C. Guyton & Hall tratado de
Elsevier, 2011.
fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2017
GLÂNDULAS Tireóide e Paratireóide. In:
DRAKE, Richard L. ; VOGL, A. Wayne;
HORMÔNIOS Metabólicos da Tireoide. In:
MITCHELL, Adam W. M. Gray‘s Anatomia
HALL, John Edward. Guyton & Hall -
para Estudantes. Rio de Janeiro: Elsevier,
Tratado de Fisiologia Médica. Rio de
2005.
Janeiro: Elsevier, 2011.

1
ENDOCRINOLOGIA Bioquímica. In:
BAYNES, John W; DOMINICZAK, Marek H.
Bioquímica Médica. Rio de Janeiro: Elsevier,
2015.

GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil

Medicina Interna. 24. ed. Saunders Elsevier,
2012.

MELMED, S.; KLEINBERG, D.;

KRONENBERG, H. M. MELMED, S.;
POLONSKY, K.S.; LARSEN, P.R. Williams
Tratado de Endocrinologia. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2010.

MARTINS, Milton de Arruda ; CARRILHO,

Flair José ; ALVES, Venâncio Avancini
Ferreira ; CASTILHO, Euclides Ayres de.
CLÍNICA MÉDICA, HC-FMUSP, Vol.05,
Edi. 2, 2016